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Diagnostic et classification des hypertensions artérielles pulmonaires
Presse Med 2005; 34: 1435-44
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© 2005, Masson, Paris
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Pneumologie
S. Provencher1,2, S. Martel1 X. Jais2, O. Sitbon2 M. Humbert2, G. Simonneau2
1 - Institut de cardiologie et de pneumologie de l’université Laval, service de pneumologie, Hôpital Laval, Québec, Canada. 2 - Centre des maladies vasculaires pulmonaires (UPRES EA 2705), Service de pneumologie et réanimation, AP-HP, Université ParisSud, Hôpital Antoine Béclère, Clamart (92) Correspondance : Steeve Provencher, Service de pneumologie, Institut de cardiologie et de pneumologie de l’université Laval, 2725, chemin Sainte-Foy, Sainte-Foy (Québec), Canada, G1V 4G5 Tél. : +1 (418) 656-8711 Fax : +1 (418) 656-4762 steeveprovencher@ hotmail.com
Diagnostic et classification des hypertensions artérielles pulmonaires
Key points
Points essentiels
Diagnosis and classification of pulmonary arterial hypertension
• La classification clinique des hypertensions pulmonaires a permis une meilleure standardisation de l’approche diagnostique et thérapeutique des patients, la réalisation d’études cliniques sur des patients homogènes et la découverte d’anomalies pathobiologiques communes. • L’hypertension artérielle pulmonaire regroupe différentes maladies touchant les artères pulmonaires de petit calibre entraînant une augmentation progressive des résistances artérielles pulmonaires et une défaillance cardiaque droite. • Un diagnostic précis d’hypertension pulmonaire est généralement établi sur la base d’une évaluation clinique détaillée et méthodique. Une biopsie pulmonaire est rarement indiquée. Une évaluation dans un centre spécialisé dans la prise en charge de l’hypertension pulmonaire est fréquemment de mise lorsque la cause d’hypertension pulmonaire n’est pas évidente ou qu’un traitement spécifique est envisagé.
• The clinical classification of types of pulmonary hypertension has made it possible to better standardize the approach to the diagnosis and treatment of patients, to perform clinical studies among homogeneous patients, and to discover common laboratory abnormalities that may serve as markers or help elucidate mechanisms of disease. • Pulmonary arterial hypertension groups together different diseases that affect the small-caliber pulmonary arteries and lead to a progressive increase in pulmonary arterial resistance and right heart failure. • A specific diagnosis of pulmonary arterial hypertension is generally based on a detailed and methodical clinical evaluation. Pulmonary biopsy is rarely indicated. Work-up in a center specialized in the management of this disease is frequently appropriate when the cause of the hypertension is not clear or when a specific treatment is envisaged. S. Provencher, S. Martel, X. Jais, O. Sitbon, M. Humbert, G. Simonneau Presse Med 2005; 34: 1435-44 © 2005, Masson, Paris
hypertension pulmonaire se définit par une pression artérielle pulmonaire moyenne > 25 mmHg 1 au repos ou > 30 mmHg à l’effort . La classification des hypertensions pulmonaires a pour objectif d’individualiser des pathologies ayant des similitudes dans leur physiopathologie, leur présentation clinique et leur prise en charge.Cette classification a été revue et modifiée lors du World Symposium on Pulmonary Arterial Hyperten2 sion à Venise en 2003 . En plus de permettre une meilleure standardisation de l’approche diagnostique et du traitement des patients, cette classification permet la réalisation d’études cliniques à partir de patients homogènes ainsi que la découverte de mécanismes physiopathologiques communs.
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Classification clinique des hypertensions pulmonaires Les hypertensions pulmonaires sont divisées en 2 5 classes . En plus des hypertensions artérielles pulmonaires (HTAP) (groupe1), se distinguent les hyperten-
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sions pulmonaires associées aux cardiopathies gauches (groupe 2), aux maladies respiratoires et/ou à l’hypoxie chronique (groupe 3),aux maladies thromboemboliques chroniques (groupe 4) et, enfin, celles liées à des affections particulières systémiques intéressant aussi la circulation pulmonaire (groupe 5) (encadré 1).
HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE (GROUPE 1) Sous le terme d’HTAP sont regroupées des maladies des artères pulmonaires de petit calibre entraînant une augmentation progressive des résistances artérielles pulmo3 naires et une défaillance cardiaque droite .Traditionnellement considérée comme une maladie orpheline,la prévalence de l’HTAP est en 2005 estimée à plus de 15 cas par 4 million d’habitant .Cette estimation est issue des données de l’observatoire national français qui a montré aussi que l’HTAP était idiopathique dans 39 % des cas et familiale 4 dans 4 % des cas .L’HTAP est associée à différentes conditions telles que l’exposition aux anorexigènes (11 %), les connectivites (15 %), les cardiopathies congénitales (13 %), l’hypertension portale (9 %) et l’infection par le
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virus de l’immunodéficience humaine (VIH) (5 %)4. Les facteurs de risque et les conditions potentiellement associés au développement de l’HTAP sont dans l’encadré 2. Ces différentes conditions sont caractérisées par des anomalies histologiques associant hypertrophie de la média,
Encadré 1A
Classification clinique des hypertensions pulmonaires Groupe 1 : hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) Idiopathique (anciennement dénommée primitive) Familiale Associée à une condition sous-jacente : - connectivite - cardiopathie congénitale (cf. encadré 1B) - hypertension portale - infection VIH - médications et toxiques - autres (dysthyroïdie, maladie de Gaucher, hémoglobinopathies, syndromes myéloprolifératifs, splénectomie, télangiectasie hémorragique héréditaire) Associée avec une atteinte veineuse/capillaire : - maladie veino-occlusive - hémangiomatose capillaire Hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né Groupe 2 : hypertension pulmonaire associée à une cardiopathie gauche Atteinte auriculaire ou ventriculaire gauche Valvulopathie gauche Groupe 3 : hypertension pulmonaire associée aux maladies respiratoires et/ou à l’hypoxie Bronchopathie pulmonaire obstructive chronique Maladie interstitielle Troubles ventilatoires du sommeil Hypoventilation alvéolaire Exposition chronique à l’altitude Anomalies du développement Groupe 4 : hypertension pulmonaire secondaire à une maladie thromboembolique chronique Obstruction thromboembolique des artères pulmonaires proximales Obstruction thromboembolique des artères pulmonaires distales Embolies pulmonaires non thrombotiques (tumorales, parasitaires, etc.) Groupe 5 : autres Sarcoïdose, histiocytose X, lymphangiomyomatose, compression vasculaire pulmonaire (adénopathies, tumeurs, fibrose médiastinale) Classification révisée lors du World Symposium - Venise 2003 Source : Simonneau et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 5S12S.
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fibrose intimale,lésions plexiformes et thromboses organisées et recanalisées.Leur présentation clinique est souvent non spécifique (tableau 1). Elle traduit en fait le retentissement de la maladie sur le cœur droit et les manifestations liées à la maladie sous-jacente (par exemple sclérodermie systémique ou cirrhose). Des modifications histologiques similaires, un profil clinique comparable et une prise en charge clinique identique justifient donc l’association de ces pathologies très 5 diverses sous le terme HTAP .
HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE IDIOPATHIQUE ET FAMILIALE
L’HTAP est considérée comme idiopathique (classiquement dénommée hypertension pulmonaire primitive) lorsqu’elle survient en l’absence de condition associée. Des formes familiales ont été individualisées, soulignant une prédisposition génétique potentielle.Des mutations germinales de gènes codant pour des membres de la famille des récepteurs du Transforming Growth Factor-ß
Encadré 1B
Classification suggérée des cardiopathies congénitales avec shunt Type Simple - communication interauriculaire (CIA) - communication interventriculaire (CIV) - canal artériel persistant - anomalies du retour veineux (totale/partielle) Combinée Complexe - ventricule unique - transposition des gros vaisseaux - canal atrioventriculaire Dimensions Petite (CIA < 2,0 cm et CIV < 1,0 cm) Large (CIA > 2,0 cm et CIV > 1,0 cm) Anomalies extra-cardiaques associées Correction Non corrigée Partiellement corrigée (âge) Corrigée : spontanée ou chirurgicale (âge) Source : Simonneau et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 5S-12S.
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Encadré 2
Facteurs de risque et conditions associées de l’hypertension artérielle pulmonaire en fonction du niveau d’évidence actuel Iatrogènes et toxiques Certain ou probable - aminorex - fenfluramine - dexfenfluramine - amphétamines - L-tryptophan Possible - méta-amphétamines - cocaïne - agents de chimiothérapie Peu probable - antidépresseurs - estrogénothérapie - tabagisme Démographie Certain - sexe Possible - grossesse Peu probable - obésité Conditions médicales Certain ou probable - infection VIH - hypertension portale - connectivites - cardiopathies congénitales Possible - hypertension systémique - dysthyroïdie - splénectomie chirurgicale - anémie falciforme - thalassémie - syndromes myéloprolifératifs - glycogénose de type 1a (Von Gierke) - maladie de Gaucher - télangiectasie hémorragique héréditaire Source : Simonneau et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 5S-12S.
