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Difficultés rencontrées au cours de la prise en charge des douleurs neuropathiques chez l’adulte
Pratique Neurologique – FMC 2013;4:161–165
Pour la pratique
Difficultés rencontrées au cours de la prise en charge des douleurs neuropathiques chez l'adulte Challenging management of neuropathic pain in adults a Pôle de neurosciences, centre douleur chronique, centre d'étude et de traitement de la douleur, hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, place Amélie-Raba-Léon, 33076 Bordeaux cedex, France b Centre hospitalier spécialisé Charles-Perrens, 121, rue de la Béchade, 33076 Bordeaux cedex, France
RÉSUMÉ La prise en charge des douleurs neuropathiques chez l'adulte repose sur des traitements pharmacologiques (principalement antiépileptiques et antidépresseurs) et non pharmacologiques (notamment techniques de stimulation électrique). On dispose de recommandations concernant les traitements pharmacologiques, mais il est plus difficile de positionner la place des traitements non pharmacologiques, en raison d'une littérature scientifique plus réduite. Si on fait le choix de la prescription d'un traitement pharmacologique pour un patient en attente d'un tel moyen, il faut s'aider de l'action concomitante de ces traitements sur des comorbidités émotionnelles éventuelles. Il faut aussi tenir compte de terrains nécessitant des précautions d'emploi, tels qu'une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique et des facteurs de risque cardiovasculaire élevé. On dispose également désormais de travaux ayant démontré un gain thérapeutique en associant deux molécules de classe différente. Les modalités de substitution du clonazépam dont la prescription est maintenant limitée sont développées également dans cet article.
V. Dousset a E. Queuille b
Mots clés Douleur neuropathique Antiépileptiques Antidépresseurs Clonazépam
Keywords Neuropathic pain Anticonvulsivant Antidepressants Clonazepam
© 2013 Publié par Elsevier Masson SAS.
SUMMARY Neuropathic pain can be caused by a variety of nerve lesions. Randomized, double-blind, placebo-controlled trials are accumulating but treatment remains a difficult challenge. Drugs are still the main option for treating chronic neuropathic pain. Recently, a number of clinical studies have compared the effectiveness of combination drug therapy versus single-drug therapy for neuropathic pain treatment. Modalities for clonazepan substitution have recently been modified. The limits are discussed in this article. © 2013 Published by Elsevier Masson SAS.
INTRODUCTION Les douleurs neuropathiques causées par une lésion ou une maladie du système nerveux affectent plus de 2 à 3 % de la population générale (Katz et al., 2008). Une étude récente en population générale Française a retrouvé une prévalence de 5 % de douleurs neuropathiques modérées à sévères (Bouhassira et al., 2008). Les causes les plus fréquentes sont les radiculopathies cervicales ou lombaires, les chirurgies ou les traumatismes, les douleurs post-zostériennes et © 2013 Publié par Elsevier Masson SAS. http://dx.doi.org/10.1016/j.praneu.2013.07.007
la polyneuropathie diabétique douloureuse. Seulement un quart des patients recevraient un traitement adapté de première ligne (gabapentine, pregabaline, antidépresseur, ou lidocaïne en topiques) (Dworkin et al., 2012). À partir d'un cas clinique, nous démontrerons comment le choix du ou des traitements d'une douleur neuropathique chez l'adulte doivent tenir compte des comorbidités éventuelles somatiques (foie, cœur, rein, traitements concomitants), et émotionnelles (troubles du sommeil, trouble anxieux, dépression).
Auteur correspondant : V. Dousset, Pôle de neurosciences, centre douleur chronique, centre d'étude et de traitement de la douleur, hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, place AmélieRaba-Léon, 33076 Bordeaux cedex, France. Adresse e-mail : virginie.dousset@chu-bor deaux.fr
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Pour la pratique CAS CLINIQUE Monsieur M, 48 ans, est adressé par son médecin traitant pour des douleurs secondaires à une avulsion du plexus brachial. Il est marié, a deux enfants et exerce la profession de menuisier. Il a un antécédent de consommation excessive d'alcool sevrée quelques mois auparavant et fume deux paquets de cigarettes par jour depuis l'âge de 14 ans. Son traitement actuel comporte Lyrica® 150 mg matin et soir, l'Effexor 75 LP® 2 le matin, Rivotril® cinq gouttes le matin et 20 gouttes le soir. Ce patient a été victime d'un accident de la voie publique en moto deux ans auparavant. Les douleurs ont été présentes dès les premiers jours qui ont suivi l'accident. Elles intéressent l'ensemble du membre supérieur, mais sont localisées de façon prédominante au niveau de la main. Il existe un fond douloureux permanent à type de serrement coté à 2/10 sur l'échelle numérique, et des paroxysmes douloureux à type de coups de couteau cotés à 10/10, présents une fois par semaine pendant plusieurs minutes. Ce cas clinique permet de soulever trois questions fréquentes dans le contexte de la prise en charge des douleurs neuropathiques chez l'adulte : Quels sont les éléments (comorbidités), qui peuvent aider au choix des thérapeutiques antalgiques pharmacologiques ? Que répondre au patient et au médecin traitant concernant la prise quotidienne de clonazépam ? Quelles associations thérapeutiques peuvent être discutées ?
