Cryptococcose

EMC-Maladies Infectieuses 1 (2004) 21–37

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Cryptococcose Cryptococcosis Françoise Dromer (Chef de laboratoire à l’Institut Pasteur, responsable du Centre national de référence Mycologie et Antifongiques) a,*, Olivier Lortholary (Professeur des Universités, Praticien Hospitalier, responsable-adjoint du Centre national de référence Mycologie et Antifongiques) a,b a

Centre national de Référence Mycologie et Antifongiques, unité de mycologie moléculaire, Institut Pasteur, 25, rue du Docteur-Roux, 75724 Paris cedex 15, France b Service des maladies infectieuses et tropicales, Hôpital Necker-Enfants Malades, 149-161, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, France

MOTS CLÉS Cryptococcose ; Cryptococcus neoformans ; Méningoencéphalite ; Sida ; VIH ; Hypertension intracrânienne ; Fongémie ; Amphotéricine B ; Azolés ; Restauration immunitaire

KEYWORDS Cryptococcosis; Cryptococcus neoformans; Meningoencephalitis; AIDS; HIV;

Résumé La cryptococcose est due à une levure capsulée, Cryptococcus neoformans. L’infection se présente le plus souvent sous la forme d’une méningoencéphalite disséminée chez un patient ayant un déficit de l’immunité cellulaire, en particulier une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Le pronostic de l’infection est lié à l’atteinte méningoencéphalitique avec une mortalité d’. 20 % malgré les traitements antifongiques et les antirétroviraux hautement actifs. Le diagnostic repose sur la mise en évidence de levures capsulées à l’examen microscopique, sur la détection de l’antigène polysaccharidique capsulaire dans le sérum ou le liquide céphalorachidien, mais surtout sur la culture. Un bilan d’extension est toujours indispensable. Le schéma thérapeutique des formes méningées ou des formes extraméningées graves comprend un traitement d’attaque d’une durée minimale de 8-10 semaines par l’association amphotéricine B et 5-fluorocytosine puis par le fluconazole, suivi d’un traitement d’entretien dont la durée varie en fonction du statut immunitaire. Le contrôle de l’hypertension intracrânienne est un élément majeur du pronostic. La date d’instauration des traitements antirétroviraux doit être discutée chez les patients dont on découvre la séropositivité VIH à l’occasion de la cryptococcose. © 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract The capsulated yeast Cryptococcus neoformans is responsible for cryptococcosis. The main clinical feature is a disseminated meningo-encephalitis that occurs mostly in patients with cellular immune defects, especially those infected by the human immunodeficiency virus (HIV). The severity of the brain involvement determines the prognosis with an approximately 20 % mortality rate despite adequate antifungal treatment and highly active antiretroviral therapy. The diagnosis in based on microscopic examination showing encapsulated yeasts, on the detection of cryptococcal capsular polysaccharide in serum or cerebrospinal fluid, and especially on a positive culture. An extensive workup is mandatory in all cases. The classical regimen for cryptococcal meningitis and several

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Dromer). © 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi: 10.1016/S1638-623X(03)00003-9

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Intracranial hypertension; Fungemia; Amphotericin B; Azoles; Immune reconstitution

F. Dromer, O. Lortholary extrameningeal cryptococcosis combines an induction and consolidation phases withamphotericin B + flucytosine, and fluconazole, respectively for a minimum of 8 weeks, followed by a maintenance phase with fluconazole which duration varies upon the immune status of the patient. The control of intracranial hypertension is a major factor influencing the prognosis of cryptococcal meningoencephalitis. The timing of the introduction of antiretroviral drugs should be discussed for patients for whom cryptococcosis reveals the HIV infection. © 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Introduction La cryptococcose est une infection grave due à une levure capsulée Cryptococcus neoformans. Elle survient le plus souvent sur un terrain de déficit immunitaire. C’est une infection opportuniste au cours de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) dont l’épidémiologie a profondément évolué ces dernières années. La cryptococcose se présente le plus souvent sous la forme d’une méningoencéphalite disséminée dont la mortalité aiguë est de 100 % en l’absence de prise en charge thérapeutique adaptée, et de l’ordre de 20 % malgré les traitements antifongiques, y compris chez les patients sans facteur de risque sous-jacent. La mise en évidence de la levure dans un prélèvement biologique implique la recherche d’autres localisations et la mise en route rapide du traitement. La prise en charge thérapeutique (choix des antifongiques, traitement de l’hypertension intracrânienne, ou chirurgie éventuels) dépend de la gravité des localisations et du terrain sous-jacent.

Historique Les grandes étapes des connaissances sur C. neoformans peuvent être brièvement résumées ainsi.50 C. neoformans fut, pour la première fois, isolé de jus de fruits en 1894 par l’Italien F. Sanfelice, et d’une lésion humaine par un anatomopathologiste allemand O. Busse, qui observa des corpuscules ronds à ovalaires formant une lésion de type sarcome dans le tibia d’une jeune femme de 31 ans qui ultérieurement décéda d’une infection disséminée. L’année suivante, le Français F. Curtis décrivit un cas similaire. Cette levure, initialement nommée Saccharomyces neoformans, fut baptisée Cryptococcus neoformans en 1901. Le premier cas de méningite fut diagnostiqué en 1914 par Versé. Les variétés neoformans et gattii furent identifiées en 1935 par Benham et les sérotypes en 1949 par Evans. La levure fut isolée du sol en 1951 par Emmons en Virginie. La forme sexuée Filobasidiella fut découverte en 1975 par Kwon-Chung, l’hétérothallisme de C. neoformans (signes a et a) permettant alors

des études de génétique classiques avec le sérotype D. Ce n’est que récemment que les études de génétique utilisant le sérotype A ont pu débuter grâce à la découverte d’une souche de signe a jusqu’alors inconnue pour ce sérotype.

Écologie et épidémiologie Écologie La cryptococcose est causée par C. neoformans, une levure basidiomycète pourvue d’une capsule polysaccharidique qui fait sa particularité et qui est un facteur majeur de virulence.50 Cette levure existe classiquement sous la forme de deux variétés, la variété neoformans et la variété gattii et de quatre sérotypes (A et D pour la variété neoformans et B et C pour la variété gattii). L’existence des deux variétés de C. neoformans a été confirmée par la découverte de leurs formes sexuées Filobasidiella neoformans var. neoformans ou var. bacillispora. Notons ici que cette forme sexuée autorise des études génétiques poussées sur ce pathogène.45 Pour des raisons taxonomiques, une troisième variété a été décrite récemment, la variété grubii correspondant au sérotype A, laissant le sérotype D comme seul représentant de la variété neoformans.35 Quant au sérotype AD décrit dans certaines études, il représenterait un hybride diploïde résultant de la fusion entre une souche de sérotype A et une souche de sérotype D. Pour simplifier, nous ne parlerons ici que des quatre sérotypes et des deux variétés classiques. Les deux variétés ont des répartitions géographiques et des caractéristiques biochimiques et taxonomiques distinctes. Ainsi, la variété neoformans est cosmopolite même si le sérotype D n’est fréquent que dans certains pays d’Europe et en particulier en France et en Italie, tandis que la variété gattii est trouvée essentiellement dans les régions tropicales ou subtropicales, et exceptionnellement en Europe du Sud. Dans les régions tempérées, elle est rarement identifiée chez des sujets ayant voyagé ou séjourné dans des régions tropicales, et encore plus exceptionnellement chez des sujets

Cryptococcose n’ayant pas voyagé mais ayant été en contact avec des produits d’origine tropicale (fruits, oiseaux).31 Les sérotypes A et D sont trouvés dans l’environnement (sol, débris végétaux, fruits et surtout fientes d’oiseaux, en particulier de pigeons). Le sérotype B est associé aux eucalyptus et le sérotype C aux amandiers. La distinction en sérotypes reflète des structures capsulaires différentes mises en évidence par des techniques immunologiques ou moléculaires.28,46,60 Le sérotypage des souches de C. neoformans est rarement fait en routine, sauf en France, où il fait partie des activités du Centre national de référence Mycologie et Antifongiques (CNRMA) dans le cadre de la surveillance nationale de la cryptococcose.