(TGFß) tels que Bone Morphogenetic Protein Receptor type 2 (BMPR2) ont été mises en évidence dans des 6,7 formes familiales . Ces mutations sont transmises par mode autosomique dominant. La pénétrance est toutefois faible (10-20 %), si bien que la plupart des sujets 8 ayant la mutation ne développeront jamais la maladie . Ces mutations de BMPR2 sont observées dans plus de la moitié des cas d’HTAP familiale et chez 10 à 30 % des HTAP idiopathiques.Certaines HTAP idiopathiques apparemment sporadiques représentent vraisemblablement le premier cas identifié d’une forme familiale ignorée jusque-là. Des mutations du gène codant pour BMPR2 ont été documentées chez des patients ayant une HTAP 9 associée à la prise d’anorexigènes et à certaines cardio10 pathies congénitales . Tableau 1
Présentation clinique et anomalies paracliniques de l’hypertension artérielle pulmonaire* Histoire clinique
- Dyspnée progressive (initialement légère) - Lypothymie ou syncope à l’effort - Douleurs thoraciques - Œdème des membres inférieurs - Autres : palpitations, hémoptysies, fatigue, dysphonie
Examen physique
- Augmentation de la composante pulmonaire de B2 - Souffle d’insuffisance tricuspidienne/pulmonaire - Distension jugulaire/Œdèmes périphériques - Autres : hépatalgie, ascite, cyanose, tachycardie - Râles crépitants possibles dans la maladie veino-occlusive et en présence d’une pathologie interstielle associée - Hippocratisme digital possible aves les cardiopathies congénitales, la maladie veino-occlusive ou les pathologies respiratoires - Stigmates des pathologies associées (p. ex. cirrhose)
Épreuves fonctionnelles respiratoires et gaz du sang artériel
- Abaissement isolé de la capacité de diffusion de l’oxyde de carbone - Trouble ventilatoire restrictif rare ou discret - Hypoxémie et hypocapnie de gravité variable**
Radiographie pulmonaire et/ou tomodensitométrie thoracique
- Hypertrophie des artères pulmonaires proximales - Cardiomégalie (aux dépens des cavités droites) - Syndrome interstitiel (pathologie respiratoire chronique, origine post-capillaire ou maladie veino-occlusive) - Hypertrophie de la circulation bronchique occasionnelle
Scintigraphie V/Q
- Normale ou défects perfusionnels non systématisés
Électrocardiogramme
- Dextrorotation avec aspect S1Q3 - Hypertrophie auriculaire droite (onde P ample en DII-DIII et bifide en V1) - Hypertrophie ventriculaire droite (grande onde R en V1, onde R < S en V6, troubles de la repolarisation)
* Ses symptômes, signes physiques et anomalies paracliniques apparaissent tardivement dans l’évolution de la maladie. ** Une hypoxémie importante peut survenir en présence d’une cardiopathie congénitale avec inversion du shunt (syndrome d’Eisenmenger) ou de foramen ovale perméable. Scintigraphie V/Q : scintigraphie ventilation et perfusion.
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HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE ASSOCIÉE À L’EXPOSITION AUX ANOREXIGÈNES Un lien possible entre l’exposition aux anorexigènes et le développement d’HTAP a été suggéré dans les années 1960, lorsqu’une augmentation significative des cas d’HTAP a été 11-13 . De rapportée en Suisse, en Autriche et en Allemagne larges études épidémiologiques ont montré une association entre l’exposition au fumarate d’aminorex et aux fenflura14-16 . Le risque de dévelopmines et la survenue de l’HTAP 15 per une HTAP semble relié à la durée d’exposition . De plus, une HTAP peut survenir plusieurs années après la fin 4 de l’exposition .La présentation clinique de ces patients est en tout point comparable à celle de l’HTAP idiopathique (mutations BMPR2 identifiées,possibilité de réponse au test de vasoréactivité, pronostic similaire). Sa physiopathologie, bien que mal précisée,pourrait impliquer des anomalies du 17 métabolisme de la sérotonine . D’autres toxiques, notamment les amphétamines,augmentent aussi le risque de développer une HTAP (encadré 2).
HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE ASSOCIÉE AUX CONNECTIVITES
L’HTAP est une complication reconnue des connectivites. Elle survient principalement dans le cadre de la scléroder18 mie systémique limitée (syndrome de Crest) ou diffuse , 19 du lupus érythémateux disséminé , de la connectivite 20 mixte et plus rarement en association avec la polyarthrite rhumatoïde, la dermatomyosite et le syndrome de Sjö21 gren . Environ 10-15 % des patients ayant une sclérodermie systémique limitée développent une HTAP dans leur 18 cours évolutif . Comparativement à l’HTAP idiopathique, l’HTAP associée aux connectivites est souvent plus grave 22 sur le plan clinique, hémodynamique et pronostique . Compte tenu de la prévalence élevée de l’HTAP au cours de la sclérodermie, le dépistage systématique de la maladie par échocardiographie périodique a été suggéré pour 23,24 . En présence d’élévation de la pression ces patients artérielle pulmonaire à l’échocardiographie, le cathétérisme cardiaque droit est indispensable. Il permet de confirmer l’hypertension pulmonaire et d’exclure une dysfonction cardiaque gauche. Les épreuves de fonction respiratoire et le scanner thoracique permettent d’exclure une fibrose pulmonaire significative, qui peut s’observer au cours de la sclérodermie et être responsable d’une hypertension pulmonaire secondaire.
HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE ASSOCIÉE AUX CARDIOPATHIES CONGÉNITALES AVEC SHUNT
La persistance d’un shunt gauche-droit congénital peut se compliquer d’anomalies des artères de petit calibre, comparables à l’HTAP idiopathique,conduisant à l’élévation progressive des résistances vasculaires pulmonaires et à l’inver-
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sion du shunt cardiaque (complexe d’Eisenmenger) . La classification des cardiopathies congénitales prend en compte le type, la taille, ainsi que la correction (spontanée ou chirurgicale) des anomalies congénitales documentées 2 (encadré 1B) . Ces caractéristiques sont importantes puisqu’elles influencent directement le risque de développer une HTAP. Ce risque est effectivement plus élevé en présence d’une communication inter-ventriculaire (10 %) que 26 d’une communication inter-auriculaire (4-6 %) . Certains types de communications inter-auriculaires seront plus fré27 quemment compliquées d’HTAP .Enfin,le développement de l’HTAP sera fonction de la taille de l’anomalie. Elle survient chez environ 3 et 50 % des patients avec communications inter-ventriculaires de petite taille ou de taille 28 > 1,5 cm, respectivement . En présence d’un shunt de petite taille, le rôle de cette anomalie dans le développe29 ment de l’HTAP est parfois même contesté . Il en est de même pour l’HTAP survenant après correction chirurgicale de la cardiopathie congénitale. Comparativement à l’HTAP idiopathique, les complications hémorragiques (hémoptysies, hémorragie intracrânienne) et thrombotiques (thrombus d’alluvionnement, embolie paradoxale) sont plus fréquentes en présence d’une cardiopathie congénitale. De façon générale toutefois, le pronostic à long terme est plus favorable, la défaillance cardiaque droite survenant à un 30 stade plus tardif de la maladie .
HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE ASSOCIÉE À L’HYPERTENSION PORTALE (HYPERTENSION PORTOPULMONAIRE) Contrairement aux patients cirrhotiques qui ont une élévation de la pression artérielle pulmonaire secondaire à une augmentation du débit cardiaque et/ou du volume sanguin, les patients avec hypertension portopulmonaire ont un remodelage vasculaire pulmonaire avec élévation des résistances vasculaires pulmonaires conduisant à l’in31-33 . Environ 0,6 à 2,0 % des suffisance cardiaque droite patients cirrhotiques avec hypertension portale ont une 31,32 . Le développement de cette HTAP HTAP significative est en relation avec l’hypertension portale proprement dite et peut survenir en l’absence de maladie hépatique 34 (par exemple en cas de thrombose portale isolée) . Il n’y a aucun lien entre la sévérité de la dysfonction hépatique ou le niveau d’hypertension portale et le risque de développer une HTAP. Seule l’ancienneté de l’hypertension 31 portale semble augmenter le risque d’HTAP . Les patients atteints d’hypertension portopulmonaire ont généralement un débit cardiaque plus élevé, ainsi qu’un pronostic sans traitement plus favorable que les patients 35 atteints d’HTAP idiopathique . Un diagnostic d’hypertension portopulmonaire a des conséquences majeures. D’une part, la prise en charge thérapeutique est compli-
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quée par la présence de comorbidités fréquentes et l’hépatotoxicité potentielle de certains traitements spécifiques de l’HTAP. D’autre part, la découverte d’une HTAP significative (pression artérielle pulmonaire moyenne > 35 mmHg et résistances vasculaires pulmonaires > 250 dynes.s-1.cm-5) contre-indique de façon 36 absolue la greffe hépatique . De ce fait, une échographie cardiaque éventuellement complétée par un cathétérisme cardiaque droit doit être réalisée de façon systématique chez tous les patients référés pour une 23 greffe hépatique .
Facteur de risque/ facteur prédisposant Symptômes compatibles
Résultats d’examens suggestifs (p. ex. ECG ou RX pulmonaire)
Suspicion clinique
Échocardiographie
Symptômes disproportionnés
Dysfonction systolique, valvulopathiie, etc.