DISCUSSION CLINIQUE Les douleurs neuropathiques sont causées par une lésion ou une maladie du système nerveux. Les douleurs peuvent être spontanées, continues ou paroxystiques, ou provoquées et on distingue dans ce cas l'allodynie (douleur provoquée par un stimulus non douloureux) de l'hyperalgésie (douleur explosive provoquée par un stimulus douloureux). Les traitements pharmacologiques des douleurs neuropathiques peuvent être administrés par voie systémique ou topique. Jusqu'à présent, la plupart des études ont été réalisées dans deux indications principales, la polyneuropathie diabétique douloureuse, et les douleurs post-zostériennes (Dworkin et al., 2003). Les résultats issus de ces études sont donc extrapolés à d'autres étiologies, comme les douleurs neuropathiques post-traumatiques ou post-chirurgicales. Il existe aussi des traitements non pharmacologiques, en particulier des techniques de stimulation électrique, pour lesquels le niveau de preuve est plus faible (Buchmuller et al., 2012). Dans ce contexte, les experts soulignent l'intérêt de développer des études fondées sur une approche non pas étiologique, mais sur une caractérisation des symptômes qui permettrait d'obtenir des profils phénotypiques distincts, y compris au sein d'une même étiologie (Attal, 2011). Le principal argument d'une telle démarche serait de baser le choix des traitements pharmacologiques sur des mécanismes physiopathologiques distincts sous-tendant des réponses différentes aux traitements. À l'heure actuelle, on ne dispose pas de données suffisantes permettant de développer cette démarche. Concernant les traitements pharmacologiques, les experts européens (Finnerup et al., 2010 ; Attal et al., 2010) des
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Traitements pharmacologiques Douleurs neuropathiques
Mononeuropathie focale
Lidocaïne emplâtres
Anépilepque
Tricyclique
Pas d’efficacité Effets indésirables
IRS-NA opioïdes
Figure 1. Algorithme.
douleurs neuropathiques recommandent d'utiliser en première intention les antiépileptiques ou les antidépresseurs tricycliques, la lidocaïne en topique, si les douleurs sont limitées en étendue. La lidocaïne en topique n'a l'AMM que pour les douleurs post-zostériennes, ce traitement est en cours d'expérimentation pour les douleurs neuropathiques post-chirurgicales. Si ces traitements sont inefficaces ou mal tolérés, on propose alors les antidépresseurs mixtes agissant sur la recapture de la sérotonine ou de la noradrénaline, ou un palier 3 (Fig. 1). Des éléments cliniques permettent parfois, au sein de cet algorithme de guider le ou les choix thérapeutiques. Reprenons l'exemple de notre cas clinique. Ce patient a des antécédents d'addiction (tabac, alcool), qui vont à l'encontre de la prescription de palier 3 pour des douleurs chroniques non cancéreuses, car il faut redouter le développement d'un mésusage dans ce contexte. L'antécédent de consommation excessive d'alcool impose de vérifier le bilan hépatique avant de prescrire la duloxétine, déconseillée en cas d'affection hépatique préexistante.
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Outre les recommandations des experts, sur quels éléments doit-on s'appuyer pour choisir un traitement pharmacologique ? Le choix du traitement d'une douleur neuropathique doit reposer sur l'efficacité la mieux établie et la meilleure sécurité d'emploi. Il faut vérifier pour cela qu'il n'y a pas d'affection cardiaque, hépatique ou rénale contre-indiquant l'un de ces traitements. Il est aussi nécessaire d'évaluer l'existence de troubles du sommeil, d'un trouble anxieux, d'une dépression, sur lesquels certains traitements pharmacologiques pourront agir (antiépileptiques, antidépresseurs).
Pour la pratique surveillance chez l'hypertendu ou chez le patient atteint de cardiopathie. La prudence est de mise lors de l'association de la duloxétine avec des anticoagulants oraux ou des antiagrégants plaquettaires en raison de l'augmentation potentielle du risque hémorragique liée à une interaction pharmacodynamique. Peu d'effets indésirables sont décrits avec les antiépileptiques (gabapentine et prégabaline). Il n'est en outre rapporté aucune interaction avec les AVK pour ces deux molécules (DufauretLombard et al., 2007).
Sujets âgés COMORBIDITÉS SOMATIQUES NÉCESSITANT DES PRÉCAUTIONS D'EMPLOI Insuffisance rénale Il faut distinguer les insuffisances rénales modérées (clairance supérieure ou égale à 30 mL/min) et sévères (< 30 mL/min). En cas d'insuffisance rénale sévère, il est recommandé dans tous les cas de s'enquérir de l'avis du néphrologue qui suit le patient. En cas d'insuffisance rénale modérée, on propose une adaptation posologique pour la gabapentine et la prégabaline. Si l'insuffisance rénale est sévère, la posologie de la gabapentine sera de 300 mg par jour si la clairance est supérieure à 15 mL/min, et de 300 mg tous les deux jours si la clairance est inférieure à 15 mL/min. De même, la, pregabaline doit être prise avec des doses très abaissées : la posologie initiale peut être de 15 mg par jour, et la dose maximale de 75 à 150 mg par jour. Pour les antidépresseurs tricycliques, on ne propose pas d'adaptation posologique spécifique, mais il n'existe pas de données. Concernant la duloxétine, aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère à modérée. La duloxétine n'est pas recommandée en cas d'insuffisance rénale sévère (Dworkin et al., 2007). Le service ICAR (information conseil adaptation rénale, www. soc-nephrologie.org/ICAR/index.htm) et le site GPR (guide de prescriptions et reins) (www.sitegpr.com) constituent les sources d'information de référence sur le maniement des médicaments chez le patient insuffisant rénal, précisant la pharmacocinétique et les recommandations posologiques, ainsi que l'élimination par la dialyse de la molécule et les horaires d'administration par rapport à la séance.
Insuffisance hépatique L'utilisation de la duloxétine est contre-indiquée en cas d'affection hépatique préexistante et d'alcoolisme. Pour les antidépresseurs tricycliques, il s'agit d'une précaution d'emploi en raison de leur fort métabolisme hépatique.
