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Compte rendu du symposium Pfizer : l'hypertension artérielle pulmonaire, la bête noire des maladies systémiques : de la sclérodermie systémique à la maladie de Rendu-Osler
La Revue de médecine interne 27 (2006) 899–902 http://france.elsevier.com/direct/REVMED/
Entendu et noté Compte rendu du symposium Pfizer : l’hypertension artérielle pulmonaire, la bête noire des maladies systémiques : de la sclérodermie systémique à la maladie de Rendu-Osler Pulmonary hypertension, the "bête noire" of systemic diseases: from systemic sclerosis to hereditary hemorrhagic telangiectasia Le Pr Eric Hachulla (Service de médecine interne, hôpital Claude-Huriez, CHU de Lille) fait un rappel sur l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), sa classification, et les particularités des HTAP associées aux connectivites et à la maladie de Rendu-Osler. L’HTAP est l’une des complications les plus sévères des maladies systémiques. Plus de 15 % des HTAP sévères du registre français sont associées à une connectivite et essentiellement la sclérodermie systémique [1]. Le risque de développer une HTAP au cours de la sclérodermie est estimé entre 10 et 15 % [2]. L’HTAP et la fibrose pulmonaire constituent les deux principales causes de mortalité au cours de ces pathologies, ce qui explique que l’Organisation mondiale de la santé ainsi que les sociétés savantes recommandent de faire une échographie cardiaque annuelle chez les patients sclérodermiques, qu’ils soient ou non symptomatiques, afin de dépister une éventuelle HTAP. Dans la nouvelle classification mise en place lors du Congrès mondial de Venise en 2003, les hypertensions pulmonaires associées aux connectivites peuvent être classées, soit dans les HTAP « proliférantes » dont l’histologie est très similaire à celle observée dans l’HTAP idiopathique, soit dans les hypertensions pulmonaires « passives » liées à une cardiopathie gauche (l’HTAP est alors postcapillaire), soit dans les hypertensions pulmonaires « hypoxiques », notamment lorsqu’une pneumopathie infiltrante complique la connectivite. Enfin elles peuvent être également classées dans le groupe des hypertensions pulmonaires « obstructives » liées à une maladie thromboembolique, notamment lorsque la connectivite se complique de multiples épisodes thromboliques (par exemple : syndrome des antiphospholipides au cours d’un lupus…). L’hypertension pulmonaire se définit par une pression artérielle pulmonaire (PAP) moyenne supérieure à 25 mmHg au repos ou supérieure à 30 mmHg à l’exercice avec une PAP d’occlusion inférieure à 15 mmHg lorsqu’elle est précapillaire. Le gène BMPR2, un membre de la famille des récepteurs du doi:10.1016/j.revmed.2006.07.020
TGF-bêta, est le gène responsable de certaines formes d’HTAP familiale. Il existe une forte proximité entre le BMPR2 et les gènes dont les mutations sont responsables de la maladie de Rendu-Osler (ALK1, endogline) qui elle-même peut être parfois associée à des HTAP sévères. La maladie de Rendu-Osler, qui se caractérise par de multiples télangiectasies, une tendance aux épistaxis et l’existence de fistules artérioveineuses aux niveaux pulmonaire et hépatique, peut entraîner une augmentation du débit cardiaque du fait de ces fistules. Il y a alors un risque d’HTAP postcapillaire par insuffisance cardiaque à haut débit (résistance pulmonaire basse). Beaucoup plus rarement l’HTAP peut être précapillaire, isolée, mimant l’HTAP idiopathique avec des résistances artérielles pulmonaires élevées. Les principales connectivites qui peuvent se compliquer d’une HTAP sont la sclérodermie systémique et, venant en deuxième position, le lupus érythémateux systémique et le syndrome de Sharp, et beaucoup plus rarement la polymyosite, le syndrome de Gougerot-Sjögren et la polyarthrite rhumatoïde. Parmi les 1202 patients suivis dans le Centre national de référence des maladies vasculaires pulmonaires à l’hôpital Antoine-Béclère à Clamart entre 1984 et 2003, 162 ont une HTAP secondaire à une connectivite, ce qui représente la population la plus nombreuse après les HTAP idiopathiques. Parmi ces 162 patients, 93 ont une sclérodermie systémique. Dans le Registre national d’HTAP français [1], 15 % des patients ont une connectivite. Parmi ces patients, 76 % ont une sclérodermie systémique et 15 % un