PAPs élevée ‡
Cardiopathie gauche Cathétérisme cardiaque droit PAPo + test de la vasoréactivité § ≥ 15 mmHg Hypertension pulmonaire confirmée
HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE ASSOCIÉE À L’INFECTION PAR LE VIRUS DE L’IMMUNODÉFICIENCE HUMAINE (VIH) L’HTAP est une complication rare mais désormais admise 37,38 . L’indans le cours évolutif de l’infection par le VIH cidence annuelle d’HTAP est d’environ 1 cas pour 1000 39 patients infectés .Compte tenu de l’augmentation de la survie résultant des traitements anti-rétroviraux actuels et de l’amélioration de la prophylaxie des infections opportunistes, un nombre croissant de cas d’HTAP est identifié chez les patients VIH. La physiopathologie de l’HTAP dans le cadre de l’infection par le VIH demeure inconnue.Une action indirecte du VIH via des cytokines ou des facteurs de croissance paraît probable puisque le virus ne semble pas infecter les cellules endothéliales 40,41 . Enfin, le développement d’une HTAP pulmonaires n’est pas influencé par le mode de transmission du VIH, le degré d’immunosuppression ou la présence d’une co42 infection par le virus de l’hépatite B ou C .Le pronostic vital de ces patients étant étroitement lié à l’HTAP, un dépistage et une prise en charge thérapeutique précoces 43 et adaptés sont essentiels .
MALADIE VEINO-OCCLUSIVE ET HÉMANGIOMATOSE CAPILLAIRE PULMONAIRE
La maladie veino-occlusive et l’hémangiomatose capillaire pulmonaire sont des causes rares d’HTAP. Elles sont caractérisées par une atteinte veinulaire ou capillaire prédominante responsable d’un œdème interstitiel 44 chronique et d’une hémosidérose pulmonaire . Cet œdème pulmonaire peut être aggravé cliniquement 45 sous traitement vasodilatateur . Des éléments cliniques tels qu’un hippocratisme digital ou des râles crépi46 tants , un épaississement des septa interlobulaires, des nodules flous centrolobulaires, ou des adénopathies 47-49 , ou médiastinales à la tomodensitométrie thoracique encore une hémorragie alvéolaire qui peut cependant 50 rester occulte , sont évocateurs du diagnostic. En raison de leurs similitudes avec l’HTAP idiopathique tant sur le plan clinique, anatomique, qu’hémodynamique
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Tests de fonction respiratoire Tomodensitométrie thoracique Gaz du sang artériel
Investigation complémentaire : Tomodensitométrie thoracique haute résolution Oxymétrie nocturne
Maladie respiratoire et/ou hypoxie Maladie thrombotique/ embolique chronique
Scintigraphie ventilation/perfusion**
Investigation complémentaire : Angioscanner thoracique Angiographie pulmonaire ‡‡ Bilan de thrombophilie
Hypertension artérielle pulmonaire Idiopathique
Autres Bilan sanguin
Bilan thyroidien
Familiale Hypertension portale Connectivites Échographie abdominale VIH Gradient veineux hépatique Bilan auto-immun Bilan hépatique Consultation Sérologie VIH Coagulogramme rhumatologie
Atteinte veineuse /capillaire Tomodensitométrie thoracique haute résolution Lavage bronchoalvéolaire
Évaluation de la sévérité de la maladie §§
Figure 1 Schéma représentant la démarche diagnostique classique de l’hypertension pulmonaire. * Des symptômes disproportionnés par rapport à la sévérité de l’atteinte fonctionnelle causée par une pathologie respiratoire ou cardiaque sous-jacente incitent à chercher une hypertension pulmonaire associée. ‡ L’estimation de la pression artérielle pulmonaire systolique est possible chez la majorité des patients. § Seul le cathétérisme cardiaque droit permet de confirmer le diagnostic d’hypertension pulmonaire. Un test de vasoréactivité doit être effectué en présence d’hypertension artérielle pulmonaire. ** De petits défects perfusionnels non systématisés sont parfois rencontrés dans l’hypertension artérielle pulmonaire. ‡‡ Des défects perfusionnels segmentaires et/ou lobaires conduisent à l’angiographie pulmonaire et à l’angioscanner. §§ La gravité de la maladie est évaluée par la présentation clinique du patient, sa tolérance à l’effort, les paramètres hémodynamiques et échocardiographiques ainsi que certains marqueurs biochimiques. PAPo = pression artérielle pulmonaire d’occlusion (reflet de la pression capillaire) ; PAPs = pression artérielle pulmonaire systolique ; VIH = virus de l’immunodéficience humaine.
(pression artérielle pulmonaire d’occlusion normale), ces pathologies ont été classées dans le groupe des HTAP proliférantes.
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Approche diagnostique Une démarche précise et méthodique est indispensable afin de suspecter et de confirmer le diagnostic d’hypertension pulmonaire, d’en clarifier sa classe “étiologique” et d’en évaluer les conséquences sur le plan fonctionnel et hémodynamique (figure 1).
DIAGNOSTIC CLINIQUE Le diagnostic d’hypertension pulmonaire doit être suspecté en présence de symptômes cliniques souvent non spécifiques détaillés dans le tableau 1, particulièrement en présence d’une pathologie susceptible d’être associée à l’hypertension pulmonaire (encadré 1A).La dyspnée et l’intolérance à l’effort sont généralement les symptômes prédominants de la maladie. Des symptômes disproportionnés par rapport à la sévérité de l’atteinte fonctionnelle causée par une pathologie sous-jacente (par exemple fibrose pulmonaire légère) incitent aussi à chercher une hypertension pulmonaire associée. Des données fonctionnelles, radiologiques, isotopiques sont également évocatrices du diagnostic d’HTAP (tableau 1), notamment un abaissement disproportionné de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone chez un 51,52 .Toutefois,il importe de menpatient sclérodermique 53 tionner qu’une radiographie pulmonaire , un électro54 cardiogramme ou des tests de fonction respiratoire normaux ne permettent pas d’exclure une hypertension pulmonaire significative.
EXAMEN DE DÉPISTAGE Comme il s’agit d’un examen facilement disponible, non invasif et relativement peu coûteux, l’échographie cardiaque demeure l’examen initial de choix face à une hypertension pulmonaire suspectée. Elle permet d’estimer la pression artérielle pulmonaire systolique par la mesure de la vitesse du flux d’insuffisance tricuspide 55 chez la majorité des patients . Cet examen permet aussi de chercher une insuffisance cardiaque gauche, une cardiopathie congénitale ou un shunt droit-gauche intracardiaque par réouverture du foramen ovale. Son utilisation est aussi recommandée en dépistage, pour les individus avec une mutation BMPR2 connue, ou les parents au premier degré d’un patient atteint d’HTAP familiale, une sclérodermie systémique diffuse ou limitée, une cardiopathie congénitale, une hypertension por23 tale au moment du bilan pré-greffe hépatique . L’échographie cardiaque à l’effort a été proposée pour le dépistage des formes latentes d’hypertension pulmo56 naire chez les individus à haut risque . Il s’agit toutefois d’une technique non validée qui est en cours d’évaluation. En dépit d’une bonne corrélation entre les
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valeurs de pression artérielle pulmonaire mesurées à 57 l’échocardiographie et lors du cathétérisme cardiaque , l’échocardiographie ne suffit pas à confirmer le diagnostic d’hypertension pulmonaire.
EXAMEN DE CONFIRMATION DU DIAGNOSTIC Le cathétérisme cardiaque droit est l’examen de préférence du diagnostic d’HTAP. L’atteinte précapillaire est définie par une pression artérielle pulmonaire moyenne > 25 mmHg au repos ou > 30 mmHg à l’effort en l’absence d’élévation de la pression d’occlusion 58 (< 15 mmHg) . En présence d’HTAP, un test de vasoréactivité est effectué en aigu au cours du cathétérisme. Trois agents sont couramment utilisés pour ce test (monoxyde d’azote inhalé, adénosine ou prostacycline intraveineuse). En raison de sa courte durée d’action et de sa sélectivité pulmonaire, le monoxyde d’azote est 1 généralement préféré . Une réponse positive au test de vasoréactivité se définit par une diminution de la pression artérielle pulmonaire moyenne de plus de 10 mmHg pour atteindre une valeur < 40 mmHg en pré61 sence d’un débit cardiaque normal ou élevé .Ce test est essentiel lors de l’évaluation initiale, puisqu’il permet d’identifier un sous-groupe de patients (< 10 % des patients) ayant un pronostic favorable à long terme sous 59 traitement par les antagonistes calciques .
