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Diabète et susceptibilité aux infections : effets de l’optimisation du contrôle glycémique par l’insuline sur les chimiokines inflammatoires
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SFD
– Une seule patiente présente des anticorps anti-récepteurs sensibles au calcium. Il s’agit de son seul marqueur d’auto-immunité. Une autre patiente présente des anticorps anti-facteur intrinsèque, sans maladie de Biermer. 4 patients présentent des anticorps anti-thyroïdes à des titres élevés, dont un seul ne présente pas de dysthyroïdie. – 4 patients sur 10 sont diabétiques, les diabètes précèdent systématiquement les SHR, sont bien équilibrés et non compliqués. – il n’y avait pas d’association préférentielle à des allèles susceptibles ou protecteur pour le diabète de type 1. Discussions La recherche systématique et prospective de maladies auto immunes associées a permis de trouver des chiffres plus élevés que dans la littérature. La survenue précoce avant le SHR du diabète et des autres maladies auto immunes associées met l’endocrinologue en première ligne face à cette pathologie méconnue dont le début est insidieux et de diagnostic difficile. Les anti GAD n’ont pas la même spécificité dans le DT1 et le SHR. Une perspective serait de typer les Anticorps anti GAD pour prédire la survenue d’un SHR dans une population ciblée de patients diabétiques de type 1 à taux d’anti GAD élevés. Mots-Clés Syndrome de l’homme raide, Anticorps anti GAD, diabète de type 1 Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.
CA-081 Pertinence du dosage des anticorps anti GAD dans le diagnostic des adultes avec diabète de type 1 Marinos Fysekidis(1), Fatima Kaddari(2), Chafika Khiter(2), Françoise Chiche(2), Myriam Yasmine Abdellaoui(2), Régis Cohen(2) 1 2
Hôpital Avicenne, Bobigny, France, Hôpital Delafontaine, Saint Denis, France.
*Auteur correspondant [email protected]
Objectif Dans le cadre d’une évaluation des pratiques professionnelles nous avons évalué la pertinence des dosages d’anticorps « anti-ilots » (anti-GAD, anti-IA2 anti-ilots et anti-insuline) demandés pour distinguer le diabète de type (DT) 1 ou 2. Ces dosages sont réalisés souvent de façon systématique dans les services de diabétologie sans prendre en compte leur coût. Patients et Méthodes Nous avons entre le 31 Juillet 2015 et 31 Juillet 2016 répertorié tous les dosages demandés pour ces anticorps envoyés à l’extérieur. Les critères d’inclusion étaient une hospitalisation dans le secteur adulte et avoir eu un dosage d’un de ces 4 anticorps. Résultats 200 dosages ont été réalisé entre Juillet 2015 et Juillet 2016, 50 enfants et 4 dosages non faits ont été exclus. Sur les 146 dossiers restant 15 avaient des anticorps anti-GAD+ (10,2 %) ; 2 anti-IA2+ (1,52 %), 1 anti-ilots+ et antiGAD+ (1,09 %) et aucun anti-insuline+. Ces 17 patients ayant un anticorps positif étaient âgés de 50,5 ans (21-76), avait un diabète de 6,9 ans en moyenne. Pour 5 patients l’évaluation a été faite à la révélation du diabète et 1 patient n’était pas atteint de diabète (Stiff Man syndrome). La sensibilité des AntiGAD était 88,2 % (64,2-98,5 %), la spécificité 100 % (97,2-100,0) et la valeur prédictive négative 98,5 % (95,0-99,8). Conclusions Il apparaît intéressant que les anti-GAD contribuent majoritairement au diagnostic ou leur classification a posteriori comme diabète de type1 chez les adultes. Leur utilisation pourrait diminuer les dépenses. Les dosages des autres anticorps apportent peu d’informations supplémentaires et cette stratégie permettrait d’economiser environ 12 000 euros. Mots-Clés Ilot pancréatique, Immunomodulation, Thérapeutique Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.
