Diabète, ostéoporose, manifestations articulaires

0 2001 editions

scientifiques

Diab&te, ostCoporose, manifestations J.J. Robert’,

J.L. Ginies2,

Arch PBdiatr 2001 ; 8 Suppl 5 : 894-900 et mCdicales Elsevier SAS. Tous droits rCserv6s

articulaires

F. Huet3*

‘Diabete de l’enfant et de l’adolescent, hapita Necker-Enfants Malades, 75015 Paris ; ‘dipartement de pidiatrie, CHU d’Angers, 49100 Angers ; ‘service de pidiatrie I, hapita d’enfants du Bocage, 21034 Dijon cedex, France

DIABi?TE La fibrose kystique du pancreas, cause de l’insufhsance pancreatique externe de la mucoviscidose, entraine la destruction progressive des ilots de Langerhans. L’allongement de l’esperance de vie des patients s’accompagne d’une augmentation des cas de diabbte sucre. L’emploi des methodes de nutrition intensive ou de fortes doses de corticdides provoque frequemment la decompensation de troubles subcliniques de la glycoregulation, necessitant le recours a l’insulinotherapie. L’apparition du diabete semble un Clement pejoratif sur l’evolution de la mucoviscidose, et les patients sont exposes aux complications degeneratives typiques du diabete sucre. 11 est done important de mieux connaitre les alterations du metabolisme du glucose dans la mucoviscidose et de determiner les meilleurs moyens de les depister et de les traiter efficacement. Physiopathologie

du diab&e de la mucoviscidose

Le diabbte de la mucoviscidose est dQ a une carence en insuline, mais les mecanismes de la destruction des ilots de Langerhans sont completement differents de ceux du diabete auto-immun. Dans le diabbte de la mucoviscidose, on ne retrouve pas de liaison aux groupes HLA, pas d’anticorps diriges contre les cellules des ilots de Langerhans et pas d’insulite a l’examen anatomopathologique. Le nombre d’ilots de Langerhans est diminue dans le pancreas, mais la fibrose entraine aussi une desorganisation profonde

Vorrespondance. Adresse e-mail : [email protected]

(FrkdCric Huet).

de la structure des ilots, responsable de troubles fonctionnels qui aggravent les perturbations de l’insulinosecretion [ 11. Les etudes de la sensibilite a l’insuline suggerent que la resistance a l’insuline est secondaire soit a l’hyperglycemie, soit a l’infection respiratoire. P&valence des altbrations du m&abolisme du glucose dans la mucoviscidose La prevalence des troubles de la glycoregulation est beaucoup plus ClevCe que les estimations qui Ctaient publiees il y a seulement une dizaine d’annees. Des etudes de grandes populations, comme celle de l’ensemble des patients suivis au Danemark [2], a montre que la frequence des anomalies augmente avec l’age ; les donnees disponibles sur une population francaise sont tout a fait comparables [3]. En se basant sur les criteres de l’OMS, 1’intolCrance au glucose est retrouvee dans un petit pourcentage de cas avant l’age de 10 ans. L’evolution des anomalies est progressive, mais un tiers seulement des patients garde une tolerance au glucose nor-male apres 1’8ge de 20 ans. Le diabbte se revele avant l’age de 20 ans chez environ 10 % des patients, alors qu’il touche un tiers des patients apres 20 ans et la moitie apres 30 ans. Ces anomalies ne sont pas retrouvees chez les rares patients qui n’ont pas d’insuffisance pancreatique exteme [4], alors qu’il n’a pas CtCCtabli de relation avec les differentes mutations du gene CFTR. Circonstances

du diagnostic

Le diabete de la mucoviscidose peut se reveler par un syndrome polyuropolydipsique avec stagnation pond&ale ou perte de poids. Le plus souvent, il n’y