lupus. Au cours de la sclérodermie systémique, l’HTAP peut apparaître à tout moment et même très tardivement par rapport au début de la maladie. C’est parfois 10 ou 15 ans après le début de la maladie qui semble stable par ailleurs, notamment dans les formes cutanées limitées, que peut apparaître une HTAP. Cela incite à être vigilant sur le long terme. Les particularités de l’HTAP de la sclérodermie systémique par rapport à l’HTAP idiopathique sont une plus forte prédominance féminine, des patients plus âgés, une moins bonne réponse au traitement et un pronostic plus péjoratif. Au cours des dix dernières années, on note une amélioration de la survie globale des patients sclérodermiques avec une stabilité de la mortalité liée aux causes cardiaques et gastro-intestinales, une diminution importante de la mortalité liée aux crises rénales sclérodermiques. La fibrose pulmonaire et l’HTAP expliquent plus de 50 % des décès liés à la sclérodermie. La gravité de l’HTAP au cours de la sclérodermie justifie le dépistage. De plus, il est clairement démontré que la survie
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dépend fortement de la classe de dyspnée ainsi que de la valeur de PAP moyenne lorsque l’on découvre l’HTAP [2,3]. Ce dépistage précoce permet également une prise en charge plus rapide et spécifique de l’HTAP. Il faut bien rappeler que l’échographie cardiaque dépiste mais que c’est le cathétérisme cardiaque droit qui permet de confirmer le diagnostic d’HTAP, d’affirmer son caractère précapillaire et de faire un test de réversibilité au NO. Dans l’étude la plus récente publiée à ce jour, Hachulla et al. ont proposé une échographie cardiaque de dépistage à 570 patients sclérodermiques [2]. Trente-trois patients étaient suspects d’HTAP sur l’échographie cardiaque doppler et parmi ces 33 patients, 18 avaient effectivement une HTAP précapillaire (14 HTAP légères, trois HTAP modérées et une HTAP sévère). Trois patients sur 33 avaient une HTAP postcapillaire qui n’était pas suspectée sur l’échographie cardiaque. Le cathétérisme cardiaque droit a donc permis de rattacher l’HTAP chez ces trois patients à une dysfonction ventriculaire gauche diastolique passée inaperçue. Douze patients sur les 33 suspects sur l’échocardiographie n’avaient pas d’HTAP mais six avaient une PAP moyenne entre 20 et 25 mmHg, ce qui n’était pas tout à fait normal dans ce contexte de sclérodermie systémique. Les patients chez qui on avait dépisté une HTAP avaient un stade de dyspnée un peu moins important que les patients ayant une HTAP connue. La PAP moyenne était également beaucoup plus faible, à 30 versus 49 mmHg, chez les HTAP connues. De même, les résistances pulmonaires totales étaient plus basses. Les effets d’une prise en charge précoce chez ces patients sont actuellement en cours d’évaluation. Au cours du lupus systémique, les données sont beaucoup plus faibles qu’au cours de la sclérodermie systémique. Dans l’étude de Pan et al. [4], sur 786 patients, 46 avaient une PAP systolique supérieure à 40 mmHg à l’échographie. Parmi ces 46 patients, 22 n’avaient pas de cause autre que le lupus mis en évidence et 24 avaient une maladie thromboembolique, une fibrose pulmonaire interstitielle, une pathologie valvulaire (pour 50 % d’entre eux), ou une association de ces problèmes. La prévalence de l’HTAP au cours du lupus dans cette série est estimée à 5,8 %. Dans la série de l’hôpital Antoine-Béclère, sur les 162 patients ayant une connectivite, 93 ont une sclérodermie systémique, 27 un lupus. D’autres maladies systémiques peuvent se compliquer beaucoup plus rarement d’HTAP, de mécanismes et d’étiologies variés justifiant un dépistage uniquement en cas de symptômes évocateurs : il s’agit de l’artérite de Takayasu, de la maladie de Castelman, du Poems syndrome et de certaines vascularites à ANCA. La sarcoïdose et l’histiocytose peuvent également se compliquer d’HTAP. Le Pr Luc Mouthon (Service de médecine interne, hôpital Cochin, APHP, faculté de médecine, université Paris–Descartes, Paris) présente plusieurs cas interactifs d’HTAP compliquant une sclérodermie systémique, ce qui permet d’aborder la définition de l’HTAP, son caractère précapillaire ou postcapillaire et la difficulté de la diagnostiquer en cas d’atteinte interstitielle pulmonaire associée (HTAP disproportionnée ou non).