cutanées, sous-cutanées, ganglionnaires, hépatiques, spléniques, pulmonaires, osseuses et cérébrales. Patients et Méthodes La patiente a d’abord été traitée par chirurgie et radiothérapie, puis par plusieurs lignes de traitement systémique dont une immunothérapie par anti-CTLA4, sans effet secondaire. La maladie continuant à progresser, la patiente a entamé en août 2014 une immunothérapie de type antiPD1 (Pembrolizumab), bien toléré jusqu’en novembre 2015 mais sans surveillance glycémique. À cette date, après sa 17è cure de Pembrolizumab, la patiente est admise en réanimation pour un coma acido-cétosique (glycémie à 10,88 g/L, cétonurie : 4 +, pH : 6,81, HCO3- : 4,7 mmol/L) compliqué de crise convulsive généralisée et d’un choc hypovolémique. Le C-peptide est indétectable initialement (< 0,01 ng/ml) et six mois plus tard (< 0,08 ng/ml). Les dosages des anticorps spécifiques du diabète auto-immun sont négatifs au moment du diagnostic et six mois plus tard Observations La patiente présente cependant un haplotype HLA DR4/DQ8, prédisposant au diabète auto-immun, et un haplotype DR4/DQ2 dont le caractère prédisposant est inconnu. Le bilan endocrinien ne montre ni hypophysite ni thyroïdite. Le scanner abdominal ne montre pas de lésion pancréatique. L’instauration d’une insulinothérapie optimisée a permis de contrôler les glycémies, autorisant la reprise du Pembrolizumab. Les anticorps anti-PD1 (Pembrolizumab, Nivolumab) agissent sur les Check Points Inhibiteurs (CKI) et entraînent une amplification de la réponse immunitaire cellulaire des lymphocytes T spécifiques d’antigènes cancéreux. Ils permettent d’améliorer la survie des patients atteints de mélanomes ainsi que d’autres cancers. Cependant, plusieurs effets secondaires auto-immuns sont décrits, en particulier des thyroïdites, des hypophysites et, plus rarement, des diabètes. Nous avons comptabilisé dans la littérature une quarantaine de cas de diabète induit par anticorps anti-PD1. Aucun cas n’a été décrit avec les anticorps anti-CTLA44. Le diabète apparaît souvent de manière brutale, suggérant une sidération des cellules β pancréatiques. La présence d’anticorps circulants spécifiques (35 % des cas), la susceptibilité génétique associée au système HLA (80 % des cas) suggèrent une origine auto-immune à cette maladie diabétique. Plusieurs études expérimentales menées sur des souris Non Obese Diabetic ont montré que le blocage des CKI PD1 et CTLA4 peut provoquer un diabète de type 1. Discussions À l’inverse, leur surexpression en diminue l’incidence (El Khatib et al. Gene Ther 2015) Dans le futur, on pourrait envisager une prise en charge thérapeutique précoce du diabète de type 1 par des agonistes de ces molécules chez les patients prédisposés. Dans le contexte d’un recours croissant aux anti-PD1, il importe d’être attentif aux effets secondaires auto-immuns et notamment au diabète, dont la première manifestation peut être grave. Le suivi de ces patients doit inclure une éducation aux symptômes annonciateurs du diabète ainsi qu’une surveillance clinique et des glycémies veineuses régulières. Mots-Clés Immunomodulation, Lymphocyte T, Surveillance glycémique Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.
CA-083 Diabète et susceptibilité aux infections : effets de l’optimisation du contrôle glycémique par l’insuline sur les chimiokines inflammatoires Laure Ka Mguia(1), Godwin Nchinda(2), Armand Mbanya(3), Jean Claude Katte(1), Estelle Well(1), Raicha Namba(1), Mesmin Dehayem(1), Eugene Sobngwi(1) 1
Hopital Central Yaoundé, Yaoundé, Cameroon, centre international de reference chantal biya, yaounde, Cameroon, 3 hopital de district de biyem assi, yaounde, Cameroon. 2
CA-082 Nouvelles immunothérapies en oncologie et diabète de type 1 fulminant : un nouveau cas et revue de la littérature Arnaud Jannin(1), Manon Roberge(2), Pierre Fontaine(3), Laurent Mortier(1), Emilie Merlen(4) 1
CHRU Lille, Lille, France, CHRU Lille, service de Dermatologie, Lille, France, CHRU Lille, Service d’endocrinologie, Lille, France, 4 CHRU Lille, Service Endocrinologie, Diabète et Pathologies métaboliques, Lille, France. 2 3
*Auteur correspondant [email protected]
Introduction Les immunothérapies, notamment les anticorps anti-PD1 et antiCTLA4, de plus en plus utilisées en oncologie, permettent d’améliorer la survie des patients atteints de certaine cancers. Toutefois elles sont responsables d’effets secondaires auto-immuns, comme le diabète (Hody et al, NEJM 2010). Nous rapportons le cas d’une femme de 43 ans sans antécédent personnel ni familial de diabète. Elle présente un mélanome sous-mammaire droit découvert en 2013, d’indice de Breslow 8 mm ulcéré, BRAF muté, avec des métastases
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© 2017. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
*Auteur correspondant lka [email protected]
Introduction Le diabète de type 2 est associée à une susceptibilité accrue aux infections qui augmente avec le mauvais contrôle glycémique due à des anomalies qui ne sont pas complètement définies. De nombreuses études suggèrent des anomalies du fonctionnement et de l’adhésion de phagocytes au niveau des foyers inflammatoires. Mais très peu évalue les chimiokines inflammatoires responsables de la migration et l’adhésion des cellules immunitaires au niveau des foyers inflammatoires. Nous avons évalué à la fois le profil des chimiokines inflammatoires chez les patients diabétiques de type 2 et les effets de l’optimisation du contrôle glycémique par l’insuline sur ces chimiokines. Matériels et Méthodes Nous avons mené une étude de cohorte interventionnelle chez 21 patients diabétiques de type 2 mal contrôlés avec HbA1c ≥ 7 %. Ces sujets ont été comparés à l’inclusion à 14 patients diabétiques de type 2 bien contrôlés et 11 sujets non diabétiques (appariés pour l’âge, le sexe et l’indice de masse corporelle). L’intervention d’une durée de 60 jours consistait à ajouter une insuline basale sur le mode bed-time avec une titration par appel téléphonique grâce aux donnés de l’auto-surveillance glycémique. Nous avons dosé
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Congrès SFD 2017 – Lille
Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.
