Déclaration de principe

DIRECTIVES

CLINIQUES

E

LA

SOGC

DECLARATION DE PRINCIPE* CONDUITE A TENIR EN CAS DE TEST DE PAPANICOLAOU ANORMAL N° 70, janvier 1998

Ces Iignes directrices ant ete etablies par Ie Camite des palitiques et des Iignes directrices relatives ala pratique de la SOGC/des GOC/de la SCC et ant ete approuvees par Ie Canseil. MEMBRES DU COMITE DES POLITIQUES

1990. Dans le meme ordre d'idees, le taux comparatif de mortalite par epitheliome cervical invasif a baisse de 7,4 pour 100000 femmes en 1969 a2,4 pour 100 000 femmes en 1990. 1 Cependant, depuis le milieu des annees 1970, le taux de diminution de l'incidence et de la mortalite n'a pas beaucoup baisse. En 1997, on estime qu'il y aura 1 350 nouveaux cas de cancer du col uterin, qui se solderont par 390 deces. 1 Pres de la moitie de ces cas d'epitheliome invasif nouvellement diagnostiques appartiennent ala categorie « aucun examen cytologique ou examen cytologique remontant a plus de 5 ans ».2 Les strategies actuelles de depistage sont opportunistes et reposent sur la formation du medecin et l'information de la patiente afin que cette demiere participe a un programme de depistage. Les programmes qui incitent les patientes aparticiper aun programme de depistage de meme qu'un systeme de rappel doivent etre mis en place afin de rejoindre les femmes qui ne subissent pas systematiquement de frottis cervicaux. Le frottis cervical de Papanicolaou n'a pas reduit de fac;on manifeste la morbidite et la mortalite d'autres soustypes histologiques de cancer du col uterin, comme l'adenocarcinome, dans la meme proportion que pour l'epitheliome malpighien parce qu'on ne sait pas au juste quels sont les precurseurs du cancer.

ET DES LIGNES DIRECTRICES RELATIVES

A

LA PRATIQUE DE LA

SOGC/DES GOC/DE LA SCC Pierre Drouin, MD, FRCSC Montreal (Qc) Josee Dubuc-Lissoir, MD, FRCSC Montreal (Qc) Thomas Ethien, MD, FRCSC Vancouver (C.-B.) Prafull Ghatage, MD, FRCSC St. John's (T.-N.) Mark Heywood, MD, FRCSC Winnipeg (Man.) RobertJ. Lotocki, MD, FRCSC Winnipeg (Man.) K. Joan Murphy, MD, FRCSC Toronto (Ont.) Marie Plante, MD, FRCSC (presidente) Quebec (Qc) R. Michael Shier, MD, FRCSC North York (Ont.) Autres collaborateurs : Dr Valerie Capstick, Dr Mark Carey, Dr Robert Grimshaw (anciens membres du Comite), Dr Cecil Wright de la SCC et Dr A. Dennis DePetrillo des GOC. Le frottis cervical de Papanicolaou est un test de depistage reconnu pouvant reduire la morbidite et la mortalite liees al'epitheliome malpighien (pavimenteux). L'incidence d'epitheliome cervical a baisse de 21,6 pour 100000 femmes en 1969 a 10,4 pour 100000 femmes en

* Declaration de principe: Ie document d'opinions fait etat des percees recentes et des progres cliniques et scientifiques a la date de publication de celle-ci et peut faire l'objet de modifications. II ne faut pas interpreter I'infonnation qui y figure comme I'imposition d'une procedure ou d'un mode de traitement exclusifs asuivre. Un etablissement hospitalier est libre de dicter des modifications a apporter a ces opinions. En I' occurrence, il faut qu'il y ait documentation al'appui de cet etablissement. Aucune partie ne peut etre reproduite sans une pennission ecrite de la SOOC.

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PROGRAMMnE FMC DE QUEBEC CHATEAU MONT STE-ANNE BEAUPRE (QU~BEC) DU 12 AU 14 FEVRIER 1998 BIENVENUE DANS LES LAURENTIDES! Situee aenviron 20 minutes de Quebec, le Chateau Mont Sainte-Anne vous invite a partager Ia beaute, Ia quietude et le contort de ses infrastructures. Tarif preterentiel de139 $(simple/double) Bloc de chambres reserve jusqu'au 9 janvier 1998.

