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Découverte d’une gammapathie monoclonale au cours d’une ostéoporose
Revue du rhumatisme monographies 80 (2013) 116–119
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Découverte d’une gammapathie monoclonale au cours d’une ostéoporose Detection of a monoclonal gammopathy in patients presenting an osteoporosis Rose-Marie Javier 1 Service de rhumatologie, hôpital de Hautepierre, avenue Molière, 67098 Strasbourg, France
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Historique de l’article : Accepté le 22 janvier 2013 Disponible sur Internet le 18 avril 2013 Mots clés : Ostéoporose Fractures Gammapathie monoclonale Gammapathie monoclonale de gravité indéterminée MGUS Myélome multiple
r é s u m é Le rhumatologue sera souvent amené à découvrir une gammapathie monoclonale au cours du bilan d’une ostéopathie fragilisante et ce d’autant que le patient est plus âgé. La probabilité que le diagnostic de gammapathie monoclonale de gravité indéterminée ou MGUS soit retenu est bien supérieur à celle d’un myélome et la connaissance des critères justifiant un bilan initial approfondi est indispensable. Même si la physiopathologie de l’atteinte osseuse précoce au cours de la MGUS n’est pas encore clairement identifiée, l’augmentation des fractures en particulier vertébrales au cours des MGUS est établie et la prévalence de l’ostéoporose densitométrique est élevée au cours des MGUS par rapport aux sujets témoins. © 2013 Société franc¸aise de rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Osteoporosis Fractures Monoclonal gammopathy of undetermined significance MGUS Multiple myeloma
Rheumatologists will often discover a monoclonal gammopathy during survey of osteoporosis and especially in elderly patients. Probability that the diagnosis of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) is held is much higher that of multiple myeloma and knowledge of features justifying a medullary assessment is fundamental. Even if pathophysiology of early bone loss associated with MGUS is not clearly explained, increase of fractures, especially vertebral fractures, is well established and prevalence of osteoporosis according to dual energy x-ray absorptiometry (DEXA) is higher in patients with MGUS compared to controls. © 2013 Société franc¸aise de rhumatologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
À une extrémité du spectre des gammapathies monoclonales, la gammapathie monoclonale de gravité indéterminée monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) est une affection prémaligne, définie par la présence d’une protéine monoclonale de moins de 3 g/dL, la présence de moins de 10 % de cellules clonales plasmocytaires dans la moelle osseuse et l’absence de lésion organique (donc pas d’atteinte osseuse liée à un envahissement médullaire) (Tableau 1) [1]. Le risque annuel de progression de la MGUS vers un myélome multiple est de 1 % par an [1,2]. La transformation de 1 % des MGUS en myélome multiple tous les ans souligne l’importance d’une surveillance continue après diagnostic puisque 20 % des patients vont évoluer vers un myélome multiple.
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La MGUS est fréquente en pratique clinique : dans une étude de population du Comté de Rochester concernant 21,000 sujets de plus de 50 ans, sa prévalence a été estimée à environ 3,2 % des personnes caucasoïdes de plus de 50 ans. Cette prévalence augmente avec l’âge et concerne environ 7,5 % des sujets âgés de plus de 85 ans [3]. L’incidence annuelle de MGUS chez l’homme a été estimée à 120 pour 100 000 personnes à l’âge de 50 ans, cette incidence augmentant jusqu’à 530/100 000 personnes à l’âge de 90 ans (chez les femmes, incidence annuelle de 60/100000 à l’âge de 50 ans et de 370/100 000 à l’âge de 90 ans). En plus de l’accumulation des cas liés à l’âge, l’augmentation de la prévalence de MGUS avec l’âge est à mettre en relation avec une vraie augmentation de l’incidence. Lorsque la MGUS est diagnostiquée pour la première fois, il est estimé qu’elle était présente à un état non détecté depuis une durée moyenne de plus de dix ans [4]. Lorsque l’on découvre une gammapathie monoclonale, la probabilité que le diagnostic de MGUS soit retenu est bien supérieure à celle d’un myélome : en effet, dans
1878-6227/$ – see front matter © 2013 Société franc¸aise de rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2013.01.007
R.-M. Javier / Revue du rhumatisme monographies 80 (2013) 116–119 Tableau 1 Critères diagnostiques différenciant le myélome multiple symptomatique, le myélome multiple asymptomatique et la monoclonal gammopathy of undetermined significance [MGUS]. Myélome multiple symptomatique
Myélome multiple asymptomatique
MGUS
Plasmocytose médullaire > 10 % ET présence dans le sérum ou dans les urines d’une protéine monoclonale (sauf dans le cas d’un myélome non sécrétant) ET présence d’un critère CRAB Prolifération plasmocytaire > 10 % ET/OU présence d’une protéine sérique monoclonale (IgG ou IgA) > 30 g/L ET absence de critère CRAB Plasmocytose médullaire < 10 % ET protéine monoclonale < 30 g/L ET absence de critère CRAB