Épidémiologie La prévalence de l’exposition à C. neoformans est élevée puisque 80 % des sujets ont des anticorps anti-C. neoformans en l’absence de cryptococcose,27,36,42 mais la maladie est relativement rare et survient, le plus souvent sur un terrain de déficit profond de l’immunité cellulaire. Jusque dans les années 1980, l’incidence de la cryptococcose était faible (25 cas par an en France, 200 à 300 cas aux États-Unis), mais l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) a totalement modifié l’épidémiologie de cette infection, puisqu’elle est actuellement le principal facteur favorisant la cryptococcose.64 La cryptococcose extrapulmonaire est une infection définissant le stade syndrome de l’immunodéficience humaine (sida), souvent révéleur de l’infection par le VIH. Elle survient à un stade avancé de l’immunodépression (médiane des lymphocytes CD4+ < 50/mm3).3,25,33,43 Jusqu’à l’arrivée des traitements antirétroviraux hautement actifs en 1996, la cryptococcose survenait dans les pays industrialisés chez 1 à 10 % des patients infectés par le VIH. Dans certains pays d’Afrique subsaharienne ou en Asie du Sud-Est, la cryptococcose complique encore l’évolution de la maladie chez près d’un tiers des patients infectés par le VIH.40,86 C’est actuellement la première cause de méningite aiguë de l’adulte dans de nombreux pays africains. Cependant, les raisons de ces différences d’incidence, indépendantes du traitement de l’infection par le VIH elle-même, ne sont pas connues mais on peut évoquer par exemple des différences d’exposition ou une susceptibilité génétique particulière. En Thaïlande, la cryptococcose extrapulmonaire a été identifiée chez 36 % des patients séropositifs suivis dans un centre hospitalier près de Bangkok, avec, comme facteurs de risque, le sexe masculin, un âge inférieur à 33 ans, la sévérité de l’immunodépres-

23 sion et un sous-type particulier du VIH (forme CRF01-AE ou sous-type E).5 L’introduction des trithérapies s’est accompagnée, comme pour l’épidémie de SIDA, d’une importante modification de la population concernée par la cryptococcose dans de nombreux pays.16,30,62,91 En France, la courbe des cas de cryptococcose déclarés au CNRMA est parallèle à celle du nombre de cas déclarés chez les patients infectés par le VIH, avec une diminution très importante, chiffrée à 46 % depuis 199730. Parmi les patients co-infectés par C. neoformans et le VIH, la proportion de patients originaires d’Afrique, de femmes et de patients des deux sexes ayant contracté le VIH par voie hétérosexuelle a augmenté significativement. La cryptococcose est également significativement plus souvent une infection définissant le stade sida(58 % des cas) et révélatrice de l’infection VIH (29 % des cas) qu’auparavant. De ces études, il ressort que la précarité est un facteur de risque accru de cryptococcose, et que la cryptococcose n’a pas disparu dans les pays industrialisés. Chez les patients non infectés par le VIH, le nombre de cas répertoriés reste stable au cours du temps.51 L’incidence annuelle, dans cette population, est estimée aux États-Unis à 0,8 cas pour 100 000, soit à un niveau comparable à celui de la méningite à méningocoques.39 Les facteurs prédisposants, souvent responsables de déficits cellulaires, sont classables en quatre catégories :29,31,68 le premier groupe comprend les affections malignes, essentiellement les hémopathies lymphoïdes,49 le deuxième groupe correspond aux patients ayant subi une transplantation d’organe (souvent rénale), le troisième groupe comprend des maladies extrêmement diverses (pathologies auto-immunes ou rhumatismales inflammatoires, lymphopénie CD4+ idiopathique, sarcoïdose, diabète insulinodépendant, insuffisance rénale chronique, cirrhose hépatique, tuberculose). Chez les patients transplantés, l’incidence de la cryptococcose varie de 4,2 à 34,9/1 000 patients selon l’organe transplanté, et survient généralement au-delà du 6e mois après transplantation.2,93 Elle est rarement liée à une contamination du greffon. En commun aux trois premiers groupes, la prescription de corticoïdes au long cours est identifiée dans 18 à 33 % des cas selon les études. Sans raison apparente, la proportion de patients diabétiques et de patients ayant des pathologies pulmonaires chroniques est plus importante aux États-Unis qu’en France.39,68 Enfin, le dernier groupe est constitué de cas pour lesquels aucun facteur de risque connu n’a été retrouvé. Il est possible qu’un déficit immunitaire subtil soit à l’origine des ces infections qui, même sur ce terrain

24 apparemment normal, sont associées à une mortalité de plus de 20 % dans les formes neuroméningées. Il existe une large prédominance masculine chez les patients atteints de cryptococcose (de 2/1 chez les patients séronégatifs et en Afrique à près de 100/1 dans certaines séries américaines de sujets séropositifs). Les patients atteints de cryptococcose sans co-infection par le VIH sont significativement plus âgés que les patients atteints de SIDA. Enfin, qu’ils soient ou non infectés par le VIH, le nombre d’enfants faisant une cryptococcose est très faible.1,31,38,80 On explique mal cette relative résistance à l’infection puisque le champignon est présent dans l’environnement, et les enfants sont d’ailleurs capables, comme les adultes, de produire des anticorps anti-C. neoformans.36 Les différences de mode de vie, d’occupation professionnelle ou d’exposition ne peuvent, seules, expliquer l’influence de l’âge et du sexe et il est possible que des facteurs hormonaux ou génétiques entrent en jeu. Il existe des différences épidémiologiques entre sérotypes. Ainsi, les patients infectés par les sérotypes A et D sont habituellement immunodéprimés, tandis que le sérotype B est essentiellement identifié chez des sujets immunocompétents.16,63,85 Les lésions pulmonaires et cérébrales associées au sérotype B sont volontiers pseudotumorales et plus résistantes au traitement. Des différences existent également entre sérotypes A et D. Ainsi, la présence de lésions cutanées, un âge au-delà de 60 ans, un lieu de résidence hors de l’Île-de-France ou de la région méditerranéenne sont des facteurs indépendamment associés à une infection par le sérotype D, tandis que le fait d’être une femme, d’être né en Afrique ou d’avoir une atteinte méningée diminuent, à l’inverse, le risque d’être infecté par ce sérotype.32

Physiopathologie Mode de contamination et dissémination Il existe un consensus sur la notion d’une porte d’entrée habituellement pulmonaire. La porte d’entrée cutanée est possible après une inoculation directe, mais elle est minoritaire. L’infection se produit par inhalation du champignon contenu dans des poussières infectantes. Les particules infectantes, de taille variable mais pouvant être inférieure à 2 lm, peuvent pénétrer dans les alvéoles pulmonaires. Le rôle infectant des basidiospores (spores issues de la reproduction sexuée) reste hypothétique. Il n’existe aucune contamination interhumaine ou d’animal à l’homme, bien que l’on ait

F. Dromer, O. Lortholary rapporté des cas de cryptococcoses chez le chat (méningite) et chez la vache (mammite). La relation directe entre fientes de pigeons et infection est cependant rarement établie. En effet, la multiplicité des sources possibles, en particulier dans un environnement urbain, et la diversité génétique des souches rendent généralement impossible la découverte de la source précise. L’histoire naturelle de l’infection n’est pas encore clairement établie. L’une des hypothèses est que les particules infectantes inhalées se maintiennent dans l’organisme (probablement dans les macrophages alvéolaires) jusqu’à l’apparition d’un déficit immunitaire qui leur permettraient de sortir de cette phase dormante, de se multiplier et de disséminer dans tous les organes après une fongémie. La méningite cryptococcique serait donc due le plus souvent due à la réactivation d’une infection latente avec une longue période de latence entre exposition et diagnostic. Il existe quelques cas d’infections aiguës pulmonaires liées à l’inhalation massive de poussières contaminées par C. neoformans ou de lésions cutanées succédant à la souillure d’une plaie par des débris ou des poussières sols contaminés66.