CA-084 Association de maladies auto-immunes avec le diabète de type 1 Taieb Ach(1), Yosra Hasni(1), Amel Maaroufi(1), Maha Kacem(1), Molka Chadli Chaieb(1), Koussay Ach(1) 1
CHU Farhat Hached Sousse, Sousse, Tunisia.
*Auteur correspondant [email protected]
Introduction L’incidence du DT1 selon les données épidémiologiques tels que l’âge, le sexe, les antécédents est variable, suggérant aussi bien la proportion de déterminants génétiques que des éléments de l’environnement. Il s’associe fréquemment à d’autres maladies auto-immunes, ce qui explique la tendance actuelle à faire un dépistage systématique lors de la révélation de la maladie. L’objectif de notre étude était de décrire les maladies auto-immunes qui s’y associent. Matériels et Méthodes Il s’agit d’une étude rétrospective transversale portant sur les observations de patients hospitalisés pour un diabète sucré avec une insulinopénie au moment du recours à l’insuline. Le caractère auto-immun est attesté par la positivité des anticorps antipancréas : anti glutamyl acide décarboxylase GAD et/ou anti anticorps antityrosine phosphatase IA2. Tous les patients ont eu un screening des maladies auto-immunes par dosage des Anticorps responsables et/ou par recherche clinique et histologique. L’objectif de l’étude est de préciser les associations possibles de maladies autoimmunes au moment du diagnostic du diabète. Résultats Notre série a porté sur 359 patients : 209 hommes et 150 femmes, âgés entre 10 et 69 ans avec une moyenne d’âge de 28,75 ans. Un facteur précipitant a été retrouvé chez 71,3 % à type de stress physique et/ou psychique chez 28,6 %, une infection bactérienne chez 16,7 %, une virose chez 12,5 %, consommation d’aliments ou boissons hypertoniques dans 6,7 %, d’une prise d’alcool 3,3 %, précipités par une maladie de Basedow dans 1,4 %, lors d’un jeûne de ramadan dans 1,9 % et 1 cas lors d’une grossesse. Les anticorps anti-pancréatiques sont dirigés contre l’antigène GAD-65 chez 334 patients (93 %) alors que les anticorps anti IA-2 n’étaient présents que chez 84 patients (23,4 %). Une maladie auto-immune associée a été retrouvée chez 76 patients (21,1 %) : Les thyréopathies auto-immunes sont les plus fréquentes soit 71 % des cas. Le profil étiologique était dominé par la maladie de Hashimoto confirmée par des Ac anti TPO présents chez 37 patients (48,6 %). Une maladie de Basedow était présente chez 17 autres patients (22,3 %) avec des Ac anti Récepteur à la TSH positifs. Par ailleurs, 7 patients avaient un Vitiligo, 7 patients avaient une maladie cœliaque, 5 patients avaient un Lupus systémique avec AAN +, 2 patients avaient une maladie de Biermer et 1 patient avait une polymyosite associée Conclusions Le diabète de type 1 s’associe fréquemment à d’autres maladies auto-immunes, comme le justifie notre étude. Le dépistage doit être systématique au moment de la découverte de la maladie du fait de leur fréquence et de l’importance de leurs prises en charge, tout en mettant l’accent sur la prédominance des thyréopathies auto-immunes, pathologie la plus retrouvée dans notre série. Mots-Clés Glycémie, Stress, Immunomodulation Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.
CA-085 La Sphingosine-1-phosphate, un lipide jouant un rôle crucial dans la régulation de la sensibilité à l’insuline musculaire Cécile Bandet(1), Agnieszka Blachnio-Zabielska(2), Olivier Bourron(1), Fabienne Foufelle(1), Eric Hajduch(1) 1
Centre de Recherche des Cordeliers, UMRS-1138, INSERM, UPMC, Université Paris Descartes, Paris, France, Medical University of Bialystok, Bialystok, Poland.