FRAIS D'INSCRIPTION* Membre de Ia SOGC

*En vigueur jusqu'au 30 janvier 1998. Veuillez communiquer avec Ia SOGC pour connaitre les frais s'appliquant apresle 30 janvier 1998 ainsi qu'aux nonmembres.

PROGRAMME SCIENTIFIQUE Renseignements generaux • Journee entiere consacree aux sessions le jeudi 12 fevrier, demi-journee consacree aux sessions le vendredi 13 et samedi 14 fevrier vous permettant ainsi quelques moments de detente • Seances de travail en petits groupes au cours desquelles seront abordes des sujets s'adressant aux gynecologues et aux medecins de famille • Presentations de cas et discussions en petits groupes Iars des seances de travail Contenu du programme • Nouveaux developpements en contraception, menopause, osteoporose, syndrome premenstruel Chirurgie gynecologique et endoscopique, HVAL, ablation de l'endometre et cas difficiles : uretre, vaisseaux, vessie, adherence • Monitorage foetal, RPM, asphyxie • Controverses actuelles en matiere de diagnostic et de traitement Hormones

, , , Chaque annee, on realise plus de quatre millions de frottis cervicaux au Canada, dont pres de huit pour cent (plus de 325000) sont anormaux. Le medecin traitant fait face a des opinions et des recommandations diverses quant aux techniques de prelevement des frottis par cytologie cervicale et la frequence a laquelle il faut les realiser. La terminologie de la cytologie differe de celIe de l'histologie, et les opinions varient quant au moment de diriger la patiente en colposcopie afin d'obtenir un diagnostic histologique.

Les prelevements de l'exocol et de l'endocol peuvent etre places sur la meme lamelle. Une fixation immediate permet d'eviter l'artefact cause par Ie sechage, qui peut fausser l'interpretation. Il faut attendre la fin des menstruations normales ou du traitement d'une leucorrhee infectieuse avant d'effectuer Ie prelevement. Les cytologistes ne s'entendent pas sur les criteres necessaires pour veiller a ce que la zone de transformation fasse l'objet d'un prelevement. La presence de cellules endocervicales et (ou) de cellules malpighiennes metaplasiques est generalement consideree comme une preuve de prelevement approprie dans la rone de transformation. 4 Dans les frottis, les cellules metaplasiques ou les cellules malpighiennes dysplasiques confirment que la zone de transformation a fait l'objet d'un prelevement, du moins partieL La presence de cellules endocervicales laisse croire que Ie prelevement a eu lieu au-dessus de la jonction basoepitheliale (pavimentocylindrique). Les cellules cylindriques en presence de cellules malpighiennes denotent une forte probabilite de prelevement dans la zone de transformation. Lorsqu'on effectue soit un prelevement exocervical soit un prelevement endocervical, il y aura respectivement predominance de cellules malpighiennes ou de cellules endocervicales. La predominance de cellules malpighiennes ou de cellules endocervicales peut masquer la presence de cellules dysplasiques.

TECHNIQUE DE FROTTIS PAR CYTOLOGIE CERVICALE

Une biopsie s'impose en presence d'une lesion necrotique, ulcereuse ou fongueuse. Le frottis est negatif chez environ 50 pour cent des patientes atteintes de cancer invasif, en raison de son siege endocervical ou de la presence de globules rouges, de globules blancs ou de cellules necrotiques qui masquent la presence des cellules malignes. Une des principales causes de frottis cytologiques cervicaux faussement negatifs est l'incapacite du medecin de realiser un prelevement dans la zone de transformation. Il s'agit de la region situee entre l'epithelium cylindrique et l'epithelium malpighien mature ou surviennent la dysplasie et l'epitheliome malpighien. Puisque cette region n'est pas cliniquement apparente, la technique optimale de prelevement dans la region a risque consiste a effectuer un frottis par cytologie cervicale combinee, qui permet d'obtenir des cellules simultanement a partir du canal endocervical et de l'exocol. On reconnalt cliniquement que la spatule cervicale est l'instrument Ie plus efficace a des fins de prelevement d'exocoL La methode ideale de prelevement d'endocol ne fait pas l'unanimite. La «cytobrush» est-elle plus efficace que la tige montee d'un tampon de coton humecte de solution salee? La «cytobrush» recueille davantage de cellules endocervicales. L'utilisation de la tige montee d'un tampon de coton est liee a une plus grande distorsion cellulaire et a l'emprisonnement des cellules; ces deux effets peuvent etre reduits en humectant Ie tampon de coton d'une solution salee avant de s'en servir. Pour confirmer une dysplasie au moyen d'une biopsie, la «cytobrush» et la tige montee d'un tampon de coton humecte ne presentent alors aucune difference. 3 L'efficacite des autres dispositifs de prelevement simultane de l'exocol et de l'endocol reste a evaluer.

