Efficacité et tolérance de la moxifloxacine dans le traitement des sinusites maxillaires aiguës en situation d’échec et des sinusites à haut risque de complications

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Article original

Efficacité et tolérance de la moxifloxacine dans le traitement des sinusites maxillaires aiguës en situation d’échec et des sinusites à haut risque de complications Moxifloxacin in the treatment of acute maxillary sinusitis after first-line treatment failure, and acute sinusitis with high risk of complications P. Gehanno a,*, P. Berche b, A. Perrin b a

Service d’oto-rhino-laryngologie, hôpital Bichat Claude-Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France b Laboratoire de bactériologie, hôpital Necker-Enfants malades, 149–161, rue de Sèvres, Paris, France Reçu le 18 mars 2002; accepté le 19 juin 2002

Résumé Objectifs : Évaluer l’efficacité thérapeutique et la tolérance de la moxifloxacine 400 mg comprimés, un comprimé une fois par jour pendant 7 jours, dans le traitement des sinusites maxillaires aiguës en situation d’échec (groupe 1) et des sinusites à risque de complications (groupe 2). Patients et méthodes : 258 patients présentant une sinusite aiguë confirmée radiologiquement, ont été inclus dans cette étude prospective, multicentrique par 52 investigateurs. 216 patients (83,7 %) étaient valides pour l’analyse de l’efficacité per protocol, 175 dans le groupe 1, et 41 dans le groupe 2 (24 frontales, 15 pan-sinusites, 2 sphénoïdales). Un prélèvement au méat moyen était réalisé avant le début du traitement et répété au 3e – 4e jour et si nécessaire, après la fin du traitement. 92 patients ont été évaluables pour l’analyse de l’efficacité bactériologique. Résultats : La guérison a été observée 7 à 10 jours après la fin du traitement dans 92,6 % des cas. Les principaux germes isolés ont été : Streptococcus pneumoniae (29,4 %), Haemophilus influenzae (26,5 %), entérobactéries (17,6 %) et Branhamella catarrhalis (11,8 %). L’éradication bactériologique a été obtenue au 3e−4e jour du traitement chez 95,7 % des patients. 7 à 10 jours après la fin du traitement, 97,2 % des patients du groupe 1 et 95,2 % des patients du groupe 2, ont été évalués en succès bactériologique. 12,2 % des patients ont présenté au moins un événement indésirable probablement lié au traitement : douleurs abdominales (2,4 %), nausées (2,4 %) et une diarrhée (1,2 %). Conclusions : La moxifloxacine a éradiqué rapidement les agents pathogènes, avec un taux élevé de succès clinique. © 2002 E´ditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Gehanno). > Cette étude a été présentée à la RICAI en 2001. 1 Drs Alabert, Allamagny, Ambolet, Amsellem, Ane, Bardouil, Berreby, Blanc, Bonnat, Bouilly, Bruchon, Canale, Car, Chaar, Collignon, Dahan, Danon, Dauriat, Dehon, Dufour, Ebbo, Eberle, Fernandez, Florence, Frappa, Galat, Glich, Goetz, Hamann, Jacquin, Joly, Koskas, Labroue, Lach, Lafarge, Lafosse, Lecler, Lefranc, Mardel, Mejanelle, Nemni, Ngo Sach Hien, Pancrazi, Pariente, Portmann, Rat, Reboul, Samson, Timsit, Tlili, Trovero, Werner. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. PII: S 0 3 9 9 - 0 7 7 X ( 0 2 ) 0 0 4 1 4 - 6

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Abstract Objectives: The authors had for aim to evaluate the efficacy and safety of moxifloxacin 400 mg tablets, administered once daily for 7 days in the treatment of acute maxillary sinusitis after first-line therapy failure (group 1) and acute sinusitis with risk of complications (group 2). Methods: 258 patients with radiologically confirmed acute sinusitis were enrolled in this prospective, multicenter study by 52 ENT specialists. Two-hundred and sixteen patients (83.7%) qualified for per protocol efficacy analysis: 175 in group 1 and 41 in group 2 (frontal: 24, pan-sinusitis: 15, and sphenoid: 2). Pre-therapy cultures were systematically performed at the middle meatus and repeated at day 3–4 of therapy and, if necessary, after the end of therapy. Ninety-two patients (42.6%) qualified for the microbiological analysis. Results: Clinical cure was observed 7–10 days post-therapy in 92.6% of the cases. The most frequently isolated organisms were: Streptococcus pneumoniae (29.4%), Haemophilus influenzae (26.5%), Enterobacteriaceae (17.6%), and Branhamella catarrhalis (11.8%). Bacteriological eradication at day 3–4 of therapy was obtained in 95.7% of patients. At 7–10 days post-therapy, 97.2% of patients who failed to respond to a previous antibiotic and 95.2% of patients who had sinusitis with risk of complications, were considered as bacteriological success. In total, 12.2% of patients experienced drug-related adverse events, abdominal pain (2.4%), nausea (2.4%), and diarrhea (1.2%). Conclusions: Moxifloxacin therapy resulted in a rapid bacteriological eradication and a high rate of clinical cure. © 2002 E´ ditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. All rights reserved. Mots clés: Moxifloxacine; Sinusite aiguë; Sinusite maxillaire; Sinusite frontale; Sinusite ethmoïdale; Pansinusite Keywords: Moxifloxacin; Acute sinusitis; Maxillary sinusitis; Frontal sinusitis; Ethmoid sinusitis; Pan-sinusitis

Les sinusites aiguës sont une pathologie fréquente en pratique de ville, avec une atteinte préférentielle des sinus maxillaires. Bien que l’atteinte initiale semble souvent d’origine virale, la surinfection bactérienne n’est pas rare [1], nécessitant le recours à une antibiothérapie, le plus souvent de type probabiliste, adaptée aux germes les plus fréquemment isolés, ceci pour éviter le risque de survenue de complications infectieuses potentiellement graves, notamment orbitaires ou méningo-encéphaliques, qu’il n’est pas toujours possible d’identifier cliniquement dès le début de leur constitution. Le spectre de l’antibiotique utilisé doit comprendre, en particulier, H. influenzae, S. pneumoniae et B. catarrhalis. D’autres germes sont retrouvés avec une fréquence variable, tels que Staphylococcus aureus, les entérobactéries et les germes anaérobies [2-4], ces derniers étant, malgré tout, plus souvent isolés dans les formes subaiguës ou chroniques de la maladie [5,6]. Des études épidémiologiques réalisées ces dernières années, aussi bien nationales qu’internationales, ont mis en évidence une augmentation de la fréquence d’isolement de souches productrices de β-lactamases, avec des taux supérieurs à 30 % pour H. influenzae [7,8], et de l’ordre de 90 % pour B. catarrhalis [8,9]. Parallèlement, il est observé, d’une façon générale, une diminution de sensibilité des souches de pneumocoque à la pénicilline G (CMI ≥ 0,125 mg/l), avec des taux d’isolement de souches de sensibilité intermédiaire ou résistante, de près de 40 % [10-12]. De très nombreux antibiotiques ont, dans le libellé de leur Autorisation de Mise sur le Marché (AMM), l’indication « sinusite ». L’épidémiologie et l’évolution de la résistance aux antibiotiques ont conduit cependant à limiter ce choix à certains antibiotiques comme l’association amoxi-

cilline–acide clavulanique, les céphalosporines orales de 2e voire de la 3e génération et la pristinamycine, notamment en cas d’allergie aux β-lactamines. Le traitement probabiliste, de première intention des sinusites maxillaires aiguës ne pose donc pas de problèmes particuliers [13]. Les fluoroquinoles actives sur S. pneumoniae ne sont pas justifiées dans le traitement de première intention des sinusites maxillaires mais leur capacité de diffusion tissulaire et leurs propriétés pharmacodynamiques associées à leur activité anti-bactérienne en font un atout précieux dans certaines localisations, plus préoccupantes, en particulier frontales ou sphénoïdales, ou après échec d’une antibiothérapie probabiliste. Parmi ces produits, la moxifloxacine a déjà fait la preuve de son efficacité dans le traitement des sinusites aiguës, le plus souvent de localisation maxillaire [14,15]. Il paraissait donc intéressant d’évaluer l’efficacité de cet antibiotique dans le traitement des sinusites maxillaires aiguës après échec avéré d’une antibiothérapie probabiliste et dans le traitement des sinusites aiguës à plus grands risques de complications, comme les sinusites frontales, sphénoïdales et les pan-sinusites.