la série de 1684 patients explorés à la Mayo Clinic pour la découverte d’une protéine monoclonale dans le sang ou dans les urines, le diagnostic de MGUS a été porté dans 55 % des cas et de myélome multiple dans 16,5 % des cas [2]. De nombreuses données vont dans le sens d’une fragilisation osseuse existant déjà au stade de MGUS et qui serait lié à cet état pathologique pré-malin et non à l’âge avec son corollaire de fragilisation osseuse de type ostéoporotique. Dans cet article, nous aborderons les données épidémiologiques et physiopathologiques de cette fragilisation osseuse associée à la MGUS mais celle consécutive au myélome « maladie », expansion clonale de plasmocytes malins dans la moelle osseuse, avec pour conséquence une maladie osseuse quasi systématique et bien connue des rhumatologues, ne sera pas abordée. 1. Prévalence importante de la gammapathie monoclonale chez les patients ostéoporotiques L’ostéoporose confirmée est associée à une augmentation de la probabilité de trouver une gammapathie monoclonale : ainsi, dans une étude rétrospective transversale concernant 799 patients explorés pour une suspicion d’ostéoporose, 4,9 % des patients avec ostéoporose confirmée ont un pic monoclonal comparé à seulement 2,2 % des patients non ostéoporotiques alors que pour rappel, la prévalence de la MGUS en population générale de plus de 50 ans a été estimée à environ 3,2 % [3,5]. La prévalence d’une MGUS est de 6 % dans une étude concernant 157 patients hospitalisés pour fracture de hanche [6]. Très récemment, une étude observationnelle rétrospective de 874 patients, consultant pour un bilan initial d’ostéoporose avec réalisation systématique électrophorèse des protéines et recherche de protéinurie de Bence Jones dans les urines, a permis de découvrir une gammapathie monoclonale chez 3,7 % de ces patients. Dans cette étude, l’impact de l’âge est important puisque aucun sujet de moins de 55 ans (n = 165) n’avait ce type d’anomalie et que les patients avec une gammapathie monoclonale étaient significativement plus âgés (p < 0,01) et avaient davantage d’ostéoporose. C’est en particulier, dans la tranche d’âge 75 à 85 ans qu’il y avait le plus de gammapathie, soit 7 % (13/186 patients) [7]. 2. Impact osseux des gammapathies monoclonales de gravité indéterminée 2.1. Augmentation du risque fracturaire au cours des gammapathies monoclonales de gravité indéterminée Plusieurs études ont fait état d’une augmentation des fractures en particulier vertébrales au cours des MGUS [8–13]. Dans une étude rétrospective de cohorte américaine réalisée dans le Minnesota et portant sur 488 patients avec MGUS suivis pendant
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3901 patient-années jusqu’à progression vers le myélome, Melton et al. ont démontré qu’il y avait une augmentation de 2,7 du risque standardisé de fracture axiale (risque de 6,3 pour les fractures vertébrales ; IC 95 % : 5,2–7,5), sans augmentation statistiquement significative du risque de fracture périphérique (risque relatif [RR] standardisé pour toutes les fractures appendiculaires de 1,1 ; IC 95 % : 0,9–1,4) chez les patients atteints de MGUS. Dans cette étude, la présence d’une gammapathie monoclonale IgG est protectrice par rapport aux fractures, cette donnée n’étant pas retrouvée dans d’autres publications [8]. Une augmentation du risque fracturaire est également constatée dans une étude cas-témoin danoise comprenant 1535 patients avec MGUS comparés à une population témoin de 15 350 sujets appariés pour l’âge et le sexe. Le RR ajusté de fractures est de 1,4 (IC 95 % : 1,2–1,6) chez les patients avec MGUS en comparaison à la population témoin avec pour les MGUS de type IgG un RR de 1,3 (IC 95 % : 1,1–1,6), pour les MGUS de type IgM un RR de 1,6 (IC 95 % : 1,1–2,2) et pour les MGUS de type chaîne légère kappa un RR de 1,4 (IC 95 % : 1,1–1,7). Cette augmentation du risque fracturaire n’est pas expliquée par les comorbidités, l’âge, le sexe ou le risque de transformation maligne après un suivi de cinq ans [10]. Pour Kristinsson et al. [13], dans une étude suédoise portant sur 5236 MGUS diagnostiquées de 1958 à 2006 comparés à 20 161 sujets appariés, les patients avec MGUS ont une augmentation du risque de fracture à dix ans de 1,6 avec une prédominance axiale (crâne, vertèbre, bassin, sternum et côtes) de ce sur risque. Aucune différence statistiquement significative n’a pu être démontrée entre type de gammapathie (IgG, IgA ou IgM) et risque fracturaire [13]. Ces différentes données fracturaires confirment bien l’utilité de rechercher une gammapathie monoclonale lors d’un bilan d’ostéoporose et ce d’autant que le patient est plus âgé (la tranche d’âge élevé qui favorise le développement de la dysfonction médullaire ainsi que la fragilisation osseuse propre à la MGUS se combinent).