Chez le sujet âgé, les emplâtres de lidocaïne peuvent être proposés en première intention, tout particulièrement en cas de douleurs post-zostériennes (AMM), de polyneuropathies douloureuses, de douleurs chroniques neuropathiques postchirurgicales (hors AMM). Les moyens non médicamenteux tels que TENS, relaxation, hypnose sont particulièrement intéressants dans ce contexte car dépourvus d'effets secondaires.
Obésité ou surcharge pondérale Les tricycliques et certains antiépileptiques (gabapentine, prégabaline) peuvent provoquer une prise de poids. La duloxétine n'a pas cet inconvénient.
COMORBIDITÉS ÉMOTIONNELLES Les perturbations du sommeil et des émotions peuvent être la conséquence d'une douleur chronique, et/ou un facteur favorisant sa chronicisation. Ils peuvent être quantifiés simplement avec une échelle unidimensionnelle (échelle visuelle analogique, échelle numérique) ou catégorielle (bon, moyen, mauvais). L'échelle HAD (Hospital Anxiety and Depression Scale) explorant à la fois l'anxiété et la dépression semble la plus adaptée à une pratique clinique car elle est de passation rapide. Elle ne fait pas le diagnostic d'anxiété ou de dépression mais évalue de façon instantanée l'état émotionnel d'un patient dans la dimension anxieuse et dans la dimension dépressive. La qualité de vie, le sommeil, l'humeur sont fréquemment altérés chez les patients souffrant de douleurs neuropathiques. La gabapentine, la prégabaline et la duloxétine ont une efficacité sur ces comorbidités, de même que les antidépresseurs tricycliques. Cependant, l'efficacité de la gabapentine et de la prégabaline apparaît plus marquée sur les troubles du sommeil que sur et l'humeur. Les opioïdes et le tramadol améliorent l'impact de la douleur sur le sommeil, mais les données sur l'efficacité sur la qualité de vie sont hétérogènes (Martinez et al., 2010).
Patients à risque cardiovasculaire élevé Les antidépresseurs tricycliques sont contre-indiqués en cas d'infarctus du myocarde récent. Ils peuvent induire tachycardie et hypotension orthostatique. Ils peuvent aussi induire un allongement de l'espace QT. La réalisation d'un ECG est donc indiquée avant prescription d'un tricyclique pour éliminer les signes de souffrance ischémique, les troubles du rythme cardiaque ou l'allongement de l'espace QT. Les antidépresseurs mixtes (venlafaxine, duloxétine) peuvent entraîner une augmentation de la pression artérielle qui nécessite une
INSTAURATION DU TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE ET SURVEILLANCE Les règles de prescription sont similaires pour l'ensemble des traitements pharmacologiques. Une augmentation posologique progressive est nécessaire, avec adaptation individuelle de la dose en fonction de l'efficacité et de la tolérance, et en l'expliquant au patient. Une évaluation régulière de l'efficacité et de la tolérance est nécessaire. L'augmentation doit se
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Pour la pratique poursuivre si la tolérance le permet jusqu'aux doses maximales reconnues comme efficaces avant de parler d'échec du traitement. Un traitement ainsi débuté et efficace doit être poursuivi pendant plusieurs mois. En cas d'efficacité partielle d'un traitement de première intention, une association médicamenteuse peut être proposée. Les associations médicamenteuses suivantes sont synergiques : gabapentine + morphine, gabapentine + oxycodone, gabapentine + tricyclique. Ces trois associations sont plus efficaces que les monothérapies respectives dans la neuropathie diabétique douloureuse (Vorobeychik et al., 2011). La place des traitements non pharmacologiques au sein d'un arbre décisionnel est difficile à préciser, en l'absence fréquente de données basées sur des preuves. On peut cependant rappeler qu'un des éléments déterminants de la prise en charge de ces patients est l'alliance thérapeutique, et que si l'attente principale du patient consiste en la prescription de tels traitements non pharmacologiques, on souscrira à sa demande, en tenant compte de l'état d'avancement des connaissances, quitte à l'informer au cours de consultations ultérieures sur les traitements pharmacologiques. La capsaïcine, extraite du paprika est une neurotoxine aux propriétés analgésiques. Son utilisation sous forme de patchs contenant de fortes concentrations de capsaïcine est actuellement proposée uniquement en milieu hospitalier ; l'application dure une heure et peut soulager certains patients pendant trois mois. Elle ne peut pas être appliquée sur le visage ni chez les patients diabétiques. Citons aussi les perfusions de kétamine, de xylocaïne proposées dans certains centres tertiaires (utilisées dans des cas de douleurs réfractaires bien que l'on ne dispose pas de niveau de preuve suffisant).
DOULEURS NEUROPATHIQUES ET CLONAZÉPAM L'Afssaps a diffusé en novembre 2011 une mise au point quant à l'utilisation du clonazépam per os, hors AMM, en particulier pour les douleurs. Pour les patients, il a été recommandé de réévaluer la prise en charge et d'arrêter progressivement le traitement par clonazépam. En effet, le rapport bénéfice/risque de cette molécule n'est pas établi, ni dans le traitement de la douleur, ni dans les autres indications hors AMM (anxiété et troubles du sommeil). Une revue récente de type Cochrane (Corrigan et al., 2012) a conclu que le clonazépam n'est pas recommandé dans le traitement de la douleur neuropathique. Les risques principaux sont une pharmacodépendance physique et psychique, des troubles cognitifs, des risques de chutes en particulier chez la personne âgée. L'Afssaps suggère de préparer l'arrêt du clonazépam en prévoyant une consultation dédiée pour évaluer la difficulté à arrêter, pour prendre en charge des troubles anxieux et/ou dépressifs associés sous-jacents, pour informer le patient des risques du clonazépam, enfin programmer avec lui un calendrier de décroissance posologique pouvant nécessiter plusieurs semaines à plusieurs mois. Malgré toutes les précisions apportées par la mise au point de l'Afssaps, puis par l'Agence nationale pour la sécurité du médicament (ANSM), les structures douleur ont été contactées par des patients ou par des médecins traitants en difficulté, car inquiets du risque de nondélivrance du produit en l'absence d'une prescription sur ordonnance sécurisée signée par un neurologue, et ce quelle que soit la posologie ou l'ancienneté de la prise. Quelles alternatives pourraient être discutées, en remplacement du clonazépam ?
