Epidémiologie des maladies humaines à agents transmissibles non conventionnels

TCB 1994

5:339-343

Epiddmiologie des maladies humaines h agents transmissibles non conventionnels N. DELASNERIE-LAUPRt~TRE Chargdede recherches,INSERM U360.

Rdsumd Les maladies humaines ~ agents ~ransmissibles non conventionnels (ATNC) sont des maladies rares dont l'incidence est inf6rieure ~t 1 million d'habitants travers tous les continents. Une interaction entre les caract6ristiques g6n6tiques d u patient et des facteurs e n v i r o n n e m e n t a u x induirait la maladie. Aucune association n'a 6t6 raise en 6vidence entre la s u r v e n u e des maladies humaines et la pr4sence de la maladie animale, la tremblante du mouton. Le risque professionnel a 6t6 soulev6 darts ]es activit6s en contact avec les animaux o u en secteur m6dical. La tr~s grande majorit6 des cas iatrog~nes est due a u traitement par h o r m o n e de croissance extractive. Les autres cas sont associ6s ~ diff6rents actes m6dicaux ou chirurgicaux. Mais l'imputabilit6 de la contamination par transfusion sanguine est sp6culative et dolt ~tre d6montr6e formellement. Une 6tude europ6enne rnultidisciplinaire a 6t4 entreprise en 1992 a fin de r6aliser un r6seau de surveillance 6pid6rrriologique et d'6tudier les facteurs d e risque dans des conditions optimales.

Mots-clds: Maladie de Creutzfeldt-Jakob, PrP, 4pid6miologie, facteurs de risque.

Summamd Epidemiology of h u m a n unconventional viruses infections H u m a n unconventional viruses infections are scarcely f o u n d with a worldwide occurrence below 1/million inhabitants. The disease w o u l d be induced by an interaction between the patient's genetic characteristics and environmental factors. N o link has been f o u n d b e t w e e n the occurrence of the disease in m a n and the presence of the animal f o r m of the disease, i.e. scrapie. The professional risk has been pointed out for people w o r k i n g with animals or in the medical sector. Most iatrogenic cases are s u b s e q u e n t to a g r o w t h hormone treatment. The other cases are associated with different medical and surgical acts. But the transmission b y blood transfusion remains questionable and must be clearly demonstrated. Correspondance: N. Laupr@tre, INSERM U360, Recherches Epid4miologiques en Neurologie et Psychopathologie,16, avenue Paul Vaitlant-Couturier, 94807 Villejuif eedex, France. 339

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codon 102, pour laquelle u n e liaison g6n6tique avec le SGSS a 6t6 la premi6re 6tablie [17, 18], est celle qui est la plus fr6quemment retrouv4e dans la forme ataxique de la maladie. Cette mutation a 6t6 d6crite darts des familles anglaise, am6ricaine, allemande, autrichienne, italienne, frangaise et japonaise ainsi que dans deux familles am6ricaines d'ascendance danoise et italienne [17-24]. Uexpression, par des souris transg4niques, d'un variant d u g6ne PrP, modifi6 de fagon a reproduire cette mutation, a entrain6 le d6vetoppement d'une neurod4g6n6rescence spongiforme spontan4e et transmissible [25]. Uobservation d'une neurod6g6n6rescence spontan6ment induite par une prot6ine mutante est u n argument pr6sent6 en faveur de la nature causale de la mutation. La mutation du codon 117 n'est connue que dans deux families, fran~aise et am6ricaine, probablement apparent4es, qui pr6sentent une maladie a pr6dominance d6mentielle [19, 26]. La famille fran~aise d'origine alsacienne [27] a 6t6 6tudi6e extensivement sur le plan clinique, mol6culaire et immunohistochimique [28, 29]. Une de ses particularit6s est l'4chec des exp6riences de transmission ~ la souris, associ6 a une faible quantit4 de l'isoforme PK-r6sistante de PrP d6tectable dans Ie cerveau. Douze membres de cette famille sur 4 g6n6rations ont d6velopp4 un SGSS caract6ris4 par un ~ge d'apparition tr~s variable, de 20 a 64 ans et une dur6e d'6volution comprise entre 1 et 10 arts. Les mutations des codons 198 et 217 sont associ6es une forme tr6s particuli6re de la maladie qui n'a fit4 d6crite que dans une seule famille amfricaine (codon 198) et une famille su6doise (codon 217). Elle se caract4rise sur le plan neuropathologique par l'assoclarion de plaques amyloides multicentriques caractfristiques du SGSS et de d4g6n6rescences neurofibrillaires, reconnues par des anticorps anti-tau, dont l'aspect et la distribution c6r6brale sont identiques ceux observ6s dans la maladie d'AIzheimer [30]. Enfin, avec un tableau neuropathologique voisin, une mutation d u codon 145 (Tyr --> stop) a 4t6 identifi6e dans un cas de d6mence de type Alzheimer apparue ~t 38 ans chez une Japonaise d6c6d6e 21 ans plus tard [31]. Uanalyse prot6ique et immunohistochimique des plaques amyloides a r4v614 qu'elles n'6taient constitu6es que de la PrP tronqu6e. Les caract6res 6ventuellement familiaux et transmissibles de cette forme consid4r6e comme ~ SGSS atypique ~ ne sont pas actuellement document6s.