2.2. Anomalies densitométriques au cours des gammapathies monoclonales de gravité indéterminée Plusieurs études avec de petits effectifs ont montré que la prévalence de l’ostéoporose densitométrique était élevée au cours des MGUS [9,10]. Ainsi dans l’étude de Pepe et al., comprenant 65 femmes avec MGUS, seules 13 ont une DMO normale, 35 une ostéopénie et 17 une ostéoporose [10]. Dans cette étude, la DMO lombaire apparaît comme le meilleur prédicateur des fractures vertébrales. Pour mieux comprendre l’augmentation du risque fracturaire au cours de la MGUS, une étude densitométrique classique mais aussi microstructurale par scanner périphérique à haute résolution (HR pQCT) a été réalisée chez 50 patients atteints de MGUS comparés à des sujets normaux [14]. Les auteurs ont également mesuré les marqueurs du remodelage osseux. La DMO était significativement plus basse au fémur total chez les patients avec MGUS comparés aux sujets témoins, avec des différences proches de la significativité pour le col fémoral et le radius total. La DMO lombaire est plus basse mais ne diffère pas statistiquement par rapport aux sujets témoins alors que dans la littérature la colonne lombaire est le site où l’augmentation fracturaire est la plus nette. Il n’y a pas de différence en termes de DMO au corps entier. Les mesures microstructurales scannographiques ont permis de montrer que les patients avec une MGUS ont une aire osseuse totale au radius ultra distal plus importante avec une augmentation de l’aire endocorticale par rapport aux témoins et une épaisseur corticale plus fine avec une diminution du volume trabéculaire osseux approchant le seuil de significativité statistique. Une diminution significative de l’épaisseur trabéculaire a été également notée alors que l’homogénéité trabéculaire est conservée.
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2.3. Anomalies du remodelage osseux au cours des gammapathies monoclonales de gravité indéterminée Alors que les marqueurs osseux de résorption (en particulier le linked carboxy-terminal telopeptide of collagen type I [ICTP] sérique, les amino-terminal telopeptide of type 1 collagen [NTX] urinaires et les carboxy-terminal telopeptide of type 1 collagen [CTX] sériques) ont montré leur intérêt au cours du myélome multiple où ils sont le reflet de l’extension de la maladie, sont corrélés de fac¸on indépendante au risque de développer un premier évènement osseux et permettent de prédire la progression osseuse après chimiothérapie conventionnelle, les études sont de plus petite taille et plus contradictoires au cours de la MGUS. Plusieurs études ont rapporté une accélération du remodelage osseux avec une augmentation des marqueurs de résorption osseuse, mais pour d’autres équipes comme Laroche et al., le remodelage osseux est normal [9,15–20]. Certains auteurs évoquent même l’intérêt des marqueurs de résorption pour aider au diagnostic différentiel entre MGUS et myélome multiple [18,20]. Dans l’étude de Pepe et al., les taux sériques d’ostéocalcine sont plus bas et les taux de cross laps sériques plus élevés chez les patients avec fractures que chez les patients n’ayant pas fracturé mais ces différences n’atteignent pas le seuil de significativité [9]. Les marqueurs de formation osseuse n’ont pas démontré leur intérêt clinique au cours du myélome multiple, et dans la MGUS, les quelques données disponibles ne sont pas probantes [15,17,19]. 2.4. Anomalies histologiques osseuses au cours des gammapathies monoclonales de gravité indéterminée L’analyse histomorphométrique de biopsies réalisées chez 87 patients atteints de MGUS de type IgG ou IgA a permis d’observer une dégradation osseuse anormale avec en particulier une augmentation de la résorption osseuse mais décelable seulement au voisinage immédiat des cellules plasmocytaires [21]. Cette augmentation limitée de la résorption osseuse (alors qu’elle est très importante au stade de myélome) est bien associée à la progression vers le myélome et constitue un marqueur précoce de malignité détectable plusieurs années avant l’installation au stade de myélome de la maladie mais peut ne pas être décelée sur des biopsies osseuses de petite taille [21,22]. En revanche, Laroche et al. ne retrouvent aucune anomalie du remodelage osseux dans une étude histomorphométrique comprenant 29 patients avec MGUS [15]. Lorsque les données histomorphométriques des MGUS sont comparées aux données histomorphométriques des patients atteints de myélome, de lymphome B ou à des sujets témoins, Josselin et al. ont mis en évidence une augmentation du nombre de cellules dendritiques médullaires surtout chez les patients avec lymphome cellulaire B, puis chez les patients avec MGUS, puis chez les myélomes, le tout supérieur aux patients témoins [23]. 2.5. Mécanismes physiopathologiques impliqués dans cette fragilisation osseuse Au cours du myélome multiple existe un découplage majeur entre une formation et une activité ostéoclastique augmentées (liée à une amplification de la voie receptor activator of nuclear factor-kappaB [RANK] et à l’action de macrophage inflammatory 1 ˛ [MIP1␣]) et une formation osseuse profondément inhibée (du fait de la forte augmentation de dickkopf 1 [Dkk1], antagoniste de la voie Wnt). Ce découplage est la conséquence des interactions cellulaires entre cellules osseuses, cellules immunitaires, plasmocytes activés et microenvironnement médullaire [24–26]. Or, ce découplage n’est pas observé au stade précoce qu’est la MGUS. Des données contradictoires sont disponibles concernant la production de Dkk1 qui n’est pas toujours augmentée. Dans la récente étude
Tableau 2 Anomalies de la série CRAB. C
R
A
B
Hypercalcémie (> 2,65 mmol/L)
Insuffisance rénale (> 173 mol/L)
Anémie (Hb < 10 g/dL)
Atteinte osseusea
a
Au moins une lésion lytique, ostéopénie sévère ou fracture pathologique.