Tableau I. Équivalences posologiques des différentes benzodiazépines. Benzodiazépines
Équivalent-dose en mg/10 mg diazépam per os
Bromazépam
Xanax® Lexomil®
0,5 5–6
Chlordiazépoxide
Librium®
25
Clobazam
Urbanyl®
20
Alprazolam
®
Clonazépam
Rivotril
0,5
Clorazépate
Tranxene®
15
®
Diazépam
Valium
10
Estazolam
Nuctalon®
1–2
Flunitrazépam
Rohypnol®
1
®
1–2
Loprazolam
Havlane
Lorazépam
Temesta®
1 ®
Lormétazepam
Noctamide
1–2
Nitrazépam
Mogadon®
10
Nordazépam
Nordaz®
10
®
20–30
Oxazépam
Seresta
Prazépam
Lysanxia® ®
10–20
Témazépam
Normison
20
Triazolam
Halcion®
0,5
Zolpidem
Stilnox®
20
Zopiclone
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®
Imovane
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Pratique Neurologique – FMC 2013;4:161–165
Outre le calendrier de dégression proposé par l'Afssaps, et la prise en charge d'un trouble anxieux et/ou dépressif faisant suite à une évaluation spécialisée, peut-on en particulier proposer le remplacement par une autre benzodiazépine, de telle sorte que le patient ne soit pas en rupture de traitement sans avoir besoin d'accéder à une consultation rapide avec un neurologue ? Le Tableau I (Ashton, 2005) précise les équivalences de posologie au sein de la famille des benzodiazépines utilisées dans des indications psychiatriques et à titre temporaire (troubles anxieux). Si le clonazépam est utilisé par le patient pour traiter avant tout une anxiété ou des troubles du sommeil, un comprimé de clonazépam à 2 mg pourrait donc être remplacé par 40 mg de diazépam, en attendant que la consultation dédiée à l'arrêt du clonazépam et à l'évaluation du trouble anxieux et/ou dépressif puisse avoir lieu, ou pour les patients en échec de tentative de dégression du clonazépam.
CONCLUSION Dworkin et al. (2012) ont récemment démontré qu'un quart des patients souffrant de douleurs neuropathiques reçoit un traitement adapté de première ligne, et qu'un quart des patients reçoit en première intention un traitement de troisième ligne (bloqueur des canaux sodiques, capsaïcine. . .). Les traitements de première ligne de la douleur neuropathique sont les antiépileptiques (gabapentine et prégabaline), les antidépresseurs et les emplâtres de lidocaïne. Déclaration d'intérêts Les auteurs n'ont pas transmis de déclaration de conflits d'intérêts.
RÉFÉRENCES Ashton H. The diagnosis and management of benzodiazepine dependence. Curr Opin Psychiatry 2005;18(3):249–55. Attal N. Assessing symptom profiles in neuropathicpain clinical trials: can it improve the outcome. Eur J Pain 2011;15:441–3.
Pour la pratique Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, et al. European Federation of Neurological Societies. EFNS guidelines on neuropathic pain 2010 revision. Eur J Neurol 2010;17(9):1113– 88 [Epub 2010 Apr 9. Review]. Bouhassira D, Lanteri-minet M, Attal N, Laurent B, Touboul C. Prevalence of chronic pain with neuropathic characteristics in the general population. Pain 2008;136:380–7. Buchmuller A, Navez M, Milletre-Bernardin M, Pouplin S, Presles E, Lantéri-Minet M, et al. Value of TENS for relief of chronic low back pain with or without radicular pain. Lombotens Trial Group. Eur J Pain 2012;16(5):656–65; http://dx.doi.org/10.1002/j.1532-2149. 2011.00061.x [Epub 2011 Dec 20]. Corrigan R, Derry S, Wiffen PJ, Moore RA. Clonazepam for neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database Syst Rev 2012;5:CD009486http://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD009486. pub2. Dufauret-Lombard C, Vergne-salle P, Bonnet C, Trèves R, Bertin P. Quel traitement antalgique privilégier chez un patient à risque cardio-vasculaire élevé. Lett Rhumatol 2007;336:31–4. Dworkin RH, O'Connor AB, Backonja M, Farrar JT, Finnerup NB, Jensen TS, et al. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations. Pain 2007;132:237–51. Dworkin RH, Panarites CJ, Armstrong EP, Malone DC, Pham SV. Is treatment of post-herpetic neuralgia in the community consistent with evidence based recommendations? Pain 2012;153:869–75. Dworkin RH, CCorbin AE, Yioung JP, Sharma U, Lamoreaux L, BockBrader H, et al. Pregabaline for the treatment of post-herpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2003;60:1274–83. Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS. The evidence of pharmalogical treatment in neuropathic pain. Pain 2010;150:573–81. Katz J, Finnerup NB, Dworkin RH. Clinical trial outcome in neuropathic pain: relationship to study characteristics. Neurology 2008;70: 263–72. Martinez V, Attal N, Bouhassira D, Lantéri-Minet M. Les douleurs neuropathiques chroniques : diagnostic, évaluation et traitement en médecine ambulatoire. Recommandations pour la pratique clinique de la Société française d'étude et de traitement de la Douleur. Douleurs Eval 2010;3:9–21. Vorobeychik Y, Gordin V, Mao J, Chen L. Combination therapy for neuropathic pain. CNS drugs 2011;25:1023–34.