Facteurs de virulence Le facteur de virulence caractéristique de C. neoformans, puisqu’il est le seul champignon pathogène a en posséder une, est certainement la capsule polysaccharidique.11 Le principal composant de la capsule est un polysaccharide, le glucuronoxylomannane. Il est sécrété au cours de la croissance et donc de l’infection, et sa présence est utilisée pour le diagnostic de la cryptococcose. Le rôle de la capsule dans la virulence de C. neoformans a été établi, in vitro et in vivo. Le polysaccharide induit de nombreux effets délétères pour l’hôte, allant de l’œdème cérébral entraînant une hypertension intracrânienne à laquelle est lié le pronostic vital, à des effets immunomodulateurs nombreux (inhibition de la phagocytose, inhibition du chimiotactisme, déplétion en complément, dérégulation de la sécrétion de cytokines, paralysie humorale, induction de cascades de suppresseurs, stimulation de la réplication du VIH in vitro, inhibition de la prolifération des lymphocytes T, interférence avec la présentation de l’antigène).92 La mélanine et d’autres composés (mannitol, inositol), la calcineurine, les protéinases, et le signe sexuel MATa de C. neoformans ont été impliqués dans la virulence.

Moyens de défense de l’hôte Le rôle des monocytes/macrophages est certainement central au plan physiopathologique aussi bien

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dans les phases initiales que dans les phases plus chroniques ou lors de la réactivation.57 Les macrophages sont en effet constamment observés au cours des infections aiguës au sein de la faible réaction inflammatoire et au sein des granulomes dans les lésions cicatricielles. Outre l’altération des capacités anticryptococciques des macrophages infectés par le VIH, probablement directement liée au déficit en lymphocytes CD4+ , la stimulation de la réplication virale dans les macrophages euxmêmes par le polysaccharide capsulaire est sans doute un élément important contribuant au pronostic défavorable de l’infection chez les patients atteints de sida.65 Des travaux expérimentaux utilisant des souris Nude et des sérums antilymphocytaires avaient depuis longtemps démontré que l’immunité cellulaire joue un rôle prépondérant dans les moyens de défense contre C. neoformans. La production d’anticorps monoclonaux spécifiques de souspopulations lymphocytaires, et l’obtention de souris génétiquement déficientes (KO) en souspopulations lymphocytaires a permis de confirmer de façon élégante ce que l’infection VIH avait établi depuis les années 1980, c’est-à-dire le rôle primordial des lymphocytes CD4+ dans les moyens de lutte spécifique contre ce champignon. L’immunité humorale a probablement un rôle accessoire mais indéniable. De nombreuses cytokines et chémokines sont impliquées dans les moyens de défense contre C. neoformans.88 Leurs effets sont complexes puisque l’on observe souvent un rôle délétère du GXM sur la sécrétion de marqueurs inflammatoires, et une production de ces marqueurs très inférieure à celle mesurée au cours des infections bactériennes de même gravité54.

tent ou immunodéprimé, qu’il soit ou non infecté par le VIH.

Tableaux cliniques

Méningoencéphalite

L’infection se présente en général sous la forme d’une méningoencéphalite fréquemment torpide à l’occasion de laquelle sont souvent découvertes d’autres localisations. Il peut s’agir aussi de localisations périphériques qui feront systématiquement rechercher l’existence d’une méningite asymptomatique et donc pratiquer en particulier une ponction lombaire (Tableau 1). L’existence de localisations extraméningées et d’une dissémination est associée à un pronostic péjoratif chez les sujets séropositifs ou séronégatifs pour le VIH.18,24,29,96 Le bilan d’extension est donc un élément important de la prise en charge des patients. Il faut savoir que la présentation clinique et radiologique diffère habituellement selon que le patient est immunocompé-

Le pronostic d’une cryptococcose est directement lié à l’atteinte du système nerveux central. En effet, C. neoformans envahit non seulement les méninges, mais aussi tout le parenchyme cérébral. La symptomatologie est variable : céphalées et fièvre modérée sont les signes les plus fréquents (> 70 % des cas). Vertiges, irritabilité, troubles de l’idéation, crise convulsive, obnubilation, voire coma, paralysie d’un nerf crânien, plus rarement déficit moteur peuvent apparaître dans 20 à 50 % des cas selon les séries, y compris chez des patients sans facteur de risque.29,68 L’existence de troubles de conscience est associée à un fort risque de mortalité précoce.29,83 Un interrogatoire précis permet, en général, de dater le début des symptô-

Tableau 1 Conduite à tenir en cas de découverte de C. neoformans dans un prélèvement (liquide, pus d’abcès, biopsie) 1. Faire un bilan d’extension comprenant : – ponction lombaire avec récupération d’au moins 1 ml (20 gouttes), au mieux 3 ml de LCR pour examen à l’encre de Chine, mise en culture et recherche d’antigène polysaccharidique (titrage), sans oublier cytologie et biochimie ; – examen direct et mise en culture des urines (la recherche d’antigène est inutile et son titrage encore plus) ; – hémoculture ; – recherche d’antigène polysaccharidique dans le sérum ; –en cas de symptôme pulmonaire, radiographie des poumons ± scanner thoracique, mise en culture de l’expectoration ou du liquide de lavage alvéolaire ; – examen des téguments avec biospie/prélèvement de toute lésion suspecte pour examen histologique après colorations appropriées et mise en culture. 2. Rechercher des signes de pronostic défavorable en cas de méningite : – troubles du comportement, troubles de conscience, déficit moteur ou déficit d’un nerf crânien, crises d’épilepsie ; –œdème papillaire, dilatation ventriculaire à l’examen tomodensitométrique ou à l’IRM ; – LCR avec hypoglycorachie ou < 20 éléments/mm 3, ou pression > 250 mmH2O ; – localisations extraméningées de la cryptococcose. 3. Mettre en route le traitement antifongique adapté aux résultats du bilan d’extension dès que le diagnostic est fait 4. Rechercher un facteur de risque de cryptococcose s’il n’est pas connu (lymphopénie, infection VIH, ...) 5. Déclarer le cas au Centre National de Référence Mycologie et Antifongiques et envoyer l’isolat pour sérotypage LCR : liquide céphalorachidien ; IRM : imagerie par résonance magnétique ; VIH : virus de l’immunodéficience humaine.

26 mes plusieurs semaines ou même mois avant le jour de la consultation. À l’inverse, certaines méningites ont une évolution très aiguë. La rapidité d’installation des symptômes est d’ailleurs un signe péjoratif. En revanche, l’existence de céphalées serait un facteur de pronostic plus favorable que leur absence.95 Des troubles visuels aigus, attribués à une névrite optique, peuvent survenir de façon précoce, tandis qu’une baisse de l’acuité visuelle progressive est plus évocatrice d’hypertension intracrânienne avec, fréquemment associés, un œdème papillaire, une hypertension du liquide céphalorachidien (LCR) et une positivité de l’examen direct.77 Les signes d’irritation méningée sont souvent discrets, voire absents à l’examen clinique. La présence des signes neurologiques doit faire systématiquement rechercher une hypertension intracrânienne, avec ou sans hydrocéphalie, qui nécessiterait un traitement adapté37. L’examen du fond d’œil à la recherche d’un œdème papillaire, fréquent dans ce contexte, et l’imagerie cérébrale (scanner ou imagerie par résonance magnétique [IRM]) doivent être réalisés en urgence avant toute ponction lombaire pour éliminer une masse intracérébrale. La présence d’une atteinte méningée signe en général l’existence d’une infection disséminée. La fréquence de la dissémination est difficile à chiffrer, mais l’existence d’une localisation extraméningée est mise en évidence dans plus de 50 % des cas chez les patients immunodéprimés79. Dans la série des cas français répertoriés au CNRMA depuis 1985, 40 à 45 % des méningites étaient associées à au moins une autre localisation (sang, urine, poumons, peau ou autres), mais le bilan d’extension complet avec culture du LCR, du sang et des urines n’avait été réalisé que dans 25 % des cas. Cela est potentiellement délétère pour une bonne prise en charge thérapeutique lorsque l’on sait que l’existence de localisations extraméningées est associée à un pronostic défavorable au cours de la cryptococcose méningée.18,24,29,96 Le LCR est hypertendu dans près d’un tiers des cas (< 200 mm H2O) chez les patients séropositifs pour le VIH, ce qui est un élément de pronostic défavorable37). Le LCR est le plus souvent clair, lymphocytaire ou à formule panachée mais paucicellulaire, avec hyperalbuminorachie et hypoglycorachie. Il est souvent quasiment normal chez le sujet atteint de sida. C’est, en urgence, la présence de levures encapsulées à l’examen à l’encre de Chine et la détection d’antigène polysaccharidique qui permettent le diagnostic. La brièveté de l’évolution des symptômes et la présence de signes d’hypertension intracrânienne

