Effets cardiovasculaires de la rosiglitazone

Presse Med 2004; 33: 735-45

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Cardiologie/Diabétologie

Claude Le Feuvre

Institut de cardiologie CHU Pitié-Salpêtrière 75651 Paris Cedex 13 [email protected]

Effets cardiovasculaires de la rosiglitazone

Summary

Résumé

Cardiovascular effects of rosiglitazone

Une efficacité démontrée Depuis leur mise sur le marché en France en 2002, les conditions de prescription et les indications thérapeutiques des thiazolidinediones (“glitazones”) se sont progressivement élargies, tout en demeurant dans un cadre strictement défini par l’autorisation de mise sur le marché. Leur efficacité sur le contrôle glycémique (HbA1c et glycémie), tout comme leurs effets métaboliques favorables sur les lipides, l’insulinorésistance et la fonction β-cellulaire, sont maintenant bien établis. Il en est de même pour les effets indésirables, généralement mineurs à modérés. Le problème des effets indésirables cardiovasculaires d’incidence faible, doit être bien connu, principalement la rétention hydrique (et les œdèmes qui peuvent en résulter) et le risque d’insuffisance cardiaque, déjà plus fréquente chez les diabétiques que chez les non-diabétiques. Le clinicien doit connaître et tenir compte des principaux facteurs favorisants, des caractéristiques cliniques et diagnostiques, des possibles mécanismes physiopathologiques et des principales mesures de prévention à respecter. Des effets bénéfiques potentiels Par ailleurs, un certain nombre de données expérimentales et/ou préliminaires chez des patients diabétiques de type 2, incluant des effets favorables sur les différents mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’athérosclérose et des effets sur des facteurs ou marqueurs de risque cardiovasculaire, justifient la réalisation d’études prospectives à long terme visant à évaluer les effets des glitazones sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires des patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire. Plusieurs études sont en cours avec la rosiglitazone (ADOPT, BARI-2D, DREAM, RECORD, etc.), dont les résultats attendus dans les prochaines années devraient apporter des réponses quant aux bénéfices espérés en terme de prévention et/ou de protection cardiovasculaire chez les patients diabétiques de type 2 traités par rosiglitazone.

Proven efficacy Since their launch on the French market in 2002, thiazolidinediones (“glitazones”) prescribing conditions and therapeutic indications have progressively widened, although remaining strictly defined by the marketing licence. Clinical efficacy on glycemic control (HbA1c and glycemia), as well as beneficial metabolic effects (on lipids, insulinresistance and β-cellular function) are now well established. Their side effects, generally minor or mild, are also well known. The problem of cardiovascular adverse events, although of a low incidence, should be known and recognized, notably fluid retention (and œdema) and risk of heart failure, more frequent in diabetic than in non diabetic patients. Clinicians must know and take into account the particular risk factors, clinical and diagnosis characteristics, possible pathophysiological mechanisms and their main preventive measures. Potential beneficial effects On the other hand, numerous experimental and/or preliminary data in type 2 diabetic patients, including favourable effects on the various pathophysiological mechanisms involved in atherosclerosis and effects on cardiovascular risk factors or markers, justifies further large prospective long term clinical studies to assess glitazone effects on cardiovascular morbidity and mortality in type 2 diabetic patients at high cardiovascular risk. Several controlled studies are currently ongoing with rosiglitazone (ADOPT, BARI-2D, DREAM, RECORD, etc.), their results within the next coming years will answer the questions on the anticipated benefits of rosiglitazone in terms of cardiovascular prevention and/or protection in type 2 diabetic patients. C. Le Feuvre Presse Med 2004;33: 735-45 © 2004, Masson, Paris

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Cardiologie/Diabétologie metformine ou un sulfamide hypoglycémiant) en cas d’échec de l’un ADO antidiabétique oral de ces ADO à dose maxiADOPT A diabetes outcome progression trial AINS anti-inflammatoires non stéroïdiens male tolérée, et dans des Alfediam Association de langue française pour l’étude du diabète conditions très préciséet des maladies métaboliques ment définies par l’autoAMM autorisation de mise sur le marché risation de mise sur le Anaes Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé marché (AMM). Cette BARI-2D bypass angioplasty revascularization investigation in prescription a ensuite type 2 diabetes été élargie à l’ensemble DREAM diabetes reduction approcheas with ramipril and rosiglides médecins génératazone DT2 diabète de type 2 listes et spécialistes, et, HGPO hyperglycémie provoquée par voie orale plus récemment (fin HOMA homeostasis model assessment 2003), leur prescription HOMA-IS index d’insulinosensibilité du modèle HOMA en monothérapie est HOMA-BCF index de fonction b-cellulaire du modèle HOMA HTA hypertension artérielle devenue possible dans HVG hypertrophie ventriculaire gauche un cadre strictement IL interleukine défini. IMC indice de masse corporelle Les indications thérapeuMMP métallo-protéinase NIH National institutes of health (USA) tiques actuelles de ces NYHA New York heart association deux glitazones sont PA pression artérielle comparables (cf. dictionPAI plasminogen-activator inhibitor ® naire Vidal 2004): PCR protéine C réactive PPAR peroxisome proliferator-activated receptor • en monothérapie PPAR (étude) PPAR-gamma agonists for the prevention of adverse orale dans le traiteevents following percutaneous coronary revascularizament du patient diabétion tique de type 2, en parRECORD rosiglitazone evaluated for cardiac outcomes and regulation of glycæmia in diabetes ticulier en surpoids, qui RXR réxinoïde (récepteur des rétinoïdes) est insuffisamment SFC Société française de cardiologie contrôlé par le régime et TGF transforming growth factor l’exercice physique et TNF tumor necrosis factor UKPDS United Kingdom prospective diabetes study pour lequel la metforVCAM vascular cell adhesion molecule mine est contre-indiquée ou non tolérée, • en association orale, n mai 2002, une nouvelle dans le traitement du diabète de classe d’antidiabétiques oraux type 2 lorsqu’une dose maximale (ADO), les thiazolidinediones tolérée d’une monothérapie orale ou “glitazones”,dont les mécanismes par metformine ou sulfamide hypod’action diffèrent de ceux des 3 glycémiant ne permet pas d’obtenir classes précédemment disponibles, un contrôle glycémique suffisant :en a été mise à la disposition des méde- association avec la metformine, en 1 cins français . Il existe actuellement particulier chez les patients en surdeux glitazones:la rosiglitazone et la poids ; en association avec un sulfapioglitazone. Dans un premier mide hypoglycémiant uniquement temps,leur prescription initiale dans chez les patients intolérants à la metle diabète de type 2 (DT2) a été formine ou pour lesquels la metforréservée aux spécialistes en endo- mine est contre-indiquée. crinologie, diabétologie et maladies Une des principales contre-indicamétaboliques ou en médecine tion des glitazones est l’insuffisance interne, et uniquement en associa- cardiaque ou des antécédents d’intion avec un hypoglycémiant oral (la suffisance cardiaque (NYHA stades I Glossaire