1. Patients, matériels et méthodes Il s’agissait d’une étude clinique multicentrique, non comparative, réalisée par 52 médecins ORL de ville, répartis sur le territoire national. L’étude a été réalisée de Janvier à Juillet 2001 et coordonnée au plan national par l’un des auteurs de cet article. Ce projet de l’étude reçut l’avis favorable du Comité de Protection des Personnes se Prêtant à la Recherche Biomédicale (CCPPRB) de Paris-Necker, le 16 Novembre 2000.

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1.1. Patients Pouvaient être inclus dans l’étude des patients des deux sexes, âgés d’au moins 18 ans, présentant une sinusite aiguë suspectée bactérienne, définie cliniquement par l’existence d’une rhinorrhée purulente confirmée endoscopiquement, associée ou non à une congestion nasale et d’au moins l’un des signes suivants : douleurs spontanées / provoquées infra-orbitaires, céphalées frontales, toux ou raclements de gorge fréquents, température ≥ 38,0 °C. Des clichés radiologiques et/ou tomodensitométriques étaient effectués dans les 48 heures précédant le début du traitement à l’essai et étaient jugés par le coordinateur (relecture centralisée), comme étant évocateurs de sinusite aiguë s’ils montraient un épaississement muqueux ≥ 6 mm et/ou un sinus opaque et/ou un niveau liquide intrasinusien. Pour les patients ayant une sinusite maxillaire, la situation d’échec correspondait à la persistance de la symptomatologie après administration d’une antibiothérapie systémique (qui ne devait pas être une fluoroquinolone) pendant une durée d’au moins 72 heures. La signature d’un formulaire de consentement écrit était requise avant l’inclusion. Les patients ne devaient pas être inclus si l’un au moins des critères suivants étaient présents : suspicion de bactériémie ou de méningite, notion d’intervention préalable sur le sinus, sinusite chronique, survenue de plus de deux épisodes de sinusite dans les six mois précédents. La participation à l’étude était également contre-indiquée en cas d’immunodépression (neutropénie, sida connus), ou de nécessité d’une antibiothérapie générale concomitante. Enfin, ne pouvaient être inclus les patients présentant des contre-indications au traitement administré : grossesse ou allaitement, hypersensibilité connue à la moxifloxacine, à ses excipients ou aux autres quinolones, insuffisance rénale avec créatininémie > 265 µmol/l, hépatopathie sévère ou augmentation connue du taux des transaminases (supérieur à cinq fois la normale), allongement congénital ou acquis de l’intervalle QT, troubles hydro-électrolytiques, en particulier hypokaliémie non corrigée, bradycardie cliniquement significative, insuffisance cardiaque par réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche cliniquement significative, antécédents de troubles du rythme cliniquement significatifs, co-prescription d’autres molécules provoquant un allongement de l’intervalle QT. 1.2. Traitement Tous les patients recevaient pendant une durée de sept jours de la moxifloxacine, à raison d’un comprimé dosé à 400 mg par jour. L’antibiotique devait être pris approximativement à la même heure chaque jour, indépendamment des repas.

Aucune corticothérapie quel que soit son mode d’administration, n’était autorisée. Etait également interdit tout antibiotique autre que celui de l’étude, par voie générale ou locale, sauf en cas d’échec ou d’arrêt d’étude. Les autres co-prescriptions étaient autorisées et devaient être notifiées. 1.3. Schéma de l’étude A la consultation d’inclusion (V1), outre l’interrogatoire sur les antécédents, le bilan radiologique et l’examen clinique complet, l’investigateur devait s’assurer de l’éligibilité du patient et obtenir son consentement écrit et signé. Un double prélèvement des sécrétions sinusiennes était réalisé, par écouvillonnage, sous le méat moyen. En cas de suspicion de sinusite sphénoïdale, le prélèvement était réalisé au niveau de la paroi postérieure du pharynx. La deuxième consultation (V2) était réalisée au 3e–4e jour du traitement afin d’évaluer l’évolution clinique, la tolérance et l’observance du traitement. A cette consultation, l’investigateur pratiquait un nouveau prélèvement bactériologique. Lors d’une troisième consultation (V3) qui avait lieu 7 à 10 jours après la fin du traitement, l’investigateur procédait à un nouvel examen clinique et effectuait un prélèvement bactériologique en cas de persistance de pus. Pour les patients considérés comme guéris à V3, un contact téléphonique, quatre à cinq semaines après la fin du traitement, permettait de documenter l’absence de rechute clinique à distance. 1.4. Protocole bactériologique L’un des prélèvements, après étalement sur lame, permettait la réalisation d’un examen direct. L’autre prélèvement était ensemencé dans une gélose Portagermt et acheminé au laboratoire de microbiologie de l’hôpital Necker-Enfants Malades par coursier ou par Chronopost (dans un délai de 1 à 3 jours). Les prélèvements étaient ensemencés sur gélose à 5 % de sang de cheval, gélose chocolat-polyvitex, et gélose polyvitex VCAT (bioMérieux) incubé sous 10 % de CO2 à 37 °C pendant 48 heures. Une gélose au sang incubée en anaérobiose 48 heures à 37 °C était également réalisée. Chaque germe était identifié et la recherche de bêta-lactamase était réalisée par le test de la nitrocéfine (Céfinase O, bioMérieux). Après dénombrement bactérien, un antibiogramme complet était effectué, incluant un disque d’oxacilline dosé à 5 µg pour la détection des souches de pneumocoque de sensibilité anormale à la pénicilline (PSAP). Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) des souches de S. pneumoniae et de H. influenzae étaient déterminées par la méthode de dilution en gélose de Mueller-Hinton addition-