Mutations

d e s c o d o n s 178 et 200

Les mutations ponctuelles observ4es dans la forme familiale de la MCJ sont au nombre de deux et affectent les codons 178 (acide aspartique --> asparagine) et 200 (acide glutamique--> lysine) [32-40]. La distribution g6ographique de ces mutations et les caract6ristiques ph6notypiques qui y sont attach6es sont maintenant bien connues. Sur le plan clinique, la MCJ associ6e est assez classique dans sa pr6sentation et son 6volution darts le cas d'une mutation du codon 200 mais apparait plus pr4cocement, entre 40 et 50 arts le plus souvent, avec une 6volution plus lente (20 mois) chez les patients porteurs d'une mutation du codon 178. La mutation Glu200Lys est la seule mutation de PRNP qui jusqu'a pr4sent ait 4t4 retrouv6e port6e ~ l'6tat homozygote [40]. Aucune particularit4 ph6notypique ne s'y est r4v414e sp6cifiquement attach6e. La distribution g4ographique de ces deux mutations est tout ~ fait particuli6re. La mutation du codon 200 est pr4sente en Slovaquie et autour du bassin m6dit6rann4en (puis secondairement aux Etats-Unis) chez les S4pharades. Elle est a mettre en relation avec le taux de mortalit4 de la MCJ plus 414v6 dans ces deux foyers ethnog6ographiques. L'origine de la mutation est incertaine et, dans un cas, semble au moins originaire de l'~le de Djerba ou d'Espagne. Les mouvements de population qui ont accompagn6 la Reconquista jusqu'~ la fin d u XV~ si6cle en Espagne ont certainement contribu4 a sa diffusion. Historiquement, des contacts commerciaux sont attest4s entre S6pharades et populations d'Europe centrale mais seule l'6tude de marqueurs polymorphes flanquant le g6ne PRNP permettrait de d6terminer si l'origine de la mutation est unique. Tr~s r6cemment, cette mutation a 4galement 6t6 mise en 6vidence chez des patients japonais [41], britannique [42] et fran~ais [43, 16] sans liaison apparente avec les foyers ethnog6ographiques connus de la mutation et sugg6rant des origines distinctes. La mutation Glu200Lys repr6sente plus de 60 % des mutations de PRNP identifi6es en France. La mutation du codon 178 associ6e a la MCJ est actuellement connue dans 7 families [44]. Elles sont originaires de Finlande, des Pays-Bas, de Hongrie et d'Italie et deux familles en sont porteuses en France, l'une bretonne, l'autre d'ascendance flamande. Cette derni6re qui comporte maintenant 17 membres atteints a t r a v e r s 4 g6n6rations, figure parmi les plus affect6es [45-50]. Cette mutation est 6galement life dans plusieurs familles d'origine principalement ira-