F. Dromer, O. Lortholary (œdème papillaire, déficit neurologique, trouble de conscience, hypertension du LCR), sont des éléments de pronostic défavorable quel que soit le statut VIH.82 La faible cellularité du LCR (< 20/mm3), l’hypoglycorachie, la positivité de l’examen direct sont également des signes de pronostic péjoratif chez tous les patients, quel que soit le statut VIH. Dans tous les cas, en l’absence de traitement, l’évolution se fait inéluctablement vers l’aggravation et la mort.

Atteinte pulmonaire La porte d’entrée des particules infectantes étant pulmonaire, cette localisation est certainement très fréquente mais le tableau clinique est très variable, allant d’une infection totalement asymptomatique à une pneumopathie grave.3,41 La symptomatologie est généralement modérée et non spécifique (toux avec ou sans expectoration, vague douleur thoracique, fièvre modérée ou absente, amaigrissement), mais il existe des formes cliniques avec détresse respiratoire aiguë imposant des mesures de réanimation d’urgence. La découverte d’une pneumopathie cryptococcique se fait dans des circonstances variées. Il peut s’agir de signes non spécifiques faisant pratiquer les examens complémentaires et découvrir la cryptococcose. L’atteinte pulmonaire peut également être découverte dans le cadre du bilan de dissémination après diagnostic d’une méningite cryptococcique. Enfin, il peut s’agir, lors d’un examen radiologique systématique chez un sujet sans déficit immunitaire connu, de la découverte d’un nodule pulmonaire isolé dont l’exérèse permet le diagnostic. L’aspect radiologique typique chez un patient séropositif pour le VIH est une pneumopathie interstitielle. Il peut s’agir de nodules uniques ou multiples de tailles variables, d’aspect pseudotumoral, parfois liés à une infection par C. neoformans sérotype B, plus rarement d’images cavitaires, d’adénopathies hilaires ou de pleurésie.3,12,61 La symptomatologie est rarement aiguë mais elle est alors associée à une forte mortalité, les facteurs prédictifs de décès étant une concentration de lactate déshydrogénase > 500 UI mL–1, la présence d’infiltrats interstitiels et de lésions cutanées94 et la nécessité d’une ventilation mécanique.21 Devant une pneumopathie chez un sujet séropositif ayant moins de 200 lymphocytes CD4+/mm3, il est impératif d’obtenir un examen de l’expectoration, voire d’un liquide de lavage bronchoalvéolaire LBA). La pneumopathie est en effet rarement isolée au cours de la cryptococcose et doit donc systématiquement faire rechercher d’autres localisations,

Cryptococcose en particulier une méningite chez les patients immunodéprimés. Dans la série française, 71 % des patients infectés par le VIH et 50 % des patients séronégatifs pour lesquels elle avait été recherchée avaient une atteinte méningée concomitante, mais un tiers des patients séropositifs et la moitié des patients séronégatifs n’avaient pas eu de bilan (données non publiées du CNRMA). Enfin, rappelons que C. neoformans peut être associé à d’autres pathogènes tels que Mycobacterium spp. ou Pneumocystis carinii.

Atteinte cutanée La présence de lésions cutanées au cours d’une cryptococcose est généralement le signe d’une dissémination hématogène préalable ou concomitante, ou encore le signe précurseur d’une cryptococcose disséminée chez un patient immunodéprimé. Les lésions cutanées associées à une dissémination sont généralement multiples, siégeant sur tout le corps. Toutes les formes cliniques peuvent être vues (papules, ulcérations, nodules, vésicules, abcès, cellulites ...), mais l’aspect typique évoque un molluscum contagiosum.19 Les lésions cutanées ont l’avantage d’être superficielles et de pouvoir être facilement prélevées. Il ne faut pas oublier non plus qu’elles peuvent être le reflet d’atteintes ostéoarticulaires sous-jacentes, fréquentes dans la série de cryptococcoses rapportées chez les patients transplantés traités par tacrolimus aux États-Unis. Quoi qu’il en soit, la grande diversité des présentations cliniques rend indispensable de pratiquer une biopsie pour toute lésion cutanée d’apparition récente chez un sujet immunodéprimé. À l’exception des rares cas bien documentés d’inoculation cutanée à l’occasion d’accidents de laboratoire,13 les cas de cryptococcose cutanée primaire semblent rares même si cette entité clinique existe.66 En analysant de façon rétrospective 28 cas français pour lesquels l’histoire clinique et le bilan mycologique permettaient d’évoquer une cryptococcose cutanée primaire ainsi que les cas publiés dans la littérature, nous avons identifié un certain nombre d’éléments permettant d’établir le diagnostic et authentifiant cette porte d’entrée. Ainsi, une lésion isolée de type panaris ou cellulite, sans signe systémique associé, siégeant sur un membre, a fortiori une main, avec une notion de traumatisme antérieur ou de lésion cutanée préexistante au même endroit, chez un sujet ayant des activités manuelles ou vivant en zone rurale, sans immunodépression sous-jacente, est en faveur d’une cryptococcose cutanée primaire, à condition

27 qu’il n’y ait pas d’autres localisations. L’évolution est en général favorable avec formation d’un granulome et cicatrisation, sauf en cas de cellulite initiale importante qui peut entraîner des séquelles fonctionnelles, ou de déficit immunitaire sousjacent qui favorise la dissémination à partir du foyer cutané initial. La présence de levures capsulées à l’examen direct ou histologique du prélèvement cutané et la culture du champignon permettent le diagnostic de cryptococcose, ce qui implique la recherche d’autres localisations chez tous les patients, a fortiori s’ils sont immunodéprimés, et même si le tableau clinique est évocateur de cryptococcose cutanée primaire.

Autres atteintes Fongémies L’existence d’une fongémie est fréquente au cours de l’infection par C. neoformans, malgré l’absence de choc septique associé. D’après les données du CNRMA, les hémocultures étaient positives au cours des méningites cryptococciques chez 73 % patients séropositifs pour le VIH et 42 % des patients séronégatifs pour lesquels elles étaient pratiquées, soit la moitié des cas. La fongémie est citée, dans de nombreuses études, comme facteur de pronostic défavorable au cours de la cryptococcose méningée.83,96 En l’absence de méningite, les fongémies sont également fréquentes, puisqu’elles étaient identifiées, dans la série française, chez 40 % des patients séropositifs pour le VIH et 29 % des sujets séronégatifs pour lesquels elles étaient recherchées.

