Effet prolongé du midazolam avec retard de réveil postanesthésique par interférence possible avec la famotidine

Ann Fr Anesth R&aim 1998 ; 17 : 361-4 0 Elsevier,

Paris

Cas clinique

Effet prolong6 du midazolam avec retard de rCvei1 postanesthksique par interfkrence possible avec la famotidine P Barrau, C Giannelloni, G Gindre, JP BCrard, JE Bazin* D4partement d’anesthkie

rkanimation,

h6pital G-Montpied,

RI%UMfk Nous rapportons un cas de retard de r6veil de 24 heures trait6 par du flumazenil (Anexatem) chez une femme de 79 ans, insuffisante &ale, qui avait reGu de la famotidine (Pepdine@) la veille au soir. Du midazolam avait et6 administr6 pour la prbm6dication (5 mg per OS) et pour I’induction (2 mg IV). Parmi les nombreuses causes de retard de r&veil de cette patiente, une interaction medicamenteuse entre midazolam et famotidine peut &re discutee. 0 1998 Elsevier, Paris rkeil postanesthCsique / midazolam insuffisance r&ale / vieillard

/ famotidine

/

ABSTRACT Delayed postanaesthetic recovery from a possible interaction between midazolam and famotidine. We report the case of a 79-year-old woman, in chronic renal insufficiency who recovered from anaesthesia after a delay of 24 hours, after flumazenil (Anexate@) administration. She was given famotidine (Pepdine@) the day before surgery. Midazolam was administered for premedication (5 mg per OS) and for the induction of anaesthesia (2 mg intravenous). Among the various causes of delayed recovery in this elderly patient, an interaction between midazolam and famotidine is discussed. 0 1998 Elsevier, Paris recovery from anaesthesia / midazolam renal failure/elderly patient

Requ le 24 juillet

1997; accept6 aprks r&ision

* Correspondance et tir& d part

/ famotidine

le 3 mars 1998

I

63003 Clermont-Ferrand,

France

Plusieurs raisons B un retard de rkveil ap&s administration de midazolam peuvent Ctre CvoquCes: modification de la pharmacocinCtique des benzodiazCpines en cas d’insuffisance hbpatique [l], chez les personnes figigCes [2], interactions avec les mkdicaments inhibant le cytochrome P450, en particulier les antihistaminiques H2 [3]. La famotidine (Pepdine@),qui entre dans ce groupe, est rdpude n’interf6rer que faiblement avec les n$dicaments degradbs par le cytochrome P 450 [4]. A notre connaissance aucune Ctude clinique n’a rapport6 d’interaction avec le midazolam. Nous avons observk un retard de rivei apr&s administration de midazolam chez une femme igCe, insuffisante &ale, ayant requ de la famotidine. OBSERVATION Une femme de 79 ans ttait admise pour une fracture du co1 hum&al gauche consCcutive A une chute. Elle pesait 65 kg pour I,60 m. Dans ses antBctdents on notait une hypertension arterielle, un diab&e non insulinodkpendant, une hypercholestCrolCmie, une phlCbite surale gauche, un emphysbme pulmonaire. Une consultation cardiologique rkcente n’avait pas mis en evidence de problbmes particuliers en dehors d’une insuffisance veineuse des deux membres inferieurs. Elle n’avait pas d’antCc6dents chirurgicaux. Elle avait comme traitement ?I domicile: triamttrbne+cyclothiazide (CyclotBriam@), glibenclamide (DaoniP), metformine (Glucophage@), pravastatine (Eliso@), mtlilot+rutoside (Esberiven@). Les examens biologiques prCopCratoires montraient une insuffisance rCnale (u&e : 123 mmol.L-l, crtatinine :