SFD
05 chimiokines inflammatoires : RANTES, IP-10, MIG, MCP-1, l’IL-8 par cytométrie Résultats À l’inclusion comparativement aux sujets non diabétiques, les patients diabétiques pris dans leur ensemble présentaient une baisse des chimiokines. Cette baisse de chimiokines était d’autant plus marquée que le contrôle glycémique était mauvais : patients insuffisamment contrôlés vs sujets non diabétiques RANTES : 25,5 [20,7- 32,5] vs 43,2 [32,5-48,2] ng /ml, p < 0,001 ; IP-10 : 186,5 [105,2-305,5] vs 268,8 [217,77-410,20] pg/mL p = 0,035). Parmi les 21 patients diabétiques de type 2 mal contrôlés, 10 ont été suivis pendant 60 jours. À l’issue de l’intervention, nous avons observé une augmentation progressive de la concentration sérique des chimiokines inflammatoires se rapprochant des valeurs des sujets sains : une augmentation d’environ 1,49 fois la concentration d’IP-10 (p = 0,20) ; 1,3 fois RANTES (p = 0,05) ; 2,26 fois MIG (p = 0,01) et 2,7 fois d’IL-8 (p = 0,40). Conclusions Le diabète de type 2 serait responsable d’un trouble de la reconnaissance des antigènes étrangers par le recepteur toll-like des macrophages proportionnels au niveau du contrôle glycémique. L’optimisation du contrôle glycémique par l’insuline serait donc responsable d’une meilleure reconnaissance des antigènes étrangers par le récepteur toll-like des monocytes. L’optimisation du contrôle glycémique par l’insuline pourrait donc jouer un rôle immunomodulateur dans le diabète de type 2. Mots-Clés Immunomodulation, Insulinothérapie, Glycémie
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*Auteur correspondant [email protected]
Introduction L’insulino-résistance correspond à un défaut de réponse à l’hormone des tissus périphériques, un trait caractéristique du diabète de type-2 (DT2). Durant le DT2, l’excès d’acides gras saturés s’accumule dans les muscles et est métabolisé en céramides, entrainant ainsi un phénomène de lipotoxicité et une détérioration de la sensibilité à l’insuline des myotubes. Un dérivé des céramides, la sphingosine-1-phosphate (S1P), est connu pour amplifier ou inhiber leur action suivant les tissus. Au niveau musculaire, son rôle est flou. Notre but est donc de mettre en évidence le rôle régulateur de la S1P sur l’action des céramides dans les muscles squelettiques. Matériels et Méthodes Nous avons mesuré l’activation de la voie de signalisation insulinique dans des modèles d’insulino-résistance musculaire (myotubes C2C12 traités avec du palmitate, et des myotubes de patients diabétiques) en présence de S1P exogène ou de modulateurs de la voie de biosynthèse de la S1P. Nous avons également quantifié les sphingolipides intracellulaires dans ces conditions. Résultats Les myotubes C2C12 ont été incubés avec du palmitate pendant 16h en présence ou non de S1P exogène. Le palmitate seul induit une franche augmentation des concentrations intracellulaires de céramides (X 10), liée à une perte complète de la réponse à l’insuline des cellules. En présence de S1P exogène, les concentrations intracellulaires de S1P sont augmentées par cinq, sans aucune conséquence significative sur les concentrations intracellulaires de céramides. Cependant, dans ces conditions, l’effet inhibiteur des céramides sur la signalisation insulinique est complètement aboli. Nous avons obtenu des résultats identiques en traitant les myotubes avec du palmitate en présence d’un inhibiteur de la S1P lyase, enzyme jouant un rôle crucial dans le contrôle de la concentration intracellulaire de S1P en la dégradant irrémédiablement et rapidement. Dans ces conditions, nous observons une accumulation de céramide et de S1P dans les cellules, parallèlement à une amélioration de la réponse insulinique, contrairement aux cellules traitées seulement avec du palmitate. Enfin, nous avons confirmé ces résultats en traitant des myotubes humains insulinorésistants provenant de patients diabétiques avec de la S1P. Nous observons un rétablissement de la capacité des myotubes diabétiques humains à répondre à l’insuline en présence de S1P. Conclusions Nos résultats montrent que la S1P per se exerce une action positive sur la voie insulinique et qu’une augmentation des concentrations intracellulaires de ce lipide pourrait contrecarrer l’action lipotoxique des céramides dans les cellules musculaires. Ces informations sont cruciales pour la compréhension des mécanismes impliqués dans le développement de la résistance à l’insuline et par conséquent, elles pourraient conduire à l’identification d’une nouvelle approche thérapeutique pour limiter le développement de la résistance à l’insuline et le DT2. Mots-Clés Insulinorésistance, Lipotoxicité, Métabolisme des lipides Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.
CA-086 Caractéristiques des patients diabétiques de type 2 (DT2) traités par insuline glargine U-100 et ayant atteint un taux d’HbA1c < 53 mmol/mol (< 7 %) ou une réduction du taux d’HbA1c ≥ 11 mmol/mol (≥ 1 %) Michael Cummings(1), Dachuang Cao(2), Irene Hadjiyianni(3), Liza L Ilag(4), Syed Wasi Hassan(2), Arash Tahbaz(5), Meng H Tan(6) 1
Queen Alexandra Hospital, Portsmouth, United Kingdom, Eli Lilly and Company, Indianapolis, United States, Lilly Deutschland GmbH, IN, Germany, 4 Eli Lilly and Company, Bad Homburg, United States, 5 Eli Lilly and Company, IN, United Kingdom, 6 Université du Michigan, Basingstoke, United States. 2 3
*Auteur correspondant [email protected]
Objectif Identifier les caractéristiques des patients précédemment traités par ≥ 2 médicaments antidiabétiques oraux ± insuline glargine ayant atteint les objectifs glycémiques sous insuline glargine U-100. Patients et Méthodes Des analyses post-hoc des données de l’étude ELEMENT2 (identifiant clinicaltrials. gov : NCT01421459) ont identifié les caractéristiques des patients DT2 traités par insuline glargine U-100 ayant atteint comme objectif, à 24 semaines, un critère combiné (taux d’HbA1c < 53 mmol/mol [< 7 %] ou une réduction du taux d’HbA1c initial de ≥ 11 mmol/mol [≥ 1 %]) Diabetes Metab 2017, 43, A51-A117
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– Une seule patiente présente des anticorps anti-récepteurs sensibles au calcium. Il s’agit de son seul marqueur d’auto-immunité. Une autre patiente présente des anticorps anti-facteur intrinsèque, sans maladie de Biermer. 4 patients présentent des anticorps anti-thyroïdes à des titres élevés, dont un seul ne présente pas de dysthyroïdie. – 4 patients sur 10 sont diabétiques, les diabètes précèdent systématiquement les SHR, sont bien équilibrés et non compliqués. – il n’y avait pas d’association préférentielle à des allèles susceptibles ou protecteur pour le diabète de type 1. Discussions La recherche systématique et prospective de maladies auto immunes associées a permis de trouver des chiffres plus élevés que dans la littérature. La survenue précoce avant le SHR du diabète et des autres maladies auto immunes associées met l’endocrinologue en première ligne face à cette pathologie méconnue dont le début est insidieux et de diagnostic difficile. Les anti GAD n’ont pas la même spécificité dans le DT1 et le SHR. Une perspective serait de typer les Anticorps anti GAD pour prédire la survenue d’un SHR dans une population ciblée de patients diabétiques de type 1 à taux d’anti GAD élevés. Mots-Clés Syndrome de l’homme raide, Anticorps anti GAD, diabète de type 1 Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.