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à IV), affection parfois difficile à diagnostiquer avec certitude chez le patient DT2. Par ailleurs, les glitazones font l’objet de très nombreux travaux expérimentaux et cliniques, portant sur leurs effets bénéfiques potentiels, en particulier en termes de prévention et/ou protection vasculaire.

Rappel sur les glitazones GLITAZONES ET DIABÈTE DE TYPE 2 Les glitazones ont été découvertes au cours de la recherche d’analogues du gemfibrozil ayant des effets hypoglycémiants et anti-oxy2 dants .Il a été rapidement démontré que ces molécules avaient des effets hypoglycémiants indiscutables et augmentaient la différenciation adi3 pocytaire , ce qui a conduit à la démonstration, en 1995, que les glitazones étaient des ligands des 4 récepteurs PPAR . Un certain nombre d’arguments suggèrent que l’effet anti-diabétique des glitazones s’effectue via le récepteur PPARγ: d’une part, la grande affinité de liaison des glitazones au PPARγ, l’excellente corrélation entre les capacités de liaison des différentes glitazones au PPARγ in vitro et leur effet hypoglycémiant in vivo; d’autre part, les ligands synthétiques sélectifs du RXR, qui activent l’hétérodimère PPARγ-RXR agissent comme des sen5,6 sibilisateurs à l’insuline . L’effet du RXR, qui réduit la glycémie, la triglycéridémie et l’hyperinsulinémie et améliore la tolérance au glucose dans des modèles de souris diabétiques et obèses, est potentialisé en traitant ces souris par la rosiglitazone, une glitazone agoniste du 5 PPARγ . Les glitazones améliorent la sensibilité périphérique à l’insuline et réduisent donc la glycémie, la lipémie et l’insulinémie, tant dans les modèles animaux de DT2, que chez 2 les patients DT2 . De nombreuses revues récentes ont été consacrées 19 juin 2004 • tome 33 • n°11

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Variation moyenne de la fonction β pancréatique vs valeurs basales

Figure 1 Amélioration de la fonction β-cellulaire pancréatique à 26 semaines sous rosiglitazone (RSG) 4-8 mg/j, dans les études en association avec un sulfamide hypoglycémiant (SU) ou avec la metformine (MET). Amélioration fondée sur le calcul de l’index HOMA-BCF.

100

+ 94,2% P = 0,04

80

+ 72 % P = 0,001

60

+ 40,3% 40 P = 0,0018

20

+ 8,6 %

+ 0,75%

P = 0,05

0

Placebo + SU

P = 0,85

SU + RSG 4 mg/j Placebo + MET MET + RSG (n=183) (n=113) 4 mg/j (n=115)

MET + RSG 8MG/J (N=109)

D’après 25 Wolffenbuttel BHR, Gomis R, Squatrito, Jones NP, Patwardhan R. Addition of low-dose rosiglitazone to sulphonylurea therapy improves glycæmic control in Type 2 diabetic patients. Diabet Med 2000; 17 : 40-7 26 Matthews DR. Insulin resistance and β-cell function. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1): S28-S33

à ces effets bien établis des glitazones sur le contrôle glycémique,les paramètres lipidiques, l’insulinosensibilité et la sécrétion d’insuline chez 2,6-12 les patients DT2

ROSIGLITAZONE ET DIABÈTE DE TYPE 2 Les études cliniques réalisées avec la rosiglitazone ont montré son efficacité sur le contrôle glycémique (HbA1c et glycémie) et ses principaux effets métaboliques (lipides, insulinorésistance, fonction β-cellulaire) chez le patient DT2. Elles ont déjà fait l’objet de plusieurs syn10,13,14 thèses