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Difficultés rencontrées au cours de la prise en charge des douleurs neuropathiques chez l'adulte Challenging management of neuropathic pain in adults a Pôle de neurosciences, centre douleur chronique, centre d'étude et de traitement de la douleur, hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, place Amélie-Raba-Léon, 33076 Bordeaux cedex, France b Centre hospitalier spécialisé Charles-Perrens, 121, rue de la Béchade, 33076 Bordeaux cedex, France
RÉSUMÉ La prise en charge des douleurs neuropathiques chez l'adulte repose sur des traitements pharmacologiques (principalement antiépileptiques et antidépresseurs) et non pharmacologiques (notamment techniques de stimulation électrique). On dispose de recommandations concernant les traitements pharmacologiques, mais il est plus difficile de positionner la place des traitements non pharmacologiques, en raison d'une littérature scientifique plus réduite. Si on fait le choix de la prescription d'un traitement pharmacologique pour un patient en attente d'un tel moyen, il faut s'aider de l'action concomitante de ces traitements sur des comorbidités émotionnelles éventuelles. Il faut aussi tenir compte de terrains nécessitant des précautions d'emploi, tels qu'une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique et des facteurs de risque cardiovasculaire élevé. On dispose également désormais de travaux ayant démontré un gain thérapeutique en associant deux molécules de classe différente. Les modalités de substitution du clonazépam dont la prescription est maintenant limitée sont développées également dans cet article.
V. Dousset a E. Queuille b
Mots clés Douleur neuropathique Antiépileptiques Antidépresseurs Clonazépam
Keywords Neuropathic pain Anticonvulsivant Antidepressants Clonazepam
© 2013 Publié par Elsevier Masson SAS.
SUMMARY Neuropathic pain can be caused by a variety of nerve lesions. Randomized, double-blind, placebo-controlled trials are accumulating but treatment remains a difficult challenge. Drugs are still the main option for treating chronic neuropathic pain. Recently, a number of clinical studies have compared the effectiveness of combination drug therapy versus single-drug therapy for neuropathic pain treatment. Modalities for clonazepan substitution have recently been modified. The limits are discussed in this article. © 2013 Published by Elsevier Masson SAS.
INTRODUCTION Les douleurs neuropathiques causées par une lésion ou une maladie du système nerveux affectent plus de 2 à 3 % de la population générale (Katz et al., 2008). Une étude récente en population générale Française a retrouvé une prévalence de 5 % de douleurs neuropathiques modérées à sévères (Bouhassira et al., 2008). Les causes les plus fréquentes sont les radiculopathies cervicales ou lombaires, les chirurgies ou les traumatismes, les douleurs post-zostériennes et © 2013 Publié par Elsevier Masson SAS. http://dx.doi.org/10.1016/j.praneu.2013.07.007
la polyneuropathie diabétique douloureuse. Seulement un quart des patients recevraient un traitement adapté de première ligne (gabapentine, pregabaline, antidépresseur, ou lidocaïne en topiques) (Dworkin et al., 2012). À partir d'un cas clinique, nous démontrerons comment le choix du ou des traitements d'une douleur neuropathique chez l'adulte doivent tenir compte des comorbidités éventuelles somatiques (foie, cœur, rein, traitements concomitants), et émotionnelles (troubles du sommeil, trouble anxieux, dépression).
Auteur correspondant : V. Dousset, Pôle de neurosciences, centre douleur chronique, centre d'étude et de traitement de la douleur, hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, place AmélieRaba-Léon, 33076 Bordeaux cedex, France. Adresse e-mail : virginie.dousset@chu-bor deaux.fr
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V. Dousset, E. Queuille
Pour la pratique CAS CLINIQUE Monsieur M, 48 ans, est adressé par son médecin traitant pour des douleurs secondaires à une avulsion du plexus brachial. Il est marié, a deux enfants et exerce la profession de menuisier. Il a un antécédent de consommation excessive d'alcool sevrée quelques mois auparavant et fume deux paquets de cigarettes par jour depuis l'âge de 14 ans. Son traitement actuel comporte Lyrica® 150 mg matin et soir, l'Effexor 75 LP® 2 le matin, Rivotril® cinq gouttes le matin et 20 gouttes le soir. Ce patient a été victime d'un accident de la voie publique en moto deux ans auparavant. Les douleurs ont été présentes dès les premiers jours qui ont suivi l'accident. Elles intéressent l'ensemble du membre supérieur, mais sont localisées de façon prédominante au niveau de la main. Il existe un fond douloureux permanent à type de serrement coté à 2/10 sur l'échelle numérique, et des paroxysmes douloureux à type de coups de couteau cotés à 10/10, présents une fois par semaine pendant plusieurs minutes. Ce cas clinique permet de soulever trois questions fréquentes dans le contexte de la prise en charge des douleurs neuropathiques chez l'adulte : Quels sont les éléments (comorbidités), qui peuvent aider au choix des thérapeutiques antalgiques pharmacologiques ? Que répondre au patient et au médecin traitant concernant la prise quotidienne de clonazépam ? Quelles associations thérapeutiques peuvent être discutées ?