CA-081 Pertinence du dosage des anticorps anti GAD dans le diagnostic des adultes avec diabète de type 1 Marinos Fysekidis(1), Fatima Kaddari(2), Chafika Khiter(2), Françoise Chiche(2), Myriam Yasmine Abdellaoui(2), Régis Cohen(2) 1 2
Hôpital Avicenne, Bobigny, France, Hôpital Delafontaine, Saint Denis, France.
*Auteur correspondant [email protected]
Objectif Dans le cadre d’une évaluation des pratiques professionnelles nous avons évalué la pertinence des dosages d’anticorps « anti-ilots » (anti-GAD, anti-IA2 anti-ilots et anti-insuline) demandés pour distinguer le diabète de type (DT) 1 ou 2. Ces dosages sont réalisés souvent de façon systématique dans les services de diabétologie sans prendre en compte leur coût. Patients et Méthodes Nous avons entre le 31 Juillet 2015 et 31 Juillet 2016 répertorié tous les dosages demandés pour ces anticorps envoyés à l’extérieur. Les critères d’inclusion étaient une hospitalisation dans le secteur adulte et avoir eu un dosage d’un de ces 4 anticorps. Résultats 200 dosages ont été réalisé entre Juillet 2015 et Juillet 2016, 50 enfants et 4 dosages non faits ont été exclus. Sur les 146 dossiers restant 15 avaient des anticorps anti-GAD+ (10,2 %) ; 2 anti-IA2+ (1,52 %), 1 anti-ilots+ et antiGAD+ (1,09 %) et aucun anti-insuline+. Ces 17 patients ayant un anticorps positif étaient âgés de 50,5 ans (21-76), avait un diabète de 6,9 ans en moyenne. Pour 5 patients l’évaluation a été faite à la révélation du diabète et 1 patient n’était pas atteint de diabète (Stiff Man syndrome). La sensibilité des AntiGAD était 88,2 % (64,2-98,5 %), la spécificité 100 % (97,2-100,0) et la valeur prédictive négative 98,5 % (95,0-99,8). Conclusions Il apparaît intéressant que les anti-GAD contribuent majoritairement au diagnostic ou leur classification a posteriori comme diabète de type1 chez les adultes. Leur utilisation pourrait diminuer les dépenses. Les dosages des autres anticorps apportent peu d’informations supplémentaires et cette stratégie permettrait d’economiser environ 12 000 euros. Mots-Clés Ilot pancréatique, Immunomodulation, Thérapeutique Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.