Diabkte, ostkoporose,

a pas de cetose, du fait de la disparition de la s&-etion de glucagon. Dans certains cas, l’apparition de l’hyperglydmie et des symptomes est precipitee par un facteur aggravant, en particulier par la corticotherapie administree du fait d’une aspergillose ou apres une greffe pulmonaire, ou par la nutrition enterale nocturne frequemment employee chez les patients dCnutris. Actuellement, l’intolerance au glucose et le diabbe sont recherches systematiquement, et le plus souvent diagnostiques pendant la p&ode de plusieurs an&es qui precede l’apparition des signes cliniques. Les dosages de la glycemie ou de l’hemoglobine glyquee sont simples a faire, a l’occasion d’une consultation, au moins une fois par an. Cependant, ils meconnaissent un assez grand nombre d’anomalies. Seules les valeurs franchement pathologiques sont a prendre en compte : glycemie a jeun superieure a 7 mmol/L, a deux reprises ; glycemie superieure a 11 mmol!L, quelle que soit l’heure ; hemoglobine glyquee (HbA,,) superieure a 65 % (dosage par methode HPLC). L’hyperglycemie provoquee orale (HGPO) est indispensable pour classer les patients en normoglycemiques, into&ants au glucose ou diabetiques. Le test comprend la prise orale de 1,75 g/kg de glucose (avec un maximum de 75 g) a jeun, et des prelevements a 0, 30, 60 et 120 min. L’HGPO est normale si la glycemie est inferieure a 2 g/L a 30 et 60 min, et a 1,40 g/L a 120 min. Une glycemie superieure a 11 mmol/L a 120 min correspond au diabete. Dans l’etat actuel de nos connaissances, il est propose de faire une HGPO tous les 2 ans apres l’age de 10 ans. La decouverte d’une intolerance au glucose ne justifie pas une surveillance plus frequente, les anomalies ne progressant generalement que sur plusieurs annees.

holution

du diabkte de la mucoviscidose

Au stade de diabete, l’evolution des troubles de la secretion d’insuline continue a etre tres lente, et le traitement pose souvent peu de problemes pendant plusieurs annees. Cependant, le diabete peut devenir beaucoup plus difficile a controler et des cas de retinopathie et de nephropathie diabetique ont CtC publies. La prise en charge du patient doit done avoir le mCme objectif que dans toute forme de diabete sucre, la prevention des complications a long terme

manifestations

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articulaires

de l’hyperglycemie, d’autant plus que l’allongement de l’esperance de vie fait craindre une augmentation de leur frequence. Le diabete semble associe a une aggravation de la mucoviscidose [5,6]. Les patients diabetiques ont un moins bon &at nutritionnel, une atteinte respiratoire plus severe et une mortalite plus ClevCe. Traitement du diabhe

de la mucoviscidose

Les objectifs du traitement du diabete de la mucoviscidose sont : obtenir l’equilibre glycemique qui Cvite les complications aigues et a long terme du diab&e, avoir un &at nutritionnel optimal, tenir compte du traitement de la mucoviscidose et faciliter I’adaptation du patient a la vie avec le diabbte.

Traitement mbdicamenteux Le traitement logique du diabete de la mucoviscidose est l’insuline, compte tenu de son caractere essentiellement insulinopenique. La mise a l’insuline ne se discute pas lorsque le diabete s’est declare cliniquement. En revanche, ses indications ne sont pas tranchees au stade de diabete biologique. En effet, les contraintes du traitement ne sont pas negligeables, alors que le retentissement du pre-diabete sur l’etat nutritionnel et la croissance n’est pas connu. La decision therapeutique est done difficile tant qu’un essai therapeutique contr61C n’aura pas Ctabli l’effet du traitement par l’insuline au stade de diabete infraclinique. Les modalites du traitement par l’insuline peuvent etre diverses selon le stade Cvolutif du diabete. L’equilibre glycemique est souvent obtenu assez simplement pendant des annees, avec un schema therapeutique a deux injections quotidiennes, des doses d’insuline faibles (0,5 U/kg/j) et une surveillance glycemique acceptable, par comparaison aux enfants ayant un diabete auto-immun de type 1. Cependant, le diabete peut etre instable, du fait de l’insulinoresistance c&e par l’infection respiratoire, la corticotherapie ou la nutrition enterale nocturne continue, ou souvent du fait de la non-observance du traitement. 11 est alors justifie de recourir a des schemas therapeutiques a trois injections ou plus et a des doses d’insuline ClevCes (1 a 3 U/kg/j). Les sulfamides hypoglycemiants, qui stimulent la secretion d’insuline, peuvent avoir un effet aux stades d’intolerance au glucose ou de diabete debutant.