CLASSIFICATION DE L’HYPERTENSION PULMONAIRE L’étape diagnostique suivante consiste à exclure les hypertensions pulmonaires dites “secondaires” (encadré 1A). Les épreuves fonctionnelles respiratoires, les gaz du sang artériel et la tomodensitométrie thoracique sont essentiels afin d’exclure une éventuelle maladie respiratoire chronique sous-jacente (groupe 3). Une oxymétrie nocturne ou un enregistrement polysomnographique sont aussi recommandés en cas de suspicion d’un syndrome d’apnées du sommeil.La scintigraphie pulmonaire de ventilation et de perfusion demeure l’examen privilégié pour la recherche d’une maladie thromboembolique 60 chronique (groupe 4) . Des défects perfusionnels segmentaires et/ou lobaires indiquent la réalisation d’une angiographie pulmonaire et d’un angioscanner, afin de confirmer le diagnostic d’hypertension pulmonaire postembolique chronique et de déterminer les possibilités d’intervention chirurgicale par thrombo-endartériecto60 mie . Ces anomalies diffèrent des petits défects perfusionnels non systématisés (“patchy”) parfois rencontrés dans l’HTAP. En cas de doute sur une dysfonction cardiaque gauche à l’échocardiographie ou au cathétérisme cardiaque droit (groupe 2), une mesure de la fraction d’éjection isotopique ou un cathétérisme cardiaque gauche avec coronarographie est envisagé.
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Le diagnostic d’HTAP est donc fait après exclusion des maladies respiratoires, cardiaques et thromboemboliques. Les marqueurs d’auto-immunité et les anomalies de la coagulation sont toujours recherchés. Des facteurs anti-nucléaires positifs à faible titre (< 1: 80) sont obser61 vés dans 40 % des HTAP idiopathiques . Cette constatation nécessite des explorations complémentaires, afin d’éliminer une connectivite associée.Les sérologies pour le VIH et les hépatites B et C,ainsi qu’un bilan hépatique sont aussi effectués. En cas de maladie hépatique suspectée, l’hypertension portale sera cherchée par écho62 graphie abdominale avec Doppler du tronc porte , par endoscopie digestive haute (varices œsophagiennes) et/ou par mesure du gradient portal (normale 63 < 5 mmHg) lors du cathétérisme cardiaque droit . Devant la possibilité d’une maladie veino-occlusive pulmonaire ou d’une hémangiomatose capillaire pulmonaire,une approche non invasive est privilégiée incluant 46 la probabilité clinique , la tomodensitométrie thora47-49 ,ainsi que le lavage cique avec coupes millimétriques 50 broncho-alvéolaire . Une biopsie pulmonaire chirurgicale est parfois discutée, mais est à haut risque de complications et de mortalité et modifie rarement la prise en charge thérapeutique.
ÉVALUATION DE LA GRAVITÉ DE LA MALADIE Les antécédents de poussée d’insuffisance cardiaque droite et de malaises ou syncopes sont généralement des signes de gravité. La tolérance à l’effort évaluée par la classe fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) modifiée par l’Organisation mondiale de la santé (encadré 3), bien que partiellement subjective, est un élément pronostique majeur pour ces 64 patients . Le test de marche de 6 min constitue un moyen simple, précis et reproductible d’objectiver 65,66 . L’épreuve d’effort cardiocette tolérance à l’effort 69,70 . Les pulmonaire peut être utile dans ce contexte épreuves d’effort doivent être évitées chez les patients instables ou ayant eu des syncopes, en raison du risque de survenue d’accidents graves (syncopes, mort subite). Le cathétérisme cardiaque droit permet aussi de préciser le pronostic de la maladie. Une élévation de la pression auriculaire droite et des résistances vasculaires pulmonaires, ainsi qu’un abaissement de l’index cardiaque et de la saturation veineuse en oxygène 64 sont associés à un pronostic moins favorable . De plus, certains paramètres échocardiographiques tels 69,70 que la présence d’un épanchement péricardique 70 ou l’augmentation de la taille de l’oreillette droite , de 70 l’index d’excentricité du ventricule gauche ou de 71 l’index Doppler du ventricule droit (index de Tei) sont des éléments de mauvais pronostic. Finalement,
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Encadré 3
Classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) modifiée par l’Organisation mondiale de la santé I
Absence de limitation fonctionnelle pour les activités physiques habituelles ; ces activités ne causent pas de dyspnée, de fatigue, de douleur thoracique ou de malaise. II Limitation fonctionnelle légère pour les activités physiques ; il n’y a pas d’inconfort au repos, mais des activités physiques normales causent de la dyspnée, de la fatigue, des douleurs thoraciques ou des malaises. III Limitation fonctionnelle importante pour les activités physiques ; il n’y a pas d’inconfort au repos, mais des activités physiques peu importantes causent de la dyspnée, de la fatigue, des douleurs thoraciques ou des malaises. IV Incapacité à réaliser toute activité physique et/ou signes d’insuffisance cardiaque droite. La dyspnée et la fatigue peuvent être présentes au repos et accentuées par toute activité physique.
le dosage plasmatique du Brain Natriuretic Peptide 72 73 (BNP) et de la troponine T est corrélé avec la sévérité de la maladie et au pronostic des patients. Les autres marqueurs biochimiques de la sévérité de la 74 75 maladie (endothéline-1 , uricémie et norépiné76 phrine ) sont rarement utilisés en clinique.
Conclusion Les différentes maladies associées à l’hypertension pulmonaire ont été regroupées en 5 classes distinctes en fonction de leur présentation clinique,des anomalies histologiques retrouvées, des mécanismes physiopathologiques impliqués, ainsi que de leur prise en charge thérapeutique. Cette classification permet une meilleure standardisation de l’approche diagnostique qui se doit d’être méthodique. Un diagnostic précoce et précis de la maladie, ainsi qu’un traitement aproprié sont des éléments essentiels dans l’amélioration du pronostic à long terme des patients. Les progrès dans notre compréhension des mécanismes conduisant au développement de l’HTAP et la venue de nouvelles techniques d’évaluation (dépistage systématique chez les sujets à haut risque, échographie cardiaque d’effort, résonance magnétique cardiaque, analyses génétiques) sont susceptibles de modifier la classification clinique et l’approche diagnostique proposée. ■
Conflits d’intérêt : les auteurs ont bénéficié du soutien de l'Université Paris-Sud et du Legs Poix. Steeve Provencher et Simon Martel ont conseillé le laboratoire Actelion et ont participé à des essais thérapeutiques avec les laboratoires Actelion et Encysive. Xavier Jaïs, Olivier Sitbon, Marc Humbert et Gérald Simonneau ont conseillé et ont participé à des essais thérapeutiques avec les laboratoires Actelion, Boehringer Ingelheim, Encysive, GlaxoSmithKline, Myogen, Sanofi Aventis, Schering, Pfizer et United Therapeutics.
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Pneumologie
Diagnostic et classification des hypertensions artérielles pulmonaires
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Diagnostic et classification des hypertensions artérielles pulmonaires
Pneumologie
Annexe
Cathétérisme cardiaque droit
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e cathétérisme cardiaque droit reste l’examen de référence pour le diagnostic de l’HTAP. Il permet en effet la confirmation du diagnostic d’HTAP, l’évaluation de son caractère pré ou post-capillaire, de sa sévérité hémodynamique, et de sa réponse aux traitements vasodilatateurs en aigu. On effectue parfois un exercice au cours de cet examen afin de renforcer la sensibilité de détection d’une HTAP limite. En cas de dysfonction cardiaque gauche, la mesure de la pression artérielle pulmonaire occluse peut être contrôlée à l’état de base et, si nécessaire, après une épreuve de remplissage par les macromolécules. Le cathétérisme cardiaque droit est un examen invasif nécessitant la montée d’une sonde de Swan-Ganz, à partir d’une veine périphérique (en général jugulaire interne, basilique ou fémorale), dans les cavités cardiaques droites et les artères pulmonaires. Le cathétérisme cardiaque est indispensable au diagnostic et au bilan thérapeutique de l’HTAP. Les risques sont encore plus élevés chez les patients porteurs à l’état basal d’un shunt droit-gauche. Les progrès de cette investigation et la simplification du test de réversibilité sous vasodilatateurs a considérablement réduit la morbidité et la mortalité de cet examen qui doit être impérativement effectué par un opérateur spécialisé en salle d’hémodynamique disposant d’un appareillage complet de réanimation ou en service de soins intensifs.
Le cathétérisme cardiaque droit permet de mesurer les pressions dans l’artère pulmonaire, de mesurer le débit et l’index cardiaque (et donc d’évaluer les résistances vasculaires pulmonaires par le rapport pression artérielle pulmonaire moyenne/index cardiaque). On évalue aussi la saturation en oxygène de l’hémoglobine du sang veineux mêlé (SvO2) et la pression artérielle pulmonaire occluse (reflet de la pression capillaire). En cas d’hypoxémie, la défaillance circulatoire est bien appréciée par la mesure de la différence artérioveineuse en oxygène. Après évaluation hémodynamique à l’état de base, on effectue un test pharmacologique à l’aide d’une substance vasodilatatrice sous contrôle médical continu (inhalation de monoxyde d’azote, injection d’époprosténol ou d’adénosine). On voit ici les conséquences fondamentales du cathétérisme cardiaque droit tant sur le diagnostic que pour la prise en charge du patient. Il est obligatoire de répéter cet examen après quelques mois de traitement afin de vérifier si l’efficacité clinique est également associée à une efficacité hémodynamique (ou pour documenter son échec). ■
M. Humbert
PAP systolique
PAP moyenne
mmHg
PAP diastolique
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PAP occluse
Figure 1 Hypertension artérielle pulmonaire idiopathique sévère : courbes de pression artérielle pulmonaire (PAP) obtenues au cours d’une exploration hémodynamique par cathétérisme cardiaque droit.