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née de 5 % de sang frais de cheval (Eurobio) dans le cas de S. pneumoniae ou additionnée d’extrait de Fildès (Oxoid) pour les souches de H. influenzae. Une souche de S. pneumoniae de CMI comprise entre 0,1 et 1 mg/l à la pénicilline G était désignée S. pneumoniae de sensibilité anormale à la pénicilline G (PSAP) et résistante (PRP) si la CMI était supérieure à 1 mg/l. 1.5. Evaluation de l’effıcacité Le critère de jugement principal de l’efficacité était clinique, sur la base de l’évolution de la symptomatologie et des signes cliniques à la consultation V3. Ainsi une guérison clinique exigeait la disparition de tous les signes cliniques de la sinusite, alors que l’échec était défini par la persistance, voire l’aggravation de la symptomatologie. Les critères secondaires de jugement, cliniques et bactériologiques, étaient évalués au 3e–4e jour de traitement, 7 à 10 jours après la fin du traitement pour la réponse bactériologique, et en fin d’étude, soit 4 à 5 semaines après la fin du traitement. Du fait des caractéristiques de l’antibiotique, la réponse bactériologique au 3e–4e jour du traitement, et en particulier la documentation d’une éradication bactérienne, était considérée comme un critère particulièrement important. Compte-tenu du décalage régulièrement observé entre l’amélioration des signes radiologiques et la guérison clinique, il ne nous a pas paru nécessaire de réaliser, après traitement, une radiographie de contrôle, la réponse clinique restant le critère majeur d’évaluation de l’efficacité pour ce type d’infection. Deux populations ont été définies pour l’analyse de l’efficacité : • la population en Intention de Traiter (ITT), représentée par l’ensemble des patients ayant reçu au moins une dose du traitement étudié. L’analyse de la tolérance a également été réalisée sur cette population ; • la population « valide » per protocol (PP) représentée par tous les patients éligibles en ITT, ayant une confirmation clinique et radiologique du diagnostic de sinusite aiguë, ayant reçu au moins cinq jours de traitement (ou au moins trois jours en cas d’échec précoce), sans traitement concomitant interdit dans le protocole, et pour lesquels, la réponse clinique était évaluable 7 à 10 jours après la fin du traitement (pour les patients évalués en guérison clinique). 1.6. Évaluation de la tolérance L’évaluation de la tolérance était basée sur la notification des évènements indésirables observés depuis la première administration de l’antibiotique jusqu’à 7 à 10 jours après sa dernière prise. Ils étaient décrits selon leur gravité, leur sévérité, leur durée et leur imputabilité (relation possible ou probable) au traitement étudié. Par ailleurs, les évènements

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indésirables considérés comme graves étaient reportés jusqu’à la fin de l’étude, soit 4 à 5 semaines après la dernière administration. 1.7. Méthodes statistiques Compte tenu du schéma de l’étude, l’ensemble des paramètres démographiques, les caractéristiques de la pathologie, les paramètres d’efficacité et les évènements indésirables ont fait l’objet d’une analyse purement descriptive. Les données quantitatives ont été décrites par la moyenne, l’écart-type, la médiane, les quartiles et les minima/maxima, alors que les données qualitatives ou catégorielles sont exprimées par leur fréquence.

2. Résultats 2.1. Description de la population Deux cent cinquante-huit (258) patients ont été inclus dans l’étude. Trois patients n’ont pris aucune dose du traitement. Au total, 255 patients ont été analysés en ITT. Parmi ceux-ci, 39 ont été exclus de l’analyse per protocol. Les raisons en ont été : non-respect des critères d’inclusion/exclusion, essentiellement radiographie considérée comme non-contributive au diagnostic (18 patients), visite V3 réalisée trop précocement ou trop tardivement (14 patients), absence d’évaluation clinique ou évaluation « indéterminée » à la visite V3 (7 patients). La population per protocol comportait donc 216 patients (83,7 %). Les caractéristiques démographiques et de la sinusite à l’inclusion, sont résumées dans le Tableau 1. La température moyenne était de 37,5 °C et 57 des 216 patients (26,4 %) de la population per protocol avaient une température au moins égale à 38,0 °C. L’existence d’une rhinorrhée purulente, antérieure et/ou postérieure, était quasi constante. La symptomatologie douloureuse était également extrêmement fréquente, qu’il s’agisse de douleurs infra-orbitaires (environ 80 % des cas) ou de céphalées sus-orbitaires (plus de 60 % des patients). Une antibiothérapie antérieure avait été administrée chez 187 patients (86,6 %) de la population per protocol (Tableau 2). Les amino-pénicillines ont été les antibiotiques les plus fréquemment prescrits, aux doses recommandées dans la majorité des cas. La durée moyenne de cette antibiothérapie (7,2 jours) était très largement supérieure à celle qui était requise par le protocole pour définir la situation d’échec. 2.2. Documentation bactériologique Un prélèvement bactériologique a été effectué chez tous les patients de la population per protocol. Un total de 102

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Tableau 1 Données démographiques des patients, caractéristiques et diagnostic de sinusite à l’inclusion (population per protocol) Demographic data of patients, features and diagnostic of sinusitis at inclusion (per protocol population) Démographie Sexe M/F Âge (années) : moyenne ± DS (extrêmes) Caractéristiques de sinusite Nombre épisodes au cours des 6 derniers mois 0 1 2 Durée of symptomatologie à l’inclusion* <4 jours 4–6 jours ≥7 jours Documentation radiologique Opacité totale Epaississement muqueux Niveau hydro-aérique Diagnostic Sinusite maxillaire en situation échec Sinusite à risque de complications Frontale Pan-sinusite Sphénoïdale .

85/131 (39,4 % / 60,6 %) 44,8 ± 14,6 (18–80)

171 (79,2 %) 40 (18,5 %) 5 (2,3 %) 18 (8,3 %) 21 (9,7 %) 173 (80,1 %) 109 (50,5 %) 72 (33,3 %) 35 (16,2 %) 175 (81,0 %) 41 (19,0 %) 24 (11,1 %) 15 (6,9 %) 2 (1,0 %)

* Non documentée chez 4 patients.

Tableau 2 Nature des traitements antibiotiques antérieurs pour l’épisode actuel* (population per protocol) Nature of antibiotic treatment for the current episode * (per protocol population) Antibiotiques administrés – Pénicillines – Amoxicilline-acide clavulanique – Amoxicilline – Bacampicilline – Oxacilline Céphalosporines 3e génération – Cefotiam hexetil – Cefpodoxime proxetil – Cefixime Macrolides – Clarithromycine – Roxithromycine – Josamycine – Spiramycine Pristinamycine Céfuroxime axetil Céphalosporines 1e génération – Céfaclor – Céfadroxil – Céfatrizine Durée (jours) moyenne ± DS (extrêmes) .

90 (48,1 %) 47 (25,1 %) 40 (21,4 %) 2 (1,1 %) 1 (0,5 %) 27 (14,4 %) 14 (7,5 %) 10 (5,3 %) 3 (1,6 %) 27 (14,4 %) 12 (6,4 %) 6 (3,2 %) 5 (2,7 %) 4 (2,1 %) 25 (13,4 %) 14 (7,5 %) 4 (2,1 %) 2 (1,1 %) 1 (0,5 %) 1 (0,5%) 7,2 ± 3,5 4–11

*Pour les patients ayant reçu deux traitements antibiotiques successifs, seul le dernier traitement apparaît dans le tableau.