de Ng et al., les marqueurs classiques de formation osseuse de type amino pro-peptide of type 1 collagen (P1NP) et de résorption osseuse de type cross laps sériques et Tartrate-resistant acid phosphatase 5b (TRAP5B) ne différent pas entre les MGUS et les sujets témoins. En revanche, les taux de macrophage inflammatory protein 1˛ cytokine pro-resoptive (MIP-1␣) sont six fois plus élevés chez les patients MGUS par rapport aux sujets témoins ; il existe aussi des taux de DKK1 deux fois plus élevés chez les patients MGUS par rapport aux sujets témoins suggérant que la diminution des paramètres corticaux et trabéculaires mesurés par scanner haute résolution est plutôt le reflet d’une altération de la formation osseuse [14]. Des travaux récents démontrent la compétition progressive et le remplacement cellulaire des cellules de la moelle osseuse normale par les cellules plasmocytaires clonales au fur et à mesure de l’avancée de la maladie de la MGUS vers le myélome indolent puis le myélome multiple [27]. Cette évolution progressive chez certains patients pourrait expliquer les discordances observées et des études longitudinales paraissent nécessaires pour identifier précocement quels patients avec MGUS sont à risque osseux. 2.6. Prise en charge spécifique osseuse de cette fragilisation osseuse au cours des gammapathies monoclonales de gravité indéterminée ? La question thérapeutique en spécifique osseuse au cours des MGUS n’est pas actuellement clairement établie, même s’il existe une étude de phase 2 portant sur 54 patients avec une MGUS traitée par acide zolédronique en perfusion de 4 mg tous les six mois pendant un an qui a démontré qu’il existait une augmentation significative de la DMO au rachis lombaire de 15 % pour l’ensemble des patients, cette augmentation étant de 6 % à la hanche. Cette étude n’avait pas la puissance nécessaire pour évaluer l’effet antifracturaire ni l’effet antitumoral. Une confirmation de ces données par d’autres essais contrôlés et randomisés avec évaluation de la réduction du risque fracturaire sur une plus longue période est indispensable [28]. 3. Attitude pratique pour le rhumatologue La probabilité de découvrir une gammapathie monoclonale au cours d’une pathologie osseuse fragilisante est importante et l’ostéoporose peut être le premier signe de gammapathie monoclonale pré-maligne ou de myélome multiple voire le seul signe qui précède le diagnostic de myélome multiple [29]. La plupart des patients qui vont développer un myélome multiple symptomatique ont d’abord présenté une gammapathie monoclonale de gravité indéterminée ; cependant, il convient de ne pas être iatrogène ou pessimiste puisque seuls 15 % des MGUS vont développer un myélome multiple. Une NFS est à réaliser. S’il n’y a pas de signe clinique, que le pic est minime, certains ne préconisent que le dosage sériques des chaînes légères. En effet, le ratio kappa/lambda de ces chaînes légères libres est un indicateur de clonalité mais cet examen est hors nomenclature et son coût est d’environ 40 euros. Alors que l’électrophorèse des protéines sériques et urinaires reste la méthode standard de screening pour les MGUS et les myélomes multiples, l’analyse des chaînes légères sériques libres est d’un ajout important lorsque le
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patient présente un des signes hypercalcémie, insuffisance rénale, anémie et atteinte osseuse (CRAB) (Tableau 2) et elle peut également être utile lorsqu’on est en présence d’un patient avec un myélome non sécrétant. Au diagnostic d’une MGUS, la présence d’un ratio anormal de ces chaînes légères libres est un indicateur important de risque de progression vers un myélome [30]. L’exploration médullaire par ponction médullaire est indispensable dès le bilan initial selon les critères de l’International Myeloma Working Group (IMWG) lorsque les patients chez lesquels on vient de découvrir une gammapathie monoclonale sont à risque intermédiaire ou élevé d’évolution vers un myélome, à savoir : • s’il existe un pic important (protéine monoclonale supérieure ou égale à 15 g/L et de type IgA ou IgM) ; • si le ratio des chaînes légères est anormal (ratio Kappa/Lambda normal entre 0,26 et 1,65) ou ; • si les patients présentent un des signes présents dans l’acronyme CRAB et que ce signe n’est pas attribuable à une autre pathologie. À l’inverse, lorsque les patients sont à bas risque d’évolution vers un myélome symptomatique, l’IMWG recommande de pratiquer une électrophorèse des protéines sériques six mois après le diagnostic, si l’examen clinique, la NFS, la calcémie, la créatininémie sont normaux, puis d’instaurer un suivi annuel sur toute la durée de la vie [1]. Il n’y a pas de recommandation officielle pour le suivi densitométrique mais un contrôle à trois ans paraît judicieux. Au total, la MGUS doit être parfaitement connue des rhumatologues puisque elle est indéniablement un facteur de risque de fractures, en particulier vertébrales, qu’elle est fréquente chez le sujet âgé et que, de ce fait, sa découverte au cours du bilan initial d’un sujet ostéoporotique n’est pas anecdotique tant pour la fréquence que pour les conséquences pour le suivi. Déclaration d’intérêts L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Kyle RA, Durie BG, Rajkumar SV, et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia 2010;24:1121–7. [2] Kyle RA, Rajkumar SV. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and smouldering multiple myeloma: emphasis on risk factors for progression. Br J Haematol 2007;139:730–43. [3] Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 2006;354: 1362–9. [4] Therneau TM, Kyle RA, Melton J, et al. Incidence of monoclonal gammopathy of undetermined significance and estimation of duration before first clinical recognition. Mayo Clin Proc 2012;87:1071–9. [5] Abrahamsen B, Andersen I, Christensen SS, et al. Utility of testing for monoclonal bands in serum of patients with suspected osteoporosis: retrospective, cross sectional study. BMJ 2005;330:818–20. [6] Edwards BJ, Langman CB, Bunta AD, et al. Secondary contributors to bone loss in osteoporosis related hip fractures. Osteoporos Int 2008;19:991–9. [7] O’Keefe L, Murphy N, Lannon R, et al. Utility of testing for monoclonal bands in serum of patients referred to a bone health clinic. J Bone Miner Res 2012;27:LBMO16.