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codon 102, pour laquelle u n e liaison g6n6tique avec le SGSS a 6t6 la premi6re 6tablie [17, 18], est celle qui est la plus fr6quemment retrouv4e dans la forme ataxique de la maladie. Cette mutation a 6t6 d6crite darts des familles anglaise, am6ricaine, allemande, autrichienne, italienne, frangaise et japonaise ainsi que dans deux familles am6ricaines d'ascendance danoise et italienne [17-24]. Uexpression, par des souris transg4niques, d'un variant d u g6ne PrP, modifi6 de fagon a reproduire cette mutation, a entrain6 le d6vetoppement d'une neurod4g6n6rescence spongiforme spontan4e et transmissible [25]. Uobservation d'une neurod6g6n6rescence spontan6ment induite par une prot6ine mutante est u n argument pr6sent6 en faveur de la nature causale de la mutation. La mutation du codon 117 n'est connue que dans deux families, fran~aise et am6ricaine, probablement apparent4es, qui pr6sentent une maladie a pr6dominance d6mentielle [19, 26]. La famille fran~aise d'origine alsacienne [27] a 6t6 6tudi6e extensivement sur le plan clinique, mol6culaire et immunohistochimique [28, 29]. Une de ses particularit6s est l'4chec des exp6riences de transmission ~ la souris, associ6 a une faible quantit4 de l'isoforme PK-r6sistante de PrP d6tectable dans Ie cerveau. Douze membres de cette famille sur 4 g6n6rations ont d6velopp4 un SGSS caract6ris4 par un ~ge d'apparition tr~s variable, de 20 a 64 ans et une dur6e d'6volution comprise entre 1 et 10 arts. Les mutations des codons 198 et 217 sont associ6es une forme tr6s particuli6re de la maladie qui n'a fit4 d6crite que dans une seule famille amfricaine (codon 198) et une famille su6doise (codon 217). Elle se caract4rise sur le plan neuropathologique par l'assoclarion de plaques amyloides multicentriques caractfristiques du SGSS et de d4g6n6rescences neurofibrillaires, reconnues par des anticorps anti-tau, dont l'aspect et la distribution c6r6brale sont identiques ceux observ6s dans la maladie d'AIzheimer [30]. Enfin, avec un tableau neuropathologique voisin, une mutation d u codon 145 (Tyr --> stop) a 4t6 identifi6e dans un cas de d6mence de type Alzheimer apparue ~t 38 ans chez une Japonaise d6c6d6e 21 ans plus tard [31]. Uanalyse prot6ique et immunohistochimique des plaques amyloides a r4v614 qu'elles n'6taient constitu6es que de la PrP tronqu6e. Les caract6res 6ventuellement familiaux et transmissibles de cette forme consid4r6e comme ~ SGSS atypique ~ ne sont pas actuellement document6s.