souches bactériennes considérées comme pathogènes a été isolé chez 92 des 216 patients évaluables (42,6 %). La documentation bactériologique a été un peu plus élevée chez les patients qui présentaient une sinusite à risque de complications puisqu’elle a été observée chez 21 d’entre eux (51,2 %), alors qu’un diagnostic bactériologique n’a pu être posé que chez 71 des 175 patients (40,6%) ayant une sinusite maxillaire en situation d’échec. La majorité des prélèvements étaient monomicrobiens (chez 10/92 patients uniquement, les prélèvements avaient permis l’isolement de deux germes différents) et la nature des bactéries isolées est résumée dans le Tableau 3. Quatorze des 30 souches de pneumocoque (46,7 %) étaient de sensibilité diminuée à la pénicilline G et 4 sur 30 (13,3 %), présentaient une résistance de haut niveau (CMI>1 mg/l). La fréquence d’isolement de ces souches de sensibilité diminuée ou résistantes à la pénicilline G a été un peu plus élevée chez les patients présentant une sinusite maxillaire en situation d’échec que chez ceux pour lesquels un diagnostic de sinusite à risque de complications avait été posé : 15/23 (65,2 %) versus 3/7 (45,8 %). Treize des 27 souches de H. influenzae (48,1 %) étaient productrices de β-lactamases. De même, la production de β-lactamases s’est avérée plus fréquente chez les patients ayant une sinusite maxillaire aiguë en situation d’échec : 11/19 (57,9 %) contre 2/8 (25,0 %) chez les patients ayant une sinusite à risque de complications. La CMI de la moxifloxacine vis-à-vis des souches bactériennes isolées n’a jamais excédé 2 mg/l. Pour 3 souches uniquement ( 2 souches de S. aureus oxacillinerésistantes, et 1 souche de Pseudomonas aeruginosa), la CMI était comprise entre 1 et 2 mg/l. 2.3. Observance du traitement La durée moyenne de traitement par la moxifloxacine a été de 7,0 ± 0,3 jours. Tous les patients de la population per protocol ont été traités pendant un minimum de 5 jours et la totalité du traitement a été administrée chez 211 d’entre eux (97,7 %). 2.4. Effıcacité clinique La réponse clinique observée au 3e–4e jour de traitement, 7 à 10 jours après la fin du traitement et à l’issue d’un suivi post-thérapeutique de 4 à 5 semaines, est résumée dans le Tableau 4 pour les populations en Intention-de-Traitement et per protocol. Dans la population per protocol, 92,6 % des patients (200/216) ont été considérés en guérison clinique. Cette guérison s’est poursuivie lors du suivi post-thérapeutique pour 99,0 % (198/200) d’entre eux. Si l’on considère les échecs observés durant et en fin de traitement, ainsi que les rechutes survenues lors du suivi, les taux d’échec globaux,

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Tableau 3 Nature des principaux germes isolés du pus sinusien des patients à l’inclusion, en fonction du type de sinusite (population per protocol) Main bacteria isolated from sinus pus in patients on inclusion according to type of sinusitis (per protocol population) Organismes

Sinusites maxillaires en situation échec

Sinusites à risque de complications

S. pneumoniae PSAP/PRP H. influenzae Producteur BL Entérobactéries B. catarrhalis S. aureus Autres bacilles Gram négatif TOTAL .

23 15 19 11 16 11 8 2 79

7 3 8 2 2 1 2 3 23

Total 30 (29,4 %) 27 (26,5 %) 18 (17,6 %) 12 (11,8 %) 10 (9,8 %) 5 (4,9 %) 102 (100,0 %)

PSAP : pneumocoque de sensibilité anormale à la pénicilline G (CMI entre 0,1 et 1 mg/L) ; PRP : pneumocoque résistant à la pénicilline G (CMI > 1mg/L) ; BL : bêta-lactamase.

tous types de sinusite confondus, ont été de 8,3 % (21/255) et de 8,2 % (18/216) respectivement dans les populations en Intention–de–Traitement et per protocol. Le taux de guérison clinique, observé 7 à 10 jours après la fin du traitement, a été un peu plus élevé chez les patients présentant une sinusite maxillaire aiguë en situation d’échec que chez ceux qui avaient une sinusite à risque de complications : 166/175 (94,9 %) contre 34/41 (82,9 %). 2.5. Effıcacité bactériologique Chez les 92 patients de la population per protocol qui avaient une infection bactériologiquement documentée à l’inclusion, une éradication a été observée au 3e–4e jour de traitement chez 88 (documentée dans 74 cas, présumée pour les 14 autres) d’entre eux (95,7 %). Les quatre cas de persistance concernaient deux souches de pneumocoque (dont l’une était de sensibilité intermédiaire à la pénicilline

G), une souche de H. influenzae (productrice de β-lactamases) et une souche de P. aeruginosa. Sept à 10 jours après la fin du traitement, un succès bactériologique (éradication documentée/présumée) a été confirmé chez 97,2 % (69/71) des patients ayant une sinusite maxillaire en situation d’échec et chez 95,2 % (20/21) des patients qui présentaient une sinusite à risque de complications. Les échecs bactériologiques (persistance) concernaient 2 patients du premier groupe chez lesquels les germes incriminés étaient H. influenzae (souche productrice de β-lactamases) et S. aureus (souche oxacilline-sensible) et un patient présentant une sinusite frontale pour lequel P. aeruginosa avait été isolé à l’inclusion. Par ailleurs, chez un patient ayant une pan-sinusite pour laquelle le diagnostic microbiologique était resté négatif à l’inclusion, une surinfection à H. influenzae (souche non productrice de β-lactamases ; CMI de la moxifloxacine = 0,062 mg/l) a été notée à la visite post-thérapeutique.

Tableau 4 Réponses cliniques observées durant le traitement, après le traitement, et à l’issue du suivi post-thérapeutique (populations en Intention-de-Traitement et per protocol) Clinical response observed during treatment, after treatment, and at the end of post-therapeutic follow-up (intend-to-treat and per protocol population)

e

e

3 –4 jour (V2) Amélioration Échec Réponse indéterminée/donnée manquante 7–10 jours après le traitement (V3) Guérison Échec* Réponse indéterminée/donnée manquante 4–5 semaines après la fin de traitement** Poursuite de la guérison Rechute Donnée manquante .

Intention de Traitement

Per protocol

(n = 255) 238 (93,3 %) 6 (2,4 %) 11 (4,3 %) (n = 255) 230 (90,2 %) 18 (7,1 %) 7 (2,8%) (n = 230) 226 (98,3 %) 3 (1,3 %) 1 (0,4 %)

(n = 216) 205 (94,9 %) 6 (2,8 %) 5 (2,3 %) (n = 216) 200 (92,6 %) 16 (7,4 %) (n = 200) 198 (99,0 %) 2 (1,0 %) -

* Les échecs survenus durant le traitement sont comptabilisés à la visite V3. ** Chez les patients considérés comme guéris à V3.

500

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Tableau 5 Description des échecs cliniques comptabilisés en fin de traitement (population per protocol) Description of clinical failures reported at the end of treatment (per protocol population) Nombre épisodes antérieurs (dans les 6 mois)

Traitement antibiotique antérieur

Diagnostic

Germe isolé à Germe isolé en fin Symptomatologie en fin de traitement l’inclusion de traitement (CMI moxifloxacine) (CMI moxifloxacine)

1

Josamycine

Maxillaire bilatérale

Non

Non

Céphalées frontales ; congestion nasale ; douleurs infra-orbitaires ; rhinorrhée purulente antérieure ; toux

1

-

Pansinusite

Non

Non

Congestion nasale ; douleurs infraorbitaires ; rhinorrhée purulente antérieure et postérieure ; toux

0

Pristinamycine

Pansinusite

Non

Non

Céphalées frontales ; douleurs infraorbitaires ; congestion nasale ; rhinorrhée purulente antérieure et postérieure ; toux

0

-

Pansinusite

Non

Non

Douleurs infra-orbitaires spontanées et à la pression ; congestion nasale

1

Cefpodoxime-proxetil Frontale

P. aeruginosa (1,5 mg/l)

Absence prélvt

Rhinorrhée purulente postérieure ; toux

1

Pristinamycine

Maxillaire unilatérale H. influenzae (BL-) (0,015 mg/l)