❚ Effets à long-terme de la rosiglitazone sur le contrôle glycémique

Le suivi en ouvert (non contrôlé) à long terme, jusqu’à 2 ans pour les 19 juin 2004 • tome 33 • n°11

données publiées, des patients inclus dans les études contrôlées comparatives de 26 semaines a montré que l’effet favorable sur la baisse du taux d’HbA1c se maintient à long terme, tant en monothérapie, qu’en association avec les sulfonylurées, mais aussi en association avec la 10, 14 . Des données metformine 15 récentes semblent montrer que cet effet se maintient à 42 mois, ce qui est aussi en accord avec l’expérience clinique canadienne récem16 ment rapportée . Cet absence d’épuisement de l’effet à long terme a été également observé avec la pioglitazone en association avec la metformine lors d’un suivi en ouvert jus17 qu’à 72 semaines . Ces données, qui demandent, bien entendu, à être confirmées par des

études contrôlées spécifiques sur de larges populations de DT2, sont très intéressantes. En effet, l’étude UKPDS a montré que les traitements classiques par sulfonylurée ou metformine en monothérapie ne pouvaient suffire à enrayer la perte progressive de la fonction β-cellulaire accompagnant la détérioration du contrôle glycémique et la progres18,19 sion du DT2

❚ Effets de la rosiglitazone sur l’insulinorésistance

Plusieurs études contrôlées rosiglitazone (4-8 mg/j) vs placebo ont montré chez des patients DT2, les effets favorables de la rosiglitazone sur l’insulinorésistance: amélioration de la sensibilité à l’insuline (estimée par clamp euglycémique hyperinsuliLa Presse Médicale - 737

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nique) , essentiellement par augmentation de la sensibilité à l’insuline au niveau des adipocytes du 21 tissu périphérique sous-cutané .De même,l’utilisation de l’index HOMAIS a permis de montrer une réduction (estimée) de l’insulinorésistance de 16,0 % sous rosiglitazone 4 mg/j et de 24,6 % sous rosiglitazone 8 mg/j dans une étude contrôlée en 22 monothérapie de 26 semaines . Une autre étude a montré une augmentation de 10,4 % de l’index HOMA-IS avec l’association rosiglitazone (4-8 mg/j) et metformine (n = 69) vs l’association rosiglitazone (4-8 mg/j) et glibenclamide (2,5-7,5 mg/j) (n = 72) dans une 23 étude de 24 semaines , confirmant ainsi l’amélioration dose-dépendante déjà observée dans une précédente étude de l’association rosiglitazone (4-8 mg/j) et metformine (2,5 g/j) 24 pendant 26 semaines .

❚ Effet de la rosiglitazone sur la fonction β-cellulaire La rosiglitazone améliore de manière dose-dépendante, la fonction β-cellulaire pancréatique. Cette amélioration a été bien mise en évidence par l’utilisation du modèle HOMA, dans plusieurs études contrôlées en double-aveugle de 26 semaines regroupant plusieurs centaines de patients DT2,tant en monothérapie, qu’en association avec une sulfonylurée ou avec la metformine.L’index HOMA-BCF est amélioré de manière dose-dépendante, de 22,8 à 94,2 % selon les études, pour les doses de 22, rosiglitazone utilisées (2 à 8 mg/j) 24-26 ainsi que le montre la figure 1.

Les effets indésirables cardiovasculaires des glitazones Les principaux effets indésirables des glitazones ont fait l’objet de 10, 13, 14 . Ils peunombreuses revues vent justifier des précautions parti-

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culières d’emploi chez certains patients (cf. Dictionnaire Vidal 2004). Nous nous limiterons ici aux œdèmes et à l’insuffisance cardiaque.

ŒDÈMES SOUS GLITAZONE ❚ Le contexte clinique Il est bien établi que cet effet indésirable est peu fréquent (rapporté chez 3,0 % des patients traités par rosiglitazone + sulfamide hypoglycémiant et chez 4,4 % de ceux traités par rosiglitazone + metformine dans les études en double aveugle). Il s’agit, le plus souvent, d’œdèmes modérés des membres inférieurs (exceptionnellement au niveau du visage ou pré-tibial) ne nécessitant généralement pas l’arrêt du traitement, qui semblent dose-dépendants, et favorisés par l’existence d’une insuffisance cardiaque et surtout par l’association glitazone et insuline (association contre-indiquée 13 en Europe) . L’arrêt du traitement semble plus souvent nécessaire en cas de maladie coronaire associée (30 patients avec œdèmes des membres inférieurs, dont 16 ont nécessité l’arrêt du traitement dans une cohorte de 166 diabétiques, tous réversibles à l’arrêt du traite27 ment) . 28 Une étude récente s’est attachée à caractériser la rétention hydrique et les œdèmes chez 111 patients diabétiques vus consécutivement dans un service de cardiologie, traités par glitazone depuis plus de 2 ans et ayant une insuffisance cardiaque confirmée. Ils ont été comparés à des sujets diabétiques, insuffisants cardiaques, de même âge et sexe, mais non traités par glitazone. Chez les patients traités, 19 (17,1 %) avaient développé après 6 mois de traitement une rétention hydrique, se présentant essentiellement sous forme d’œdèmes périphériques avec une prise de poids de 3-4 kg,et réversible à l’arrêt du traitement. Il

s’agissait plutôt de femmes et/ou de patients traités également par insuline (cette association est autorisée chez les patients DT2 aux USA). La rétention hydrique était indépendante du degré d’insuffisance cardiaque (classe NYHA,fraction d’éjection et diamètre diastolique du ventricule gauche à l’échocardiographie); elle pouvait ressembler à une insuffisance cardiaque. Cette étude rétrospective sur les dossiers des patients ne permettait pas d’impliquer un mécanisme causal. Quelques cas cliniques isolés ont aussi été décrits chez des patients 27 sans insuffisance cardiaque .