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FREQUENCE DU DEPISTAGE

Les trois groupes de travail canadiens ont etudie la frequence du depistage dans Ie cadre d'une autre serie de recommandations comprenant la creation d'un systeme d'information, Ie controle de la qualite des laboratoires de cytologie et l'evaluation du programme. 5-7 La Societe des obstetriciens et gynecologues du Canada appuie la position selon laquelle les examens cytologiques cervicaux annuels devraient se poursuivre jusqu'a ce qu'on ait adopte toutes les recommandations et qu'elles soient entrees en vigueur. Adefaut de mettre en oeuvre la totalite des recommandations afin de disposer des garanties appropriees, les recommandations visant la frequence des examens cytologiques ne devraient pas etre comprises hors contexte. Un certain nombre de provinces se dotent actuellement d'un mecanisme mieux structure qui permettra un depistage moins frequent dans les groupes a faible risque et qui ameliorera la capacite de rejoindre les groupes a risque eleve n'ayant fait l'objet d'aucun depistage.

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, , , cytologiques devraient etre poses au moyen des deux systemes combines. n faudrait deconseiller sans hesitation Ie recours a la classification d'origine de Papanicolaou ou une variante de celle-ci. Les medecins qui utilisent Ie Systeme Bethesda risquent d'eprouver des difficultes importantes : 1. Les cellules malpighiennes atypiques a caractere significatif indetermine (atypical squamous cells of undetermined significance-ASCUS) constituent une categorie difficile a definir et a comprendre. Les frottis de cette categorie sont consideres comme anormaux, mais aucunement precancereux, et ils ne peuvent pas etre classes a l'interieur des limites normales ou comme des alterations cellulaires benignes. Meme si ce serait ideal, il est souvent impossible de situer les ASCUS dans une categorie reactive ou precancereuse. Bien que Ie Systeme Bethesda tente de normaliser l'etablissement de rapports sur les ASCUS et les lesions intra-epitheliales malpighiennes de bas grade (LSIL), les ecarts d'interpretation des examens cytologiques vont subsister parce qu'ils ne pres en tent aucune delimitation manifeste. En outre, l'adjectif « atypique » laisse croire que Ie medecin devrait adresser la patiente en vue d'une colposcopie. 2. La lesion intra-epitheliale malpighienne de bas grade (low-grade squamous intraepitheliallesion-LSIL) contient des cellules evocatrices d'une dysplasie legere et des cellules evocatrices d'une infection a virus du papillome humain. La conduite a tenir avec ce groupe peut etre axee sur la technologie virale pour distinguer les sous-types de virus oncogenes qui presentent un risque faible, moyen ou eleve afin de determiner Ie risque oncogene. L'utilite clinique de cette technologie reste a demontrer. 3. La lesion intra-epitheliale malpighienne de haut grade (high-grade squamous intraepitheliallesionHSIL) contient des cellules evocatrices d'une atypie moderee a marquee et allant jusqu'a l'epitheliome in situ. Cela laisse croire que les patientes presentent un risque egal d'evolution d'une lesion maligne en l'absence de traitement. Le Systeme Bethesda comporte des avantages importants. n met l'accent sur l'aspect approprie du frottis et exige qu' on justifie un frottis insatisfaisant. Il permet des diagnostics descriptifs qui seraient reserves a des alterations cellulaires benignes decoulant de l'infection ou a