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Rheumatologists will often discover a monoclonal gammopathy during survey of osteoporosis and especially in elderly patients. Probability that the diagnosis of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) is held is much higher that of multiple myeloma and knowledge of features justifying a medullary assessment is fundamental. Even if pathophysiology of early bone loss associated with MGUS is not clearly explained, increase of fractures, especially vertebral fractures, is well established and prevalence of osteoporosis according to dual energy x-ray absorptiometry (DEXA) is higher in patients with MGUS compared to controls. © 2013 Société franc¸aise de rhumatologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
À une extrémité du spectre des gammapathies monoclonales, la gammapathie monoclonale de gravité indéterminée monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) est une affection prémaligne, définie par la présence d’une protéine monoclonale de moins de 3 g/dL, la présence de moins de 10 % de cellules clonales plasmocytaires dans la moelle osseuse et l’absence de lésion organique (donc pas d’atteinte osseuse liée à un envahissement médullaire) (Tableau 1) [1]. Le risque annuel de progression de la MGUS vers un myélome multiple est de 1 % par an [1,2]. La transformation de 1 % des MGUS en myélome multiple tous les ans souligne l’importance d’une surveillance continue après diagnostic puisque 20 % des patients vont évoluer vers un myélome multiple.
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La MGUS est fréquente en pratique clinique : dans une étude de population du Comté de Rochester concernant 21,000 sujets de plus de 50 ans, sa prévalence a été estimée à environ 3,2 % des personnes caucasoïdes de plus de 50 ans. Cette prévalence augmente avec l’âge et concerne environ 7,5 % des sujets âgés de plus de 85 ans [3]. L’incidence annuelle de MGUS chez l’homme a été estimée à 120 pour 100 000 personnes à l’âge de 50 ans, cette incidence augmentant jusqu’à 530/100 000 personnes à l’âge de 90 ans (chez les femmes, incidence annuelle de 60/100000 à l’âge de 50 ans et de 370/100 000 à l’âge de 90 ans). En plus de l’accumulation des cas liés à l’âge, l’augmentation de la prévalence de MGUS avec l’âge est à mettre en relation avec une vraie augmentation de l’incidence. Lorsque la MGUS est diagnostiquée pour la première fois, il est estimé qu’elle était présente à un état non détecté depuis une durée moyenne de plus de dix ans [4]. Lorsque l’on découvre une gammapathie monoclonale, la probabilité que le diagnostic de MGUS soit retenu est bien supérieure à celle d’un myélome : en effet, dans
1878-6227/$ – see front matter © 2013 Société franc¸aise de rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2013.01.007
R.-M. Javier / Revue du rhumatisme monographies 80 (2013) 116–119 Tableau 1 Critères diagnostiques différenciant le myélome multiple symptomatique, le myélome multiple asymptomatique et la monoclonal gammopathy of undetermined significance [MGUS]. Myélome multiple symptomatique
Myélome multiple asymptomatique
MGUS
Plasmocytose médullaire > 10 % ET présence dans le sérum ou dans les urines d’une protéine monoclonale (sauf dans le cas d’un myélome non sécrétant) ET présence d’un critère CRAB Prolifération plasmocytaire > 10 % ET/OU présence d’une protéine sérique monoclonale (IgG ou IgA) > 30 g/L ET absence de critère CRAB Plasmocytose médullaire < 10 % ET protéine monoclonale < 30 g/L ET absence de critère CRAB
la série de 1684 patients explorés à la Mayo Clinic pour la découverte d’une protéine monoclonale dans le sang ou dans les urines, le diagnostic de MGUS a été porté dans 55 % des cas et de myélome multiple dans 16,5 % des cas [2]. De nombreuses données vont dans le sens d’une fragilisation osseuse existant déjà au stade de MGUS et qui serait lié à cet état pathologique pré-malin et non à l’âge avec son corollaire de fragilisation osseuse de type ostéoporotique. Dans cet article, nous aborderons les données épidémiologiques et physiopathologiques de cette fragilisation osseuse associée à la MGUS mais celle consécutive au myélome « maladie », expansion clonale de plasmocytes malins dans la moelle osseuse, avec pour conséquence une maladie osseuse quasi systématique et bien connue des rhumatologues, ne sera pas abordée. 1. Prévalence importante de la gammapathie monoclonale chez les patients ostéoporotiques L’ostéoporose confirmée est associée à une augmentation de la probabilité de trouver une gammapathie monoclonale : ainsi, dans une étude rétrospective transversale concernant 799 patients explorés pour une suspicion d’ostéoporose, 4,9 % des patients avec ostéoporose confirmée ont un pic monoclonal comparé à seulement 2,2 % des patients non ostéoporotiques alors que pour rappel, la prévalence de la MGUS en population générale de plus de 50 ans a été estimée à environ 3,2 % [3,5]. La prévalence d’une MGUS est de 6 % dans une étude concernant 157 patients hospitalisés pour fracture de hanche [6]. Très récemment, une étude observationnelle rétrospective de 874 patients, consultant pour un bilan initial d’ostéoporose avec réalisation systématique électrophorèse des protéines et recherche de protéinurie de Bence Jones dans les urines, a permis de découvrir une gammapathie monoclonale chez 3,7 % de ces patients. Dans cette étude, l’impact de l’âge est important puisque aucun sujet de moins de 55 ans (n = 165) n’avait ce type d’anomalie et que les patients avec une gammapathie monoclonale étaient significativement plus âgés (p < 0,01) et avaient davantage d’ostéoporose. C’est en particulier, dans la tranche d’âge 75 à 85 ans qu’il y avait le plus de gammapathie, soit 7 % (13/186 patients) [7]. 