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Pneumologie
S. Provencher1,2, S. Martel1 X. Jais2, O. Sitbon2 M. Humbert2, G. Simonneau2
1 - Institut de cardiologie et de pneumologie de l’université Laval, service de pneumologie, Hôpital Laval, Québec, Canada. 2 - Centre des maladies vasculaires pulmonaires (UPRES EA 2705), Service de pneumologie et réanimation, AP-HP, Université ParisSud, Hôpital Antoine Béclère, Clamart (92) Correspondance : Steeve Provencher, Service de pneumologie, Institut de cardiologie et de pneumologie de l’université Laval, 2725, chemin Sainte-Foy, Sainte-Foy (Québec), Canada, G1V 4G5 Tél. : +1 (418) 656-8711 Fax : +1 (418) 656-4762 steeveprovencher@ hotmail.com
Diagnostic et classification des hypertensions artérielles pulmonaires
Key points
Points essentiels
Diagnosis and classification of pulmonary arterial hypertension
• La classification clinique des hypertensions pulmonaires a permis une meilleure standardisation de l’approche diagnostique et thérapeutique des patients, la réalisation d’études cliniques sur des patients homogènes et la découverte d’anomalies pathobiologiques communes. • L’hypertension artérielle pulmonaire regroupe différentes maladies touchant les artères pulmonaires de petit calibre entraînant une augmentation progressive des résistances artérielles pulmonaires et une défaillance cardiaque droite. • Un diagnostic précis d’hypertension pulmonaire est généralement établi sur la base d’une évaluation clinique détaillée et méthodique. Une biopsie pulmonaire est rarement indiquée. Une évaluation dans un centre spécialisé dans la prise en charge de l’hypertension pulmonaire est fréquemment de mise lorsque la cause d’hypertension pulmonaire n’est pas évidente ou qu’un traitement spécifique est envisagé.
• The clinical classification of types of pulmonary hypertension has made it possible to better standardize the approach to the diagnosis and treatment of patients, to perform clinical studies among homogeneous patients, and to discover common laboratory abnormalities that may serve as markers or help elucidate mechanisms of disease. • Pulmonary arterial hypertension groups together different diseases that affect the small-caliber pulmonary arteries and lead to a progressive increase in pulmonary arterial resistance and right heart failure. • A specific diagnosis of pulmonary arterial hypertension is generally based on a detailed and methodical clinical evaluation. Pulmonary biopsy is rarely indicated. Work-up in a center specialized in the management of this disease is frequently appropriate when the cause of the hypertension is not clear or when a specific treatment is envisaged. S. Provencher, S. Martel, X. Jais, O. Sitbon, M. Humbert, G. Simonneau Presse Med 2005; 34: 1435-44 © 2005, Masson, Paris
hypertension pulmonaire se définit par une pression artérielle pulmonaire moyenne > 25 mmHg 1 au repos ou > 30 mmHg à l’effort . La classification des hypertensions pulmonaires a pour objectif d’individualiser des pathologies ayant des similitudes dans leur physiopathologie, leur présentation clinique et leur prise en charge.Cette classification a été revue et modifiée lors du World Symposium on Pulmonary Arterial Hyperten2 sion à Venise en 2003 . En plus de permettre une meilleure standardisation de l’approche diagnostique et du traitement des patients, cette classification permet la réalisation d’études cliniques à partir de patients homogènes ainsi que la découverte de mécanismes physiopathologiques communs.
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Classification clinique des hypertensions pulmonaires Les hypertensions pulmonaires sont divisées en 2 5 classes . En plus des hypertensions artérielles pulmonaires (HTAP) (groupe1), se distinguent les hyperten-
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sions pulmonaires associées aux cardiopathies gauches (groupe 2), aux maladies respiratoires et/ou à l’hypoxie chronique (groupe 3),aux maladies thromboemboliques chroniques (groupe 4) et, enfin, celles liées à des affections particulières systémiques intéressant aussi la circulation pulmonaire (groupe 5) (encadré 1).
HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE (GROUPE 1) Sous le terme d’HTAP sont regroupées des maladies des artères pulmonaires de petit calibre entraînant une augmentation progressive des résistances artérielles pulmo3 naires et une défaillance cardiaque droite .Traditionnellement considérée comme une maladie orpheline,la prévalence de l’HTAP est en 2005 estimée à plus de 15 cas par 4 million d’habitant .Cette estimation est issue des données de l’observatoire national français qui a montré aussi que l’HTAP était idiopathique dans 39 % des cas et familiale 4 dans 4 % des cas .L’HTAP est associée à différentes conditions telles que l’exposition aux anorexigènes (11 %), les connectivites (15 %), les cardiopathies congénitales (13 %), l’hypertension portale (9 %) et l’infection par le
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virus de l’immunodéficience humaine (VIH) (5 %)4. Les facteurs de risque et les conditions potentiellement associés au développement de l’HTAP sont dans l’encadré 2. Ces différentes conditions sont caractérisées par des anomalies histologiques associant hypertrophie de la média,
Encadré 1A
Classification clinique des hypertensions pulmonaires Groupe 1 : hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) Idiopathique (anciennement dénommée primitive) Familiale Associée à une condition sous-jacente : - connectivite - cardiopathie congénitale (cf. encadré 1B) - hypertension portale - infection VIH - médications et toxiques - autres (dysthyroïdie, maladie de Gaucher, hémoglobinopathies, syndromes myéloprolifératifs, splénectomie, télangiectasie hémorragique héréditaire) Associée avec une atteinte veineuse/capillaire : - maladie veino-occlusive - hémangiomatose capillaire Hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né Groupe 2 : hypertension pulmonaire associée à une cardiopathie gauche Atteinte auriculaire ou ventriculaire gauche Valvulopathie gauche Groupe 3 : hypertension pulmonaire associée aux maladies respiratoires et/ou à l’hypoxie Bronchopathie pulmonaire obstructive chronique Maladie interstitielle Troubles ventilatoires du sommeil Hypoventilation alvéolaire Exposition chronique à l’altitude Anomalies du développement Groupe 4 : hypertension pulmonaire secondaire à une maladie thromboembolique chronique Obstruction thromboembolique des artères pulmonaires proximales Obstruction thromboembolique des artères pulmonaires distales Embolies pulmonaires non thrombotiques (tumorales, parasitaires, etc.) Groupe 5 : autres Sarcoïdose, histiocytose X, lymphangiomyomatose, compression vasculaire pulmonaire (adénopathies, tumeurs, fibrose médiastinale) Classification révisée lors du World Symposium - Venise 2003 Source : Simonneau et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 5S12S.
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fibrose intimale,lésions plexiformes et thromboses organisées et recanalisées.Leur présentation clinique est souvent non spécifique (tableau 1). Elle traduit en fait le retentissement de la maladie sur le cœur droit et les manifestations liées à la maladie sous-jacente (par exemple sclérodermie systémique ou cirrhose). Des modifications histologiques similaires, un profil clinique comparable et une prise en charge clinique identique justifient donc l’association de ces pathologies très 5 diverses sous le terme HTAP .
HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE IDIOPATHIQUE ET FAMILIALE
L’HTAP est considérée comme idiopathique (classiquement dénommée hypertension pulmonaire primitive) lorsqu’elle survient en l’absence de condition associée. Des formes familiales ont été individualisées, soulignant une prédisposition génétique potentielle.Des mutations germinales de gènes codant pour des membres de la famille des récepteurs du Transforming Growth Factor-ß
Encadré 1B
Classification suggérée des cardiopathies congénitales avec shunt Type Simple - communication interauriculaire (CIA) - communication interventriculaire (CIV) - canal artériel persistant - anomalies du retour veineux (totale/partielle) Combinée Complexe - ventricule unique - transposition des gros vaisseaux - canal atrioventriculaire Dimensions Petite (CIA < 2,0 cm et CIV < 1,0 cm) Large (CIA > 2,0 cm et CIV > 1,0 cm) Anomalies extra-cardiaques associées Correction Non corrigée Partiellement corrigée (âge) Corrigée : spontanée ou chirurgicale (âge) Source : Simonneau et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 5S-12S.
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Encadré 2
Facteurs de risque et conditions associées de l’hypertension artérielle pulmonaire en fonction du niveau d’évidence actuel Iatrogènes et toxiques Certain ou probable - aminorex - fenfluramine - dexfenfluramine - amphétamines - L-tryptophan Possible - méta-amphétamines - cocaïne - agents de chimiothérapie Peu probable - antidépresseurs - estrogénothérapie - tabagisme Démographie Certain - sexe Possible - grossesse Peu probable - obésité Conditions médicales Certain ou probable - infection VIH - hypertension portale - connectivites - cardiopathies congénitales Possible - hypertension systémique - dysthyroïdie - splénectomie chirurgicale - anémie falciforme - thalassémie - syndromes myéloprolifératifs - glycogénose de type 1a (Von Gierke) - maladie de Gaucher - télangiectasie hémorragique héréditaire Source : Simonneau et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 5S-12S.