cutanées, sous-cutanées, ganglionnaires, hépatiques, spléniques, pulmonaires, osseuses et cérébrales. Patients et Méthodes La patiente a d’abord été traitée par chirurgie et radiothérapie, puis par plusieurs lignes de traitement systémique dont une immunothérapie par anti-CTLA4, sans effet secondaire. La maladie continuant à progresser, la patiente a entamé en août 2014 une immunothérapie de type antiPD1 (Pembrolizumab), bien toléré jusqu’en novembre 2015 mais sans surveillance glycémique. À cette date, après sa 17è cure de Pembrolizumab, la patiente est admise en réanimation pour un coma acido-cétosique (glycémie à 10,88 g/L, cétonurie : 4 +, pH : 6,81, HCO3- : 4,7 mmol/L) compliqué de crise convulsive généralisée et d’un choc hypovolémique. Le C-peptide est indétectable initialement (< 0,01 ng/ml) et six mois plus tard (< 0,08 ng/ml). Les dosages des anticorps spécifiques du diabète auto-immun sont négatifs au moment du diagnostic et six mois plus tard Observations La patiente présente cependant un haplotype HLA DR4/DQ8, prédisposant au diabète auto-immun, et un haplotype DR4/DQ2 dont le caractère prédisposant est inconnu. Le bilan endocrinien ne montre ni hypophysite ni thyroïdite. Le scanner abdominal ne montre pas de lésion pancréatique. L’instauration d’une insulinothérapie optimisée a permis de contrôler les glycémies, autorisant la reprise du Pembrolizumab. Les anticorps anti-PD1 (Pembrolizumab, Nivolumab) agissent sur les Check Points Inhibiteurs (CKI) et entraînent une amplification de la réponse immunitaire cellulaire des lymphocytes T spécifiques d’antigènes cancéreux. Ils permettent d’améliorer la survie des patients atteints de mélanomes ainsi que d’autres cancers. Cependant, plusieurs effets secondaires auto-immuns sont décrits, en particulier des thyroïdites, des hypophysites et, plus rarement, des diabètes. Nous avons comptabilisé dans la littérature une quarantaine de cas de diabète induit par anticorps anti-PD1. Aucun cas n’a été décrit avec les anticorps anti-CTLA44. Le diabète apparaît souvent de manière brutale, suggérant une sidération des cellules β pancréatiques. La présence d’anticorps circulants spécifiques (35 % des cas), la susceptibilité génétique associée au système HLA (80 % des cas) suggèrent une origine auto-immune à cette maladie diabétique. Plusieurs études expérimentales menées sur des souris Non Obese Diabetic ont montré que le blocage des CKI PD1 et CTLA4 peut provoquer un diabète de type 1. Discussions À l’inverse, leur surexpression en diminue l’incidence (El Khatib et al. Gene Ther 2015) Dans le futur, on pourrait envisager une prise en charge thérapeutique précoce du diabète de type 1 par des agonistes de ces molécules chez les patients prédisposés. Dans le contexte d’un recours croissant aux anti-PD1, il importe d’être attentif aux effets secondaires auto-immuns et notamment au diabète, dont la première manifestation peut être grave. Le suivi de ces patients doit inclure une éducation aux symptômes annonciateurs du diabète ainsi qu’une surveillance clinique et des glycémies veineuses régulières. Mots-Clés Immunomodulation, Lymphocyte T, Surveillance glycémique Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.
CA-083 Diabète et susceptibilité aux infections : effets de l’optimisation du contrôle glycémique par l’insuline sur les chimiokines inflammatoires Laure Ka Mguia(1), Godwin Nchinda(2), Armand Mbanya(3), Jean Claude Katte(1), Estelle Well(1), Raicha Namba(1), Mesmin Dehayem(1), Eugene Sobngwi(1) 1
Hopital Central Yaoundé, Yaoundé, Cameroon, centre international de reference chantal biya, yaounde, Cameroon, 3 hopital de district de biyem assi, yaounde, Cameroon. 2
CA-082 Nouvelles immunothérapies en oncologie et diabète de type 1 fulminant : un nouveau cas et revue de la littérature Arnaud Jannin(1), Manon Roberge(2), Pierre Fontaine(3), Laurent Mortier(1), Emilie Merlen(4) 1
CHRU Lille, Lille, France, CHRU Lille, service de Dermatologie, Lille, France, CHRU Lille, Service d’endocrinologie, Lille, France, 4 CHRU Lille, Service Endocrinologie, Diabète et Pathologies métaboliques, Lille, France. 2 3
*Auteur correspondant [email protected]
Introduction Les immunothérapies, notamment les anticorps anti-PD1 et antiCTLA4, de plus en plus utilisées en oncologie, permettent d’améliorer la survie des patients atteints de certaine cancers. Toutefois elles sont responsables d’effets secondaires auto-immuns, comme le diabète (Hody et al, NEJM 2010). Nous rapportons le cas d’une femme de 43 ans sans antécédent personnel ni familial de diabète. Elle présente un mélanome sous-mammaire droit découvert en 2013, d’indice de Breslow 8 mm ulcéré, BRAF muté, avec des métastases
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© 2017. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
*Auteur correspondant lka [email protected]
Introduction Le diabète de type 2 est associée à une susceptibilité accrue aux infections qui augmente avec le mauvais contrôle glycémique due à des anomalies qui ne sont pas complètement définies. De nombreuses études suggèrent des anomalies du fonctionnement et de l’adhésion de phagocytes au niveau des foyers inflammatoires. Mais très peu évalue les chimiokines inflammatoires responsables de la migration et l’adhésion des cellules immunitaires au niveau des foyers inflammatoires. Nous avons évalué à la fois le profil des chimiokines inflammatoires chez les patients diabétiques de type 2 et les effets de l’optimisation du contrôle glycémique par l’insuline sur ces chimiokines. Matériels et Méthodes Nous avons mené une étude de cohorte interventionnelle chez 21 patients diabétiques de type 2 mal contrôlés avec HbA1c ≥ 7 %. Ces sujets ont été comparés à l’inclusion à 14 patients diabétiques de type 2 bien contrôlés et 11 sujets non diabétiques (appariés pour l’âge, le sexe et l’indice de masse corporelle). L’intervention d’une durée de 60 jours consistait à ajouter une insuline basale sur le mode bed-time avec une titration par appel téléphonique grâce aux donnés de l’auto-surveillance glycémique. Nous avons dosé
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Congrès SFD 2017 – Lille
Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.