Non

Céphalées frontales; obstruction nasale ; douleurs infra-orbitaires ; toux

0

Amoxicilline

Maxillaire unilatérale H. influenzae (BL-) (0,031 mg/l)

Non

Céphalées frontales; douleurs infraorbitaires spontanées et à la pression

0

Amoxicilline

Maxillaire unilatérale S. aureus Oxa-S (0.032 mg/l)

Absence prélvt

Congestion nasale ; rhinorrhée purulente postérieure

0

Amoxicilline- acide clavulanique

Maxillaire unilatérale Non

Non

Douleurs infra-orbitaires à la pression ; rhinorrhée purulente antérieure ; toux

0

Clarithromycine

Maxillaire bilatérale

Absence prélvt

Céphalées ; douleurs infra-orbitaires à la pression

0

Cefuroxime-axetil

Maxillaire unilatérale Non

Non

Rhinorrhée purulente postérieure

0

-

Sphénoïdale

Non

Non

Céphalées ; congestion nasale ; rhinorrhée purulente postérieure

0

Pristinamycine suivi de Cefpodoximeproxetil

Maxillaire bilatérale

Non

H. influenzae (BL-) (0,062 mg/l)

Toux ; rhinorrhée purulente antérieure et postérieure

0

-

Frontale

S. pneumoniae Non (0,5 mg/l ; CMI Peni : 0,015 mg/l)

Céphalées frontales ; toux

0

-

Frontale

Non

Non

Rhinorrhée purulente postérieure ; toux

0

Amoxicilline-acide clavulanique

Maxillaire bilatérale

S. pneumoniae (0,25 mg/l ; CMI Péni : 0,015 mg/l)

Non

Congestion nasale ; rhinorrhée purulente antérieure et postérieure

.

H. influenzae (BL+) (0,015 mg/l)

BL– : non producteur de bêta-lactamases ; BL+ : producteur de β-lactamases ; Oxa-S : sensible à l’oxacilline

2.6. Analyse des échecs observés dans la population per protocol Un échec clinique a été observé à la visite postthérapeutique chez 16 des 216 patients de la population per protocol, soit dans 7,4 % des cas (Tableau 5). Six de ces

échecs ont été notifiés au 3e–4e jour de traitement. Neuf des 16 patients présentaient une sinusite maxillaire en échec d’une antibiothérapie antérieure, les 7 autres ayant été inclus avec un diagnostic de sinusite à risque de complications. Globalement, les caractéristiques des patients en échec clinique ne différent pas de celles des autres patients.

P. Gehanno et al. / Médecine et maladies infectieuses 32 (2002) 494–507 Tableau 6 Incidence des principaux événements indésirables* possiblement ou probablement liés au traitement (population en Intention-de-Traitement) Incidence of the main adverse events* possibly or probably linked to treatment (intend-to-treat population) Système COSTART

Incidence** n (%)

Tous systèmes confondus Généraux Douleurs abdominales Asthénie Cardio-vasculaire Tachycardie Digestif Nausées Diarrhée Musculo-squelettique Arthralgies Nerveux Etourdissements Tremblements Respiratoire Cutanéo-muqueux Rash Neuro-sensoriel Anomalies visuelles .

31 (12,2) 12 (4,7 %) 6 (2,4) 2 (0,8) 3 (1,2) 2 (0,8) 9 (3,5) 6 (2,4) 3 (1,2) 3 (1,2) 2 (0,8) 6 (2,4) 2 (0,8) 2 (0,8) 1 (0,4) 3 (1,2) 2 (0,8) 4 (1,6) 2 (0,8)

* Sont reportés les événements indésirables dont l’incidence est supérieure ou égale à 2. ** L’incidence est le rapport du nombre de patients ayant présenté l’événement considéré sur le nombre de patients « valides » pour l’analyse de la tolérance.

La documentation bactériologique était disponible, à l’inclusion, pour 7 de ces patients. Elle s’est accompagnée d’une éradication dans 4 cas (H. influenzae non producteur de β-lactamases (2), S. pneumoniae [2]). Chez les 3 autres patients, l’absence de prélèvement de contrôle s’est traduit par une évaluation de la réponse bactériologique en « persistance présumée ». 2.7 . Tolérance clinique L’analyse de la tolérance a été effectuée sur 255 patients. Trente et un patients (12,2 %) ont présenté un total de 45 évènements indésirables considérés par les investigateurs comme étant possiblement ou probablement liés au traitement. Le Tableau 6 résume la nature de ces évènements, lorsqu’ils ont été reportés au moins à deux reprises.

3. Discussion Les fluoroquinolones actives sur le pneumocoque ont démontré leur efficacité dans le traitement des sinusites aiguës, dans le cadre d’études ayant essentiellement inclus

501

des sinusites maxillaires [14-17]. Conformément aux recommandations de l’AFSSAPS, du fait des alternatives thérapeutiques disponibles, leur prescription n’est pas justifiée dans le traitement de première intention des sinusites maxillaires. Elle doit, par contre, être réservée aux situations cliniques les plus sévères et/ou aux localisations les plus préoccupantes, qui ne sont jamais étudiées dans les essais thérapeutiques. Ces recommandations [13] n’avaient, à ce jour, jamais été étayées par des données cliniques publiées. La présente étude avait donc pour but de confirmer ces recommandations en évaluant les efficacités clinique et bactériologique de la moxifloxacine, administrée à la posologie pour laquelle elle a obtenu l’AMM (avec le libellé « sinusites aiguës bactériennes correctement documentées ») : un comprimé à 400 mg par jour pendant sept jours. Le fait que les patients puissent être inclus en situation d’échec d’une antibiothérapie dite probabiliste, de première intention, quelle qu’en soit la nature, a conditionné le schéma de l’étude, et en particulier la décision de réaliser un essai non comparatif. La relecture de tous les clichés par le coordinateur avant l’analyse garantissait au mieux le diagnostic topographique de la sinusite. Sur le plan bactériologique, l’examen direct sur lame et la culture quantitative a permis, également, de conforter le diagnostic de sinusite bactérienne en éliminant les souches considérées comme faisant partie de la flore normale ou colonisante [18,19]. Cette étude apporte également des informations sur les habitudes de prescription dans le traitement de première intention des sinusites maxillaires aiguës. Conformément aux recommandations actuelles [13], l’association amoxicilline–acide clavulanique aux posologies de 2 ou 3 grammes par jour, les céphalosporines orales de 2e génération (céfuroxime axétil) et de 3e génération (cefotiam hexetil et cefpodoxime proxetil), ainsi que la pristinamycine font partie des produits les plus fréquemment utilisés. Il faut néanmoins noter, dans un nombre non négligeables de cas, l’administration antérieure de macrolides qui, pourtant, ne doivent plus être considérés comme un traitement efficace de la sinusite aiguë du fait de leur activité inconstante vis-à-vis du pneumocoque et de H. influenzae. La durée moyenne de ce traitement antérieur était de 7,2 jours, ce qui confirme bien la situation d’échec des patients lors de leur inclusion dans l’essai. La documentation bactériologique aussi bien des sinusites maxillaires en situation d’échec que des sinusites dites à haut risque de complications montre, dans cette étude, un profil peu différent de celui qu’on observe lors de l’investigation bactériologique des sinusites non encore traitées [20-22], même si le taux d’isolement des entérobactéries est un peu plus élevé. L’une des seules différences, mais qui peut avoir des conséquences thérapeutiques non négligeables pour confirmer l’intérêt des nouvelles fluoroquinolones