2. Impact osseux des gammapathies monoclonales de gravité indéterminée 2.1. Augmentation du risque fracturaire au cours des gammapathies monoclonales de gravité indéterminée Plusieurs études ont fait état d’une augmentation des fractures en particulier vertébrales au cours des MGUS [8–13]. Dans une étude rétrospective de cohorte américaine réalisée dans le Minnesota et portant sur 488 patients avec MGUS suivis pendant
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3901 patient-années jusqu’à progression vers le myélome, Melton et al. ont démontré qu’il y avait une augmentation de 2,7 du risque standardisé de fracture axiale (risque de 6,3 pour les fractures vertébrales ; IC 95 % : 5,2–7,5), sans augmentation statistiquement significative du risque de fracture périphérique (risque relatif [RR] standardisé pour toutes les fractures appendiculaires de 1,1 ; IC 95 % : 0,9–1,4) chez les patients atteints de MGUS. Dans cette étude, la présence d’une gammapathie monoclonale IgG est protectrice par rapport aux fractures, cette donnée n’étant pas retrouvée dans d’autres publications [8]. Une augmentation du risque fracturaire est également constatée dans une étude cas-témoin danoise comprenant 1535 patients avec MGUS comparés à une population témoin de 15 350 sujets appariés pour l’âge et le sexe. Le RR ajusté de fractures est de 1,4 (IC 95 % : 1,2–1,6) chez les patients avec MGUS en comparaison à la population témoin avec pour les MGUS de type IgG un RR de 1,3 (IC 95 % : 1,1–1,6), pour les MGUS de type IgM un RR de 1,6 (IC 95 % : 1,1–2,2) et pour les MGUS de type chaîne légère kappa un RR de 1,4 (IC 95 % : 1,1–1,7). Cette augmentation du risque fracturaire n’est pas expliquée par les comorbidités, l’âge, le sexe ou le risque de transformation maligne après un suivi de cinq ans [10]. Pour Kristinsson et al. [13], dans une étude suédoise portant sur 5236 MGUS diagnostiquées de 1958 à 2006 comparés à 20 161 sujets appariés, les patients avec MGUS ont une augmentation du risque de fracture à dix ans de 1,6 avec une prédominance axiale (crâne, vertèbre, bassin, sternum et côtes) de ce sur risque. Aucune différence statistiquement significative n’a pu être démontrée entre type de gammapathie (IgG, IgA ou IgM) et risque fracturaire [13]. Ces différentes données fracturaires confirment bien l’utilité de rechercher une gammapathie monoclonale lors d’un bilan d’ostéoporose et ce d’autant que le patient est plus âgé (la tranche d’âge élevé qui favorise le développement de la dysfonction médullaire ainsi que la fragilisation osseuse propre à la MGUS se combinent).
2.2. Anomalies densitométriques au cours des gammapathies monoclonales de gravité indéterminée Plusieurs études avec de petits effectifs ont montré que la prévalence de l’ostéoporose densitométrique était élevée au cours des MGUS [9,10]. Ainsi dans l’étude de Pepe et al., comprenant 65 femmes avec MGUS, seules 13 ont une DMO normale, 35 une ostéopénie et 17 une ostéoporose [10]. Dans cette étude, la DMO lombaire apparaît comme le meilleur prédicateur des fractures vertébrales. Pour mieux comprendre l’augmentation du risque fracturaire au cours de la MGUS, une étude densitométrique classique mais aussi microstructurale par scanner périphérique à haute résolution (HR pQCT) a été réalisée chez 50 patients atteints de MGUS comparés à des sujets normaux [14]. Les auteurs ont également mesuré les marqueurs du remodelage osseux. La DMO était significativement plus basse au fémur total chez les patients avec MGUS comparés aux sujets témoins, avec des différences proches de la significativité pour le col fémoral et le radius total. La DMO lombaire est plus basse mais ne diffère pas statistiquement par rapport aux sujets témoins alors que dans la littérature la colonne lombaire est le site où l’augmentation fracturaire est la plus nette. Il n’y a pas de différence en termes de DMO au corps entier. Les mesures microstructurales scannographiques ont permis de montrer que les patients avec une MGUS ont une aire osseuse totale au radius ultra distal plus importante avec une augmentation de l’aire endocorticale par rapport aux témoins et une épaisseur corticale plus fine avec une diminution du volume trabéculaire osseux approchant le seuil de significativité statistique. Une diminution significative de l’épaisseur trabéculaire a été également notée alors que l’homogénéité trabéculaire est conservée.