Le Pr Marc Humbert (UPRES 2705, service de pneumologie et réanimation respiratoire, centre des maladies vasculaires pulmonaires, hôpital Antoine-Béclère, université Paris-Sud, Clamart, France) aborde ensuite la prise en charge thérapeutique des HTAP associées aux connectivites. La tendance naturelle serait de calquer le traitement de l’HTAP associée aux connectivites à celui de l’HTAP idiopathique. Les grands essais randomisés incluent souvent des connectivites dans leur population. En fait, la prise en charge des patients ayant une HTAP associée aux connectivites est certainement plus complexe. En effet, plusieurs questions se posent : quelle est la place des immunosuppresseurs ? Quelle est la place des inhibiteurs calciques ? Quelle est l’efficacité des traitements « antiproliférants » ? La transplantation cardiopulmonaire est-elle indiquée chez ces patients ? 1. Quelle est la place des immunosuppresseurs dans l’HTAP associée aux connectivites ? L’équipe de pneumologie d’Antoine-Béclère a recueilli de manière rétrospective leur expérience chez 28 patients ayant une HTAP associée à une connectivite et qui ont eu en première intention un traitement immunosuppresseur en plus du traitement médical conventionnel (Sanchez et al. Chest 2006, in press). Ce traitement immunosuppresseur consistait en des bolus mensuels de cyclophosphosphamide (600 mg/m2) associé chez 22 patients à une corticothérapie orale (prednisone 0,5–1 mg/kg par jour). Après plus d’un an, les patients répondeurs étaient en classe fonctionnelle NYHA I ou II et avaient une amélioration hémodynamique sans traitement spécifique de l’HTAP. Parmi les 28 patients inclus, six avaient une sclérodermie systémique, 13 un lupus, huit une connectivite mixte et un une polyarthrite rhumatoïde. Huit patients ont été considérés comme répondeurs, soit 29 % des patients (cinq lupus et trois connectivites). Les patients répondeurs étaient moins dyspnéiques avant le début du traitement immunosuppresseur que les patients non répondeurs. Chez les patients répondeurs, on notait des résistances artérielles pulmonaires plus basses au départ et qui diminuaient de manière significative alors que chez les patients non répondeurs, les résistances artérielles pulmonaires étaient plus élevées au départ et restaient stables après le traitement immunosuppresseur. L’index cardiaque au départ était également meilleur chez les patients qui étaient répondeurs par rapport aux patients non répondeurs (3,1 ± 0,5 versus 2,6 ± 0,7 l/min par mètre carré, p < 0,05). Chez les patients répondeurs, la survie, parfois après plus de 10 ans, était de 100 % et donc significativement meilleure que celle des patients non répondeurs. Aucun patient ayant une sclérodermie systémique ne s’est amélioré sous traitement immunosuppresseur. Plusieurs complications ont été notées : des complications mineures à type de leucopénie, de thrombopénie, de nausées, et deux complications majeures (décès dus à des sepsis). La conclusion est que le traitement immunosuppresseur n’est pas indiqué dans l’HTAP de la sclérodermie mais peut améliorer de manière significative des patients peu sévères présentant une HTAP associée à un lupus ou à un Sharp. La
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tendance actuelle proposée par l’équipe d’Antoine-Béclère est, chez les patients en classe fonctionnelle II, d’engager en première intention un traitement immunosuppresseur seul et chez les patients ayant une classe fonctionnelle III ou IV, un traitement immunosuppresseur associé à un traitement antiproliférant. Dans tous les cas, il faut réaliser une réévaluation clinique et hémodynamique après trois ou quatre mois. 2. Quelle est la place des inhibiteurs calciques ? Dans l’expérience d’Antoine-Béclère, 7,5 % des patients ayant une HTAP idiopathique seront des répondeurs à long terme aux inhibiteurs calciques contre seulement 1,2 % des patients ayant des connectivites. Il faut différencier la réponse à long terme de la réponse en aigu puisque dans les connectivites, 10 % des patients répondent aux critères de bonne réponse en aigu aux vasodilatateurs (NO) alors que 1,2 % répondent à long terme. Il faut rappeler que la prescription d’inhibiteurs calciques dans l’HTAP ne peut se faire que si l’HTAP est jugée sensible au NO (baisse de la PAP moyenne de plus de 10 mmHg pour atteindre une valeur inférieure à 40 mmHg et sans baisse de l’index cardiaque) et qu’une réévaluation clinique et hémodynamique doit être faite pour vérifier que la réponse est satisfaisante et durable. 