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dans cette indication, concerne les incidences plus élevées d’isolement de souches de PSAP et des souches de H. influenzae productrices de β-lactamases. Il est à noter que, dans cette étude, les fréquences d’isolement de ces souches étaient plus importantes chez les patients en situation d’échec que chez ceux ayant une sinusite à risque de complications qui pour la plupart d’entre eux n’avaient pas encore reçu d’antibiotiques. De la même façon, ces pourcentages de résistance sont plus élevés que ceux rapportés dans la littérature concernant les sinusites maxillaires non encore traitées. L’analyse des taux de guérison clinique et bactériologique confirme l’efficacité de la moxifloxacine chez des patients en situation d’échec d’un traitement de première intention. Outre une bonne adéquation aux étiologies bactériennes, des considérations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques peuvent expliquer ces résultats. Les concentrations de l’antibiotique mesurées dans la muqueuse des sinus sont de 2 à 3 fois supérieures aux taux plasmatiques [23]. Il est à noter que ces dosages ont été effectués chez des patients dont les conditions locales—foyers sinusiens subaigus, relativement peu inflammatoires—se rapprochaient de celles des patients inclus dans la présente étude, pour lesquels la durée d’évolution de la sinusite, était, par définition, relativement longue. Or, il a été démontré que ces conditions locales avaient une influence notable sur la diffusion des antibiotiques [24], et pourraient ainsi expliquer une meilleure pénétration des fluoroquinolones, par rapport, notamment, aux bêta-lactamines. Sur le plan pharmacodynamique, les valeurs des quotients inhibiteurs (Cmax/CMI90) et de l’aire sous la courbe inhibitrice (ASC24/ CMI90) sont extrêmement élevées pour la moxifloxacine, en particulier vis-à-vis du pneumocoque, et ce quelle que soit la sensibilité des souches à la pénicilline [25]. La moxifloxacine bénéficie maintenant d’une triple source d’informations et d’évaluations pour ce qui est de sa sécurité d’emploi : les études issues du développement clinique, les études de surveillance post-commercialisation et les notifications recueillies dans les pays où elle est commercialisée. Les effets spécifiques à la classe ont été particulièrement surveillés et analysés, comme, par exemple, les effets cardio-vasculaires. Une évaluation intégrant une expérience post-commercialisation sur plus de 10,5 millions de patients traités [26] confirme le profil de tolérance de la moxifloxacine. Dans la présente étude, la fréquence des évènements indésirables ainsi que leur nature, ne diffèrent pas de ce qui a été rapporté dans la littérature lorsque l’antibiotique a été administré dans l’indication étudiée [14,15]. D’une façon générale, la moxifloxacine, administrée dans le respect de son AMM, présente un rapport bénéfice risque favorable.

4. Conclusion Les résultats de cette étude démontrent que la moxifloxacine, administrée à raison d’un comprimé à 400 mg par jour pendant 7 jours, constitue un traitement efficace des sinusites maxillaires aiguës en situation d’échec d’une antibiothérapie antérieure, des sinusites frontales, sphénoïdales, et des pansinusites, confirmant ainsi les recommandations de l’AFSSAPS quant à la place des fluoroquinolones actives sur le pneumocoque dans la prise en charge de ces pathologies [13].

ENGLISH VERSION Acute sinusitis is a frequent pathology in community practice; the maxillary sinus is most often involved. Even though the initial infection is often due to viruses, bacterial superinfection is not rare [1], requiring antibiotherapy, usually empiric, adapted to the most frequently isolated bacteria, so as to prevent potentially severe infectious complications, orbital or meningo-encephalic, which may not always be identified clinically at their onset. The spectrum of the antibiotic used must include among others: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, and Branhamella catarrhalis. Other bacteria are isolated with a variable frequency, such as Staphylococcus aureus, enterobacteria, and anaerobic bacteria [2-4], the latter being most often isolated in subacute or chronic presentation of the disease [5,6]. Recent epidemiological studies, whether national or international, have reported an increased frequency of isolation of β-lactamase producing strains, with rates superior to 30% for H. influenzae [7,8], and close to 90% for B. catarrhalis [8,9]. At the same time a decreased susceptibility of pneumococcus strains to penicillin G (MIC ≥ 0.125 mg /l) was noted, with isolation rates of strains with reduced susceptibility or resistant reaching close to 40% [10-12]. A great number of antibiotics have been labeled by the French Government Approval (AMM) as indicated for sinusitis. The epidemiology and the evolution of resistance to antibiotics have led to limiting this label to certain antibiotics such as the amoxicillin–clavulanic acid combination, oral cephalosporins 2nd or 3rd generation, and pristinamycin, especially in the case of allergy to β-lactams. The first-line empiric treatment of acute maxillary sinusitis does not raise any specific problem. Even if the prescription of fluoroquinolones is not justified in the first-line treatment of maxillary sinusitis, their capacity to diffuse in tissues and their pharmacodynamic properties combined with their anti-bacterial activity on S. pneumoniae, is indicated in some other localizations, especially frontal or sphenoidal, or after failure of first-line

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antibiotherapy. Among fluoroquinolones, moxifloxacin has already proved its efficacy in the treatment of acute sinusitis, most often maxillary, and in first-line [13,14]. Thus, it seemed logical to assess the efficacy of this antibiotic in the treatment of acute maxillary sinusitis after the confirmed failure of probabilistic antibiotherapy, and in the treatment of acute sinusitis at higher risk of complications, such as frontal or sphenoidal sinusitis, and pansinusitis. 1. Patients, material and methods A multicentric non-comparative clinical study was carried out by 52 ENT community practitioners in France. The study was carried out from January to July 2001, and managed on the national level by the authors of this article. This study project was approved by the Paris-Necker Committee of Protection of People Participating in Biomedical Research (CCPPRB), on November 16, 2000. 1.1. Patients Male and female patients could be included in the study, if they were at least 18 years of age, presenting with acute sinusitis, probably bacterial, defined clinically by a purulent rhinorrhea confirmed by endoscopy, associated or not to nasal congestion and to one of the following symptoms: spontaneous/induced infra-orbital pain, frontal cephalgia, coughing or frequent throat clearing, temperature ≥38.0 °C. Radiological and/or tomodensitometric pictures were taken in the 48 h before the onset of trial treatment, and were judged by the coordinator (centralized re-reading) as acute sinusitis if they showed a mucous thickening ≥6 mm and/or opaque sinus and/or an intra-sinus fluid level. For patients presenting with maxillary sinusitis, failure was the persistence of symptoms after administration of antibiotherapy (which was not a fluoroquinolone) for at least 72 h. Signing an informed consent was mandatory before inclusion. Patients were not included if at least one of the following criteria was present: suspicion of bacteremia or meningitis, previous sinus surgery, chronic sinusitis, more than two episodes of sinusitis in the previous 6 months. Participation in the study was also contra-indicated in case of immunodepression (neutropenia, documented AIDS), or need of an associated antibiotherapy. Finally, patients presenting with contra-indications to the treatment (pregnancy or breast feeding, documented hypersensibility to moxifloxacin, to its excipients or to other quinolones, renal insufficiency with creatininemia >265 µmol/l, severe liver disease or documented increase of transaminases (superior to five times the normal range), congenital or acquired lengthening of the QT interval, hydro-electrolytic disorders, especially hypokalemia, clinically significant bradycardia, cardiac insufficiency by clinically significant reduction of the left ventricular