(TGFß) tels que Bone Morphogenetic Protein Receptor type 2 (BMPR2) ont été mises en évidence dans des 6,7 formes familiales . Ces mutations sont transmises par mode autosomique dominant. La pénétrance est toutefois faible (10-20 %), si bien que la plupart des sujets 8 ayant la mutation ne développeront jamais la maladie . Ces mutations de BMPR2 sont observées dans plus de la moitié des cas d’HTAP familiale et chez 10 à 30 % des HTAP idiopathiques.Certaines HTAP idiopathiques apparemment sporadiques représentent vraisemblablement le premier cas identifié d’une forme familiale ignorée jusque-là. Des mutations du gène codant pour BMPR2 ont été documentées chez des patients ayant une HTAP 9 associée à la prise d’anorexigènes et à certaines cardio10 pathies congénitales . Tableau 1
Présentation clinique et anomalies paracliniques de l’hypertension artérielle pulmonaire* Histoire clinique
- Dyspnée progressive (initialement légère) - Lypothymie ou syncope à l’effort - Douleurs thoraciques - Œdème des membres inférieurs - Autres : palpitations, hémoptysies, fatigue, dysphonie
Examen physique
- Augmentation de la composante pulmonaire de B2 - Souffle d’insuffisance tricuspidienne/pulmonaire - Distension jugulaire/Œdèmes périphériques - Autres : hépatalgie, ascite, cyanose, tachycardie - Râles crépitants possibles dans la maladie veino-occlusive et en présence d’une pathologie interstielle associée - Hippocratisme digital possible aves les cardiopathies congénitales, la maladie veino-occlusive ou les pathologies respiratoires - Stigmates des pathologies associées (p. ex. cirrhose)
Épreuves fonctionnelles respiratoires et gaz du sang artériel
- Abaissement isolé de la capacité de diffusion de l’oxyde de carbone - Trouble ventilatoire restrictif rare ou discret - Hypoxémie et hypocapnie de gravité variable**
Radiographie pulmonaire et/ou tomodensitométrie thoracique
- Hypertrophie des artères pulmonaires proximales - Cardiomégalie (aux dépens des cavités droites) - Syndrome interstitiel (pathologie respiratoire chronique, origine post-capillaire ou maladie veino-occlusive) - Hypertrophie de la circulation bronchique occasionnelle
Scintigraphie V/Q
- Normale ou défects perfusionnels non systématisés
Électrocardiogramme
- Dextrorotation avec aspect S1Q3 - Hypertrophie auriculaire droite (onde P ample en DII-DIII et bifide en V1) - Hypertrophie ventriculaire droite (grande onde R en V1, onde R < S en V6, troubles de la repolarisation)
* Ses symptômes, signes physiques et anomalies paracliniques apparaissent tardivement dans l’évolution de la maladie. ** Une hypoxémie importante peut survenir en présence d’une cardiopathie congénitale avec inversion du shunt (syndrome d’Eisenmenger) ou de foramen ovale perméable. Scintigraphie V/Q : scintigraphie ventilation et perfusion.
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HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE ASSOCIÉE À L’EXPOSITION AUX ANOREXIGÈNES Un lien possible entre l’exposition aux anorexigènes et le développement d’HTAP a été suggéré dans les années 1960, lorsqu’une augmentation significative des cas d’HTAP a été 11-13 . De rapportée en Suisse, en Autriche et en Allemagne larges études épidémiologiques ont montré une association entre l’exposition au fumarate d’aminorex et aux fenflura14-16 . Le risque de dévelopmines et la survenue de l’HTAP 15 per une HTAP semble relié à la durée d’exposition . De plus, une HTAP peut survenir plusieurs années après la fin 4 de l’exposition .La présentation clinique de ces patients est en tout point comparable à celle de l’HTAP idiopathique (mutations BMPR2 identifiées,possibilité de réponse au test de vasoréactivité, pronostic similaire). Sa physiopathologie, bien que mal précisée,pourrait impliquer des anomalies du 17 métabolisme de la sérotonine . D’autres toxiques, notamment les amphétamines,augmentent aussi le risque de développer une HTAP (encadré 2).
HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE ASSOCIÉE AUX CONNECTIVITES
L’HTAP est une complication reconnue des connectivites. Elle survient principalement dans le cadre de la scléroder18 mie systémique limitée (syndrome de Crest) ou diffuse , 19 du lupus érythémateux disséminé , de la connectivite 20 mixte et plus rarement en association avec la polyarthrite rhumatoïde, la dermatomyosite et le syndrome de Sjö21 gren . Environ 10-15 % des patients ayant une sclérodermie systémique limitée développent une HTAP dans leur 18 cours évolutif . Comparativement à l’HTAP idiopathique, l’HTAP associée aux connectivites est souvent plus grave 22 sur le plan clinique, hémodynamique et pronostique . Compte tenu de la prévalence élevée de l’HTAP au cours de la sclérodermie, le dépistage systématique de la maladie par échocardiographie périodique a été suggéré pour 23,24 . En présence d’élévation de la pression ces patients artérielle pulmonaire à l’échocardiographie, le cathétérisme cardiaque droit est indispensable. Il permet de confirmer l’hypertension pulmonaire et d’exclure une dysfonction cardiaque gauche. Les épreuves de fonction respiratoire et le scanner thoracique permettent d’exclure une fibrose pulmonaire significative, qui peut s’observer au cours de la sclérodermie et être responsable d’une hypertension pulmonaire secondaire.
HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE ASSOCIÉE AUX CARDIOPATHIES CONGÉNITALES AVEC SHUNT
La persistance d’un shunt gauche-droit congénital peut se compliquer d’anomalies des artères de petit calibre, comparables à l’HTAP idiopathique,conduisant à l’élévation progressive des résistances vasculaires pulmonaires et à l’inver-
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sion du shunt cardiaque (complexe d’Eisenmenger) . La classification des cardiopathies congénitales prend en compte le type, la taille, ainsi que la correction (spontanée ou chirurgicale) des anomalies congénitales documentées 2 (encadré 1B) . Ces caractéristiques sont importantes puisqu’elles influencent directement le risque de développer une HTAP. Ce risque est effectivement plus élevé en présence d’une communication inter-ventriculaire (10 %) que 26 d’une communication inter-auriculaire (4-6 %) . Certains types de communications inter-auriculaires seront plus fré27 quemment compliquées d’HTAP .Enfin,le développement de l’HTAP sera fonction de la taille de l’anomalie. Elle survient chez environ 3 et 50 % des patients avec communications inter-ventriculaires de petite taille ou de taille 28 > 1,5 cm, respectivement . En présence d’un shunt de petite taille, le rôle de cette anomalie dans le développe29 ment de l’HTAP est parfois même contesté . Il en est de même pour l’HTAP survenant après correction chirurgicale de la cardiopathie congénitale. Comparativement à l’HTAP idiopathique, les complications hémorragiques (hémoptysies, hémorragie intracrânienne) et thrombotiques (thrombus d’alluvionnement, embolie paradoxale) sont plus fréquentes en présence d’une cardiopathie congénitale. De façon générale toutefois, le pronostic à long terme est plus favorable, la défaillance cardiaque droite survenant à un 30 stade plus tardif de la maladie .
HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE ASSOCIÉE À L’HYPERTENSION PORTALE (HYPERTENSION PORTOPULMONAIRE) Contrairement aux patients cirrhotiques qui ont une élévation de la pression artérielle pulmonaire secondaire à une augmentation du débit cardiaque et/ou du volume sanguin, les patients avec hypertension portopulmonaire ont un remodelage vasculaire pulmonaire avec élévation des résistances vasculaires pulmonaires conduisant à l’in31-33 . Environ 0,6 à 2,0 % des suffisance cardiaque droite patients cirrhotiques avec hypertension portale ont une 31,32 . Le développement de cette HTAP HTAP significative est en relation avec l’hypertension portale proprement dite et peut survenir en l’absence de maladie hépatique 34 (par exemple en cas de thrombose portale isolée) . Il n’y a aucun lien entre la sévérité de la dysfonction hépatique ou le niveau d’hypertension portale et le risque de développer une HTAP. Seule l’ancienneté de l’hypertension 31 portale semble augmenter le risque d’HTAP . Les patients atteints d’hypertension portopulmonaire ont généralement un débit cardiaque plus élevé, ainsi qu’un pronostic sans traitement plus favorable que les patients 35 atteints d’HTAP idiopathique . Un diagnostic d’hypertension portopulmonaire a des conséquences majeures. D’une part, la prise en charge thérapeutique est compli-
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quée par la présence de comorbidités fréquentes et l’hépatotoxicité potentielle de certains traitements spécifiques de l’HTAP. D’autre part, la découverte d’une HTAP significative (pression artérielle pulmonaire moyenne > 35 mmHg et résistances vasculaires pulmonaires > 250 dynes.s-1.cm-5) contre-indique de façon 36 absolue la greffe hépatique . De ce fait, une échographie cardiaque éventuellement complétée par un cathétérisme cardiaque droit doit être réalisée de façon systématique chez tous les patients référés pour une 23 greffe hépatique .
Facteur de risque/ facteur prédisposant Symptômes compatibles
Résultats d’examens suggestifs (p. ex. ECG ou RX pulmonaire)
Suspicion clinique
Échocardiographie
Symptômes disproportionnés
Dysfonction systolique, valvulopathiie, etc.