TERMINOLOGIE

Dans l'ensemble du pays et meme a l'interieur d'une meme region, les laboratoires de cytologie ont recours a diverses classifications pour etablir des rapports d'examens cytologiques cervicaux. Bien qu'une classification represente une tentative de compartimentation des anomalies cytologiques, la dysplasie cervicale constitue un continuum. D'ou la difficulte provenant des ecarts d'interpretation cytologique d'un frottis par differents cytologistes et meme par un meme interprete. La plupart des laboratoires de cytologie canadiens utilisent la terminologie cytologique du Rapport Walton de 1982 (Tableau 1). Cependant, en raison de nos liens universitaires etroits avec les Etats-Unis, un nombre croissant de laboratoires canadiens commencent a uti liser Ie Systeme Bethesda de 1991 (Tableau 2). Pour garantir la comprehension des rapports d'examens cytologiques et puisque les deux systemes ont leurs partisans, les nouvelles lignes directrices de la Societe canadienne de cytologie preciseront que les diagnostics

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, , , des alterations reactives qui accompagnent la vaginite atraphique et les radiations. En outre, Ie Systeme Bethesda tient compte des anomalies eventuelles des celluies glandulaires du col, de l'uterus et de l'appareil genital superieur, qui peuvent constituer la manifestation d'anomalies de ces organes. Meme si les classifications comportent des definitions, chacune empiete sur les limites des autres (Figure 1). Il appartient au medecin traitant de communiquer avec Ie cytopathologiste en cas d'imprecision de la terminologie. Les cytopathologistes ne devraient pas faire de recommandation a l'egard de la conduite a tenir en cas de frattis anormal, sauf s'ils connaissent l'ensemble des antecedents de frottis cytologiques de la patiente. Les recommandations devraient etre faites par Ie medecin traitant, qui dispose des antecedents cliniques complets de la patiente. L'utilisation simultanee d'une double terminologie cytologique devrait eliminer l'imprecision chez ceux qui connaissent bien la terminologie du Rapport Walton, mais qui ma'itrisent mal celIe du Systeme Bethesda.

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INDICATIONS DE LA COLPOSCOPIE

Le frattis de Papanicolaou est un test de depistage comportant des faux-negatifs et des faux-positifs inherents. La colposcopies comporte une serie d'etapes cliniques servant a evaluer Ie col uterin de la patiente dont Ie frottis est anormaL La colposcopie vise aidentifier la zone de transformation, a determiner si elle est

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, , , exemple/ au tableau 3,26 patientes sur 47 (55,3 %), dont Ie frottis evoquait des alterations causees par Ie VPH, ont subi des biopsies guidees par colposcopie avant revele une atypie (de ce nombre, 6 patientes manifestaient une atypie moderee a marquee), septpatientes (14,9 %) ne presentaient aucune anomalie ou inflammation et l'examen histologique evoquait Ie VPH chez 14 patientes (29,8 %). Dans Ie meme ordre d'idees, chez celles qui presentaient une dysplasie legere, 15 patientes sur 41 (36,6 %) manifestaient une atypie moderee ou plus marquee, 11 patientes (26,8 %) ne presentaient aucune anomalie histologique et on a constate une atypie benigne chez 15 patientes (36,6 %). La variabilite individuelle et d'un observateur a l'autre des examens cytologiques et de l'interpretation histologique est attribuable a l'imprecision des limites entre les divers degres de dysplasie (Tableau 4).10 Les etudes visant a evaluer I' «evolution naturelle» apres une biopsie guidee par coloscopie comportent des lacunes parce que la biopsie est susceptible de constituer un traitement par extraction de la lesion. Apres avoir suivi 555 patientes manifestant une dysplasie legere, Nasiell et collY ont mis en evidence une regression jusqu'a la normale chez 342 patientes (62 %) en l'espace de 39 mois, une persistance chez 124 patientes (22 %) et une evolution vers un grade eleve de dysplasie chez 89 patientes (16 %). Deux patientes avant subi une evolution vers un epitheliome n'ont pas participe au suivi. Leurs epitheliomes ont ete diagnostiques apres 125 mois et 79 mois respectivement. Dans une etude semblable portant sur 894 patientes atteintes de dysplasie moderee sans biopsie, Nasiell et collY ont mis en evidence une regression jusqu'a la normale chez 50 pour cent des patientes en l'espace de 78 mois, une