503

ejection fraction, history of clinically significant arrhythmia, co-prescription of other molecules inducing a lengthening of the QT interval. 1.2. Treatment All patients were given moxifloxacin for 7 days, with a single tablet at 400 mg per day. The antibiotic was supposed to be taken at the same time everyday, outside of meals. No corticotherapy, whatever the mode of administration, was allowed. No other antibiotic other than that used in the study was allowed, whether oral or local, except in the case of failure or interruption of the study. Other co-prescriptions were allowed and had to be reported. 1.3. Study design On inclusion visit (V1), besides history taking, radiological assessment and complete clinical examination, the investigator was to make sure the patient was eligible and obtain his written and signed consent. Swab sampling of sinus secretions was performed under the middle meatus. If sphenoidal sinusitis was suspected, sampling was made from the posterior pharynx wall. The second visit (V2) was made on treatment D3 and D4 so as to assess clinical evolution, tolerance to, and observance of treatment. At this time, the investigator was to perform another bacteriological sampling. During the third consultation (V3), 7–10 days after the end of treatment, the investigator was to make a new clinical examination and perform bacteriological sampling if pus was still present. Patients considered as cures at V3 were called 4–5 weeks after the end of treatment, thus allowing the absence of clinical relapse to be remotely documented. 1.4. Bacteriological Protocol Every sampling was seeded on Portagermt agar and sent to the microbiology laboratory in the Paris NeckerChildren’s Hospital by special carriers (with a delay of 1–3 days). Samplings were seeded on horse blood (5%) agar, chocolate-polyvitex agar, and polyvitex VCAT (bioMerieux) agar incubated under 10% CO2 at 37 °C for 48 h. Blood agar assessment was made and incubated in anaerobiosis for 48 h at 37 °C. Each bacterium was identified and screening for β-lactamase was performed with the nitrocefin test (Cefinase O, bioMerieux). A complete antibiogram was made, including an oxacillin disk dosed at 5 µg to detect pneumococcus strains with abnormal susceptibility to penicillin (PASP). Minimal inhibiting concentrations (MIC) of

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S. pneumoniae and H. influenzae strains were determined by dilution in Mueller-Hinton agar supplemented by 5% fresh horse blood (Eurobio) for S. pneumoniae or by Fildes extracts (Oxoid) for H. influenzae strains. AN S. pneumoniae strain with a MIC ranging between 0.1 and 1 mg/l for penicillin G was labeled as PASP, and resistant if MIC was superior to 1 mg/l.

1.7. Statistical methods Given the study protocol, all the demographic parameters, the features of the disease, the parameters of efficacy, and adverse effects were analyzed in a strictly descriptive mode. Quantitative data were described by average, range, median, quartiles, and minima/maxima, whereas qualitative or categorial data were expressed by frequency.

1.5. Evaluation of effıcacy The main criterion used to assess efficacy was clinical, based on the evolution of symptoms and clinical signs during examination V3. Thus, clinical cure was defined by the absence of all clinical signs of sinusitis, whereas failure was defined by the persistence or the worsening of symptoms. The secondary criteria, clinical and bacteriological, were assessed at treatment D3–D4, 7–10 days after the end of treatment for the bacteriological response, and at the end of the study, or 4–5 weeks after the end of treatment. Because of the antibiotic features, the bacteriological response at treatment D 3–4, and especially the documentation of bacterial eradication, was considered as a very important criterion. Given the delay usually noted between improvement of radiological signs and clinical cure, it did not seem necessary to rely on a control X-ray after treatment, the clinical response remaining, in any case, the main criterion used to assess efficacy pour for this type of infection. Two types of population were defined for the assessment of efficacy. Intend-to-treat population (ITT), including all patients having received at least one dose of the studied regimen. The tolerance analysis was also made on this population. Per protocol ‘valid’ population (PP) including all patients included in ITT, with a clinical and radiological confirmation for the diagnostic of acute sinusitis, having received at least 5 days of treatment (or at least 3 days in the case of early failure), without any associated treatment banned by the protocol, for whom the clinical response could be assessed 7–10 days after the end of treatment (for patients considered clinically cured). 1.6. Evaluation of tolerance The evaluation of tolerance was based on reporting adverse events noted after the first antibiotic administration and up to 7–10 days after the last administration. These events were assessed according to their importance, severity, duration, and imputability (possible or probable link) to the studied treatment. Furthermore, adverse effects considered as important were reported up until the end of the study, that is 4–5 weeks after the last administration.

2. Results 2.1. Description of the population Two-hundred and fifty-eight patients were included in the study. Three patients did not take any dose of the treatment. A total of 255 patients were analyzed in ITT. Among these, 39 were excluded from the per protocol analysis. The reasons were: non-respect of inclusion/exclusion criteria, mostly X-ray considered as non-contributive for the diagnostic (18 patients), V3 examination made too early or too late (14 patients), absence of clinical evaluation or evaluation ‘not determined’ on V3 examination (7 patients). The per protocol population included 216 patients (83.7%). Demographic data and sinusitis on inclusion are reported in Table 1. The average temperature was 37.5 °C, and 57 of the 216 patients (26.4%) in the per protocol population had a temperature of at least 38.0 °C. The presence of purulent rhinorrhea, anterior and/or posterior, was almost permanent. Pain symptoms were also extremely frequent, whether infra-orbital pain (around 80% of the cases), or sus-orbital cephalgia (more than 60% of patients). A previous antibiotherapy had been given to 187 patients (86.6%) of the per protocol population (Table 2). Amino-penicillins were the most frequently prescribed antibiotics at doses now recommended in most cases. The mean length of this antibiotherapy (7.2 days) was quite superior to that required by the protocol to define failure. 2.2. Bacteriological documentation Bacteriological sampling was performed in all patients of the per protocol population. A total of 102 bacterial strains considered as pathogens were isolated in 92 of the 216 patients (42.6%). Bacteriological documentation was slightly higher in patients who presented with sinusitis and a risk of complications since it was noted in 21 (51.2%), whereas a bacteriological diagnostic could not be made for 71 of the 175 patients (40.6%) with a maxillary sinusitis in treatment failure. Most samplings were monomicrobial (samplings had allowed to isolate two different bacteria in only 10/92 patients) and the nature of isolated bacteria is

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reported in Table 3. In total, 14 of the 30 pneumococcus strains (46.7%) were of decreased susceptibility to penicillin G, and four out of 30 (13.3%) presented with a high level resistance (MIC >1 mg/l). The frequency of isolation for these strains with decreased susceptibility or resistant to penicillin G was a little higher in patients who presented with maxillary sinusitis in treatment failure than in those who had been diagnosed with sinusitis at risk of complications: 15/23 (65.2 %) versus 3/7 (45.8 %). In total, 13 of the 27 H. influenzae strains (48.1%) produced β-lactamase. In this case also, the production of β-lactamase was found more frequent in patients with acute maxillary sinusitis in treatment failure: 11/19 (57.9%) compared to 2/8 (25.0%). Moxifloxacin MIC for isolated bacterial strains never went over 2 mg/l. For three strains only (two oxacillinresistant S. aureus strains, and one strain of Pseudomonas aeruginosa), MIC ranged between 1 and 2 mg/l. 2.3. Observance of treatment The mean length of moxifloxacin treatment was 7.0 ± 0.3 days. All patients in the per protocol population were treated for at least 5 days, and the complete treatment was given to 211 (97.7%). 2.4. Clinical effıcacy The clinical response observed at treatment D3–4, 7–10 days after the end of treatment, and after a 4–5 week post-therapeutic follow-up, is reported in Table 4 for ITT and per protocol populations. In the per protocol population, 92.6% of the patients (200/216) were considered as clinically cured. This cure was still valid during the post-therapeutic follow-up for 99.0% (198/200). If we consider failure observed during and at the end of treatment, as well as relapse noted during follow-up, the global failure rate, including all types of sinusitis, was 8.3% (21/255) and 8.2% (18/216) in the ITT and per protocol populations. The rate of clinical cure, observed 7–10 days after the end of treatment, was a little higher in patients presenting with acute maxillary sinusitis in treatment failure than in those with sinusitis at risk of complications: 166/175 (94.9%) compared to 34/41 (82.9%).