3. Quelle est l’efficacité de traitement antiproliférant ? La physiopathologie de l’HTAP repose sur trois voies métaboliques qui sont la voie de la prostacycline, la voie du monoxyde d’azote (NO) et la voie de l’endothéline [5]. La voie de la prostacycline est celle qui a été exploitée la première sur le plan thérapeutique par la prescription d’époprosténol. C’est en 2000 qu’une étude randomisée comparant l’époprosténol intraveineux avec un traitement conventionnel versus un traitement conventionnel seul a concerné 111 patients ayant une HTAP associée à une sclérodermie systémique en classe III ou IV de la NYHA [6]. Le périmètre de marche avait significativement augmenté à 12 semaines dans le groupe époprosténol (+63,5 m) alors qu’il avait diminué de 36 m dans le groupe placebo, soit un différentiel de près de 100 m. On rappelle que le test de marche est l’un des meilleurs reflets de la réponse thérapeutique chez ces patients et est étroitement associé à la morbimortalité de l’HTAP. L’effet de l’époprosténol dans cette étude avait été également bénéfique en ce qui concerne l’échelle de Borg de la dyspnée et la classe NYHA. Concernant l’hémodynamique, l’amélioration était importante également, avec un gain d’environ 0,6 l/min par mètre carré d’index cardiaque, alors que la différence de PAP moyenne était plus modeste, aux alentours de –6 mmHg. Cette augmentation de l’index cardiaque s’accompagnait ainsi d’une baisse importante des résistances vasculaires pulmonaires avec un différentiel entre le groupe placebo et le groupe époprosténol de 5,5 unités Wood. Bien sûr, la survie n’était pas modifiée mais il s’agissait d’une étude à 12 semaines. Même si ces résultats sont impressionnants, il faut reconnaître que la survie des patients ayant une HTAP compliquant une
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sclérodermie systémique n’est pas bonne. Dans l’étude de Kuhn et al., la survie des patients ayant une HTAP sclérodermique était significativement plus faible que celle des patients ayant une HTAP idiopathique : environ 40 % à trois ans et environ 20 % à cinq ans [7]. Les causes de décès étaient essentiellement la progression de l’HTAP mais un quart des décès étaient également liés à une complication infectieuse en relation avec la voie veineuse centrale permanente pour délivrer l’époprosténol. Les explications de la moindre efficacité de l’époprosténol dans l’HTAP associée à la sclérodermie systémique par rapport à l’HTAP idiopathique font appel peut-être à une atteinte myocardique spécifique de la sclérodermie, à un plus grand risque de sepsis lié à l’immunosuppression ou à des lésions beaucoup plus fréquentes de maladie veinoocclusive pulmonaire. Toujours dans la voie de la prostacycline, d’autres molécules ont été essayées, notamment le treprostinil qui s’administre par voie sous-cutanée. L’amélioration du test de marche était plus modeste, aux alentours de 16 m, par rapport au placebo, avec une amélioration hémodynamique modeste et surtout d’importants effets secondaires locaux. Oudiz et al. ont démontré que l’efficacité du treprostinil apparaissait comparable dans l’HTAP idiopathique et dans l’HTAP associée aux connectivites [8]. L’iloprost par voie inhalée, qui a également été proposée chez ces patients, a permis d’améliorer le périmètre de marche avec un différentiel par rapport au groupe placebo d’environ 36 m mais sans effet sur l’hémodynamique. La deuxième voie qui été explorée est celle de l’endothéline qui est un puissant vasoconstricteur et inducteur de prolifération musculaire lisse. Le bosentan est le premier inhibiteur des récepteurs ETA et ETB de l’endothéline 1 qui a été testé sur le plan thérapeutique dans l’HTAP idiopathique et dans l’HTAP associée à la sclérodermie systémique. Le périmètre de marche s’améliorait d’environ 36,8 m dans le groupe bosentan par rapport au groupe placebo chez les patients ayant une sclérodermie systémique compliquée d’HTAP [9]. Plusieurs études suggèrent également que le bosentan pourrait améliorer la survie des patients ayant une HTAP compliquant une sclérodermie systémique. La troisième voie thérapeutique est celle du NO et de son second messager le GMP cyclique qui est dégradé par la phosphodiestérase de type 5. Le GMP cyclique a des propriétés vasodilatatrices et antiproliférantes. Des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 existent et ont été testés dans l’HTAP. Ainsi l’étude SUPER 1 a testé l’effet du sildenafil à trois doses différentes : 20, 40 et 80 mg trois fois par jour versus placebo chez des patients ayant essentiellement des classes II ou III de NYHA et répartis globalement en deux tiers d’HTAP idiopathiques et un tiers d’HTAP associées à des connectivites [10]. L’effet thérapeutique était sensiblement similaire entre les trois doses avec un gain par rapport au placebo de 45 et 50 m au test de marche de six minutes, selon les posologies. Dans la population d’HTAP associées à la sclérodermie systémique, le gain au test de marche de six minutes était également significatif. De ce fait, le sildenafil à la posologie de 20 mg × 3/j a été approuvé pour traiter les HTAP de classe III des patients ayant une HTAP idiopathique ou associée à une connectivite.