normale ou anormale et a realiser une biopsie guidee. Pour que l'examen colposcopique soit juge satisfaisant, il faut observer la jonction baso-epitheliale en entier. Si la colposcopie est satisfaisante, on peut effectuer une biopsie a partir de la region qui presente l'alteration epitheliale la plus marquee. Si la zone de transformation est observee de fa~on incomplete, malgre une manipulation de la partie inferieure du canal endocervical, l'examen colposcopique est considere comme insatisfaisant. En toute logique, une biopsie guidee par colposcopie est irrealisable, mais la conisation est indiquee. L'utilite d'integrer Ie curetage endocervical (CEC) systematique a tous les examens colposcopiques a fait l'objet de longues discussions. On a recommande a l'examinateur d'etablir si Ie canal endocervical est negatif avant Ie traitement par des methodes destructrices. Le CEC devrait toujours etre exclu pendant la grossesse. Le curetage endocervical peut etre exclu lorsque des cas de colposcopie insatisfaisante sont traites par conisation parce que l'epithelium peut nuire a l'evaluation histologique du prelevement. « EVOLUTION NATURELLE » DES

LESIONS PRECANCEREUSES

Ii est difficile de mener des etudes afin d' evaluer 1'« evolution naturelle » de la neoplasie intra- epitheliale cervicale (NIC). Celles qui se bornent a des frottis cytologiques, comme methode de suivi des patientes, comportent des lacunes en raison des problemes inherents aux examens cytologiques de depistage du cancer du col uterin. Puisque les examens cytologiques comportent des prelevements au niveau du col, l'histologie n'est pas toujours en correlation avec ceux-ci. Tous les services de colposcopie constatent l'ecart entre Ie frottis de reference et la biopsie guidee par colposcopie. Par

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, , , decrites dans Ie cadre de l'Atelier national sur Ie depistage du cancer du col uterin. 7 Si ces garanties ont ete mises en oeuvre, les activites de depistage peuvent etre espacees d'intervalles plus longs, dans la mesure OU l'examen cytologique est normal. II n'y a aucune indication de depistage par colposcopie. Les frottis insatisfaisants ne peuvent pas etre interpretes comme normaux ou anormaux. De tres nombreux motifs, notamment l'absence de preuve de prelevement dans la zone de transformation, un champ masque par les leucocytes et (ou) les globules rouges, une mauvaise fixation provoquant Ie sechage de l'artefact et un trop faible nombre de cellules. Apres l'evaluation et Ie traitement appropries de la patiente, il faudrait repeter l'examen cytologique du col. Les cellules anormales correspondant a une atypie benigne peuvent etre provoquees par des alterations infectieuses ou reactives. II faudrait traiter l'etiologie specifique. Si Ie frottis est egalement considere comme insatisfaisant, il faudrait Ie repeter. Les infections a virus du papillome humain (VPH) sont frequentes. Les lesions de la plupart des patientes qui presentent une atypie virale evocatrice du virus du papillome humain (atypie kOllocitotique) regressent spontanement. Celles qui sont atteintes d'infections a VPH persistantes, apres six a douze mois, presentent un risque eleve (49 %) d' evolution vers un lesion intraepitheliale de haut grade,15 et elles devraient etre evaluees par colposcopie. Le typage du virus du papillome humain ne joue aucun role pour Ie moment, mais il est actuellement a l'etude. La mise en evidence d'un sous-type de VPH dont Ie potentiel oncogene est a risque eleve presente un interet limite. 16 La presence d'un sous-type a risque eleve ne signifie pas que l'evolution est une consequence nature lIe. Le traitement des cellules malpighiennes atypiques a caractere significatif indetermine (atypical squamous cells of undetermined significance-ASCUS) est controverse (Figure 2). Meme si certains ont propose une colposcopie immediate, la frequence elevee de la regression spontanee et Ie taux de faux-positifs motivent Ie rejet de cette recommandation. La repetition du frottis serait appropriee dans trois a six mois. Cela devrait se poursuivre jusqu'a ce qu'au moins trois frottis consecutifs soient negatifs, apres quoi la patiente pourra revenir a des examens cytologiques annuels. Si I' examen

persistance chez 15 pour cent des patientes et une evolution chez 35 pour cent d'entre elles. Deux patientes sur trois avant subi une evolution vers un epitheliome n'ont pas participe au suivi. L'etat de la troisieme patiente a evolue vers un epitheliome micro-invasif, malgre un suivi comportant des frottis annuels. Syrjanen et collY ont publie une etude semblable portant sur 528 patientes (Tableau 5). Comme on s'y attendait, la regression est survenue plus frequemment en cas de dysplasie legere et l'evolution s'est manifestee plus frequemment en cas de dysplasie plus marquee. Ostor a resume les donnees de plusieurs etudes (Tableau 6).14 Le risque d'evolution vers un epitheliome invasif etait estime a un pour cent en cas de NIC I, a 5 pour cent en cas de NIC II et a 12 pour cent en cas de NIC III. Cependant, de nombreuses patientes atteintes de NIC III ont ete traitees immediatement. LIGNES DIRECTRICES EN MATIERE DE TRAITEMENT