Atteinte urinaire et prostatique Il est difficile de connaître la réelle fréquence de cette localisation car l’atteinte est généralement asymptomatique et les cultures d’urines ne font pas partie du bilan systématique. Elles ne sont réalisées que dans 30 à 50 % des cas. Lorsque le bilan urinaire est fait dans le cadre d’une méningite à C. neoformans, les cultures d’urines sont positives à C. neoformans chez plus de la moitié des patients séropositifs et près de 40 % des patients séronégatifs dans les cas répertoriés au CNRMA. Dans le contexte d’une cryptococcose extraméningée, les urines sont positives chez 20 à 30 % des patients. Pourtant, la localisation urinaire est particulièrement importante à rechercher chez les hommes ayant une infection à C. neoformans, puisqu’un gîte prostatique mal stérilisé a été incriminé dans les rechutes de l’infection cryptococcique.9

28

Atteintes ostéoarticulaires Les atteintes ostéoarticulaires sont rares. Elles peuvent concerner tous les os et se manifestent par des douleurs locales, parfois associées à des abcès ossifluants ou à des localisations cutanées. Elles surviennent chez les sujets séropositifs et séronégatifs pour le VIH. Aux États-Unis, elles ont été décrites comme plus fréquentes au cours de la sarcoïdose, ce qui n’est pas le cas de la série française où aucune n’a été répertoriée chez les 14 patients recensés. Les lésions sont volontiers lytiques à l’examen radiographique. Des biopsies ostéomédullaires sont parfois positives sans signe clinique ou radiologique associé.

Autres localisations Toutes les localisations peuvent se voir : ganglionnaires, hépatique, cardiaque avec endocardite, péritonéale avec ascite positive au cours d’une cirrhose éthylique, oculaire, musculaire. Les levures peuvent également être isolées de selles sans que des localisations tissulaires intestinales soient identifiées.

Examens complémentaires Examen au microscope L’examen direct des prélèvements est primordial et permet un diagnostic rapide. Le diagnostic de cryptococcose méningée est ainsi fait par examen direct à l’encre de Chine du LCR chez plus de 70 % des patients séropositifs et de 50 % des patients séronégatifs.95 C’est la présence d’un halo clair entourant une levure après mélange du liquide biologique (ou mieux, d’un culot de centrifugation) avec une suspension d’encre de Chine qui permet le diagnostic (Fig. 1). Certaines levures sont très peu capsulées, rendant difficile le diagnostic et prêtant à confusion avec d’autres levures exceptionnellement responsables de méningites (Candida, Histoplasma sp.). L’examen à l’encre de Chine peut se faire sur tous les liquides (LCR, lavage bronchoalvéolaire [LBA], liquides d’abcès ...). Des colorations de type May-Grünwald-Giemsa, Gram peuvent être utilisées sur des frottis de moelle, des pus d’abcès ... Dans les tissus, les levures apparaissent souvent entourées d’un halo vide correspondant à la capsule polysaccharidique non colorée par l’hématoxyline éosine par exemple. La capsule polysaccharidique peut être mise en évidence par des colorations

F. Dromer, O. Lortholary spécifiques (mucicarmin, bleu alcian). La coloration de Gomori-Grocott peut aussi être utile pour visualiser des levures.

Culture C. neoformans ne fait pas partie de la flore commensale de l’homme et l’isolement de C. neoformans correspond donc toujours à une situation pathologique à l’exception de très rares cas de colonisation asymptomatique des voies respiratoires chez des sujets ayant des affections respiratoires chroniques.76 La mise en évidence de C. neoformans par culture d’un échantillon biologique nécessite au minimum 48 heures d’incubation. La croissance du champignon est possible à 37 °C même si elle est plus rapide à des températures inférieures. Tous les milieux sont adaptés, sauf ceux qui contiennent du cycloheximide (actidione). Le rendement est amélioré par la mise en culture de grands volumes de liquides biologiques, du LCR en particulier (3 ml est le volume optimal préconisé par les Américains82), car les concentrations de levures peuvent être faibles (< 20 levures ml–1). Le rendement des hémocultures peut être amélioré par ensemencement de la couche leucocytaire,55 par repiquage systématique des flacons ou par la technique de lysecentrifugation. La mise en évidence de C. neoformans dans les prélèvements pulmonaires d’un sujet ayant une candidose oropharyngée peut nécessiter l’utilisation de milieux spéciaux (milieu aux graines de Niger, milieu à l’acide caféique ou à la L-Dopa) sur lesquels les colonies de C. neoformans sont brunes en raison de la synthèse de mélanine, tandis que celles de Candida sp. sont blanches. La levure pousse sous forme de colonies ocres généralement muqueuses sur milieu habituel type

Figure 1 Visualisation de deux levures capsulées dans un liquide céphalorachidien observé au microscope après dilution dans l’encre de Chine (grossissement × 1 000).

Cryptococcose gélose de Sabouraud. L’identification de C. neoformans se fait grâce à des profils d’assimilation de sucres en particulier (galeries commercialisées). C’est une levure qui ne fermente pas, produit une uréase et pousse à 37 °C. Il existe également des méthodes moléculaires d’identification, mais elles sont peu utilisées en routine. Comme nous l’avons dit, le sérotypage ne fait pas partie du diagnostic, mais peut améliorer la prise en charge puisque l’on sait que les infections dues au sérotype B nécessitent des traitements médicamenteux prolongés, voire des traitements chirurgicaux.85

Détection de l’antigène capsulaire polysaccharidique La détection de l’antigène cryptococcique se fait en général par agglutination de particules de latex sensibilisées avec des anticorps spécifiques (plusieurs trousses sont disponibles), ou plus rarement par enzyme liked immunosorbent assay (Elisa) (une trousse commercialisée). Ces tests ont, en général, une excellente spécificité et sensibilité (supérieures à 95 %). L’Elisa a l’avantage de permettre le criblage d’un grand nombre d’échantillons, mais perd de sa valeur dans la détermination des titres antigéniques élevés. Sur un plan pratique, les tests qui ne préconisent pas de prétraitement des échantillons par une enzyme protéolytique (pronase) doivent être proscrits car ils sont à l’origine de faux négatifs retardant le diagnostic parfois de plusieurs mois.87 Les causes de faux positifs peuvent être la présence de facteur rhumatoïde, une perfusion de macromolécules de type hydroxyéthyl-amidon ou une infection due à un champignon ayant des antigènes croisés avec C. neoformans (Trichosporon asahii, et d’autres espèces de Cryptococcus). Les faux négatifs sont liés à l’absence d’utilisation de la pronase ou aux rares phénomènes de prozone qui nécessitent une dilution de l’échantillon pour objectiver une positivité (la pronase est alors inefficace). Les dilutions sont donc systématiques pour tout échantillon négatif provenant d’un patient chez lequel la suspicion de cryptococcose est très grande. Les titres antigéniques sont généralement plus élevés dans le sérum que dans le LCR, et nettement plus élevés chez les patients séropositifs que chez les patients séronégatifs.95 Plus de la moitié des patients infectés par le VIH ont des titres sériques supérieurs au 1/1024.79 Il existe des cas où la détection de l’antigène est négative alors même que C. neoformans a été mis en évidence en culture.20 Il peut s’agir de faux négatifs ou d’infection très localisées. Un titre antigénique élevé est un facteur de pronostic défavorable dans de nombreu-

29 ses études mais les seuils indiqués dans les études ne sont pas absolus car ils varient selon les tests utilisés. Ainsi, il existe une corrélation entre titre antigénique dans le sérum et le LCR et mortalité au cours de la cryptococcose neuroméningée, des titres très élevés (> 1/10 000) étant associés à une mortalité de 100 %.97 Il existe une association significative entre un titre antigénique initialement élevé dans le LCR et la non-stérilisation du LCR au bout de 2 semaines de traitement par l’association amphotéricine B + 5-flurocytosine (relation logique puisque le titre antigénique est, a priori, le reflet de la charge fongique).79 Le criblage systématique à la recherche de l’antigène polysaccharidique du sérum d’un sujet asymptomatique n’est pas recommandé. Il est d’ailleurs difficile de décider de mettre en route un traitement antifongique que l’on sait prolongé chez un patient pour lequel toute les cultures sont négatives et seul l’antigène est positif. Certains auteurs ont proposé de ne traiter que les patients pour lesquels le titre antigénique serait supérieur à un quart.34 Il semble raisonnable de vérifier la positivité du test sur un nouvel échantillon et de traiter effectivement ces patients si le nombre de lymphocytes CD4+ est inférieur à 200/mm3 dans le contexte de l’infection par le VIH. Il ne faut jamais hésiter à refaire des cultures au moindre signe clinique anormal, car la positivité de l’antigène peut précéder celle des cultures de plusieurs mois.87 La prise en compte de l’évolution des titres antigéniques n’est possible que si le même test est utilisé au cours de la surveillance d’un patient, car des variations antigéniques parfois très grandes sont observées, pour un même échantillon, avec des tests différents, sans que la sensibilité de ces tests soit en cause. Seule l’évolution des titres antigéniques dans le LCR serait prédictive d’échec thérapeutique lors du traitement initial ou de rechute lors du traitement d’entretien si les titres augmentent,72 alors que l’évolution de ces mêmes titres dans le sérum ne serait pas corrélée à l’évolution.