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4. La transplantation est-elle indiquée chez ces patients ? La transplantation est indiquée dans l’HTAP idiopathique ne répondant pas au traitement médical optimal mais les patients ayant une connectivite sont souvent récusés par les équipes de greffe devant des atteintes viscérales considérées comme importantes. Cependant, il est clairement établi que le devenir post-transplantation de ces patients est similaire chez les patients ayant une sclérodermie systémique et chez les autres patients greffés, notamment pour emphysème pulmonaire. La survie à quatre ans des patients sclérodermiques transplantés est similaire à celle des patients transplantés pour une fibrose pulmonaire. La sclérodermie systémique n’est donc pas en soi une contre-indication à la transplantation pulmonaire. Les possibilités de traitement de l’HTAP s’enrichissent. Après la prostacycline et ses analogues, les inhibiteurs des récepteurs de l’endothéline 1, une troisième voie est exploitée : la voie du NO par le biais des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5. Le sildénafil, seul inhibiteur de la PDE5 disponible en France pour le traitement des hypertensions artérielles pulmonaires, a notamment donné de bons résultats dans l’HTAP idiopathique et associée aux connectivites. L’avenir est certainement aux associations complémentaires dont l’efficacité, la tolérance et la pertinence seront à évaluer dans des études ultérieures. Références [1]
[2]
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D. Launay Service médecine interne, hôpital Claude-Huriez, CHU de Lille, rue Michel-Polonovski, 59037 Lille, France Adresse e-mail : [email protected] (D. Launay). Reçu le 11 juillet 2006 ; accepté le 24 juillet 2006 Disponible sur internet le 18 août 2006
Entendu et noté Compte rendu du symposium Pfizer : l’hypertension artérielle pulmonaire, la bête noire des maladies systémiques : de la sclérodermie systémique à la maladie de Rendu-Osler Pulmonary hypertension, the "bête noire" of systemic diseases: from systemic sclerosis to hereditary hemorrhagic telangiectasia Le Pr Eric Hachulla (Service de médecine interne, hôpital Claude-Huriez, CHU de Lille) fait un rappel sur l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), sa classification, et les particularités des HTAP associées aux connectivites et à la maladie de Rendu-Osler. L’HTAP est l’une des complications les plus sévères des maladies systémiques. Plus de 15 % des HTAP sévères du registre français sont associées à une connectivite et essentiellement la sclérodermie systémique [1]. Le risque de développer une HTAP au cours de la sclérodermie est estimé entre 10 et 15 % [2]. L’HTAP et la fibrose pulmonaire constituent les deux principales causes de mortalité au cours de ces pathologies, ce qui explique que l’Organisation mondiale de la santé ainsi que les sociétés savantes recommandent de faire une échographie cardiaque annuelle chez les patients sclérodermiques, qu’ils soient ou non symptomatiques, afin de dépister une éventuelle HTAP. Dans la nouvelle classification mise en place lors du Congrès mondial de Venise en 2003, les hypertensions pulmonaires associées aux connectivites peuvent être classées, soit dans les HTAP « proliférantes » dont l’histologie est très similaire à celle observée dans l’HTAP idiopathique, soit dans les hypertensions pulmonaires « passives » liées à une cardiopathie gauche (l’HTAP est alors postcapillaire), soit dans les hypertensions pulmonaires « hypoxiques », notamment lorsqu’une pneumopathie infiltrante complique la connectivite. Enfin elles peuvent être également classées dans le groupe des hypertensions pulmonaires « obstructives » liées à une maladie thromboembolique, notamment lorsque la connectivite se complique de multiples épisodes thromboliques (par exemple : syndrome des antiphospholipides au cours d’un lupus…). L’hypertension pulmonaire se définit par une pression artérielle pulmonaire (PAP) moyenne supérieure à 25 mmHg au repos ou supérieure à 30 mmHg à l’exercice avec une PAP d’occlusion inférieure à 15 mmHg lorsqu’elle est précapillaire. Le gène BMPR2, un membre de la famille des récepteurs du doi:10.1016/j.revmed.2006.07.020
TGF-bêta, est le gène responsable de certaines formes d’HTAP familiale. Il existe une forte proximité entre le BMPR2 et les gènes dont les mutations sont responsables de la maladie de Rendu-Osler (ALK1, endogline) qui elle-même peut être parfois associée à des HTAP sévères. La maladie de Rendu-Osler, qui se caractérise par de multiples télangiectasies, une tendance aux épistaxis et l’existence de fistules artérioveineuses aux niveaux pulmonaire et hépatique, peut entraîner une augmentation du débit cardiaque du fait de ces fistules. Il y a alors un risque d’HTAP postcapillaire par insuffisance cardiaque à haut débit (résistance pulmonaire basse). Beaucoup plus rarement l’HTAP peut être précapillaire, isolée, mimant l’HTAP idiopathique avec des résistances artérielles pulmonaires élevées. Les principales connectivites qui peuvent se compliquer