Un frottis negatif (aucune cellule anormale) devrait etre repete annuellement, a moins qu'un registre regional de cytologie n'existe pour apporter les garanties necessaires

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, , ,

elevesj la regression spontanee est frequentej et la probabilite est faible qu'un cancer soit present. La repetition du frottis dans trois asix mois ne pose aucun danger si la patiente respecte le traitement. Si trois frottis consecutifs sont normaux, on peut entreprendre le suivi annuel. Si un des examens cytologiques repetes est anormal, la patiente devrait alors faire l'objet d'une evaluation colposcopique. La colposcopie immediate constitue une option chez la femme qui ne respecte pas Ie traitement (les lignes directrices regionales ou provinciales peuvent etre differentes). L'anomalie des cellules epitheliales glandulaires necessite une evaluation qui repose sur l'origine apparente de ces cellules. Cependant, le cytopathologiste aura peut-etre de la difficulte a se prononcer. L'anomalie glandulaire endocervicale devrait d'abord etre evaluee par colposcopie et curetage endocervical, tout en tenant compte des limites de la technique selon le siege et de l'absence de criteres colposcopiques a des fins diagnostiques. En definitive, la conisation peut se reveler necessaire pour poser un diagnostic. L'anomalie glandulaire uterine devrait d'abord etre evaluee par biopsie endometriale. Cependant, il faudrait aussi soupc;onner un siege extra-uterin.

cytologique continue de mettre les ASCUS en evidence, il faudrait alors realiser une colposcopie (les lignes directrices regionales ou provinciales peuvent etre differentes). Les anomalies des cellules epitheliales malpighiennes, quelle que soit leur gravite, devraient faire l'objet d'une ~;valuation colposcopique afin de poser un diagnostic histologique (Figure 3). Les comptes rendus cytologiques qui evoquent une dysplasie moderee, une dysplasie marquee, un epitheliome in situ et une lesion maligne des cellules malpighiennes necessitent une evaluation colposcopique et un biopsie guidee si la colposcopie est satisfaisante. Le traitement de l' atypie malpighienne est facilite par un certain nombre de techniques ambulatoires qui donnent de bons resultats et une morbidite minimale. Si la colposcopie est insatisfaisante, une conisation s'impose. Le traitement d'une lesion invasive depend de stade de celle-ci et de l'etat de sante global de la patiente. La conduite a tenir apres un frottis evocateur d'une dysplasie legere est empreinte de controverse. Les taux de faux-negatifs sont raisonnablement

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, , , SOMMAIRE

L'examen cytologique du col et la conduite a tenir quant aux precurseurs de l'epitheliome malpighien ont joue un role crucial dans la reduction de l'incidence et de la mortalite de cette maladie. Si on mettait en oeuvre toutes les recommandations du Rapport de 1989 de I' Atelier national sur Ie depistage du cancer du col uterin,l nous pourrions reduire encore davantage l'incidence du cancer invasif du col uterin. On pourrait mieux utiliser Ie depistage du cancer du col uterin en y associant des groupes qui en sont actuellement excius, en evitant Ie depistage excessif et en traitant d'autres groupes. Peu importe la qualite de la mise en oeuvre des techniques de depistage, l'epitheliome invasif frappera toujours certaines personnes. L'Institut national du cancer parraine une etude regroupant 7 000 patientes dans Ie cadre d'un essai multicentrique, et il etudie la conduite a tenir quant aux ASCUS / LSIL. Des volontaires seront randomisees et feront l'objet : 1) d'une colposcopie et d'une biopsie immediatesj 2) d'un suivi par examen cytologique semestriel du colj ou 3) de tests genetiques de depistage du VPH. Dans la branche de l'essai consacree au VPH, les patientes seront soumises aune colposcopie immediate ou a des frottis de controle. Cette etude vise a comparer l'efficacite en fonction des couts et l'efficacite des trois protocoles de traitement. J soc OBSTET GYNAECOL CAN 1998;20:65-73

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