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2.3. Anomalies du remodelage osseux au cours des gammapathies monoclonales de gravité indéterminée Alors que les marqueurs osseux de résorption (en particulier le linked carboxy-terminal telopeptide of collagen type I [ICTP] sérique, les amino-terminal telopeptide of type 1 collagen [NTX] urinaires et les carboxy-terminal telopeptide of type 1 collagen [CTX] sériques) ont montré leur intérêt au cours du myélome multiple où ils sont le reflet de l’extension de la maladie, sont corrélés de fac¸on indépendante au risque de développer un premier évènement osseux et permettent de prédire la progression osseuse après chimiothérapie conventionnelle, les études sont de plus petite taille et plus contradictoires au cours de la MGUS. Plusieurs études ont rapporté une accélération du remodelage osseux avec une augmentation des marqueurs de résorption osseuse, mais pour d’autres équipes comme Laroche et al., le remodelage osseux est normal [9,15–20]. Certains auteurs évoquent même l’intérêt des marqueurs de résorption pour aider au diagnostic différentiel entre MGUS et myélome multiple [18,20]. Dans l’étude de Pepe et al., les taux sériques d’ostéocalcine sont plus bas et les taux de cross laps sériques plus élevés chez les patients avec fractures que chez les patients n’ayant pas fracturé mais ces différences n’atteignent pas le seuil de significativité [9]. Les marqueurs de formation osseuse n’ont pas démontré leur intérêt clinique au cours du myélome multiple, et dans la MGUS, les quelques données disponibles ne sont pas probantes [15,17,19]. 2.4. Anomalies histologiques osseuses au cours des gammapathies monoclonales de gravité indéterminée L’analyse histomorphométrique de biopsies réalisées chez 87 patients atteints de MGUS de type IgG ou IgA a permis d’observer une dégradation osseuse anormale avec en particulier une augmentation de la résorption osseuse mais décelable seulement au voisinage immédiat des cellules plasmocytaires [21]. Cette augmentation limitée de la résorption osseuse (alors qu’elle est très importante au stade de myélome) est bien associée à la progression vers le myélome et constitue un marqueur précoce de malignité détectable plusieurs années avant l’installation au stade de myélome de la maladie mais peut ne pas être décelée sur des biopsies osseuses de petite taille [21,22]. En revanche, Laroche et al. ne retrouvent aucune anomalie du remodelage osseux dans une étude histomorphométrique comprenant 29 patients avec MGUS [15]. Lorsque les données histomorphométriques des MGUS sont comparées aux données histomorphométriques des patients atteints de myélome, de lymphome B ou à des sujets témoins, Josselin et al. ont mis en évidence une augmentation du nombre de cellules dendritiques médullaires surtout chez les patients avec lymphome cellulaire B, puis chez les patients avec MGUS, puis chez les myélomes, le tout supérieur aux patients témoins [23]. 2.5. Mécanismes physiopathologiques impliqués dans cette fragilisation osseuse Au cours du myélome multiple existe un découplage majeur entre une formation et une activité ostéoclastique augmentées (liée à une amplification de la voie receptor activator of nuclear factor-kappaB [RANK] et à l’action de macrophage inflammatory 1 ˛ [MIP1␣]) et une formation osseuse profondément inhibée (du fait de la forte augmentation de dickkopf 1 [Dkk1], antagoniste de la voie Wnt). Ce découplage est la conséquence des interactions cellulaires entre cellules osseuses, cellules immunitaires, plasmocytes activés et microenvironnement médullaire [24–26]. Or, ce découplage n’est pas observé au stade précoce qu’est la MGUS. Des données contradictoires sont disponibles concernant la production de Dkk1 qui n’est pas toujours augmentée. Dans la récente étude
Tableau 2 Anomalies de la série CRAB. C
R
A
B
Hypercalcémie (> 2,65 mmol/L)
Insuffisance rénale (> 173 mol/L)
Anémie (Hb < 10 g/dL)
Atteinte osseusea
a
Au moins une lésion lytique, ostéopénie sévère ou fracture pathologique.