Détermination de la sensibilité aux antifongiques En l’absence de données fiables sur les corrélations clinicobiologiques, la détermination de la sensibilité aux antifongiques de la souche isolée ne fait pas encore partie de l’arbre décisionnel thérapeutique. Les tests standardisés sont peu nombreux et les résultats doivent donc être considérés avec beaucoup de prudence.78 Les tests utilisables sont les microméthodes en milieu liquide mises au point par

30 les comités de standardisation américain (NCCLS) ou européen (EUCAST) que seuls les laboratoires spécialisés peuvent mettre en œuvre, et les bandelettes commercialisées type E-test® qui permettent de déterminer la concentration minimale inhibitrice (CMI) des antifongiques. La grande majorité des isolats cliniques de C. neoformans est sensible aux antifongiques conventionnels, amphotéricine B, 5-fluorocytosine et triazolés (fluconazole, itraconazole). La résistance initiale des souches à la 5-fluorocytosine est exceptionnelle, mais elle peut, en revanche, apparaître en cas de monothérapie qui est donc fortement déconseillée. Une diminution de sensibilité à cet antifongique en cours de traitement aurait été corrélée à un risque de rechute.70 Il existe peu de cas où la découverte de CMI élevée de l’amphotéricine B a été corrélée à un échec thérapeutique,73 mais cela est potentiellement dû à des problèmes techniques en raison de l’étroite gamme des CMI observées avec les méthodes utilisées. Les cinétiques de fongicidie (time-kill curves) pourraient mettre en évidence une tolérance à l’amphotéricine B pour les souches isolées de patients en échec thérapeutique, mais cette technique n’est pas utilisable actuellement en routine. La majorité des souches cliniques a une sensibilité normale vis-à-vis des azolés et en particulier du fluconazole. Les échecs thérapeutiques ou les rechutes ont parfois été associés à des diminutions de sensibilité au cours du temps. Cependant, une équipe a clairement démontré que l’existence d’une corrélation entre efficacité thérapeutique et CMI du fluconazole dépendait de la méthode utilisée pour la détermination des CMI, ce qui rend difficile l’interprétation des résultats individuels en l’absence d’étude préalable.96 Cela prouve en tout cas que les CMI déterminées pour les souches de C. neoformans ne sont pas des valeurs absolues. En l’absence d’études complémentaires, leur interprétation doit être faite en fonction des données établies avec la même technique dans le même laboratoire pour les souches de la même espèce et non en fonction de données publiées. Cela implique probablement de faire appel à des laboratoires spécialisés dans ces techniques.

Autres examens complémentaires La numération-formule sanguine n’objective souvent qu’une lymphopénie quel que soit le statut VIH. Elle a même été mise en évidence de façon transitoire chez des patients ayant une cryptococcose cutanée primaire.66 Chez les sujets séronégatifs sans cause connue d’immunodépression, l’origine de cette lymphopénie, cause ou conséquence

F. Dromer, O. Lortholary de l’infection par C. neoformans, n’est pas encore élucidée.17,42 L’existence d’une hyponatrémie au moment du diagnostic a été associée à un pronostic défavorable,18 de même que l’hypoalbuminémie.71,79 Les autres anomalies biologiques sont non spécifiques mais peuvent faire évoquer une localisation particulière (foie).

Prise en charge thérapeutique En l’absence de traitement antifongique, les patients ayant une méningite cryptococcique meurent dans les jours qui suivent leur hospitalisation. Les recommandations thérapeutiques actuelles sont issues des nombreuses études du Mycoses Study Group et de quelques autres groupes.15,29,68,82

Traitement médical Le traitement des cryptococcoses est avant tout médical et repose sur la prescription d’antifongiques. Les thérapeutiques adjuvantes immunomodulatrices (cytokines ou anticorps) ne sont pas encore entrées dans l’arsenal thérapeutique usuel. Traitement des cryptococcoses méningées isolées des patients séropositifs pour le virus de l’immunodéficience humaine Le but du traitement est sinon de guérir l’infection, du moins de la contrôler à long terme en stérilisant les sites infectés et en particulier le LCR, et en évitant les séquelles et les rechutes. Les molécules utilisables sont l’amphotéricine B, le fluconazole et la 5-fluorocytosine. Des nombreuses études faites ces dernières années, il ressort une supériorité de l’association amphotéricine B + 5-fluorocytosine sur le fluconazole ou l’amphotéricine B en monothérapie,90 celle d’une monothérapie par l’amphotéricine B sur une monothérapie par le fluconazole83 et celle de l’association fluconazole + 5-fluorocytosine par rapport au fluconazole seul malgré une plus grande toxicité de l’association.52 Avant l’utilisation des traitements antirétroviraux hautement actifs, plusieurs études avaient par ailleurs démontré la meilleure efficacité du fluconazole sur l’itraconazole et l’amphotéricine B hebdomadaire en traitement d’entretien.74,81 Le protocole recommandé en traitement d’induction pendant au moins 2 semaines est l’association d’amphotéricine B (0,7 à 1 mg kg–1 j–1) et de 5-fluorocytosine (100 mg kg–1 j–1 répartis en quatre doses journalières), ou en cas de contre-indication à la 5-fluorocytosine, l’amphotéricine B seule aux mêmes doses. Si ce traitement est efficace (amé-

Cryptococcose lioration clinique et stérilisation du LCR prélevé au bout des 15 jours) un traitement de consolidation de 8 à 10 semaines par le fluconazole (400 mg j–1) est préconisé. Un traitement d’entretien par le fluconazole (200 mg j–1) est ensuite indispensable pour prévenir les rechutes,8 jusqu’à restauration durable d’une immunité efficace grâce aux traitements antirétroviraux. L’itraconazole, bien que moins efficace, peut être prescrit aux mêmes posologies à la place du fluconazole.81 La formulation liposomale de l’amphotéricine B peut être utilisée en traitement d’attaque chez les patients ayant une insuffisance rénale, mais les doses optimales n’ont pas été déterminées.23 Traitement des cryptococcoses extraméningées isolées des patients séropositifs pour le virus de l’immunodéficience humaine Le risque majeur est la dissémination chez ces patients, ce qui implique un traitement systématique de toute localisation extrapulmonaire. Les recommandations actuelles sont la prescription, à vie, de fluconazole (200 à 400 mg j–1) ou à défaut d’itraconazole (200 à 400 mg j–1) à moins d’une reconstitution immunitaire durable. L’association fluconazole (400 mg j–1) + 5-fluorocytosine (100 mg kg–1 j–1) pendant 10 semaines a également été proposée.82 En cas de symptomatologie sévère, l’amphotéricine B doit être utilisée jusqu’à résolution des symptômes. Traitement d’une antigénémie isolée chez un patient séropositif pour le virus de l’immunodéficience humaine Le risque majeur est que cette antigénémie soit un signe précurseur d’une cryptococcose disséminée. Après un bilan d’extension complet et une confirmation de la positivité de l’antigénémie, les recommandations habituelles sont de prescrire un traitement systématique par le fluconazole (200 à 400 mg j–1) si les lymphocytes CD4+ circulants sont inférieurs à 200/mm3. Cette attitude pourrait être modifiée selon que le patient est ou non déjà traité par antirétroviraux hautement actifs et selon son état immunitaire. Traitement des cryptococcoses extraméningées isolées des patients séronégatifs pour le virus de l’immunodéficience humaine Le but du traitement est de guérir l’infection et de prévenir la dissémination et en particulier l’atteinte méningée chez les patients immunodéprimés. Quel que soit le terrain, une atteinte extraméningée apparemment isolée implique impérativement une ponction lombaire pour éliminer une méningite occulte.