DISCUSSION CLINIQUE Les douleurs neuropathiques sont causées par une lésion ou une maladie du système nerveux. Les douleurs peuvent être spontanées, continues ou paroxystiques, ou provoquées et on distingue dans ce cas l'allodynie (douleur provoquée par un stimulus non douloureux) de l'hyperalgésie (douleur explosive provoquée par un stimulus douloureux). Les traitements pharmacologiques des douleurs neuropathiques peuvent être administrés par voie systémique ou topique. Jusqu'à présent, la plupart des études ont été réalisées dans deux indications principales, la polyneuropathie diabétique douloureuse, et les douleurs post-zostériennes (Dworkin et al., 2003). Les résultats issus de ces études sont donc extrapolés à d'autres étiologies, comme les douleurs neuropathiques post-traumatiques ou post-chirurgicales. Il existe aussi des traitements non pharmacologiques, en particulier des techniques de stimulation électrique, pour lesquels le niveau de preuve est plus faible (Buchmuller et al., 2012). Dans ce contexte, les experts soulignent l'intérêt de développer des études fondées sur une approche non pas étiologique, mais sur une caractérisation des symptômes qui permettrait d'obtenir des profils phénotypiques distincts, y compris au sein d'une même étiologie (Attal, 2011). Le principal argument d'une telle démarche serait de baser le choix des traitements pharmacologiques sur des mécanismes physiopathologiques distincts sous-tendant des réponses différentes aux traitements. À l'heure actuelle, on ne dispose pas de données suffisantes permettant de développer cette démarche. Concernant les traitements pharmacologiques, les experts européens (Finnerup et al., 2010 ; Attal et al., 2010) des
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Traitements pharmacologiques Douleurs neuropathiques
Mononeuropathie focale
Lidocaïne emplâtres
Anépilepque
Tricyclique
Pas d’efficacité Effets indésirables
IRS-NA opioïdes
Figure 1. Algorithme.
douleurs neuropathiques recommandent d'utiliser en première intention les antiépileptiques ou les antidépresseurs tricycliques, la lidocaïne en topique, si les douleurs sont limitées en étendue. La lidocaïne en topique n'a l'AMM que pour les douleurs post-zostériennes, ce traitement est en cours d'expérimentation pour les douleurs neuropathiques post-chirurgicales. Si ces traitements sont inefficaces ou mal tolérés, on propose alors les antidépresseurs mixtes agissant sur la recapture de la sérotonine ou de la noradrénaline, ou un palier 3 (Fig. 1). Des éléments cliniques permettent parfois, au sein de cet algorithme de guider le ou les choix thérapeutiques. Reprenons l'exemple de notre cas clinique. Ce patient a des antécédents d'addiction (tabac, alcool), qui vont à l'encontre de la prescription de palier 3 pour des douleurs chroniques non cancéreuses, car il faut redouter le développement d'un mésusage dans ce contexte. L'antécédent de consommation excessive d'alcool impose de vérifier le bilan hépatique avant de prescrire la duloxétine, déconseillée en cas d'affection hépatique préexistante.
Pratique Neurologique – FMC 2013;4:161–165
Outre les recommandations des experts, sur quels éléments doit-on s'appuyer pour choisir un traitement pharmacologique ? Le choix du traitement d'une douleur neuropathique doit reposer sur l'efficacité la mieux établie et la meilleure sécurité d'emploi. Il faut vérifier pour cela qu'il n'y a pas d'affection cardiaque, hépatique ou rénale contre-indiquant l'un de ces traitements. Il est aussi nécessaire d'évaluer l'existence de troubles du sommeil, d'un trouble anxieux, d'une dépression, sur lesquels certains traitements pharmacologiques pourront agir (antiépileptiques, antidépresseurs).
Pour la pratique surveillance chez l'hypertendu ou chez le patient atteint de cardiopathie. La prudence est de mise lors de l'association de la duloxétine avec des anticoagulants oraux ou des antiagrégants plaquettaires en raison de l'augmentation potentielle du risque hémorragique liée à une interaction pharmacodynamique. Peu d'effets indésirables sont décrits avec les antiépileptiques (gabapentine et prégabaline). Il n'est en outre rapporté aucune interaction avec les AVK pour ces deux molécules (DufauretLombard et al., 2007).
Sujets âgés COMORBIDITÉS SOMATIQUES NÉCESSITANT DES PRÉCAUTIONS D'EMPLOI Insuffisance rénale Il faut distinguer les insuffisances rénales modérées (clairance supérieure ou égale à 30 mL/min) et sévères (< 30 mL/min). En cas d'insuffisance rénale sévère, il est recommandé dans tous les cas de s'enquérir de l'avis du néphrologue qui suit le patient. En cas d'insuffisance rénale modérée, on propose une adaptation posologique pour la gabapentine et la prégabaline. Si l'insuffisance rénale est sévère, la posologie de la gabapentine sera de 300 mg par jour si la clairance est supérieure à 15 mL/min, et de 300 mg tous les deux jours si la clairance est inférieure à 15 mL/min. De même, la, pregabaline doit être prise avec des doses très abaissées : la posologie initiale peut être de 15 mg par jour, et la dose maximale de 75 à 150 mg par jour. Pour les antidépresseurs tricycliques, on ne propose pas d'adaptation posologique spécifique, mais il n'existe pas de données. Concernant la duloxétine, aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère à modérée. La duloxétine n'est pas recommandée en cas d'insuffisance rénale sévère (Dworkin et al., 2007). Le service ICAR (information conseil adaptation rénale, www. soc-nephrologie.org/ICAR/index.htm) et le site GPR (guide de prescriptions et reins) (www.sitegpr.com) constituent les sources d'information de référence sur le maniement des médicaments chez le patient insuffisant rénal, précisant la pharmacocinétique et les recommandations posologiques, ainsi que l'élimination par la dialyse de la molécule et les horaires d'administration par rapport à la séance.
Insuffisance hépatique L'utilisation de la duloxétine est contre-indiquée en cas d'affection hépatique préexistante et d'alcoolisme. Pour les antidépresseurs tricycliques, il s'agit d'une précaution d'emploi en raison de leur fort métabolisme hépatique.