❚ Quels en sont les mécanismes? Les mécanismes physiopathologiques semblent multifactoriels. D’une part, il existe une augmentation du volume plasmatique (chez 6 à 8 % des patients) observée avec toutes les gli13, 14, 29-31 , plus marquée lors tazones de l’association avec l’insuline par potentialisation des effets antinatriurétiques et vasodilatateurs de l’insuline, mais également liée à la diminution de l’excrétion rénale de sodium et à l’augmentation de la rétention hydrique par diminution de la diurèse osmotique liée à la réduction de la glycosurie (conséquence du meilleur contrôle glycémique). Cette augmentation du volume plasmatique se traduit par une baisse modérée du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite, expliquant les anémies, peu fréquentes (< 1%), qui peuvent être observées chez les patients dont le taux d’hémoglobine était déjà bas avant l’instauration du traitement. D’autre part, certains œdèmes peuvent être secondaires à une relative vasodilatation pré-capillaire et/ou une augmentation de la perméabilité endothéliale, observées avec l’utilisation de l’insuline, et susceptibles de résulter également de la diminution de l’insulinorésistance sous glita13,27,31 . zone

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INSUFFISANCE CARDIAQUE SOUS GLITAZONE

La classification la plus connue,celle de la NYHA, est établie selon 4 stades fonctionnels fondés sur des critères cliniques:0 (absence de dyspnée d’effort), I (dyspnée pour les efforts intenses), II (dyspnée pour les efforts modérés), III (dyspnée pour les efforts minimes) et IV (dyspnée de repos ou de décubitus). Chez le patient diabétique, les principales causes de l’insuffisance cardiaque sont essentiellement l’HTA non contrôlée,l’insuffisance coronarienne et les cardiomyopathies. Dans les premiers temps de la maladie, le diagnostic repose donc (en dehors de la maladie causale) sur des signes cliniques peu spécifiques et des signes physiques et d’auscultation demandant une certaine habitude. Chez le patient diabétique, la difficulté est donc d’imputer ces symptômes à une insuffisance cardiaque en raison des autres facteurs confondants (obésité,inadaptation à l’effort par déconditionnement physique, autres complications, etc). De ce fait,la confirmation du diagnostic nécessite la réalisation d’une écho32,33 . cardiographie

❚ Quelle en est l’incidence? ®

Selon le dictionnaire Vidal , l’incidence de l’insuffisance cardiaque est faible au cours des études clinique en double aveugle avec la rosiglitazone (0,6 % en association avec un sulfamide hypoglycémiant et 0,3 % en association avec la metformine), et de rare cas d’insuffisance cardiaque et d’œdème pulmonaire (<1‰) ont été rapportés depuis la commercialisation. L’incidence de l’insuffisance cardiaque sous glitazone chez les patients DT2 a été comparée à celle d’autres ADO dans une étude rétrospective aux USA, à partir de la base de données médicales d’un registre 34 d’assurance de santé volontaire . La

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cohorte étudiée comprenait 33,544 DT2 ayant reçu un ADO entre janvier 1995 et mars 2001 dont 5,441 ont été considérés “exposés” à une glitazone.Les sujets avec insuffisance cardiaque ou ceux ayant reçu de la digoxine ou un diurétique dans l’année précédant “l’exposition” ont été exclus. Les DT2 sous glitazone étaient plus jeunes que les 28 103 sujets “contrôles”, mais avaient plus souvent des antécédents cardiovasculaires, des complications du diabète et d’autres maladies associées, et recevaient plus souvent des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, des β-bloquants,de la metformine ou de l’insuline.L’exposition à une glitazone était prédictive du risque d’insuffisance cardiaque (définie par une hospitalisation ou une consultation résultant de ce diagnostic) après ajustement sur les autres facteurs (RR = 1,7;p < 0,001).L’incidence ajustée d’insuffisance cardiaque à 40 mois était de 8,2 % pour les DT2 “exposés”à une glitazone et de 5,3 % pour ceux recevant d’autres ADO. La méthodologie de cette étude (rétrospective sur dossier, diagnostic mal défini, etc.) tout comme le manque d’informations sur les motifs de prescription d’une glitazone plutôt qu’un autre ADO,les associations thérapeutiques et les co-morbidités, limitent toutefois la portée de cette étude.

❚ Quels sont les facteurs favorisants? Ils sont nombreux et fréquemment rencontrés chez les patients DT2,en particulier chez les sujets âgés: des antécédents d’insuffisance cardiaque (que la myocardiopathie soit ischémique,hypertensive ou diabétique), mais il s’agit là d’une contre-indication aux glitazones; l’association à l’insulinothérapie (contre-indication en Europe) ; l’insuffisance rénale légère à modérée; la prise régulière d’AINS qui favorisent la rétention hydrique; l’âge bien sûr.