CA-084 Association de maladies auto-immunes avec le diabète de type 1 Taieb Ach(1), Yosra Hasni(1), Amel Maaroufi(1), Maha Kacem(1), Molka Chadli Chaieb(1), Koussay Ach(1) 1
CHU Farhat Hached Sousse, Sousse, Tunisia.
*Auteur correspondant [email protected]
Introduction L’incidence du DT1 selon les données épidémiologiques tels que l’âge, le sexe, les antécédents est variable, suggérant aussi bien la proportion de déterminants génétiques que des éléments de l’environnement. Il s’associe fréquemment à d’autres maladies auto-immunes, ce qui explique la tendance actuelle à faire un dépistage systématique lors de la révélation de la maladie. L’objectif de notre étude était de décrire les maladies auto-immunes qui s’y associent. Matériels et Méthodes Il s’agit d’une étude rétrospective transversale portant sur les observations de patients hospitalisés pour un diabète sucré avec une insulinopénie au moment du recours à l’insuline. Le caractère auto-immun est attesté par la positivité des anticorps antipancréas : anti glutamyl acide décarboxylase GAD et/ou anti anticorps antityrosine phosphatase IA2. Tous les patients ont eu un screening des maladies auto-immunes par dosage des Anticorps responsables et/ou par recherche clinique et histologique. L’objectif de l’étude est de préciser les associations possibles de maladies autoimmunes au moment du diagnostic du diabète. Résultats Notre série a porté sur 359 patients : 209 hommes et 150 femmes, âgés entre 10 et 69 ans avec une moyenne d’âge de 28,75 ans. Un facteur précipitant a été retrouvé chez 71,3 % à type de stress physique et/ou psychique chez 28,6 %, une infection bactérienne chez 16,7 %, une virose chez 12,5 %, consommation d’aliments ou boissons hypertoniques dans 6,7 %, d’une prise d’alcool 3,3 %, précipités par une maladie de Basedow dans 1,4 %, lors d’un jeûne de ramadan dans 1,9 % et 1 cas lors d’une grossesse. Les anticorps anti-pancréatiques sont dirigés contre l’antigène GAD-65 chez 334 patients (93 %) alors que les anticorps anti IA-2 n’étaient présents que chez 84 patients (23,4 %). Une maladie auto-immune associée a été retrouvée chez 76 patients (21,1 %) : Les thyréopathies auto-immunes sont les plus fréquentes soit 71 % des cas. Le profil étiologique était dominé par la maladie de Hashimoto confirmée par des Ac anti TPO présents chez 37 patients (48,6 %). Une maladie de Basedow était présente chez 17 autres patients (22,3 %) avec des Ac anti Récepteur à la TSH positifs. Par ailleurs, 7 patients avaient un Vitiligo, 7 patients avaient une maladie cœliaque, 5 patients avaient un Lupus systémique avec AAN +, 2 patients avaient une maladie de Biermer et 1 patient avait une polymyosite associée Conclusions Le diabète de type 1 s’associe fréquemment à d’autres maladies auto-immunes, comme le justifie notre étude. Le dépistage doit être systématique au moment de la découverte de la maladie du fait de leur fréquence et de l’importance de leurs prises en charge, tout en mettant l’accent sur la prédominance des thyréopathies auto-immunes, pathologie la plus retrouvée dans notre série. Mots-Clés Glycémie, Stress, Immunomodulation Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.
CA-085 La Sphingosine-1-phosphate, un lipide jouant un rôle crucial dans la régulation de la sensibilité à l’insuline musculaire Cécile Bandet(1), Agnieszka Blachnio-Zabielska(2), Olivier Bourron(1), Fabienne Foufelle(1), Eric Hajduch(1) 1
Centre de Recherche des Cordeliers, UMRS-1138, INSERM, UPMC, Université Paris Descartes, Paris, France, Medical University of Bialystok, Bialystok, Poland.