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Cependant, leur emploi dans la mucoviscidose a fait l’objet d’un nombre limite de publications [7]. Recommandations

dit%t%iques

La dietetique fait partie du traitement de la mucoviscidose et du diabbte. Les recommandations faites pour le diabete ne doivent pas empecher le maintien d’un &at nutritionnel optimal, comme le necessite la mucoviscidose. En particulier, il ne doit pas y avoir de restriction calorique, les recommandations &ant d’environ 130 % des besoins caloriques theoriques. Avec les enzymes pancreatiques actuelles, il n’y a pas lieu de restreindre les apports lipidiques. 11n’y a pas non plus de limite au pourcentage de glucides, et les supplements nutritionnels sont souvent des produits a tres fort index glydmique. Cependant il parait raisonnable, dans la mesure du possible, de freiner les patients dans leurs habitudes de consommer beaucoup de produits sucres, le traitement de leur diabete pouvant, avec les anntes, devenir incompatible avec de telles habitudes. L’accent doit Ctre mis sur le rythme des repas avec, en plus des trois repas principaux, des collations dans la matinee et au coucher (il peut s’agir de supplements nutritionnels), pour que les apports alimentaires comcident avec le profil d’action des insulines. Le gotiter, souvent tres important et volontiers riche en sucre chez ces patients, pose les memes problemes que chez les jeunes diabetiques insulinodependants. La nutrition enterale nocturne, lorsqu’elle est indiquee, provoque un important desequilibre glydmique souvent tres diffkile a controler malgre une augmentation considerable des doses d’insuline.

Perspectives

thkrapeutiques

La greffe pancreatique serait logique chez les patients qui ont une greffe pulmonaire. La greffe de pancreas dans la mucoviscidose a, par rapport a d’autres formes de diabete, plusieurs atouts : le jeune age des patients, la carence en insuline souvent moins severe, l’absence d’auto-immunite qui accentue le rejet des ilots greffes et la possibilitt de corriger aussi l’insuffisance pancreatique exteme. A ce jour, le nombre de greffes combinees rapportees dans la litterature est extremement faible.

Conclusion La carence en insuline est responsable du developpement progressif d’une intolerance au glucose puis d’un diabete chez les patients atteints de mucoviscidose, mais les alterations de l’insulinosecretion relevent de mecanismes distincts de ceux du diabbe insulinodependant auto-immun. L’intolerance au glucose est frequente et peut etre rencontree tres tot dans la vie. Des hyperglydmies provoquees orales sont necessaires pour suivre avec precision le degre de tolerance au glucose d’un patient. Le traitement du diabete et du prediabete de la mucoviscidose peut offrir des possibilites differentes de celles du diabete insulinodependant auto-immun. La prise en charge therapeutique precoce par l’insuline (ou des antidiabetiques oraux) et par la greffe pancreatique chez les patients recevant une greffe pulmonaire est a Cvaluer. OSTfiOPOROSE L’osteoporose est caracterisee par une reduction de la masse osseuse responsable d’une fragilisation du squelette. Elle est frequente et particulierement precoce chez les patients mucoviscidosiques, ce qui justifie son depistage et sa prevention d&s l’enfance. L’ostCoporose est une des manifestations cliniques de la mucoviscidose L’augmentation de la frequence des douleurs osseuses, des fractures et des deformations de la colonne vertebrale chez les patients mucoviscidosiques est averee depuis de nombreuses annees [8, 91. Elle est la consequence d’un defaut de mineralisation osseuse objective par les techniques modemes d’imagerie et tout particulibrement l’absorptiometrie biphotonique. Chez l’adulte, la densite osseuse est significativement abaissee, inferieure de 20 a 25 % a celle des sujets normaux du mCme age [ 10, 1l] ; cette demineralisation apparait precocement. Elle est aussi rapportee chez l’enfant (Jgure I) [12, 131, et est particulitrement preoccupante chez l’adolescent au moment du pit d’accretion osseuse qui correspond normalement a la puberte [ 141. Son origine est multifactorielle L’origine de ce dtfaut de mineralisation dans la mucoviscidose est multifactorielle. La qualite de la

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Figure 1. Z score (en DS) de den& osseuse lombaire de 33 enfants mucoviscidosiques 2gks de 6 B 16 ans (d’aprks [ 131).