31 Chez les sujets non immunodéprimés, le fluconazole (200 à 400 mg j–1) est le traitement de choix, pour 3 à 6 mois si l’atteinte est asymptomatique, pour 6 à 12 mois si elle est symptomatique et peu grave. Les traitements alternatifs sont l’itraconazole selon le même schéma ou, si la symptomatologie est plus sévère en particulier, l’amphotéricine B (0,4 à 0,7 mg kg–1 j–1) jusqu’à une dose totale de 1 à 2 g. Si la symptomatologie est grave ou évolutive, ou si le patient est immunodéprimé, le traitement est celui préconisé en cas d’atteinte méningée. Traitement des cryptococcoses méningées des patients séronégatifs pour le virus de l’immunodéficience humaine Le but est de stériliser le LCR et de prévenir les séquelles. L’association d’amphotéricine B et de 5-fluorocytosine est supérieure à l’amphotéricine B seule dans le traitement des méningites cryptococciques, sur des critères de mortalité précoce et de rapidité de stérilisation du LCR.6 En raison du développement de résistance et d’échec fréquents, le traitement par la 5-fluorocytosine seule est à proscrire.44 Le traitement optimal comprend donc, en traitement d’induction, l’association d’amphotéricine B (0,7 à 1 mg kg–1 j–1) et de 5-fluorocytosine (100 mg kg–1 j–1) pendant 6 à 10 semaines, la longueur du traitement étant fonction de l’existence d’une immunodépression sous-jacente et de facteurs de gravité6,26 ou encore, selon le schéma emprunté aux essais thérapeutiques chez les patients infectés par le VIH, pendant 2 semaines, puis un traitement de consolidation par le fluconazole (400 mg j–1) pendant 8 à 10 semaines. Si le LCR n’est pas stérilisé au bout de 2 semaines, il est recommandé, comme pour les patients séropositifs, de prolonger le traitement d’induction. Chez les patients ayant une cause d’immunosuppression durable (transplantation d’organe par exemple), il est raisonnable de prescrire un traitement d’entretien par le fluconazole à 200 mg j–1 pendant 6 à 12 mois supplémentaires, en raison du risque de rechute.26 La réduction des doses de corticoïdes, lorsqu’elle est possible, peut permettre d’améliorer l’efficacité du traitement antifongique. Le traitement par l’association fluconazole et 5-fluorocytosine ne semble pas optimal, non plus que le traitement par fluconazole seul d’emblée. En cas d’insuffisance rénale, la formulation liposomale d’amphotéricine B (3 mg kg–1 j–1) peut être utilisée pendant la phase d’induction.

Hypertension intracrânienne et hydrocéphalie L’hypertension intracrânienne est une grave complication de la cryptococcose liée vraisemblable-

32 Tableau 2 nienne

F. Dromer, O. Lortholary Conduite à tenir en cas d’hypertension intracrâ-

Au moment du diagnostic de cryptococcose méningée 1. En présence d’obnubilation, de signes déficitaires focaux, faire une imagerie cérébrale pour vérifier l’absence de masse intracrânienne qui contre-indiquerait la ponction lombaire. 2. En présence d’une hypertension intracrânienne avec pression d’ouverture > 250 mmH20, faire un drainage de LCR pour obtenir une pression 200 mmH20 ou une diminution d’au moins 50 % de la pression initiale. Au cours du traitement de la cryptococcose méningée 1. Répéter les ponctions lombaires évacuatrices jusqu’à ce que la pression soit stable et ne pas oublier de faire des contrôles de culture à chaque fois. 2. En cas d’hypertension persistante avec ou sans hydrocéphalie, faire poser une dérivation ventriculaire même si le LCR n’est pas encore stérilisé. LCR : liquide céphalorachidien.

ment à la sécrétion du polysaccharide capsulaire autour des pseudoabcès cérébraux.22,37 Sa fréquence est mal connue, probablement supérieure à 50 % des cas quel que soit le statut VIH. Elle est définie par une pression supérieure à 200 mmH2O chez un patient en décubitus latéral. Elle implique une évacuation en cas de pression supérieure à 250 mmH2O. Elle est significativement plus fréquente chez les patients ayant des titres antigéniques très élevés dans le LCR, un œdème papillaire au fond d’œil et des signes méningés37. L’existence d’une hypertension intracrânienne initiale et persistante a clairement été corrélée à un échec thérapeutique avec non-stérilisation du LCR à 2 semaines de traitement et à une mortalité et à une morbidité plus grande. La gravité des conséquences de cette hypertension intracrânienne justifie une prise en charge agressive (Tableau 2). Il faut, dans un premier temps, y penser devant tout déficit moteur en particulier d’un nerf crânien ou devant un trouble de conscience. Il faut en urgence réaliser un fond d’œil, obtenir une imagerie cérébrale (examen tomodensitométrique ou par résonance magnétique) pour éliminer une masse intracérébrale. L’urgence est ensuite d’obtenir sinon une normalisation du moins une diminution significative d’au moins 50 % de la pression intracrânienne par des ponctions lombaires évacuatrices répétées permettant de stabiliser la pression et de vérifier la stérilisation du LCR. L’utilisation de l’acétazolamide est controversée,67 celle de corticoïdes est à éviter.37 En l’absence d’efficacité de ces mesures, un drainage lombaire ou une dérivation ventriculaire devront être posés, quel que soit le résultat des cultures du LCR. L’hydrocéphalie est une complication rare de la cryptococcose (6 % des cas dans une série améri-

caine de patients séronégatifs).69 Elle peut être mise en évidence au moment du diagnostic de cryptococcose ou au cours de l’évolution (médiane de survenue à 6 mois, extrêmes de 0 à 7 ans). Elle est toujours accompagnée de troubles de conscience et souvent de troubles de la marche ou de paralysie d’un nerf crânien. La pose d’une dérivation ventriculaire améliore ou guérit les symptômes dans la grande majorité des cas.

Place des antirétroviraux Mise en route du traitement antiviral lors du diagnostic de cryptococcose La possible survenue d’un syndrome de restauration immunitaire pose la question du délai optimal d’introduction des antirétroviraux après le diagnostic de cryptococcose chez des patients pour lesquels l’infection fongique permet de découvrir la séropositivité ou qui n’ont pas encore un traitement optimal. À notre avis, les antirétroviraux ne doivent être introduits qu’après vérification de la guérison mycologique de la cryptococcose et, idéalement, pas dans les 4 à 6 premières semaines de traitement antifongique, par analogie avec ce qui est proposé au cours de la tuberculose, même si différer leur introduction n’élimine pas le risque de survenue de ce syndrome plusieurs mois après le diagnostic de la cryptococcose. Syndrome de restauration immunitaire De nouveaux tableaux cliniques sont apparus depuis l’introduction des thérapies antirétrovirales hautement actives, survenant dans quelques semaines à plusieurs mois après l’introduction de ces traitements chez des patients traités ou non pour une cryptococcose.47 Il s’agit de syndromes méningés aigus, d’hypertension intracrânienne aiguë, parfois associés à des états de mal comitiaux, mais aussi de lymphadénites abcédées périphériques ou médiastinales,7,89 de nodules sous-cutanés, de pneumopathie nécrosante,84 d’abcès médullaire75 ou de cryptococcome d’apparition brutale.10 La symptomatologie peut être très sévère faisant penser à une récidive de l’infection, et peut entraîner la mort en l’absence de diagnostic, d’autant plus qu’elle peut ne pas correspondre aux sites anatomiques touchés au moment du diagnostic initial.59 L’hypothèse physiopathologique est que la restauration d’un système immunitaire plus fonctionnel entraînerait une réaction inflammatoire aux sites où seraient présentes des levures quiescentes, actives ou déjà inactivées par les traitements antifongiques, produisant ainsi une symptomatologie aiguë. Il est impératif, devant ce tableau, de faire en urgence des prélèvements pour s’assurer qu’il ne