SFD
05 chimiokines inflammatoires : RANTES, IP-10, MIG, MCP-1, l’IL-8 par cytométrie Résultats À l’inclusion comparativement aux sujets non diabétiques, les patients diabétiques pris dans leur ensemble présentaient une baisse des chimiokines. Cette baisse de chimiokines était d’autant plus marquée que le contrôle glycémique était mauvais : patients insuffisamment contrôlés vs sujets non diabétiques RANTES : 25,5 [20,7- 32,5] vs 43,2 [32,5-48,2] ng /ml, p < 0,001 ; IP-10 : 186,5 [105,2-305,5] vs 268,8 [217,77-410,20] pg/mL p = 0,035). Parmi les 21 patients diabétiques de type 2 mal contrôlés, 10 ont été suivis pendant 60 jours. À l’issue de l’intervention, nous avons observé une augmentation progressive de la concentration sérique des chimiokines inflammatoires se rapprochant des valeurs des sujets sains : une augmentation d’environ 1,49 fois la concentration d’IP-10 (p = 0,20) ; 1,3 fois RANTES (p = 0,05) ; 2,26 fois MIG (p = 0,01) et 2,7 fois d’IL-8 (p = 0,40). Conclusions Le diabète de type 2 serait responsable d’un trouble de la reconnaissance des antigènes étrangers par le recepteur toll-like des macrophages proportionnels au niveau du contrôle glycémique. L’optimisation du contrôle glycémique par l’insuline serait donc responsable d’une meilleure reconnaissance des antigènes étrangers par le récepteur toll-like des monocytes. L’optimisation du contrôle glycémique par l’insuline pourrait donc jouer un rôle immunomodulateur dans le diabète de type 2. Mots-Clés Immunomodulation, Insulinothérapie, Glycémie
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*Auteur correspondant [email protected]
Introduction L’insulino-résistance correspond à un défaut de réponse à l’hormone des tissus périphériques, un trait caractéristique du diabète de type-2 (DT2). Durant le DT2, l’excès d’acides gras saturés s’accumule dans les muscles et est métabolisé en céramides, entrainant ainsi un phénomène de lipotoxicité et une détérioration de la sensibilité à l’insuline des myotubes. Un dérivé des céramides, la sphingosine-1-phosphate (S1P), est connu pour amplifier ou inhiber leur action suivant les tissus. Au niveau musculaire, son rôle est flou. Notre but est donc de mettre en évidence le rôle régulateur de la S1P sur l’action des céramides dans les muscles squelettiques. Matériels et Méthodes Nous avons mesuré l’activation de la voie de signalisation insulinique dans des modèles d’insulino-résistance musculaire (myotubes C2C12 traités avec du palmitate, et des myotubes de patients diabétiques) en présence de S1P exogène ou de modulateurs de la voie de biosynthèse de la S1P. Nous avons également quantifié les sphingolipides intracellulaires dans ces conditions. Résultats Les myotubes C2C12 ont été incubés avec du palmitate pendant 16h en présence ou non de S1P exogène. Le palmitate seul induit une franche augmentation des concentrations intracellulaires de céramides (X 10), liée à une perte complète de la réponse à l’insuline des cellules. En présence de S1P exogène, les concentrations intracellulaires de S1P sont augmentées par cinq, sans aucune conséquence significative sur les concentrations intracellulaires de céramides. Cependant, dans ces conditions, l’effet inhibiteur des céramides sur la signalisation insulinique est complètement aboli. Nous avons obtenu des résultats identiques en traitant les myotubes avec du palmitate en présence d’un inhibiteur de la S1P lyase, enzyme jouant un rôle crucial dans le contrôle de la concentration intracellulaire de S1P en la dégradant irrémédiablement et rapidement. Dans ces conditions, nous observons une accumulation de céramide et de S1P dans les cellules, parallèlement à une amélioration de la réponse insulinique, contrairement aux cellules traitées seulement avec du palmitate. Enfin, nous avons confirmé ces résultats en traitant des myotubes humains insulinorésistants provenant de patients diabétiques avec de la S1P. Nous observons un rétablissement de la capacité des myotubes diabétiques humains à répondre à l’insuline en présence de S1P. Conclusions Nos résultats montrent que la S1P per se exerce une action positive sur la voie insulinique et qu’une augmentation des concentrations intracellulaires de ce lipide pourrait contrecarrer l’action lipotoxique des céramides dans les cellules musculaires. Ces informations sont cruciales pour la compréhension des mécanismes impliqués dans le développement de la résistance à l’insuline et par conséquent, elles pourraient conduire à l’identification d’une nouvelle approche thérapeutique pour limiter le développement de la résistance à l’insuline et le DT2. Mots-Clés Insulinorésistance, Lipotoxicité, Métabolisme des lipides Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.
CA-086 Caractéristiques des patients diabétiques de type 2 (DT2) traités par insuline glargine U-100 et ayant atteint un taux d’HbA1c < 53 mmol/mol (< 7 %) ou une réduction du taux d’HbA1c ≥ 11 mmol/mol (≥ 1 %) Michael Cummings(1), Dachuang Cao(2), Irene Hadjiyianni(3), Liza L Ilag(4), Syed Wasi Hassan(2), Arash Tahbaz(5), Meng H Tan(6) 1
Queen Alexandra Hospital, Portsmouth, United Kingdom, Eli Lilly and Company, Indianapolis, United States, Lilly Deutschland GmbH, IN, Germany, 4 Eli Lilly and Company, Bad Homburg, United States, 5 Eli Lilly and Company, IN, United Kingdom, 6 Université du Michigan, Basingstoke, United States. 2 3
*Auteur correspondant [email protected]
Objectif Identifier les caractéristiques des patients précédemment traités par ≥ 2 médicaments antidiabétiques oraux ± insuline glargine ayant atteint les objectifs glycémiques sous insuline glargine U-100. Patients et Méthodes Des analyses post-hoc des données de l’étude ELEMENT2 (identifiant clinicaltrials. gov : NCT01421459) ont identifié les caractéristiques des patients DT2 traités par insuline glargine U-100 ayant atteint comme objectif, à 24 semaines, un critère combiné (taux d’HbA1c < 53 mmol/mol [< 7 %] ou une réduction du taux d’HbA1c initial de ≥ 11 mmol/mol [≥ 1 %]) Diabetes Metab 2017, 43, A51-A117
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