midralisation osseuse chez un individu donne depend principalement de facteurs genetiques incluant le determinisme hormonal de la puberte. Les facteurs environnementaux ne rendent compte que de 20 % du capital osseux accumule pendant l’enfance et l’adolescence, mais cette fraction joue un role determinant dans le risque d’osteoporose. Chez le patient mucoviscidosique, elle fait intervenir l’etat digestif et nutritionnel, l’activite physique, l’inflammation chronique, la puberte et certaines therapeutiques comme la corticotherapie. Un defaut de mineralisation osseuse est t&s frequemment associe a un mauvais &at nutritionnel : dans la plupart des etudes, il y a correlation entre la qualite de la mineralisation osseuse et l’index de masse corporelle, et certaines ne trouvent cette demineralisation que chez les sujets atteints de malnutrition [II, 13, 151. La steatorrhee, consequence de l’insuffisance pancreatique exteme, peut etre a l’origine d’une malabsorption du calcium et de la vitamine D. Ses consequences sont un hyperparathyrdidisme et une acceleration de la resorption osseuse. L’opotherapie pancreatique permet habituellement, a condition que les apports soient suffisants, une normalisation de I’absorption calcique. En revanche, les concentrations seriques de vitamine D peuvent Ctre retrouvees basses chez les patients mucoviscidosiques, meme lorsque la supplementation est a priori adequate. 11a CtCmontre une relation entre les concentrations seri-

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ques de vitamine D chez les patients mucoviscidosiques et la qualite de la mineralisation osseuse [16, 171. 11 existe tres souvent dans la mucoviscidose une diminution de l’activite physique. Cette diminution de l’activite rend vraisemblablement compte de la relation directe trouvee dans de nombreuses etudes entre la gravite de la maladie respiratoire et la mauvaise qualite de la mineralisation osseuse [ 13, 171. Les facteurs hormonaux interviennent au moment de l’adolescence. La puberte correspond a un pit d’accretion osseuse et son deroulement normal est essentiel a la qualite de la mineralisation osseuse. Une puberte tardive est un facteur de risque pour l’osteoporose et un retard pubertaire est frequent chez les patients mucoviscidosiques. Chez les adolescents ayant un retard pubertaire, le gain de masse osseuse entre deux mesures espacees de 1,5 an est plus bas que chez les sujets dont la puberte s’est deroulee normalement [ 141. Les cortico’ides sont souvent necessaires dans la prise en charge des patients atteints de mucoviscidose, notamment apres transplantation. Leur utilisation au long tours entraine un risque supplementaire d’osteoporose en inhibant l’activite des osteoblastes et en diminuant l’absorption intestinale du calcium. L’Ctat inflammatoire chronique avec l’intervention des cytokines, notamment le TNF qui augmente la resorption et diminue l’accretion osseuse, est aussi un facteur de risque propre a la mucoviscidose [ 181. La minhalisation dks I’enfance

osseuse doit &re apprCciCe

Les explorations osseuses sont utiles dans la mucoviscidose. Elles doivent mettre en evidence le trouble du metabolisme phosphocalcique avant qu’il soit patent cliniquement et guider la prise en charge therapeutique. L’evaluation directe de la masse osseuse par absorptiometrie biphotonique permet le depistage de l’osteoporose ; les marqueurs biologiques du metabolisme phosphocalcique permettent de reperer des situations a risque ou de preciser le mecanisme de la perte osseuse. L’absorptiometrie biphotonique aux rayons X est un examen peu invasif, peu irradiant et de realisation rapide avec les appareils modemes. 11 permet une mesure de la masse osseuse totale, de la densite osseuse totale et en certains points de mesures privilegiees comme le rachis lombaire. Les resultats sont

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exprimEs en fonction des valeurs normales pour 1' age (Z score). Les premieres mesures doivent ~tre rEalisees d~s l'enfance avant le debut de la pubertE [19] et rEpEtEes une fois par an en m~me temps que les examens biologiques. Les examens biologiques doivent s'assurer de la normalitE des concentrations sEriques de calcium, de phosphore, de vitamine D, d'hormones sexuelles (oestradiol, testosterone, gonadotrophines), de parathormone et de la calciurie. Les marqueurs du remodelage osseux prEcisent le mEcanisme de l'ostEoporose. Les marqueurs de l'accrEtion osseuse les plus utilisEs sont la phosphatase alcaline totale et osseuse et l'ostEocalcine sEriques. Les marqueurs de la resorption sont l'hydroxyproline et la pyridinoline urinaires. Pr6vention et traitement