362

P Barrau et al

144 pmol.L-1). 11 n’y avait aucun signe clinique ou biologique d’insuffisance hbpatique. La mise en place d’une proth&se d’dpaule sous anesthCsie g&&ale a 6tC programmke pour le troisi&me jour suivant la chute. La veille de l’intervention la patiente a ttC perfuste avec du s&urn glucosk B 10 % additionn6 d’Clectrolytes, sous couvert d’une surveillance r@ulKre de la glyc&nie et correction par insuline d’action rapide par voie sous-cutanCe si besoin. Elle avait Bgalement reGu 20 mg de famotidine IV, une ampoule de pentoxyfylline (Torental@), ainsi qu’un comprimt de zopiclone (Imovane@). Elle avait b&BficiC d’une analgksie par propacCtamo1 (Prodafalganm) 2 g toutes les 8 heures, ainsi qu’une pr&ention thrombo-embolique par enoxaparine (Lovenox@) 40 mg par 24 heures par voie sous-cutan&. Le matin de l’intervention, a 9 heures, la patiente a &6 prkmediqute par 5 mg de midazolam per OS. Une antibioprophylaxie par 2 g de cloxacilline (Orb&ine@) a Bti dCbutCe. L’induction a &k rCaliste g 11 h 45 par 2 mg de midazolam, 120 mg de propofol, 100 pg de fentanyl et 30 mg d’atracurium. L’intubation a BtB r&Me avec une sonde no 7,5. L’anesthCsie a ttC entretenue par de l’halothane et du fentanyl 150 pg. L’incision a &tk effect&e g midi et l’intervention termin6e g 13 h 45. Une hypotension modBrCe faisant suite 2 l’induction avait n6cessiG 6 mg d’kphkdrine et 500 mL d’hydroxykthylamidon en 1 heure. La SpO, &tit restke constamment supkieure 2 98 %. La glyckmie peropkatoire a toujours &tt normale. La patiente a &k admise en salle de surveillance postinterventionnelle, oti elle a sejoumt durant 4 heures, puis elle a Ctt transf&6e dans notre service de &animation en raison d’un retard de r&veil. A l’admission elle Ctait a&active aux stimulations nociceptives. 11 n’y avait pas de signe de localisation neurologique. Les pupilles Ctaient intermediaires et rCactives. La patiente n’avait pas d’activitt ventilatoire spontanke. La pression art& rielle, la glyc&nie, la tempkrature centrale Ctaient normales. Durant les premikes 24 heures la patiente n’a requ ni hypnotiques, ni morphiniques. L’analgksie par propacCtamo1 et l’anticoagulation par enoxaparine ont Ctk poursuivies. L’insulinothQapie a &B administrke en continu sous surveillance de la glydmie. Une ampoule de terbutaline (Bricanyl@) a tt6 administrke par voie sous-cutanke pour lever un spasme bronchique mod&. Les poumons ont tt6 ventilks jusqu’au lendemain 11 heures. 11 semblait exister alors une dbauche de rkaction aux stimulations nociceptives, mais la patiente ne dkclenchait pas le respirateur. L’injection de 0,3 mg de flumaztnil IV (Anexatea) a entraM son rCvei1 immk-

diat. Celui-ci a btC complet apr& une dose de 0,6 mg autorisant l’extubation. Cependant, au bout de 1 heure, un reendotissement a conduit 2 prescrire une perfusion continue de flumazCni1 B raison de 0,3 mg.h-1, jusqu’g 18 heures. La patiente est sortie le lendemain a 15 heures, avec une conscience normale et aucun deficit moteur ni sensitif. DISCUSSION Le &veil irnmkdiat de cette patiente apr& injection de flumazCni1 en bolus, son r6endormissement au bout de 1 heure et l’efficacitd d’une perfusion continue de cet agent sont en faveur d’un retard de r6veil dli au midazolam [5]. Ce retard aurait pu Ctre 1% & une cause mktabolique (hyponatr&nie, hypercaldmie, hypophosphor&ie), mais l’ionogramme sanguin Ctait normal. Elle ne presentait pas d’hypoglycCmie. Elle n’avait pas d’hypothermie. Les troubles de conscience pouvaient Cgalement faire Cvoquer une action cCrCbrale directe de la famotidine [6]. Cependant, le coma profond qui dominait le tableau clinique Ctait peu en faveur de ce diagnostic, les effets cCr6braux des anti-histaminiques H2 &ant principalement caract&i& par de l’agitation et du d&e. Les doses habituellement consid&& comme des doses faibles pour une co-induction midazolampropofol sont de 0,03 mg.kg-1 [7]. Compte tenu de son gge, cette patiente avait regu une dose mod&Ge entre la prCmCdication et I’induction. Elle n’avait pas d’insuffisance hkpatique. L’5ge modifie la pharmacodynamie du midazolam en augmentant la sensibilitC g l’effet hypnotique et ceci sans alt&er de man&e significative la pharmacocinCtique [8]. 11 existe par ailleurs, une variation interindividuelle majoree B l’effet des benzodiazbpines chez la personne BgCe [2]. Le dClai de rCvei1 de plus de 24 heures Ctait cependant trop long pour relever de cette seule cause [9, lo], meme en tenant compte de la pr6m6dication la veille de l’intervention par zopiclone et le matin par midazolam. Chez l’adulte la demi-vie d’elimination du midazolam est de 2 & 3 heures. 11 est principalement degrade au niveau hCpatique, oti il est hydroxylC par la famille enzymatique du cytochrome P450, les cytochromes P450 3A3 et 3A4 qui jouent un r61e prCpondCrant dans le mCtabolisme de nombreux mkdicaments [3]. La dkgradation du midazo-