d’une HTAP sont la sclérodermie systémique et, venant en deuxième position, le lupus érythémateux systémique et le syndrome de Sharp, et beaucoup plus rarement la polymyosite, le syndrome de Gougerot-Sjögren et la polyarthrite rhumatoïde. Parmi les 1202 patients suivis dans le Centre national de référence des maladies vasculaires pulmonaires à l’hôpital Antoine-Béclère à Clamart entre 1984 et 2003, 162 ont une HTAP secondaire à une connectivite, ce qui représente la population la plus nombreuse après les HTAP idiopathiques. Parmi ces 162 patients, 93 ont une sclérodermie systémique. Dans le Registre national d’HTAP français [1], 15 % des patients ont une connectivite. Parmi ces patients, 76 % ont une sclérodermie systémique et 15 % un lupus. Au cours de la sclérodermie systémique, l’HTAP peut apparaître à tout moment et même très tardivement par rapport au début de la maladie. C’est parfois 10 ou 15 ans après le début de la maladie qui semble stable par ailleurs, notamment dans les formes cutanées limitées, que peut apparaître une HTAP. Cela incite à être vigilant sur le long terme. Les particularités de l’HTAP de la sclérodermie systémique par rapport à l’HTAP idiopathique sont une plus forte prédominance féminine, des patients plus âgés, une moins bonne réponse au traitement et un pronostic plus péjoratif. Au cours des dix dernières années, on note une amélioration de la survie globale des patients sclérodermiques avec une stabilité de la mortalité liée aux causes cardiaques et gastro-intestinales, une diminution importante de la mortalité liée aux crises rénales sclérodermiques. La fibrose pulmonaire et l’HTAP expliquent plus de 50 % des décès liés à la sclérodermie. La gravité de l’HTAP au cours de la sclérodermie justifie le dépistage. De plus, il est clairement démontré que la survie
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dépend fortement de la classe de dyspnée ainsi que de la valeur de PAP moyenne lorsque l’on découvre l’HTAP [2,3]. Ce dépistage précoce permet également une prise en charge plus rapide et spécifique de l’HTAP. Il faut bien rappeler que l’échographie cardiaque dépiste mais que c’est le cathétérisme cardiaque droit qui permet de confirmer le diagnostic d’HTAP, d’affirmer son caractère précapillaire et de faire un test de réversibilité au NO. Dans l’étude la plus récente publiée à ce jour, Hachulla et al. ont proposé une échographie cardiaque de dépistage à 570 patients sclérodermiques [2]. Trente-trois patients étaient suspects d’HTAP sur l’échographie cardiaque doppler et parmi ces 33 patients, 18 avaient effectivement une HTAP précapillaire (14 HTAP légères, trois HTAP modérées et une HTAP sévère). Trois patients sur 33 avaient une HTAP postcapillaire qui n’était pas suspectée sur l’échographie cardiaque. Le cathétérisme cardiaque droit a donc permis de rattacher l’HTAP chez ces trois patients à une dysfonction ventriculaire gauche diastolique passée inaperçue. Douze patients sur les 33 suspects sur l’échocardiographie n’avaient pas d’HTAP mais six avaient une PAP moyenne entre 20 et 25 mmHg, ce qui n’était pas tout à fait normal dans ce contexte de sclérodermie systémique. Les patients chez qui on avait dépisté une HTAP avaient un stade de dyspnée un peu moins important que les patients ayant une HTAP connue. La PAP moyenne était également beaucoup plus faible, à 30 versus 49 mmHg, chez les HTAP connues. De même, les résistances pulmonaires totales étaient plus basses. Les effets d’une prise en charge précoce chez ces patients sont actuellement en cours d’évaluation. Au cours du lupus systémique, les données sont beaucoup plus faibles qu’au cours de la sclérodermie systémique. Dans l’étude de Pan et al. [4], sur 786 patients, 46 avaient une PAP systolique supérieure à 40 mmHg à l’échographie. Parmi ces 46 patients, 22 n’avaient pas de cause autre que le lupus mis en évidence et 24 avaient une maladie thromboembolique, une fibrose pulmonaire interstitielle, une pathologie valvulaire (pour 50 % d’entre eux), ou une association de ces problèmes. La prévalence de l’HTAP au cours du lupus dans cette série est estimée à 5,8 %. Dans la série de l’hôpital Antoine-Béclère, sur les 162 patients ayant une connectivite, 93 ont une sclérodermie systémique, 27 un lupus. D’autres maladies systémiques peuvent se compliquer beaucoup plus rarement d’HTAP, de mécanismes et d’étiologies variés justifiant un dépistage uniquement en cas de symptômes évocateurs : il s’agit de l’artérite de Takayasu, de la maladie de Castelman, du Poems syndrome et de certaines vascularites à ANCA. La sarcoïdose et l’histiocytose peuvent également se compliquer d’HTAP. Le Pr Luc Mouthon (Service de médecine interne, hôpital Cochin, APHP, faculté de médecine, université Paris–Descartes, Paris) présente plusieurs cas interactifs d’HTAP compliquant une sclérodermie systémique, ce qui permet d’aborder la définition de l’HTAP, son caractère précapillaire ou postcapillaire et la difficulté de la diagnostiquer en cas d’atteinte interstitielle pulmonaire associée (HTAP disproportionnée ou non).