Le traitement prEventif de la dEminEralisation osseuse nEcessite la prise en charge de tous les aspects de la maladie. I1 faut ~ la fois corriger l'insuffisance pancrEatique externe, contr61er le niveau d'apport calcique et vitaminique, et maintenir le plus longtemps possible une fonction respiratoire proche de la normale garante d'un apport EnergEtique suffisant et de la conservation d'une activitE physique. Un retard pubertaire patent (16 ans chez la fille, 17 ans chez le garqon) doit ~tre l'indication d'une hormonothErapie substitutive. En cas de dEminEralisation et lorsqu'il existe une hypocalcEmie, une hypovitaminose D et/ou une hyperparathyroidie, il faut prescrire une supplEmentation calcique mEdicamenteuse et augmenter la posologie de la supplementation en vitamine D pour apporter, sous contr61e des taux sEriques, 800 1 200 mg de calcium et 1 200 ~ 2 000 UI de vitamine D par jour. Lorsque la dEminEralisation est prEoccupante, au-dessous du seuil fracturaire (-2DS), l'indication des inhibiteurs de la resorption osseuse peut &re discutEe. Ils sont efficaces chez l'adulte dans le traitement de l'ostEoporose post-mEnopausique ou induite par les corticoides. Ils ont EtE utilisEs chez l'enfant dans le traitement d' ostEogenbse imparfaite, de myosite ossifiante et d'ostEopEnie liEe h une immobilisation ou un traitement cortico'/de prolongE [20, 21]. L'expErience dans la mucoviscidose est encore tr~s limitEe. Les premi6res publications utilisant le pamidronate intraveineux montrent chez 1' adulte une aug-

mentation de la densitE osseuse des patients traitEs [22]. Des complications ~ type de douleurs osseuses ont EtE rapportEes et l'intEr& de l'utilisation de ces produits chez les enfants mucoviscidosiques dEminEralisEs reste ~ Evaluer [18, 23]. MANIFESTATIONS ARTICULAIRES L'arthrite est une complication peu frEquente de la mucoviscidose. Cependant, lorsqu'elle survient elle entra~ne une g~ne fonctionnelle souvent invalidante. Elle touche selon les series de 2,5 ~t 12 % des patients et, m~me si la majoritE des patients concemEs sort du cadre pEdiatrique strict, elle peut dEbuter tr6s t6t, vers 2 ans. La premiere sErie de patients rapportEe dans la littErature en 1979 [d'apr~s 24] concernait cinq patients ~gEs de 2 a 10 ans qui prEsentaient des Episodes rEcurrents de douleurs articulaires associEes ~tune raideur eta une inflammation locale. Ces poussees douloureuses ne semblaient pas liEes ?~des exacerbations infectieuses. Depuis, plusieurs series ont pu diffErencier deux grands types d'atteinte articulaire dans la mucoviscidose [25, 26] : le rhumatisme intermittent lie ~t la mucoviscidose (ECFA ou Episodic Cystic Fibrosis Arthritis pour les anglosaxons) et l'ostEoarthropathie hypertrophique pulmonaire. D' autres Etiologies plus rares de douleurs articulaires sont dEcrites : arthrite rhumato'fde, sarcoidose, arthrite psoriasique, purpura rhumatoide, arthrites liEes ~ des medicaments (quinolones, cimEtidine). Le rhumatisme intermittent ou ~pisodique

I1 est caract6ris6 par des 6pisodes douloureux associ6s ?~une inflammation, une tension, une limitation articulaire. Les pouss6es d6butent brutalement et durent de 5 ~t 7 jours. Un f6bricule peut ~tre pr6sent, mais l'6tat g6n6ral reste le m~me. Les articulations concem6es sont le plus souvent les genoux, les chevilles et les poignets. Les hanches, les 6paules, les coudes et les inter-phalangiennes proximales sont plus rarement touch6s. Des signes cutan6s peuvent s'associer aux signes articulaires : rashs 6ryth6mateux, purpura, 6ryth6me noueux. I1 ne semble pas exister de corr61ation entre les signes articulaires et la gravit6 de la maladie de fond quel que soit 1' organe 6tudiE (poumon, tube digestif) ou le traitement administrE [27, 28].