Midazolam et famotidine

lam conduit a deux metabolites: un metabolite alpha-hydroxyle, faiblement actif, et un metabolite 4-hydroxylC, inactif. Les deux sont rapidement excretes par le rein. L’alpha-hydroxymidazolam a etC rendu responsable de sedations prolongees, atteignant 5 jours, chez des patients de r&nimation en insuffisance r&ale severe (clairance de la crkttinine de 1 a7 mL n-k-r) [ 111, apres une administration de midazolam de 2 g 10 jours. 11existe Cgalement un metabolisme extrahepatique du midazolam, observe lors des transplantations hepatiques [ 121. 11 semble que le cytochrome P450 3A5, predominant au niveau du rein, puisse Ctre implique [3]. Un mktabolisme pulmonaire pourrait aussi exister [3]. De nombreux medicaments interferent in vitro avec l’hydroxylation du midazolam : nitrendipine, cimetidine, omeprazole, kythromycine. Les biguanides, qui peuvent s’accumuler en cas d’insuffisance renale, ne semblent pas interferer avec le metabolisme du midazolam. De plus, ils avaient Cd a&t&s 3 jours auparavant et un relais par l’insuline avait CtCinstaure. La patiente n’avait re$u, dans les jours precedant l’induction, aucun autre medicament connu pour dormer de telle interaction. Pour ce qui est des medicaments antihistaminiques H2, une etude sur le &veil de patients ayant recu du midazolam en association avec soit de la cimktidine, soit de la ranitidine, soit un placebo, a montre un allongement de la duke de retour a l’etat de conscience initial avec la cimetidine [ 131. Pour la ranitidine il ne par&t pas y avoir d’interaction clinique. Concernant la famotidine, sa capacite d’interferer avec le metabolisme d’autres mklicaments est minime [ 14, 151. Une etude recente de l’effet de ces trois antihistaminiques sur la degradation du midazolam, avec un modele de foie de rat perfuse in situ, a montre que la cimetidine perturbait la pharmacocinetique du midazolam jusqu’a 60 minutes apres son administration, alors que la ranitidine et la famotidine ne la modifiaient que pendant 10 minutes [16]. Le midazolam ayant une clairance relativement ClevCe, celle-ci peut Ctre largement dependante du debit sanguin hepatique. Or, des antihistaminiques H2 comme la cimetidine ou la ranitidine peuvent significativement reduire le debit sanguin hepatique [17, 181. Dans cette observation, l’administration d’halothane, qui diminue aussi le debit sanguin hepatique, a pu exagerer ce phenomene.

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Nous n’avons pas trouve d’etude Cvaluant l’interaction midazolam-famotidine sur le plan clinique. En pediatric, l’utilisation de suppositoires associant midazolam et famotidine en premedication parait avoir provoqut un effet s&&if similaire a une premedication par hydroxyzine intramusculaire, sans retard de reveil [19]. Cependant, cette etude a CtC r&Me sur un groupe d’enfants trap restreint pour que l’on puisse Ccarter l’eventualite d’une interaction chez certains patients. La famotidine est essentiellement eliminCe par le rein sous forme active et ses effets peuvent done &tre exageres en cas d’insuffisance r&utle [16]. Son action, mCme faible, sur la famille du cytochrome P450 et, par la, sur la pharmacocinetique du midazolam, pourrait alors Ctre amplifiee et prolongee. Chez une patiente Agee, oti la pharmacodynamie du midazolam est mod&k dans le sens d’une sensibilid accrue a son effet hypnotique, il pa&t possible que ce mecanisme ait pu provoquer le retard de reveil que nous avons observe. Le reveil immkliat obtenu avec le flumazenil, l’absence d’insuffisance htpatique et d’autres mCdicaments iuterferant avec le cytochrome P450 sont en faveur de cette hypothese. Un dosage serique du midazolam et de la famotidine, qui aurait conforte cette interaction, n’a pas pu Ctre r&lid en temps utile. 11parait done possible qu’en cas d’insuffisance r&ale, un retard d’elimination de la famotidine puisse entrainer un ralentissement de la degradation du midazolam. Seule une etude avec des dosages sanguins permettrait de confirmer ou d’infirmer cette hypothbse. Quoi qu’il en soit, cette observation rappelle qu’il existe une t&s grande sensibilite et une variabilite interindividuelle qui doit rendre l’usage des benzodiazepines extrsmement parcimonieux chez les personnes 8g.gCes et que les causes de retard de reveil dans cette categoric de patients sont souvent multifactorielles.

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P Barrau et al

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