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cases of persistence concerned two pneumococcus strains (one of which was of decreased susceptibility to penicillin G), an H. influenzae β-lactamase producing strain) and a P. aeruginosa strain. At 7–10 days after the end of treatment, bacteriological success (documented/assumed eradication) was confirmed in 97.2% (69/71) of the patients with maxillary sinusitis in treatment failure, an in 95.2% (20/21) of the patients presenting with sinusitis at risk of complications. Bacteriological failure (persistence) concerned two patients of the first group in whom responsible bacteria were H. influenzae (β-lactamase producing strain) and S. aureus (oxacillinsusceptible strain), and one patient presenting with frontal sinusitis in whom P. aeruginosa was isolated on inclusion. Furthermore, in a patient with pan-sinusitis for whom the microbiological diagnostic on inclusion had remained negative, H. influenzae superinfection (non-β-lactamase producing strain; moxifloxacin MIC: 0.062 mg/l) was noted on post-therapeutic examination. 2.6. Analysis of failure in the per protocol population Clinical failure was observed on post-therapeutic examination in 16 of the 216 patients in the per protocol population, 7.4% of the cases (Table 5). Six of these failure were reported at treatment D3–4. nine of the 16 patients presented with maxillary sinusitis in treatment failure for a previous antibiotherapy, the seven others were included for a diagnostic of sinusitis at risk of complications. Globally, the features of patients in clinical failure did not differ from those of other patients.Bacteriological documentation was obtained on inclusion for seven of these patients. In four cases it came with eradication (non-beta-lactamase producing H. influenzae strain (two), S. pneumoniae (two)). In the three other patients, the absence of control samples led to an evaluation of the bacteriological response as ‘assumed persistence’. 2.7. Clinical tolerance The analysis of tolerance was made on 255 patients. Thirty-one patients (12.2%) presented with a total of 45 adverse events considered by the investigators as possibly or probably linked to treatment. The nature of these events is presented in Table 6 if they were reported at least twice.

2.5. Bacteriological effıcacy

3. Discussion

Eradication (documented in most of the cases) was observed on treatment D 3–4 in 88 of the 92 patients in the per protocol population who presented with a bacteriologically documented infection on inclusion (95.7%). The four

Fluoroquinolones active on pneumococci have proved their efficacy as first-line treatment of acute sinusitis, as reported by studies having included a majority of maxillary sinusitis cases [13-16]. Their prescription is not justified as

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first-line treatment for maxillary sinusitis because of available alternative therapies. Prescription of fluoroquinolones should be reserved for the most severe clinical situations and/or most difficult localizations which are never studied in therapeutic trials. Up to now, these recommendations [17] had never been supported by published data. The present study had for aim to confirm these recommendations by assessing clinical and bacteriological efficacy of moxifloxacin, administered at the dosage with which it gained its government approval with the label for ‘acute sinusitis’—one 400 mg tablet per day for 7 days—in this type of infection. The fact that patients could be included after failure of ‘probabilistic’ first-line antibiotherapy, whatever it was, conditioned the study protocol, and especially the decision to make a non-comparative trial. The re-reading of all X-rays by the coordinator before analysis warranted the diagnostic of sinusitis. From the bacteriological stand-point, direct examination on slides and quantitative culture allowed the diagnostic of bacterial sinusitis to be assessed by eliminating strains considered as part of the normal or colonizing flora [18,19]. This study also brings information on prescription habits in the firstline treatment used for acute maxillary sinusitis. [17]. The amoxicillin–clavulanic acid combination, at 2 or 3 g per day, oral 2nd generation cephalosporins ( cefuroxime axetil) and 3rd generation cephalosporins (cefotiam hexetil and cefpodoxime proxetil), as well as pristinamycin were among the most frequently used products, in accordance with current recommendations. It should be noted that, in a significant number of cases, there was a previous administration of macrolides, which should no longer be considered as an efficient treatment for acute sinusitis because of inconstant activity on pneumococci and H. influenzae. The average length of previous treatment was 7.2 days, which confirms the treatment failure of patients on inclusion in the study. In this study, the profile of bacteriological documentation, as well for maxillary sinusitis in treatment failure as for sinusitis described as at high risk of complications, was slightly different from the one observed in bacteriological investigation of untreated sinusitis [20-22], even if the rate of enterobacteria was a little higher. One of the few discrepancies, but it could have significant therapeutic consequences and confirm the value of new fluoroquinolones for this indication, concerns the higher incidence of isolated PSAP strains and β-lactamase producing H. influenzae strains. It should be noted that in this study, the frequency of isolation for these strains was higher for patients in treatment failure than in those presenting with sinusitis at high risk of complications, which could reflect the pressure of selection due to previous antibiotherapy.

The analysis of the clinical and bacteriological cure rate confirms the efficacy of moxifloxacin for patients in treatment failure as first-line treatment. Besides a good adequation to bacterial etiologies, pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations may account for these results. The antibiotic concentrations measured in the sinus mucosa are two to three times higher than those of serum [23]. It should be noted that these dosages were assessed in patients whose local conditions—subacute sinus foci, i.e. a relatively slight inflammation—could compare to those of patients included in this study, for whom the evolution of sinusitis was, by definition, relatively long. It had been demonstrated that these local conditions had a significant influence on antibiotic diffusion [24], and could thus account for a better distribution of fluoroquinolones, compared among others, with beta-lactams. From the pharmacodynamic standpoint, values of the inhibition ratio (Cmax/MIC90) and area under the inhibition curve (ASC24/ MIC90)—predictive parameters of clinical response for concentration-dependant antibiotics, such as fluoroquinolones—are extremely high for moxifloxacin, especially concerning pneumococci, whatever the strain susceptibility to penicillin [25]. Moxifloxacin now benefits from a triple source of information and evaluation concerning its safety: studies from clinical development, post-marketing surveillance studies, and reports compiled in countries where it is on the market. Specific effects of this drug’s family were observed and analyzed in particular, such as, for example, cardio-vascular effects. An assessment including post-marketing experience on over 10.5 million treated patients [26] confirms the good tolerance to moxifloxacin, compared with other antibiotics prescribed for the same indications. In this study, the frequency of adverse effects and their nature do not differ from what has been reported in the literature when the antibiotic was administered in the studied indication [13,14]. Globally, moxifloxacin, administered according to its government approved dose, presents a favorable risk/benefit ratio, especially for the second-line treatment of maxillary sinusitis, or the first-line treatment of sinusitis at high risk of complications.

4. Conclusion The results of this study show that moxifloxacin, with a single 400 mg tablet per day for 7 days, is an efficient and well-tolerated treatment for acute maxillary sinusitis in treatment failure for a previous antibiotherapy, for frontal and sphenoidal sinusitis, and for pansinusitis. The AFSSAPS recommendations concerning fluoroquinolones active on pneumococci for the management of these diseases are thus confirmed [17].

P. Gehanno et al. / Médecine et maladies infectieuses 32 (2002) 494–507

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