❚ Quels en sont les mécanismes? La rétention hydrosodée interstitielle pouvant être observée sous glitazone et responsable d’œdèmes chez certains patients est susceptible d’aggraver ou d’accélérer l’évolution d’une insuffisance cardiaque. Chez certaines espèces de rongeurs, une HVG avait été observée après des doses très importantes d’une autre glitazone, la troglitazone, mais correspondant jusqu’à 7 fois la dose maximale administrée aux patients 35 diabétiques . Les différentes études réalisées chez des patients DT2 n’ont jamais retrouvé une incidence accrue d’HVG après traitement prolongé par une glitazone, qu’il s’agisse de la troglitazone après 48, voire 96 36, 37 , de la semaines de traitement pioglitazone dans des études en double aveugle pendant 6 mois ou en ouvert pendant 1 à 2 ans avec absence de modifications cardiaques (incluant la masse ventriculaire gauche et les fractions d’éjection) aux examens échocardiogra31 phiques , ou de la rosiglitazone. Ainsi,dans une étude randomisée de 52 semaines comparant rosiglitazone (8 mg/j en 2 prises) et glibenclamide (10,5 mg/j en moyenne), chez 203 patients DT2, les échocardiographies n’ont pas montré de modifications dans la structure ou les fonctions cardiaques par rapport à l’examen initial et la fraction d’éjection est demeurée inchangée; par contre, une diminution statistiquement significative de la PA ambulatoire a été constatée sous rosiglita38 zone . Cet effet favorable sur la PA systolique et diastolique mesurée en ambulatoire, a également été trouvé lors d’une étude récente ouverte de 52 semaines chez 104 DT2 traités par rosiglitazone 8 mg/j vs gliben39 clamide (10,5 mg/j en moyenne) . Il existe donc une certaine discordance entre les données animales et celles observées chez l’homme.

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Cardiologie/Diabétologie S’il est bien établi que l’insuffisance cardiaque est plus fréquente chez les diabétiques (de type 1 et 2) que 33, 40 , les chez les non diabétiques mécanismes en cause demeurent mal élucidés. L’une des raisons est l’altération de la réserve coronaire, avec impossibilité d’augmenter le débit coronaire lorsque nécessaire, en rapport avec une dysfonction endothéliale qui altère la vasodilatation coronaire à l’effort.Des facteurs métaboliques interviennent également : augmentation du turn-over des acides gras libres qui entraîne une augmentation de l’utilisation de l’oxygène myocardique et une augmentation de l’accumulation intracellulaire de substrats intermédiaires responsable de nombreux effets délétères (anomalies de la conduction intracardiaque et arythmies,dysfonction endothéliale, inhibition du transport du glucose, augmentation de la synthèse du glycogène, accu33,40 . mulation d’acide lactique, etc.) L’insuline joue un rôle-clé; on sait qu’elle améliore l’hémodynamique cardiaque chez les sujets non diabétiques ayant une insuffisance car41 diaque et qu’elle améliore les échanges gazeux alvéolo-capillaires 42 chez les sujets diabétiques avec ou 43 sans insuffisance cardiaque , mais que ces effets pléiotropes nombreux favorisent la rétention hydrosodée. Chez le sujet insulinorésistant,la dysfonction endothéliale peut entraîner des épisodes répétés de vasoconstriction avec des anomalies de reperfusion et une aggravation de cette dysfonction endothéliale, mais également une augmentation associée de la perméabilité des petits vaisseaux pouvant entraîner un œdème interstitiel,une fibrose et retentir sur 33 la dysfonction endothéliale .Ce rôle de l’insulinorésistance est également supporté par des données récentes, montrant chez des sujets obèses insulinorésistants, par comparaison à des obèses insulinosensibles (non

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insulinorésistants), une augmentation de leur masse cardiaque, leur cœur étant en moyenne plus gros,et une corrélation significative entre la masse ventriculaire gauche et l’insu44,45 . linémie à jeun En ce qui concerne les glitazones,on peut penser qu’en réduisant l’insulinorésistance, les effets de l’insuline sur la vasodilatation capillaire, et peut-être sur leur perméabilité, sont augmentés.La perméabilité est aussi augmentée par l’élévation des taux d’endothéline-1 stimulés par l’insuline et par l’élévation des taux du facteur de croissance vasculaire endothélial et le blocage des canaux calciques induits par les glitazones [revue in 33] ; des taux élevés de catécholamines peuvent également 46 jouer un rôle . Le résultat de cette perméabilité capillaire augmentée et de la vasodilatation est un stimulus “volume-dépendant” des systèmes de compensation neurohormonaux, incluant le système rénine-angiotensine et le système nerveux sympathique pour augmenter le volume 33 plasmatique .Si cette hypothèse est correcte, en cas de dysfonction ventriculaire sub-clinique, toute augmentation du volume plasmatique ou stimulation des systèmes rénineangiotensine ou sympathique pourrait suffire pour entraîner une décompensation myocardique et une insuffisance cardiaque clinique33 ment apparente .

tiques avant l’instauration du traitement et les contrôler tous les 2 mois durant les 12 premiers mois puis périodiquement,surveiller attentivement le poids,contrôler le taux d’hémoglobine avant traitement et régulièrement sous traitement (afin de ne pas méconnaître une éventuelle anémie par hémodilution), faire attention aux traitements associés tels les AINS (susceptibles de majorer une rétention hydrique et d’augmenter le risque d’œdème) ou le paclitaxel (un anticancéreux, également utilisé pour recouvrir les stents coronaires en prévention des resténoses, et qui pourrait inhiber le métabolisme de la rosiglitazone)

❚ Insuffisance cardiaque sous glitazone: comment la prévenir?

Plusieurs mesures sont à prendre: - respecter les contre-indications, à savoir patients ayant une insuffisance cardiaque ou des antécédents d’insuffisance cardiaque (classe I à IV NYHA), insuffisance hépatique, ne pas associer avec l’insuline, et les précautions d’emploi (notamment l’insuffisance rénale sévère); - connaître les facteurs favorisant l’insuffisance cardiaque et y prêter attention (sujet âgé, insuffisance rénale légère à modérée, prise régulière d’AINS); - assurer une surveillance cardiovasculaire régulière sous traitement en cherchant l’apparition de signes cliniques d’insuffisance cardiaque.

