Données épidémiologiques et évaluation prospective de la valeur pronostique d’une nouvelle classification des tumeurs hypophysaires

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www.sciencedirect.com Annales d’Endocrinologie 74 (2013) 259–261

SFE Paris 2013

Tumeurs hypophysaires夽 CO-19 Récipiendaire d’une Bourse SFE

CO-20

Les mutations d’AIP altèrent la signalisation du récepteur des xénobiotiques AhR

Données épidémiologiques et évaluation prospective de la valeur pronostique d’une nouvelle classification des tumeurs hypophysaires

A.L. Lecoq a , S. Viengchareun a , J. Bouligand b , J. Young c , A. Guiochon Mantel b , M. Lombès c , P. Chanson c , P. Kamenicky c a Inserm U693, université Paris Sud, Le Kremlin Bicêtre, France b Service de genetique moleculaire, pharmacogenetique et hormonologie, hôpital de Bicêtre, université Paris Sud, AP–HP, Inserm U693, Le Kremlin Bicêtre, France c Service d’endocrinologie et des maladies de la reproduction, hôpital de Bicêtre, université Paris Sud, AP–HP, Inserm U693, Le Kremlin Bicêtre, France Les mutations d’Aryl-hydrocarbon receptor Interacting Protein (AIP) sont retrouvées chez 4 % des patients porteurs d’adénomes hypophysaires. Les mécanismes de la tumorigenèse ne sont pas connus mais des altérations d’interaction physique et fonctionnelle d’AIP avec son partenaire privilégié AhR, connu pour son potentiel carcinogène, pourraient être impliquées. L’impact fonctionnel des mutations d’AIP sur la signalisation d’AhR a été étudié sur les fibroblastes cutanés de patients porteurs des mutations hétérozygotes p.R304X et p.G117AfsX39, aboutissant à un codon stop prématuré. Dans ces modèles cellulaires, ces mutations conduisent à une diminution de l’expression génique et protéique (haploinsuffisance) d’AIP. Cela s’accompagne d’une réduction significative de l’expression basale d’un gène cible classique d’AhR, CYP1B1 (transcrit et protéine), mais aussi d’une baisse de l’induction de CYP1B1 par la kynurénine, ligand endogène d’AhR (× 2 dans les fibroblastes mutés versus × 7 pour les témoins). Ces résultats indiquent que les mutations d’AIP altèrent l’activité transcriptionnelle d’AhR. Dans les cellules somatolactotropes GH3, la kynurénine stimule également l’expression de gènes cibles d’AhR, CYP1B1 (× 3) et CYP1A1 (× 100). Nous évaluons l’impact d’AIP sauvage et muté sur la signalisation d’AhR (trafic nucléo-cytoplasmique, régulation transcriptionnelle) dans cette lignée hypophysaire. Les gènes AhRdépendants différentiellement affectés par les mutations d’AIP seront identifiés par ChiP-seq dans la lignée GH3 et dans les adénomes hypophysaires des souris hétérozygotes Aip+/− . Cela n’exclut pas que les mutations d’AIP puissent modifier d’autres voies de signalisation impliquant des partenaires moléculaires d’AIP (AMPc). Ce travail démontre que les mutations d’AIP altèrent la signalisation d’AhR, ce qui pourrait jouer un rôle dans la tumorigenèse hypophysaire. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2013.07.080

夽 Résumés présentés lors du 30e Congrès de la Société Franc ¸ aise d’Endocrinologie Paris 2013.

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J. Beauvy , A. Vasilevic , F. Borson-Chazot , J. Trouillas , E. Jouanneau , G. Raverot Hospices Civils de Lyon, Lyon, France Contexte.– Les adénomes hypophysaires sont l’une de tumeurs intracrâniennes les plus fréquentes chez l’adulte. Ces tumeurs, en majorité non invasives, sont considérées comme bénignes ; toutefois, 45 % de ces tumeurs sont invasives et 15 % sont considérée comme agressive. Nous avons récemment validé, à partir d’une analyse rétrospective « cas–témoin » une nouvelle classification pronostique des tumeurs en 5 grades en fonction du caractère invasif (1/2) et/ou proliférant (a/b) ou de la présence de métastase (3). Objectifs.– Réaliser une étude épidémiologique des différents types histologiques des tumeurs hypophysaires opérées sur une large cohorte et étudier la valeur pronostique de notre classification. Méthodes.– Étude monocentrique rétrospective des 425 tumeurs hypophysaires opérée à Lyon entre 2004 et 2007. Les tumeurs sont classées selon la taille, le type histologique et le grade. Recueil des données clinico-biologiques au diagnostic et lors du suivi des patients. Résultats.– D’après les résultats préliminaires sur 91 patients, opérés entre janvier 2007 et aout 2008, notre cohorte est constituée de 7,8 % micro-adénomes ; 86,7 % macro-adénomes et 5,6 % adénomes géants. La classification immunohistochimiques révèle une majorité d’adénomes gonadotropes (59 %) puis 12,5 % somatotropes (12,5 %), corticotropes (11,4 %) somato-prolactinique (9 %), prolactinomes (5,7 %) et thyreotrope (2,2 %). Le grading est le suivant : 1a : 36,1 % ; 1b : 2,4 % ; 2a : 38,6 %, 2b : 22,9 % soit 61,5 % de tumeurs invasives. Au cours de cette période 8 patients ont été réopérés et 6/8 étaient initialement classé grade2b. Conclusions.– Ces résultats préliminaires soulignent la fréquence des tumeurs de grade 2b à haut risque de récidive. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2013.07.081 CO-21

Corrélations significatives de l’aspect en IRM Haute Résolution des adénomes hypophysaires à GH avant traitement I. Potorac a , P. Petrossians a , F. Schillo b , C. Ben slama c , S. Nagi d , M. Sahnoun e , T. Brue e , N. Girard f , P. Chanson g , G. Nasser h , P. Caron i , F. Bonneville j , G. Raverot k , V. Lapras l , F. Cotton l , B. Delemer m , B. Higel n , A. Boulin o , S. Gaillard p , B. Goichot q , J.-L. Dietemann r , J. Kreutz s , L. Tshibanda s , A. Beckers a , J.-F. Bonneville a a Service d’endocrinologie, université de Liège, CHU de Liège, Liège, Belgique b Service d’endocrinologie, CHU Jean-Minjoz, Besan¸ con, France c Service d’endocrinologie, CHU de Tunis, Tunis, Tunisie