Chez le sujet âgé, les emplâtres de lidocaïne peuvent être proposés en première intention, tout particulièrement en cas de douleurs post-zostériennes (AMM), de polyneuropathies douloureuses, de douleurs chroniques neuropathiques postchirurgicales (hors AMM). Les moyens non médicamenteux tels que TENS, relaxation, hypnose sont particulièrement intéressants dans ce contexte car dépourvus d'effets secondaires.
Obésité ou surcharge pondérale Les tricycliques et certains antiépileptiques (gabapentine, prégabaline) peuvent provoquer une prise de poids. La duloxétine n'a pas cet inconvénient.
COMORBIDITÉS ÉMOTIONNELLES Les perturbations du sommeil et des émotions peuvent être la conséquence d'une douleur chronique, et/ou un facteur favorisant sa chronicisation. Ils peuvent être quantifiés simplement avec une échelle unidimensionnelle (échelle visuelle analogique, échelle numérique) ou catégorielle (bon, moyen, mauvais). L'échelle HAD (Hospital Anxiety and Depression Scale) explorant à la fois l'anxiété et la dépression semble la plus adaptée à une pratique clinique car elle est de passation rapide. Elle ne fait pas le diagnostic d'anxiété ou de dépression mais évalue de façon instantanée l'état émotionnel d'un patient dans la dimension anxieuse et dans la dimension dépressive. La qualité de vie, le sommeil, l'humeur sont fréquemment altérés chez les patients souffrant de douleurs neuropathiques. La gabapentine, la prégabaline et la duloxétine ont une efficacité sur ces comorbidités, de même que les antidépresseurs tricycliques. Cependant, l'efficacité de la gabapentine et de la prégabaline apparaît plus marquée sur les troubles du sommeil que sur et l'humeur. Les opioïdes et le tramadol améliorent l'impact de la douleur sur le sommeil, mais les données sur l'efficacité sur la qualité de vie sont hétérogènes (Martinez et al., 2010).
Patients à risque cardiovasculaire élevé Les antidépresseurs tricycliques sont contre-indiqués en cas d'infarctus du myocarde récent. Ils peuvent induire tachycardie et hypotension orthostatique. Ils peuvent aussi induire un allongement de l'espace QT. La réalisation d'un ECG est donc indiquée avant prescription d'un tricyclique pour éliminer les signes de souffrance ischémique, les troubles du rythme cardiaque ou l'allongement de l'espace QT. Les antidépresseurs mixtes (venlafaxine, duloxétine) peuvent entraîner une augmentation de la pression artérielle qui nécessite une
INSTAURATION DU TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE ET SURVEILLANCE Les règles de prescription sont similaires pour l'ensemble des traitements pharmacologiques. Une augmentation posologique progressive est nécessaire, avec adaptation individuelle de la dose en fonction de l'efficacité et de la tolérance, et en l'expliquant au patient. Une évaluation régulière de l'efficacité et de la tolérance est nécessaire. L'augmentation doit se
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V. Dousset, E. Queuille
Pour la pratique poursuivre si la tolérance le permet jusqu'aux doses maximales reconnues comme efficaces avant de parler d'échec du traitement. Un traitement ainsi débuté et efficace doit être poursuivi pendant plusieurs mois. En cas d'efficacité partielle d'un traitement de première intention, une association médicamenteuse peut être proposée. Les associations médicamenteuses suivantes sont synergiques : gabapentine + morphine, gabapentine + oxycodone, gabapentine + tricyclique. Ces trois associations sont plus efficaces que les monothérapies respectives dans la neuropathie diabétique douloureuse (Vorobeychik et al., 2011). La place des traitements non pharmacologiques au sein d'un arbre décisionnel est difficile à préciser, en l'absence fréquente de données basées sur des preuves. On peut cependant rappeler qu'un des éléments déterminants de la prise en charge de ces patients est l'alliance thérapeutique, et que si l'attente principale du patient consiste en la prescription de tels traitements non pharmacologiques, on souscrira à sa demande, en tenant compte de l'état d'avancement des connaissances, quitte à l'informer au cours de consultations ultérieures sur les traitements pharmacologiques. La capsaïcine, extraite du paprika est une neurotoxine aux propriétés analgésiques. Son utilisation sous forme de patchs contenant de fortes concentrations de capsaïcine est actuellement proposée uniquement en milieu hospitalier ; l'application dure une heure et peut soulager certains patients pendant trois mois. Elle ne peut pas être appliquée sur le visage ni chez les patients diabétiques. Citons aussi les perfusions de kétamine, de xylocaïne proposées dans certains centres tertiaires (utilisées dans des cas de douleurs réfractaires bien que l'on ne dispose pas de niveau de preuve suffisant).
DOULEURS NEUROPATHIQUES ET CLONAZÉPAM L'Afssaps a diffusé en novembre 2011 une mise au point quant à l'utilisation du clonazépam per os, hors AMM, en particulier pour les douleurs. Pour les patients, il a été recommandé de réévaluer la prise en charge et d'arrêter progressivement le traitement par clonazépam. En effet, le rapport bénéfice/risque de cette molécule n'est pas établi, ni dans le traitement de la douleur, ni dans les autres indications hors AMM (anxiété et troubles du sommeil). Une revue récente de type Cochrane (Corrigan et al., 2012) a conclu que le clonazépam n'est pas recommandé dans le traitement de la douleur neuropathique. Les risques principaux sont une pharmacodépendance physique et psychique, des troubles cognitifs, des risques de chutes en particulier chez la personne âgée. L'Afssaps suggère de préparer l'arrêt du clonazépam en prévoyant une consultation dédiée pour évaluer la difficulté à arrêter, pour prendre en charge des troubles anxieux et/ou dépressifs associés sous-jacents, pour informer le patient des risques du clonazépam, enfin programmer avec lui un calendrier de décroissance posologique pouvant nécessiter plusieurs semaines à plusieurs mois. Malgré toutes les précisions apportées par la mise au point de l'Afssaps, puis par l'Agence nationale pour la sécurité du médicament (ANSM), les structures douleur ont été contactées par des patients ou par des médecins traitants en difficulté, car inquiets du risque de nondélivrance du produit en l'absence d'une prescription sur ordonnance sécurisée signée par un neurologue, et ce quelle que soit la posologie ou l'ancienneté de la prise. Quelles alternatives pourraient être discutées, en remplacement du clonazépam ?