PAPs élevée ‡
Cardiopathie gauche Cathétérisme cardiaque droit PAPo + test de la vasoréactivité § ≥ 15 mmHg Hypertension pulmonaire confirmée
HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE ASSOCIÉE À L’INFECTION PAR LE VIRUS DE L’IMMUNODÉFICIENCE HUMAINE (VIH) L’HTAP est une complication rare mais désormais admise 37,38 . L’indans le cours évolutif de l’infection par le VIH cidence annuelle d’HTAP est d’environ 1 cas pour 1000 39 patients infectés .Compte tenu de l’augmentation de la survie résultant des traitements anti-rétroviraux actuels et de l’amélioration de la prophylaxie des infections opportunistes, un nombre croissant de cas d’HTAP est identifié chez les patients VIH. La physiopathologie de l’HTAP dans le cadre de l’infection par le VIH demeure inconnue.Une action indirecte du VIH via des cytokines ou des facteurs de croissance paraît probable puisque le virus ne semble pas infecter les cellules endothéliales 40,41 . Enfin, le développement d’une HTAP pulmonaires n’est pas influencé par le mode de transmission du VIH, le degré d’immunosuppression ou la présence d’une co42 infection par le virus de l’hépatite B ou C .Le pronostic vital de ces patients étant étroitement lié à l’HTAP, un dépistage et une prise en charge thérapeutique précoces 43 et adaptés sont essentiels .
MALADIE VEINO-OCCLUSIVE ET HÉMANGIOMATOSE CAPILLAIRE PULMONAIRE
La maladie veino-occlusive et l’hémangiomatose capillaire pulmonaire sont des causes rares d’HTAP. Elles sont caractérisées par une atteinte veinulaire ou capillaire prédominante responsable d’un œdème interstitiel 44 chronique et d’une hémosidérose pulmonaire . Cet œdème pulmonaire peut être aggravé cliniquement 45 sous traitement vasodilatateur . Des éléments cliniques tels qu’un hippocratisme digital ou des râles crépi46 tants , un épaississement des septa interlobulaires, des nodules flous centrolobulaires, ou des adénopathies 47-49 , ou médiastinales à la tomodensitométrie thoracique encore une hémorragie alvéolaire qui peut cependant 50 rester occulte , sont évocateurs du diagnostic. En raison de leurs similitudes avec l’HTAP idiopathique tant sur le plan clinique, anatomique, qu’hémodynamique
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Tests de fonction respiratoire Tomodensitométrie thoracique Gaz du sang artériel
Investigation complémentaire : Tomodensitométrie thoracique haute résolution Oxymétrie nocturne
Maladie respiratoire et/ou hypoxie Maladie thrombotique/ embolique chronique
Scintigraphie ventilation/perfusion**
Investigation complémentaire : Angioscanner thoracique Angiographie pulmonaire ‡‡ Bilan de thrombophilie
Hypertension artérielle pulmonaire Idiopathique
Autres Bilan sanguin
Bilan thyroidien
Familiale Hypertension portale Connectivites Échographie abdominale VIH Gradient veineux hépatique Bilan auto-immun Bilan hépatique Consultation Sérologie VIH Coagulogramme rhumatologie
Atteinte veineuse /capillaire Tomodensitométrie thoracique haute résolution Lavage bronchoalvéolaire
Évaluation de la sévérité de la maladie §§
Figure 1 Schéma représentant la démarche diagnostique classique de l’hypertension pulmonaire. * Des symptômes disproportionnés par rapport à la sévérité de l’atteinte fonctionnelle causée par une pathologie respiratoire ou cardiaque sous-jacente incitent à chercher une hypertension pulmonaire associée. ‡ L’estimation de la pression artérielle pulmonaire systolique est possible chez la majorité des patients. § Seul le cathétérisme cardiaque droit permet de confirmer le diagnostic d’hypertension pulmonaire. Un test de vasoréactivité doit être effectué en présence d’hypertension artérielle pulmonaire. ** De petits défects perfusionnels non systématisés sont parfois rencontrés dans l’hypertension artérielle pulmonaire. ‡‡ Des défects perfusionnels segmentaires et/ou lobaires conduisent à l’angiographie pulmonaire et à l’angioscanner. §§ La gravité de la maladie est évaluée par la présentation clinique du patient, sa tolérance à l’effort, les paramètres hémodynamiques et échocardiographiques ainsi que certains marqueurs biochimiques. PAPo = pression artérielle pulmonaire d’occlusion (reflet de la pression capillaire) ; PAPs = pression artérielle pulmonaire systolique ; VIH = virus de l’immunodéficience humaine.
(pression artérielle pulmonaire d’occlusion normale), ces pathologies ont été classées dans le groupe des HTAP proliférantes.
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Approche diagnostique Une démarche précise et méthodique est indispensable afin de suspecter et de confirmer le diagnostic d’hypertension pulmonaire, d’en clarifier sa classe “étiologique” et d’en évaluer les conséquences sur le plan fonctionnel et hémodynamique (figure 1).
DIAGNOSTIC CLINIQUE Le diagnostic d’hypertension pulmonaire doit être suspecté en présence de symptômes cliniques souvent non spécifiques détaillés dans le tableau 1, particulièrement en présence d’une pathologie susceptible d’être associée à l’hypertension pulmonaire (encadré 1A).La dyspnée et l’intolérance à l’effort sont généralement les symptômes prédominants de la maladie. Des symptômes disproportionnés par rapport à la sévérité de l’atteinte fonctionnelle causée par une pathologie sous-jacente (par exemple fibrose pulmonaire légère) incitent aussi à chercher une hypertension pulmonaire associée. Des données fonctionnelles, radiologiques, isotopiques sont également évocatrices du diagnostic d’HTAP (tableau 1), notamment un abaissement disproportionné de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone chez un 51,52 .Toutefois,il importe de menpatient sclérodermique 53 tionner qu’une radiographie pulmonaire , un électro54 cardiogramme ou des tests de fonction respiratoire normaux ne permettent pas d’exclure une hypertension pulmonaire significative.
EXAMEN DE DÉPISTAGE Comme il s’agit d’un examen facilement disponible, non invasif et relativement peu coûteux, l’échographie cardiaque demeure l’examen initial de choix face à une hypertension pulmonaire suspectée. Elle permet d’estimer la pression artérielle pulmonaire systolique par la mesure de la vitesse du flux d’insuffisance tricuspide 55 chez la majorité des patients . Cet examen permet aussi de chercher une insuffisance cardiaque gauche, une cardiopathie congénitale ou un shunt droit-gauche intracardiaque par réouverture du foramen ovale. Son utilisation est aussi recommandée en dépistage, pour les individus avec une mutation BMPR2 connue, ou les parents au premier degré d’un patient atteint d’HTAP familiale, une sclérodermie systémique diffuse ou limitée, une cardiopathie congénitale, une hypertension por23 tale au moment du bilan pré-greffe hépatique . L’échographie cardiaque à l’effort a été proposée pour le dépistage des formes latentes d’hypertension pulmo56 naire chez les individus à haut risque . Il s’agit toutefois d’une technique non validée qui est en cours d’évaluation. En dépit d’une bonne corrélation entre les
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valeurs de pression artérielle pulmonaire mesurées à 57 l’échocardiographie et lors du cathétérisme cardiaque , l’échocardiographie ne suffit pas à confirmer le diagnostic d’hypertension pulmonaire.
EXAMEN DE CONFIRMATION DU DIAGNOSTIC Le cathétérisme cardiaque droit est l’examen de préférence du diagnostic d’HTAP. L’atteinte précapillaire est définie par une pression artérielle pulmonaire moyenne > 25 mmHg au repos ou > 30 mmHg à l’effort en l’absence d’élévation de la pression d’occlusion 58 (< 15 mmHg) . En présence d’HTAP, un test de vasoréactivité est effectué en aigu au cours du cathétérisme. Trois agents sont couramment utilisés pour ce test (monoxyde d’azote inhalé, adénosine ou prostacycline intraveineuse). En raison de sa courte durée d’action et de sa sélectivité pulmonaire, le monoxyde d’azote est 1 généralement préféré . Une réponse positive au test de vasoréactivité se définit par une diminution de la pression artérielle pulmonaire moyenne de plus de 10 mmHg pour atteindre une valeur < 40 mmHg en pré61 sence d’un débit cardiaque normal ou élevé .Ce test est essentiel lors de l’évaluation initiale, puisqu’il permet d’identifier un sous-groupe de patients (< 10 % des patients) ayant un pronostic favorable à long terme sous 59 traitement par les antagonistes calciques .
CLASSIFICATION DE L’HYPERTENSION PULMONAIRE L’étape diagnostique suivante consiste à exclure les hypertensions pulmonaires dites “secondaires” (encadré 1A). Les épreuves fonctionnelles respiratoires, les gaz du sang artériel et la tomodensitométrie thoracique sont essentiels afin d’exclure une éventuelle maladie respiratoire chronique sous-jacente (groupe 3). Une oxymétrie nocturne ou un enregistrement polysomnographique sont aussi recommandés en cas de suspicion d’un syndrome d’apnées du sommeil.La scintigraphie pulmonaire de ventilation et de perfusion demeure l’examen privilégié pour la recherche d’une maladie thromboembolique 60 chronique (groupe 4) . Des défects perfusionnels segmentaires et/ou lobaires indiquent la réalisation d’une angiographie pulmonaire et d’un angioscanner, afin de confirmer le diagnostic d’hypertension pulmonaire postembolique chronique et de déterminer les possibilités d’intervention chirurgicale par thrombo-endartériecto60 mie . Ces anomalies diffèrent des petits défects perfusionnels non systématisés (“patchy”) parfois rencontrés dans l’HTAP. En cas de doute sur une dysfonction cardiaque gauche à l’échocardiographie ou au cathétérisme cardiaque droit (groupe 2), une mesure de la fraction d’éjection isotopique ou un cathétérisme cardiaque gauche avec coronarographie est envisagé.