de Ng et al., les marqueurs classiques de formation osseuse de type amino pro-peptide of type 1 collagen (P1NP) et de résorption osseuse de type cross laps sériques et Tartrate-resistant acid phosphatase 5b (TRAP5B) ne différent pas entre les MGUS et les sujets témoins. En revanche, les taux de macrophage inflammatory protein 1˛ cytokine pro-resoptive (MIP-1␣) sont six fois plus élevés chez les patients MGUS par rapport aux sujets témoins ; il existe aussi des taux de DKK1 deux fois plus élevés chez les patients MGUS par rapport aux sujets témoins suggérant que la diminution des paramètres corticaux et trabéculaires mesurés par scanner haute résolution est plutôt le reflet d’une altération de la formation osseuse [14]. Des travaux récents démontrent la compétition progressive et le remplacement cellulaire des cellules de la moelle osseuse normale par les cellules plasmocytaires clonales au fur et à mesure de l’avancée de la maladie de la MGUS vers le myélome indolent puis le myélome multiple [27]. Cette évolution progressive chez certains patients pourrait expliquer les discordances observées et des études longitudinales paraissent nécessaires pour identifier précocement quels patients avec MGUS sont à risque osseux. 2.6. Prise en charge spécifique osseuse de cette fragilisation osseuse au cours des gammapathies monoclonales de gravité indéterminée ? La question thérapeutique en spécifique osseuse au cours des MGUS n’est pas actuellement clairement établie, même s’il existe une étude de phase 2 portant sur 54 patients avec une MGUS traitée par acide zolédronique en perfusion de 4 mg tous les six mois pendant un an qui a démontré qu’il existait une augmentation significative de la DMO au rachis lombaire de 15 % pour l’ensemble des patients, cette augmentation étant de 6 % à la hanche. Cette étude n’avait pas la puissance nécessaire pour évaluer l’effet antifracturaire ni l’effet antitumoral. Une confirmation de ces données par d’autres essais contrôlés et randomisés avec évaluation de la réduction du risque fracturaire sur une plus longue période est indispensable [28]. 3. Attitude pratique pour le rhumatologue La probabilité de découvrir une gammapathie monoclonale au cours d’une pathologie osseuse fragilisante est importante et l’ostéoporose peut être le premier signe de gammapathie monoclonale pré-maligne ou de myélome multiple voire le seul signe qui précède le diagnostic de myélome multiple [29]. La plupart des patients qui vont développer un myélome multiple symptomatique ont d’abord présenté une gammapathie monoclonale de gravité indéterminée ; cependant, il convient de ne pas être iatrogène ou pessimiste puisque seuls 15 % des MGUS vont développer un myélome multiple. Une NFS est à réaliser. S’il n’y a pas de signe clinique, que le pic est minime, certains ne préconisent que le dosage sériques des chaînes légères. En effet, le ratio kappa/lambda de ces chaînes légères libres est un indicateur de clonalité mais cet examen est hors nomenclature et son coût est d’environ 40 euros. Alors que l’électrophorèse des protéines sériques et urinaires reste la méthode standard de screening pour les MGUS et les myélomes multiples, l’analyse des chaînes légères sériques libres est d’un ajout important lorsque le
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patient présente un des signes hypercalcémie, insuffisance rénale, anémie et atteinte osseuse (CRAB) (Tableau 2) et elle peut également être utile lorsqu’on est en présence d’un patient avec un myélome non sécrétant. Au diagnostic d’une MGUS, la présence d’un ratio anormal de ces chaînes légères libres est un indicateur important de risque de progression vers un myélome [30]. L’exploration médullaire par ponction médullaire est indispensable dès le bilan initial selon les critères de l’International Myeloma Working Group (IMWG) lorsque les patients chez lesquels on vient de découvrir une gammapathie monoclonale sont à risque intermédiaire ou élevé d’évolution vers un myélome, à savoir : • s’il existe un pic important (protéine monoclonale supérieure ou égale à 15 g/L et de type IgA ou IgM) ; • si le ratio des chaînes légères est anormal (ratio Kappa/Lambda normal entre 0,26 et 1,65) ou ; • si les patients présentent un des signes présents dans l’acronyme CRAB et que ce signe n’est pas attribuable à une autre pathologie. À l’inverse, lorsque les patients sont à bas risque d’évolution vers un myélome symptomatique, l’IMWG recommande de pratiquer une électrophorèse des protéines sériques six mois après le diagnostic, si l’examen clinique, la NFS, la calcémie, la créatininémie sont normaux, puis d’instaurer un suivi annuel sur toute la durée de la vie [1]. Il n’y a pas de recommandation officielle pour le suivi densitométrique mais un contrôle à trois ans paraît judicieux. Au total, la MGUS doit être parfaitement connue des rhumatologues puisque elle est indéniablement un facteur de risque de fractures, en particulier vertébrales, qu’elle est fréquente chez le sujet âgé et que, de ce fait, sa découverte au cours du bilan initial d’un sujet ostéoporotique n’est pas anecdotique tant pour la fréquence que pour les conséquences pour le suivi. Déclaration d’intérêts L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Kyle RA, Durie BG, Rajkumar SV, et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia 2010;24:1121–7. [2] Kyle RA, Rajkumar SV. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and smouldering multiple myeloma: emphasis on risk factors for progression. Br J Haematol 2007;139:730–43. [3] Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 2006;354: 1362–9. [4] Therneau TM, Kyle RA, Melton J, et al. Incidence of monoclonal gammopathy of undetermined significance and estimation of duration before first clinical recognition. Mayo Clin Proc 2012;87:1071–9. [5] Abrahamsen B, Andersen I, Christensen SS, et al. Utility of testing for monoclonal bands in serum of patients with suspected osteoporosis: retrospective, cross sectional study. BMJ 2005;330:818–20. [6] Edwards BJ, Langman CB, Bunta AD, et al. Secondary contributors to bone loss in osteoporosis related hip fractures. Osteoporos Int 2008;19:991–9. [7] O’Keefe L, Murphy N, Lannon R, et al. Utility of testing for monoclonal bands in serum of patients referred to a bone health clinic. J Bone Miner Res 2012;27:LBMO16.
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