Le Pr Marc Humbert (UPRES 2705, service de pneumologie et réanimation respiratoire, centre des maladies vasculaires pulmonaires, hôpital Antoine-Béclère, université Paris-Sud, Clamart, France) aborde ensuite la prise en charge thérapeutique des HTAP associées aux connectivites. La tendance naturelle serait de calquer le traitement de l’HTAP associée aux connectivites à celui de l’HTAP idiopathique. Les grands essais randomisés incluent souvent des connectivites dans leur population. En fait, la prise en charge des patients ayant une HTAP associée aux connectivites est certainement plus complexe. En effet, plusieurs questions se posent : quelle est la place des immunosuppresseurs ? Quelle est la place des inhibiteurs calciques ? Quelle est l’efficacité des traitements « antiproliférants » ? La transplantation cardiopulmonaire est-elle indiquée chez ces patients ? 1. Quelle est la place des immunosuppresseurs dans l’HTAP associée aux connectivites ? L’équipe de pneumologie d’Antoine-Béclère a recueilli de manière rétrospective leur expérience chez 28 patients ayant une HTAP associée à une connectivite et qui ont eu en première intention un traitement immunosuppresseur en plus du traitement médical conventionnel (Sanchez et al. Chest 2006, in press). Ce traitement immunosuppresseur consistait en des bolus mensuels de cyclophosphosphamide (600 mg/m2) associé chez 22 patients à une corticothérapie orale (prednisone 0,5–1 mg/kg par jour). Après plus d’un an, les patients répondeurs étaient en classe fonctionnelle NYHA I ou II et avaient une amélioration hémodynamique sans traitement spécifique de l’HTAP. Parmi les 28 patients inclus, six avaient une sclérodermie systémique, 13 un lupus, huit une connectivite mixte et un une polyarthrite rhumatoïde. Huit patients ont été considérés comme répondeurs, soit 29 % des patients (cinq lupus et trois connectivites). Les patients répondeurs étaient moins dyspnéiques avant le début du traitement immunosuppresseur que les patients non répondeurs. Chez les patients répondeurs, on notait des résistances artérielles pulmonaires plus basses au départ et qui diminuaient de manière significative alors que chez les patients non répondeurs, les résistances artérielles pulmonaires étaient plus élevées au départ et restaient stables après le traitement immunosuppresseur. L’index cardiaque au départ était également meilleur chez les patients qui étaient répondeurs par rapport aux patients non répondeurs (3,1 ± 0,5 versus 2,6 ± 0,7 l/min par mètre carré, p < 0,05). Chez les patients répondeurs, la survie, parfois après plus de 10 ans, était de 100 % et donc significativement meilleure que celle des patients non répondeurs. Aucun patient ayant une sclérodermie systémique ne s’est amélioré sous traitement immunosuppresseur. Plusieurs complications ont été notées : des complications mineures à type de leucopénie, de thrombopénie, de nausées, et deux complications majeures (décès dus à des sepsis). La conclusion est que le traitement immunosuppresseur n’est pas indiqué dans l’HTAP de la sclérodermie mais peut améliorer de manière significative des patients peu sévères présentant une HTAP associée à un lupus ou à un Sharp. La
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tendance actuelle proposée par l’équipe d’Antoine-Béclère est, chez les patients en classe fonctionnelle II, d’engager en première intention un traitement immunosuppresseur seul et chez les patients ayant une classe fonctionnelle III ou IV, un traitement immunosuppresseur associé à un traitement antiproliférant. Dans tous les cas, il faut réaliser une réévaluation clinique et hémodynamique après trois ou quatre mois. 2. Quelle est la place des inhibiteurs calciques ? Dans l’expérience d’Antoine-Béclère, 7,5 % des patients ayant une HTAP idiopathique seront des répondeurs à long terme aux inhibiteurs calciques contre seulement 1,2 % des patients ayant des connectivites. Il faut différencier la réponse à long terme de la réponse en aigu puisque dans les connectivites, 10 % des patients répondent aux critères de bonne réponse en aigu aux vasodilatateurs (NO) alors que 1,2 % répondent à long terme. Il faut rappeler que la prescription d’inhibiteurs calciques dans l’HTAP ne peut se faire que si l’HTAP est jugée sensible au NO (baisse de la PAP moyenne de plus de 10 mmHg pour atteindre une valeur inférieure à 40 mmHg et sans baisse de l’index cardiaque) et qu’une réévaluation clinique et hémodynamique doit être faite pour vérifier que la réponse est satisfaisante et durable. 3. Quelle est l’efficacité de traitement antiproliférant ? La physiopathologie de l’HTAP repose sur trois voies métaboliques qui sont la voie de la prostacycline, la voie du monoxyde d’azote (NO) et la voie de l’endothéline [5]. La voie de la prostacycline est celle qui a été exploitée la première sur le plan thérapeutique par la prescription d’époprosténol. C’est en 2000 qu’une étude randomisée comparant l’époprosténol intraveineux avec un traitement conventionnel versus un traitement conventionnel seul a concerné 111 patients ayant une HTAP associée à une sclérodermie systémique en classe III ou IV de la NYHA [6]. Le périmètre de marche avait significativement augmenté à 12 semaines dans le groupe époprosténol (+63,5 m) alors qu’il avait diminué de 36 m dans le groupe placebo, soit un différentiel de près de 100 m. On rappelle que le test de marche est l’un des meilleurs reflets de la réponse thérapeutique chez ces patients et est étroitement associé à la morbimortalité de l’HTAP. L’effet de l’époprosténol dans cette étude avait été également bénéfique en ce qui concerne l’échelle de Borg de la dyspnée et la classe NYHA. Concernant l’hémodynamique, l’amélioration était importante également, avec un gain d’environ 0,6 l/min par mètre carré d’index cardiaque, alors que la différence de PAP moyenne était plus modeste, aux alentours de –6 mmHg. Cette augmentation de l’index cardiaque s’accompagnait ainsi d’une baisse importante des résistances vasculaires pulmonaires avec un différentiel entre le groupe placebo et le groupe époprosténol de 5,5 unités Wood. Bien sûr, la survie n’était pas modifiée mais il s’agissait d’une étude à 12 semaines. Même si ces résultats sont impressionnants, il faut reconnaître que la survie des patients ayant une HTAP compliquant une