❚ Quelles précautions d’emploi? Celles-ci sont clairement énoncées dans le libellé de l’AMM (cf. diction® naire Vidal 2004) : chercher les signes et symptômes d’insuffisance cardiaque, en particulier chez les patients ayant une réserve cardiaque réduite (tenir compte des antécédents de cardiopathies),arrêter la glitazone dès qu’une dégradation clinique de l’état cardiaque survient (en fait dès l’apparition de signes cliniques), doser les enzymes hépa-

❚ Quelle surveillance cardiovasculaire sous glitazone?

Il convient avant tout d’être attentif et de chercher les signes cliniques d’insuffisance cardiaque, soit fonctionnels mais non spécifiques (dyspnée, œdèmes des membres inférieurs), soit par la présence d’un « galop » ou de crépitants des bases à l’auscultation, soit par des examens de base (ECG, radiographie de thorax), mais rarement discriminants

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Tableau 1

Morbi-mortalité cardiovasculaire et prévention du DT2: les études en cours avec la rosiglitazone Étude:

Objectif(s)/statut actuel

ADOPT

Méthodologie

Critères

comparaison de 3 classes d’ADO en

Randomisée, double aveugle rosiglitazone

Critère principal: échec de la monothérapie

monothérapie: taux d’échappe-

(max. 8 mg/j) vs metformine (max.2 g/j) vs

(glycémie > 10mmol/l à 2 reprises à la dose

ment/échec thérapeutique et effets

glibenclamide (max.15 mg/j) 4356 patients

maximale permise ou tolérée). Critères secon-

sur différents critères/marqueurs.

DT2, jamais traités, avec glycémie à jeun

daires: toutes complications, fonction b-cellu-

Recrutement terminé en juin 2002.

< 10mmol/L.

laire, marqueurs d’inflammation, lipides,

Fin prévue: juin 2006

Suivi de 4 ans minimum

excrétion urinaire d’albumine, etc.. ainsi qu’une analyse des coûts directs et indirects.

DREAM prévenir le DT2 et prévenir/réduire la

Randomisée, rosiglitazone vs ramipril vs

Critères principaux: développement du DT2

morbi-mortalité cardiovasculaire.

leur association. Suivi de 3 ans chez 4,500

et morbi-mortalité cardiovasculaire + sous-

Recrutement terminé. Fin prévue:

sujets à haut risque de DT2 (hyperglycémie

études: épidémiologiques, suivi de l’athé-

4éme trimestre 2006

modérée à jeun et/ou intolérance au glu-

rome coronaire, etc.

cose à l’HGPO) RECORD évaluer la morbi-mortalité cardiovasculaire. Étude en cours.

Randomisée, association rosiglitazone et

Critère principal: décès ou hospitalisation

metformine et/ou sulfonylurée vs associa-

pour événement cardiovasculaire

tion metformine et sulfonylurée 4000 patients DT2. Suivi de 6 ans BARI-2

comparer revascularisation coronaire

Etude du NIH aux USA. Plan factoriel chez

Critère principal: mortalité toutes causes à 5

par angioplastie ou pontage vs traite-

2,800 patients DT2 coronariens [2°] = pio-

ans Critère secondaire combiné: infarctus du

ment médical avec correction inten-

glitazone ou rosiglitazone vs glimépiride

myocarde fatal ou non et accident vasculaire

sive ou traditionnelle des facteurs de

Suivi de 5 ans

cérébral (+ analyses économiques/coûts de

risque, sur la survie initiale et à 5 ans,

traitement).

puis si une glitazone vs une sulfonylurée améliore la survie à moyen-long terme Recrutement en cours. Fin de l’étude prévue en 2007. PPAR

évaluer les bénéfices liés à la réduc-

Randomisée, rosiglitazone vs placebo en

Critère principal: prévention de la mortalité

tion de l’insulinorésistance, aux effets post-angioplastie 200 patients obèses avec

par infarctus du myocarde à 12 mois + pré-

anti-inflammatoires et sur la paroi

HTA et intolérance au glucose ou patients

vention de la resténose et suivi de tout autre

endothéliale.

DT2 Suivi de 12 mois

événement cardiovasculaire.

(d’après Le Feuvre C. Cœur, Diabète et Glitazones. Ann Endocrinol 2004; 65 (Suppl.): in press)

chez le DT2 généralement obèse et souvent hypertendu, avec HVG très fréquente. En cas de doute diagnostique, l’avis du cardiologue, qui pourra réaliser une échocardiographie, devra être demandé. Celui-ci en profitera pour chercher une atteinte coronaire,très fréquente chez le patient DT2,sur la base de l’interrogatoire,de l’examen

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cardiovasculaire et d’un ECG annuel, en accord avec les recommanda47 tions de l’Anaes . Rappelons que le patient DT2 est un patient à haut risque cardiovasculaire, que sa PA doit être mesurée à chaque consultation,qu’il doit avoir une fois par an un ECG de repos,et qu’il ne faut pas hésiter à effectuer des examens complémentaires (ECG d’effort, en

particulier chez les patients de plus de 55 ans, scintigraphie myocardique de stress si l’épreuve d’effort est sous-maximale) en cas de signes cliniques ou atypiques d’angor ou en cas d’anomalies sur l’ECG de repos, et ce en accord avec les recommandations actuelles de l’ANAES pour le suivi du patient 47 DT2 .