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Le diagnostic d’HTAP est donc fait après exclusion des maladies respiratoires, cardiaques et thromboemboliques. Les marqueurs d’auto-immunité et les anomalies de la coagulation sont toujours recherchés. Des facteurs anti-nucléaires positifs à faible titre (< 1: 80) sont obser61 vés dans 40 % des HTAP idiopathiques . Cette constatation nécessite des explorations complémentaires, afin d’éliminer une connectivite associée.Les sérologies pour le VIH et les hépatites B et C,ainsi qu’un bilan hépatique sont aussi effectués. En cas de maladie hépatique suspectée, l’hypertension portale sera cherchée par écho62 graphie abdominale avec Doppler du tronc porte , par endoscopie digestive haute (varices œsophagiennes) et/ou par mesure du gradient portal (normale 63 < 5 mmHg) lors du cathétérisme cardiaque droit . Devant la possibilité d’une maladie veino-occlusive pulmonaire ou d’une hémangiomatose capillaire pulmonaire,une approche non invasive est privilégiée incluant 46 la probabilité clinique , la tomodensitométrie thora47-49 ,ainsi que le lavage cique avec coupes millimétriques 50 broncho-alvéolaire . Une biopsie pulmonaire chirurgicale est parfois discutée, mais est à haut risque de complications et de mortalité et modifie rarement la prise en charge thérapeutique.
ÉVALUATION DE LA GRAVITÉ DE LA MALADIE Les antécédents de poussée d’insuffisance cardiaque droite et de malaises ou syncopes sont généralement des signes de gravité. La tolérance à l’effort évaluée par la classe fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) modifiée par l’Organisation mondiale de la santé (encadré 3), bien que partiellement subjective, est un élément pronostique majeur pour ces 64 patients . Le test de marche de 6 min constitue un moyen simple, précis et reproductible d’objectiver 65,66 . L’épreuve d’effort cardiocette tolérance à l’effort 69,70 . Les pulmonaire peut être utile dans ce contexte épreuves d’effort doivent être évitées chez les patients instables ou ayant eu des syncopes, en raison du risque de survenue d’accidents graves (syncopes, mort subite). Le cathétérisme cardiaque droit permet aussi de préciser le pronostic de la maladie. Une élévation de la pression auriculaire droite et des résistances vasculaires pulmonaires, ainsi qu’un abaissement de l’index cardiaque et de la saturation veineuse en oxygène 64 sont associés à un pronostic moins favorable . De plus, certains paramètres échocardiographiques tels 69,70 que la présence d’un épanchement péricardique 70 ou l’augmentation de la taille de l’oreillette droite , de 70 l’index d’excentricité du ventricule gauche ou de 71 l’index Doppler du ventricule droit (index de Tei) sont des éléments de mauvais pronostic. Finalement,
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Encadré 3
Classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) modifiée par l’Organisation mondiale de la santé I
Absence de limitation fonctionnelle pour les activités physiques habituelles ; ces activités ne causent pas de dyspnée, de fatigue, de douleur thoracique ou de malaise. II Limitation fonctionnelle légère pour les activités physiques ; il n’y a pas d’inconfort au repos, mais des activités physiques normales causent de la dyspnée, de la fatigue, des douleurs thoraciques ou des malaises. III Limitation fonctionnelle importante pour les activités physiques ; il n’y a pas d’inconfort au repos, mais des activités physiques peu importantes causent de la dyspnée, de la fatigue, des douleurs thoraciques ou des malaises. IV Incapacité à réaliser toute activité physique et/ou signes d’insuffisance cardiaque droite. La dyspnée et la fatigue peuvent être présentes au repos et accentuées par toute activité physique.
le dosage plasmatique du Brain Natriuretic Peptide 72 73 (BNP) et de la troponine T est corrélé avec la sévérité de la maladie et au pronostic des patients. Les autres marqueurs biochimiques de la sévérité de la 74 75 maladie (endothéline-1 , uricémie et norépiné76 phrine ) sont rarement utilisés en clinique.
Conclusion Les différentes maladies associées à l’hypertension pulmonaire ont été regroupées en 5 classes distinctes en fonction de leur présentation clinique,des anomalies histologiques retrouvées, des mécanismes physiopathologiques impliqués, ainsi que de leur prise en charge thérapeutique. Cette classification permet une meilleure standardisation de l’approche diagnostique qui se doit d’être méthodique. Un diagnostic précoce et précis de la maladie, ainsi qu’un traitement aproprié sont des éléments essentiels dans l’amélioration du pronostic à long terme des patients. Les progrès dans notre compréhension des mécanismes conduisant au développement de l’HTAP et la venue de nouvelles techniques d’évaluation (dépistage systématique chez les sujets à haut risque, échographie cardiaque d’effort, résonance magnétique cardiaque, analyses génétiques) sont susceptibles de modifier la classification clinique et l’approche diagnostique proposée. ■
Conflits d’intérêt : les auteurs ont bénéficié du soutien de l'Université Paris-Sud et du Legs Poix. Steeve Provencher et Simon Martel ont conseillé le laboratoire Actelion et ont participé à des essais thérapeutiques avec les laboratoires Actelion et Encysive. Xavier Jaïs, Olivier Sitbon, Marc Humbert et Gérald Simonneau ont conseillé et ont participé à des essais thérapeutiques avec les laboratoires Actelion, Boehringer Ingelheim, Encysive, GlaxoSmithKline, Myogen, Sanofi Aventis, Schering, Pfizer et United Therapeutics.
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Pneumologie
Diagnostic et classification des hypertensions artérielles pulmonaires
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M
I S E
A U
P O I N T
Diagnostic et classification des hypertensions artérielles pulmonaires
Pneumologie
Annexe
Cathétérisme cardiaque droit
L
e cathétérisme cardiaque droit reste l’examen de référence pour le diagnostic de l’HTAP. Il permet en effet la confirmation du diagnostic d’HTAP, l’évaluation de son caractère pré ou post-capillaire, de sa sévérité hémodynamique, et de sa réponse aux traitements vasodilatateurs en aigu. On effectue parfois un exercice au cours de cet examen afin de renforcer la sensibilité de détection d’une HTAP limite. En cas de dysfonction cardiaque gauche, la mesure de la pression artérielle pulmonaire occluse peut être contrôlée à l’état de base et, si nécessaire, après une épreuve de remplissage par les macromolécules. Le cathétérisme cardiaque droit est un examen invasif nécessitant la montée d’une sonde de Swan-Ganz, à partir d’une veine périphérique (en général jugulaire interne, basilique ou fémorale), dans les cavités cardiaques droites et les artères pulmonaires. Le cathétérisme cardiaque est indispensable au diagnostic et au bilan thérapeutique de l’HTAP. Les risques sont encore plus élevés chez les patients porteurs à l’état basal d’un shunt droit-gauche. Les progrès de cette investigation et la simplification du test de réversibilité sous vasodilatateurs a considérablement réduit la morbidité et la mortalité de cet examen qui doit être impérativement effectué par un opérateur spécialisé en salle d’hémodynamique disposant d’un appareillage complet de réanimation ou en service de soins intensifs.
Le cathétérisme cardiaque droit permet de mesurer les pressions dans l’artère pulmonaire, de mesurer le débit et l’index cardiaque (et donc d’évaluer les résistances vasculaires pulmonaires par le rapport pression artérielle pulmonaire moyenne/index cardiaque). On évalue aussi la saturation en oxygène de l’hémoglobine du sang veineux mêlé (SvO2) et la pression artérielle pulmonaire occluse (reflet de la pression capillaire). En cas d’hypoxémie, la défaillance circulatoire est bien appréciée par la mesure de la différence artérioveineuse en oxygène. Après évaluation hémodynamique à l’état de base, on effectue un test pharmacologique à l’aide d’une substance vasodilatatrice sous contrôle médical continu (inhalation de monoxyde d’azote, injection d’époprosténol ou d’adénosine). On voit ici les conséquences fondamentales du cathétérisme cardiaque droit tant sur le diagnostic que pour la prise en charge du patient. Il est obligatoire de répéter cet examen après quelques mois de traitement afin de vérifier si l’efficacité clinique est également associée à une efficacité hémodynamique (ou pour documenter son échec). ■
M. Humbert
PAP systolique
PAP moyenne
mmHg
PAP diastolique
© DR
PAP occluse
Figure 1 Hypertension artérielle pulmonaire idiopathique sévère : courbes de pression artérielle pulmonaire (PAP) obtenues au cours d’une exploration hémodynamique par cathétérisme cardiaque droit.
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