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sclérodermie systémique n’est pas bonne. Dans l’étude de Kuhn et al., la survie des patients ayant une HTAP sclérodermique était significativement plus faible que celle des patients ayant une HTAP idiopathique : environ 40 % à trois ans et environ 20 % à cinq ans [7]. Les causes de décès étaient essentiellement la progression de l’HTAP mais un quart des décès étaient également liés à une complication infectieuse en relation avec la voie veineuse centrale permanente pour délivrer l’époprosténol. Les explications de la moindre efficacité de l’époprosténol dans l’HTAP associée à la sclérodermie systémique par rapport à l’HTAP idiopathique font appel peut-être à une atteinte myocardique spécifique de la sclérodermie, à un plus grand risque de sepsis lié à l’immunosuppression ou à des lésions beaucoup plus fréquentes de maladie veinoocclusive pulmonaire. Toujours dans la voie de la prostacycline, d’autres molécules ont été essayées, notamment le treprostinil qui s’administre par voie sous-cutanée. L’amélioration du test de marche était plus modeste, aux alentours de 16 m, par rapport au placebo, avec une amélioration hémodynamique modeste et surtout d’importants effets secondaires locaux. Oudiz et al. ont démontré que l’efficacité du treprostinil apparaissait comparable dans l’HTAP idiopathique et dans l’HTAP associée aux connectivites [8]. L’iloprost par voie inhalée, qui a également été proposée chez ces patients, a permis d’améliorer le périmètre de marche avec un différentiel par rapport au groupe placebo d’environ 36 m mais sans effet sur l’hémodynamique. La deuxième voie qui été explorée est celle de l’endothéline qui est un puissant vasoconstricteur et inducteur de prolifération musculaire lisse. Le bosentan est le premier inhibiteur des récepteurs ETA et ETB de l’endothéline 1 qui a été testé sur le plan thérapeutique dans l’HTAP idiopathique et dans l’HTAP associée à la sclérodermie systémique. Le périmètre de marche s’améliorait d’environ 36,8 m dans le groupe bosentan par rapport au groupe placebo chez les patients ayant une sclérodermie systémique compliquée d’HTAP [9]. Plusieurs études suggèrent également que le bosentan pourrait améliorer la survie des patients ayant une HTAP compliquant une sclérodermie systémique. La troisième voie thérapeutique est celle du NO et de son second messager le GMP cyclique qui est dégradé par la phosphodiestérase de type 5. Le GMP cyclique a des propriétés vasodilatatrices et antiproliférantes. Des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 existent et ont été testés dans l’HTAP. Ainsi l’étude SUPER 1 a testé l’effet du sildenafil à trois doses différentes : 20, 40 et 80 mg trois fois par jour versus placebo chez des patients ayant essentiellement des classes II ou III de NYHA et répartis globalement en deux tiers d’HTAP idiopathiques et un tiers d’HTAP associées à des connectivites [10]. L’effet thérapeutique était sensiblement similaire entre les trois doses avec un gain par rapport au placebo de 45 et 50 m au test de marche de six minutes, selon les posologies. Dans la population d’HTAP associées à la sclérodermie systémique, le gain au test de marche de six minutes était également significatif. De ce fait, le sildenafil à la posologie de 20 mg × 3/j a été approuvé pour traiter les HTAP de classe III des patients ayant une HTAP idiopathique ou associée à une connectivite.
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4. La transplantation est-elle indiquée chez ces patients ? La transplantation est indiquée dans l’HTAP idiopathique ne répondant pas au traitement médical optimal mais les patients ayant une connectivite sont souvent récusés par les équipes de greffe devant des atteintes viscérales considérées comme importantes. Cependant, il est clairement établi que le devenir post-transplantation de ces patients est similaire chez les patients ayant une sclérodermie systémique et chez les autres patients greffés, notamment pour emphysème pulmonaire. La survie à quatre ans des patients sclérodermiques transplantés est similaire à celle des patients transplantés pour une fibrose pulmonaire. La sclérodermie systémique n’est donc pas en soi une contre-indication à la transplantation pulmonaire. Les possibilités de traitement de l’HTAP s’enrichissent. Après la prostacycline et ses analogues, les inhibiteurs des récepteurs de l’endothéline 1, une troisième voie est exploitée : la voie du NO par le biais des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5. Le sildénafil, seul inhibiteur de la PDE5 disponible en France pour le traitement des hypertensions artérielles pulmonaires, a notamment donné de bons résultats dans l’HTAP idiopathique et associée aux connectivites. L’avenir est certainement aux associations complémentaires dont l’efficacité, la tolérance et la pertinence seront à évaluer dans des études ultérieures. Références [1]
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D. Launay Service médecine interne, hôpital Claude-Huriez, CHU de Lille, rue Michel-Polonovski, 59037 Lille, France Adresse e-mail : [email protected] (D. Launay). Reçu le 11 juillet 2006 ; accepté le 24 juillet 2006 Disponible sur internet le 18 août 2006