Cryptococcose s’agit pas d’une reprise évolutive de la cryptococcose. La découverte d’une hypercellularité du LCR survenant en présence d’un bilan mycologique complet (culture de LCR, hémoculture, culture d’urine) négatif témoigne souvent d’une restauration de la réponse inflammatoire. Alors que la corticothérapie a une influence délétère sur le pronostic de la cryptococcose, celle-ci doit être considérée dans la situation de restauration immunitaire. La prescription de fortes doses (1 mg kg–1) de prednisone a été efficace dans plusieurs observations,48,84 mais les doses doivent être diminuées dès l’amélioration des symptômes. Les antirétroviraux doivent être poursuivis si le patient a moins de 200 CD4+/mm3, leur interruption transitoire ne peut se discuter à notre avis qu’au-dessus de 200 CD4+/mm3, le temps que les symptômes se résolvent. Une prise en charge chirurgicale à visée diagnostique a parfois été nécessaire pour des adénopathies médiastinales ou pour drainer un abcès. Interruption du traitement antifongique d’entretien de la cryptococcose Des données provenant d’études préliminaires4 ont permis l’actualisation des recommandations françaises. Ainsi, l’interruption de la prophylaxie serait licite lorsque la durée totale de traitement antifongique (d’attaque et d’entretien) a été d’au moins 9 mois, avec une infection contrôlée, c’est-à-dire des cultures de contrôle, et en particulier celle du LCR, négatives, un antigène cryptococcique sérique à un titre faible et stable ou négativé depuis au moins 3 mois, et le nombre de lymphocytes CD4+ à plus de 200/mm3 depuis au moins 6 mois (rapport Delfraissy 2002). En cas d’échec du traitement antirétroviral, la reprise de la prophylaxie secondaire doit se discuter quand le nombre de CD4+ est inférieur à 200/mm3. Ces recommandations officielles sont supportées par les résultats de l’étude multicentrique française CryptoStop qui démontrent l’absence de rechute chez les patients pour lesquels l’association d’un traitement antifongique et antirétroviral prolongé à une remontée des CD4+ à plus de 200/mm3 ne s’accompagne d’aucune rechute.56

Traitement chirurgical La plupart des lésions nodulaires pseudotumorales régressent avec le traitement antifongique. Seule certaines lésions de grande taille pulmonaires ou cérébrales (en particulier celles liées au sérotype B) nécessitent une résection chirurgicale. Les cellulites extensives, les phlegmons des gaines des tendons aux mains peuvent justifier des interventions chirurgicales pour parage, lavage, voire greffe de peau.

33 Tableau 3 Surveillance d’un patient atteint de méningite cryptococcique 1. Penser à prélever des volumes suffisants pour les examens mycologiques, de façon à éviter des résultats faussement négatifs. 2. Ne pas répéter inutilement les ponctions lombaires sauf en cas d’hyperpression du LCR. 3. Vérifier l’efficacité du traitement en contrôlant la stérilisation des sites infectés (en particulier du LCR) avant de modifier le traitement. Les contrôles doivent être réalisés de façon optimale au bout de 2 semaines (fin du traitement d’induction) et 10-12 semaines (passage au traitement d’entretien) de traitement. 4. Ne pas changer un traitement antifongique sous prétexte de la présence de levures encapsulées à l’examen direct ou d’une sensibilité diminuée aux antifongiques prescrits, sauf lorsqu’il existe des signes cliniques d’inefficacité (aggravation ou apparition de signes de pronostic défavorable). 5. Ne pas faire de surveillance systématique des titres antigéniques sériques, et ne pas étiqueter rechute ou échec thérapeutique la persistance d’antigène polysaccharidique dans un liquide biologique sans récidive des signes cliniques d’infection et sans positivité d’une culture. LCR : liquide céphalorachidien.

Évolution sous traitement Les éléments importants de la surveillance d’un patient atteint de méningite cryptococcique sont résumés dans le Tableau 3. Au cours du traitement, l’amélioration clinique est en général lente en 1 à 2 semaines. La culture du LCR se négative en 15 jours à 2 mois. Seul 60 % des patients traités ont un LCR stérilisé en 15 jours.90 La durée moyenne de stérilisation du LCR est plus courte avec l’amphotéricine B (≥ 15 j) qu’avec le fluconazole (. 40 j).53 Il est donc inutile de multiplier les ponctions lombaires en début de traitement (sauf en cas d’hypertension intracrânienne), car elles risquent d’être refusées ultérieurement, à un moment où il sera capital d’évaluer l’efficacité du traitement. Cependant, le contrôle à 15 jours est très important car le risque d’échec à la fin du traitement (LCR toujours positif en culture à 10 semaines) serait cinq fois plus grand pour les sujets dont le LCR serait encore positif à 2 semaines.79 Dans une étude multicentrique portant sur les phases d’induction et de consolidation,90 les paramètres significativement associés à une stérilisation du LCR à 15 jours étaient l’utilisation de l’association amphotéricine B + 5-fluorocytosine pour la phase d’induction (plutôt que l’amphotéricine B seule) ainsi que la présence de fièvre et l’absence de fongémie. Les facteurs associés à une stérilisation du LCR à 10 semaines étaient l’utilisation du fluconazole pour la phase de consolidation (plutôt que l’itraconazole) et la stérilisation à 2 semaines.

34 La présence de levures encapsulées à l’examen direct peut persister plusieurs mois, alors même que les cultures sont négatives. Il s’agit vraisemblablement de « cadavres » de cryptocoques. Un examen direct positif ne doit donc pas faire modifier le traitement avant le résultat de la culture. L’efficacité du traitement est variable en fonction de la gravité des symptômes et du déficit immunitaire sous-jacent. La mortalité est encore de l’ordre de 20 % malgré le traitement. La mort survient par dissémination polyviscérale ou par hypertension intracrânienne, elle-même d’origine infectieuse ou mécanique, par trouble de circulation du LCR. La dérivation ventriculaire permet d’améliorer, voire de faire régresser totalement les troubles des fonctions supérieures en cas d’hydrocéphalie et ce, indépendamment de la date de la dérivation.69 Les paralysies de nerf crânien peuvent persister à type de séquelles après guérison mycologique (surdité, cécité). Chez les patients séronégatifs pour le VIH, les facteurs d’échec thérapeutiques sont un âge supérieur à 60 ans, une hémopathie maligne, une défaillance viscérale.29,68 Chez les patients séropositifs, les facteurs d’échec thérapeutiques sont multiples et comprennent en particulier la nonutilisation de la 5-fluorocytosine.

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Prophylaxie Il n’existe pas de vaccin disponible pour prévenir les infections fongiques, et donc la cryptococcose. Les mesures de prévention primaire de la cryptococcose sont peu nombreuses.58 Certains recommandent aux personnes très immunodéprimées d’éviter les endroits massivement contaminés par des fientes de pigeons. Malgré l’efficacité potentielle des traitements prophylactiques, le rapport coût/bénéfice démontre clairement que ces mesures n’ont pas leur place dans des populations où l’incidence de la cryptococcose n’est pas très élevée, mais qu’elles permettent de diminuer l’incidence de la cryptococcose sans modifier la survie dans les populations où l’incidence est élevée.14

Conclusion La cryptococcose dans sa forme méningoencéphalitique est une infection qui reste sévère y compris chez le sujet non immunodéprimé. La prise en charge varie en fonction des localisations et du statut immunitaire du patient, en particulier de l’existence d’une co-infection par le VIH connue ou découverte à l’occasion de la cryptococcose.

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