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Effets cardiovasculaires de la rosiglitazone

Cardiologie/Diabétologie

Figure 2 Représentation schématique des différents phénomènes et processus inflammatoires impliqués dans l’athérosclérose et place des nouveaux marqueurs de risque cardiovasculaire

Lumière du vaisseau

Marqueurs d’inflammation CRP RUPTURE DE PLAQUE

Monocytes

Endothélium

PAI-1

MMP-9 Thrombus

LDL petites et denses

Paroi artérielle

Cytokines inflammatoires IL-6, TNF α

MCP-1 chemotactisme

Strie lipidique

Plaque instable athéromateuse

macrophages

O2

différenciation (mitose)

ROS

LDL oxydées Cellules musculaires lisses

Cellules spumeuses

CRP : Protéine C - réactive MCP-1 : Protéine-1 chimioattractante monocytaire IL-6 : Interleukine-6 TNFα : Facteur de nécrose tumorale α MMP-9 : Métalloprotéinase-9 (gélatinase-B) matricielle PAI-1 : Inhibiteur de l'activateur-1 du plasminogène ROS : Espèces oxygénées réactives

D’après 67 Le Feuvre C. Cœur, Diabète et Glitazones. Ann Endocrinol 2004; 65 (Suppl.): in press

La recherche d’une ischémie myocardique silencieuse par épreuve d’effort (échographie ou scintigraphie de stress si l’effort est sousmaximal) est justifiée chez le patient DT2 à risque cardiovasculaire élevé ainsi que l’indiquent les récentes 48 recommandations Alfediam/SFC . C’est le cas du patient DT2 âgé de plus de 60 ans avec 2 autres facteurs de risque, du patient DT2 avec microalbuminurie et 2 autres facteurs de risque, et du patient DT2 avec protéinurie ou artérite des membres inférieurs.

Les nouveaux marqueurs L’athérosclérose, maladie inflammatoire, est actuellement un thème largement développé. Il a été longtemps considéré que l’athérosclérose n’était que la conséquence de l’accumulation lipidique dans la

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paroi artérielle ; en fait, les lésions d’athérosclérose représentent la traduction de multiples phénomènes cellulaires et moléculaires, hautement spécifiques, qui peuvent être décrits globalement, comme une 49 maladie inflammatoire .L’inflammation non spécifique et l’immunité sont impliqués dans les stades initiaux de l’athérosclérose,mais également au cours des étapes conduisant aux complications aiguës et à la rupture de plaques. De nombreux nouveaux facteurs de risque cardiovasculaire et/ou marqueurs d’inflammation ont été mis en évidence ces dernières années, tant dans des études expérimentales que dans des études de cohorte dans différentes populations à risque cardiovasculaire élevé et/ou avec des anomalies métaboliques augmentant ce risque. Sans pouvoir être exhaustif, citons les cytokines pro-inflammatoires

(interféron-_, IL-6, IL-10, IL-18, inhibiteur endogène IL-18BP de l’IL-18, TNF-α,TGF-β),les marqueurs inflammatoires (PCR, IL-6, fibrinogène), sans oublier les différents marqueurs de dysfonction endothéliale (facteur von Willebrand, VCAM-1, endothéline-1), etc. De nombreuses revues récentes ont été consacrées à la théorie inflam49-51 . Une matoire de l’athérosclérose des conséquences majeures du DT2 est un développement accéléré de l’athérosclérose et ce phénomène, tout comme le rôle potentiel de ces nouveaux marqueurs dans l’identification et le suivi des atteintes cardiovasculaires chez les patients DT2, a généré de très nombreux travaux 52, 53 . Plus et nombre de synthèses récemment, le fait que l’athérosclérose et l’insulinorésistance partageaient des mécanismes physiopathologiques similaires, principale-

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C. Le Feuvre

ment dûs aux actions de deux cytokines pro-inflammatoires majeures, TNF-α et IL-6, a fait se développer le concept que l’insulinorésistance correspondait en fait à un état inflam12, matoire chronique non spécifique 54,55 et que ces cytokines pro-inflammatoires jouaient un rôle-clé dans la 54-57 . La figure 2 pathogénie du DT2 résume les différents phénomènes et processus inflammatoires impliqués dans l’athérosclérose et la place de ces nouveaux marqueurs de risque cardiovasculaire. Les glitazones ont montré des effets favorables sur les différents mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’athérosclérose, tant lors d’études in vitro,que dans différents modèles animaux. De même, chez les patients DT2, les glitazones ont montré des effets potentiellement bénéfiques sur les différents facteurs et/ou marqueurs de risque cardiovasculaire (PA,fonction endothéliale et vasomotricité, taux de PCR et de PAI-1, excrétion urinaire d’albumine, etc.), qui, parallèlement aux effets des glitazones sur l’insulinosensibilité et sur le métabolisme des lipides, pourraient concourir à une protection vasculaire chez le patient DT2. Ces effets “non-hypoglycémiants”des glitazones ont fait l’objet 11,58-61 . de plusieurs revues récentes Un certain nombre d’études expérimentales ou chez le patient DT2 ont montré un effet de la rosiglitazone sur certains de ces marqueurs “nontraditionnels”de risque cardiovasculaire: inhibition de la sécrétion insulino-induite de PAI-1 dans le tissu 62 sous-cutané adipocytaire humain , réduction significative vs placebo des taux moyen de PCR et de MMP9 dans une étude comparative double aveugle de 26 semaines chez 63 des patients DT2 , réduction dans une étude de 12 semaines chez des sujets insulinorésistants des taux plasmatiques de l’inhibiteur des synthases de l’oxyde nitrique dont des