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Diabete, osteoporose, manifestations articulaires

L’ostboarthropathie

hypertrophique

pulmonaire

Elle survient chez 2 a 7 % des patients, mais elle debute gentralement apres 20 ans. L’atteinte est symetrique et concerne surtout les genoux, les poignets, les chevilles, plus rarement les interphalangiennes. Un Cpanchement intra-articulaire est souvent present. Contrairement au rhumatisme intermittent, ce type d’atteinte survient chez les patients les plus graves. Rush et al. [29] ont pu montrer dans une etude comparative avec des temoins mucoviscidosiques une difference significative concernant la capacite vitale for&e (39 % pour les patients concern& contre 61 % pour les temoins), la colonisation chronique a Pseudomonas ou le pronostic a moyen terme. Les autres Ctiologies d’atteinte articulaire dans la mucoviscidose Elles doivent systematiquement Ctre Cvoquees afin de pouvoir mettre en place une therapeutique adaptee. Des co-affections sont toujours possibles quoique rat-es (psoriasis, purpura rhumato’ide, at-kite rhumato’ide, sarcdidose). L’utilisation frequente de quinolones (ciprofloxacine, perfloxacine) dans cette pathologie doit inciter a une grande prudence dans l’interpretation d’une douleur articulaire coiircidant avec la prise de cette molecule. L’atteinte predomine sur les genoux et s’exprime par des douleurs associees a une tension et a un Cpanchement apparaissant en moyenne au bout de 3 semaines a 2 mois de traitement et disparaissant apres 15 jours de sevrage. Enfin, certaines pathologies digestives, parfois associees a la mucoviscidose, peuvent s’exprimer par des signes articulaires, justifiant leur recherche systematique (pancreatite aigue, maladie de Crohn, pullulation microbienne apres resection intestinale). Investigation

sur les extremites distales des tibias, radius, associee a un Clargissement des espaces inter-articulaires. Ces lesions sont parfaitement d&rites par la scintigraphie osseuse [30]. Sur le plan biologique, l’etude des marqueurs inflammatoires (vitesse de sedimentation, fibrinogene) et le facteur rhumato’ide comme les anticorps sont generalement negatifs dans les deux types d’atteinte. Plusieurs etudes ont mis en evidence un lien entre atteinte articulaire, activation du complement et presence de complexes immuns circulants, mais ces differents elements sont retrouves de facon tres variable lors de recherches systematiques. La culture et l’etude microscopique du liquide synovial ne montrent aucune particularite ; les marqueurs inflammatoires y sont normaux dans le rhumatisme Cpisodique. Ce prelevement doit done Ctre reserve aux situations atypiques faisant craindre une atteinte infectieuse de l’articulation. La biopsie synoviale realisee chez des patients en phase d’exacerbation d’un rhumatisme Cpisodique montre un cedeme interstitie1 et une congestion vasculaire [28]. L’immunofluorescence montre un depot d’IgM, d’IgG et de C,. La prise en charge therapeutique est relativement stereotypee puisque, pour le rhumatisme intermittent comme pour l’osteoarthropathie hypertrophique, le traitement de reference reste l’utilisation des antiinflammatoires non sterdidiens pendant la duree de la poussee. Ceux-ci ne sont pas poursuivis comme traitement de fond. Dans les formes refractaires, la corticotherapie par voie locale (triamcinolone) ou par voie generale en cure courte permet de soulager les patients. Quelques patients ont justifie d’un traitement prolonge en raison d’une reprise Cvolutive de la symptomatologie lors du sevrage des corticdides. Enfin, Bowler et al. ont d&it trois patients dont la symptomatologie, refractaire aux anti-inflammatoires, ne s’est amelioree qu’apres une antibiotherapie intraveineuse intensive [24].

et prise en charge thkapeutique

Le but des explorations realisees dans le cadre de douleurs articulaires est de confirmer un rhumatisme Cpisodique ou une osteoarthropathie hypertrophique et d’exclure une pathologie associee ou un effet secondaire medicamenteux. La radiographie des articulations concernees est normale ou montre simplement un aedeme des parties molles dans le rhumatisme Cpisodique alors qu’il existe une neoformation periostee nettement visible

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