Tableau I. Équivalences posologiques des différentes benzodiazépines. Benzodiazépines
Équivalent-dose en mg/10 mg diazépam per os
Bromazépam
Xanax® Lexomil®
0,5 5–6
Chlordiazépoxide
Librium®
25
Clobazam
Urbanyl®
20
Alprazolam
®
Clonazépam
Rivotril
0,5
Clorazépate
Tranxene®
15
®
Diazépam
Valium
10
Estazolam
Nuctalon®
1–2
Flunitrazépam
Rohypnol®
1
®
1–2
Loprazolam
Havlane
Lorazépam
Temesta®
1 ®
Lormétazepam
Noctamide
1–2
Nitrazépam
Mogadon®
10
Nordazépam
Nordaz®
10
®
20–30
Oxazépam
Seresta
Prazépam
Lysanxia® ®
10–20
Témazépam
Normison
20
Triazolam
Halcion®
0,5
Zolpidem
Stilnox®
20
Zopiclone
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®
Imovane
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Outre le calendrier de dégression proposé par l'Afssaps, et la prise en charge d'un trouble anxieux et/ou dépressif faisant suite à une évaluation spécialisée, peut-on en particulier proposer le remplacement par une autre benzodiazépine, de telle sorte que le patient ne soit pas en rupture de traitement sans avoir besoin d'accéder à une consultation rapide avec un neurologue ? Le Tableau I (Ashton, 2005) précise les équivalences de posologie au sein de la famille des benzodiazépines utilisées dans des indications psychiatriques et à titre temporaire (troubles anxieux). Si le clonazépam est utilisé par le patient pour traiter avant tout une anxiété ou des troubles du sommeil, un comprimé de clonazépam à 2 mg pourrait donc être remplacé par 40 mg de diazépam, en attendant que la consultation dédiée à l'arrêt du clonazépam et à l'évaluation du trouble anxieux et/ou dépressif puisse avoir lieu, ou pour les patients en échec de tentative de dégression du clonazépam.
CONCLUSION Dworkin et al. (2012) ont récemment démontré qu'un quart des patients souffrant de douleurs neuropathiques reçoit un traitement adapté de première ligne, et qu'un quart des patients reçoit en première intention un traitement de troisième ligne (bloqueur des canaux sodiques, capsaïcine. . .). Les traitements de première ligne de la douleur neuropathique sont les antiépileptiques (gabapentine et prégabaline), les antidépresseurs et les emplâtres de lidocaïne. Déclaration d'intérêts Les auteurs n'ont pas transmis de déclaration de conflits d'intérêts.
RÉFÉRENCES Ashton H. The diagnosis and management of benzodiazepine dependence. Curr Opin Psychiatry 2005;18(3):249–55. Attal N. Assessing symptom profiles in neuropathicpain clinical trials: can it improve the outcome. Eur J Pain 2011;15:441–3.
Pour la pratique Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, et al. European Federation of Neurological Societies. EFNS guidelines on neuropathic pain 2010 revision. Eur J Neurol 2010;17(9):1113– 88 [Epub 2010 Apr 9. Review]. Bouhassira D, Lanteri-minet M, Attal N, Laurent B, Touboul C. Prevalence of chronic pain with neuropathic characteristics in the general population. Pain 2008;136:380–7. Buchmuller A, Navez M, Milletre-Bernardin M, Pouplin S, Presles E, Lantéri-Minet M, et al. Value of TENS for relief of chronic low back pain with or without radicular pain. Lombotens Trial Group. Eur J Pain 2012;16(5):656–65; http://dx.doi.org/10.1002/j.1532-2149. 2011.00061.x [Epub 2011 Dec 20]. Corrigan R, Derry S, Wiffen PJ, Moore RA. Clonazepam for neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database Syst Rev 2012;5:CD009486http://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD009486. pub2. Dufauret-Lombard C, Vergne-salle P, Bonnet C, Trèves R, Bertin P. Quel traitement antalgique privilégier chez un patient à risque cardio-vasculaire élevé. Lett Rhumatol 2007;336:31–4. Dworkin RH, O'Connor AB, Backonja M, Farrar JT, Finnerup NB, Jensen TS, et al. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations. Pain 2007;132:237–51. Dworkin RH, Panarites CJ, Armstrong EP, Malone DC, Pham SV. Is treatment of post-herpetic neuralgia in the community consistent with evidence based recommendations? Pain 2012;153:869–75. Dworkin RH, CCorbin AE, Yioung JP, Sharma U, Lamoreaux L, BockBrader H, et al. Pregabaline for the treatment of post-herpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2003;60:1274–83. Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS. The evidence of pharmalogical treatment in neuropathic pain. Pain 2010;150:573–81. Katz J, Finnerup NB, Dworkin RH. Clinical trial outcome in neuropathic pain: relationship to study characteristics. Neurology 2008;70: 263–72. Martinez V, Attal N, Bouhassira D, Lantéri-Minet M. Les douleurs neuropathiques chroniques : diagnostic, évaluation et traitement en médecine ambulatoire. Recommandations pour la pratique clinique de la Société française d'étude et de traitement de la Douleur. Douleurs Eval 2010;3:9–21. Vorobeychik Y, Gordin V, Mao J, Chen L. Combination therapy for neuropathic pain. CNS drugs 2011;25:1023–34.
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