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taux élevés sont associés à la dys64 fonction endothéliale ,amélioration des taux de PAI-1 et de PCR chez des patients hypertendus insulinoré65 sistants mais non-diabétique . Une intéressante étude prospective coréenne sur l’effet préventif de la rosiglitazone vs placebo sur les resténoses de stent coronaire chez 100 patients DT2,a été présentée récem66 ment .Un effet significatif de la rosiglitazone à 6 mois a été observé, avec resténose par patient (et taux de resténose intrastent > 50 %) chez 11,4 % (et 10,6 %) dans le groupe rosiglitazone vs 44,7 % (et 36,0 %) sous placebo (p < 0,001), imputé à l’effet anti-inflammatoire local de la rosiglitazone. Une étude plus large est prévue afin de confirmer les résultats de cette étude préliminaire. Toutes ces données, expérimentales ou préliminaires chez l’homme, obtenues avec les glitazones,demandent à être confirmées par des études prospectives chez des patients DT2 à haut risque cardiovasculaire. Seules ces études permettront de confirmer si les espoirs entrevus se concrétisent en terme de prévention et protection vasculaire chez le patient DT2.

Les études en cours avec la rosiglitazone L’amélioration de la sensibilité à l’insuline, tout comme les résultats des différentes études expérimentales ou préliminaires chez l’homme, justifient donc la réalisation de larges études prospectives visant à évaluer et démontrer l’intérêt de la rosiglitazone dans la prévention et/ou la réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire dans différentes popu67 lations de patients DT2 . Dans le même temps, certaines études vont aussi évaluer si la rosiglitazone peut prévenir et/ou retarder l’apparition et/ou le développement d’un DT2 chez des patients à haut risque de

DT2.Les principales études en cours sont présentées dans le tableau 1. Parmi ces études, l’étude ADOPT conduite aux USA, au Canada et en Europe, s’avère particulièrement intéressante. La méthodologie 68 détaillée en a été publiée . De nom69-71 breuses communications en 2003 , ont présenté les caractéristiques des 4,356 patients DT2 recrutés (2,808 européens, 1,805 nord-américains caucasiens, 192 hispano-américains, 164 afro-américains, 77 américains“natifs”), âgés de 30 à 75 ans, avec un DT2 de diagnostic récent (moins de 3 ans) et jamais traités auparavant. Des analyses comparatives ont porté sur les caractéristiques à l’inclusion: démographie et complications chez les caucasiens européens vs les caucasiens nord-américains,ou selon les origines ethniques, syndrome métabolique selon les définitions ou les origines, insulino-résistance et fonction β-cellulaire, symptômes/état de santé à l’inclusion,anticorps,marqueurs “non-traditionnels” de risque cardiovasculaire,etc.).Globalement, européens et nord-américains ne sont pas comparables pour le syndrome métabolique quelle que soit la définition utilisée.Ils sont également très différents à l’inclusion: plus obèses aux USA (IMC = 33,0 vs 2 30,9 kg/m et tour de taille de 108,1 vs 103,1 cm),90 % d’hypertendus en Europe vs 75 % aux USA/Canada. L’incidence d’insulino-résistance est plus faible en Europe alors que la fonction _-cellulaire est comparable, ce qui est peut-être lié à la plus grande fréquence d’obésité centrale aux USA/Canada.

Conclusion L’expérience clinique avec la rosiglitazone depuis sa commercialisation est maintenant très importante et conforte les données des larges essais cliniques menés avant sa commercialisation. Son efficacité sur le

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Effets cardiovasculaires de la rosiglitazone

Cardiologie/Diabétologie plan métabolique est largement démontrée : amélioration du contrôle glycémique, amélioration de la sensibilité à l’insuline (avec son corollaire, la réduction de l’insulinorésistance), amélioration de la fonction β-cellulaire pancréatique,réduction significative des acides gras libres, augmentation du taux de HDL-cholestérol avec maintien ou augmentation du rapport cholestérol total/HDL-cholestérol dans les études à long-terme. Les effets indésirables sont maintenant bien identifiés; ils sont généralement mineurs à modérés et ne nécessitent habituellement pas l’arrêt du traitement. L’insuffisance car-

diaque est plus fréquente chez les patients diabétiques que chez les non diabétiques. Son diagnostic, surtout au début de la maladie,demeure difficile; le médecin traitant ne doit donc pas hésiter à faire appel au cardiologue pour préciser et/ou confirmer le diagnostic, en particulier par une échocardiographie. Chez les patients diabétiques de type 2 traités par une glitazone (en monothérapie ou en association à un autre anti-diabétique oral),la meilleure prévention de l’insuffisance cardiaque repose sur la connaissance des facteurs favorisants et des sujets à risque, sur le respect strict des contre-indications et des précautions particulières

d’emploi des glitazones, sur une surveillance clinique régulière sous traitement (incluant un ECG annuel),en accord avec les recommandations Anaes pour le suivi des patients diabétiques de type 2. Le large programme d’études visant à évaluer l’effet de la rosiglitazone sur la morbi-mortalité cardiovasculaire de patients à haut risque (insulinorésistants intolérants au glucose ou diabétiques de type 2), devrait, dans les prochaines années, nous apporter la réponse quant aux bénéfices espérés de la rosiglitazone en termes de prévention et/ou de protection cardiovasculaire chez ces patients. ■

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