Mutations

d e s c o d o n s 178 et 200

Les mutations ponctuelles observ4es dans la forme familiale de la MCJ sont au nombre de deux et affectent les codons 178 (acide aspartique --> asparagine) et 200 (acide glutamique--> lysine) [32-40]. La distribution g6ographique de ces mutations et les caract6ristiques ph6notypiques qui y sont attach6es sont maintenant bien connues. Sur le plan clinique, la MCJ associ6e est assez classique dans sa pr6sentation et son 6volution darts le cas d'une mutation du codon 200 mais apparait plus pr4cocement, entre 40 et 50 arts le plus souvent, avec une 6volution plus lente (20 mois) chez les patients porteurs d'une mutation du codon 178. La mutation Glu200Lys est la seule mutation de PRNP qui jusqu'a pr4sent ait 4t4 retrouv6e port6e ~ l'6tat homozygote [40]. Aucune particularit4 ph6notypique ne s'y est r4v414e sp6cifiquement attach6e. La distribution g4ographique de ces deux mutations est tout ~ fait particuli6re. La mutation du codon 200 est pr4sente en Slovaquie et autour du bassin m6dit6rann4en (puis secondairement aux Etats-Unis) chez les S4pharades. Elle est a mettre en relation avec le taux de mortalit4 de la MCJ plus 414v6 dans ces deux foyers ethnog6ographiques. L'origine de la mutation est incertaine et, dans un cas, semble au moins originaire de l'~le de Djerba ou d'Espagne. Les mouvements de population qui ont accompagn6 la Reconquista jusqu'~ la fin d u XV~ si6cle en Espagne ont certainement contribu4 a sa diffusion. Historiquement, des contacts commerciaux sont attest4s entre S6pharades et populations d'Europe centrale mais seule l'6tude de marqueurs polymorphes flanquant le g6ne PRNP permettrait de d6terminer si l'origine de la mutation est unique. Tr~s r6cemment, cette mutation a 4galement 6t6 mise en 6vidence chez des patients japonais [41], britannique [42] et fran~ais [43, 16] sans liaison apparente avec les foyers ethnog6ographiques connus de la mutation et sugg6rant des origines distinctes. La mutation Glu200Lys repr6sente plus de 60 % des mutations de PRNP identifi6es en France. La mutation du codon 178 associ6e a la MCJ est actuellement connue dans 7 families [44]. Elles sont originaires de Finlande, des Pays-Bas, de Hongrie et d'Italie et deux familles en sont porteuses en France, l'une bretonne, l'autre d'ascendance flamande. Cette derni6re qui comporte maintenant 17 membres atteints a t r a v e r s 4 g6n6rations, figure parmi les plus affect6es [45-50]. Cette mutation est 6galement life dans plusieurs familles d'origine principalement ira-

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codon 102, pour laquelle u n e liaison g6n6tique avec le SGSS a 6t6 la premi6re 6tablie [17, 18], est celle qui est la plus fr6quemment retrouv4e dans la forme ataxique de la maladie. Cette mutation a 6t6 d6crite darts des familles anglaise, am6ricaine, allemande, autrichienne, italienne, frangaise et japonaise ainsi que dans deux familles am6ricaines d'ascendance danoise et italienne [17-24]. Uexpression, par des souris transg4niques, d'un variant d u g6ne PrP, modifi6 de fagon a reproduire cette mutation, a entrain6 le d6vetoppement d'une neurod4g6n6rescence spongiforme spontan4e et transmissible [25]. Uobservation d'une neurod6g6n6rescence spontan6ment induite par une prot6ine mutante est u n argument pr6sent6 en faveur de la nature causale de la mutation. La mutation du codon 117 n'est connue que dans deux families, fran~aise et am6ricaine, probablement apparent4es, qui pr6sentent une maladie a pr6dominance d6mentielle [19, 26]. La famille fran~aise d'origine alsacienne [27] a 6t6 6tudi6e extensivement sur le plan clinique, mol6culaire et immunohistochimique [28, 29]. Une de ses particularit6s est l'4chec des exp6riences de transmission ~ la souris, associ6 a une faible quantit4 de l'isoforme PK-r6sistante de PrP d6tectable dans Ie cerveau. Douze membres de cette famille sur 4 g6n6rations ont d6velopp4 un SGSS caract6ris4 par un ~ge d'apparition tr~s variable, de 20 a 64 ans et une dur6e d'6volution comprise entre 1 et 10 arts. Les mutations des codons 198 et 217 sont associ6es une forme tr6s particuli6re de la maladie qui n'a fit4 d6crite que dans une seule famille amfricaine (codon 198) et une famille su6doise (codon 217). Elle se caract4rise sur le plan neuropathologique par l'assoclarion de plaques amyloides multicentriques caractfristiques du SGSS et de d4g6n6rescences neurofibrillaires, reconnues par des anticorps anti-tau, dont l'aspect et la distribution c6r6brale sont identiques ceux observ6s dans la maladie d'AIzheimer [30]. Enfin, avec un tableau neuropathologique voisin, une mutation d u codon 145 (Tyr --> stop) a 4t6 identifi6e dans un cas de d6mence de type Alzheimer apparue ~t 38 ans chez une Japonaise d6c6d6e 21 ans plus tard [31]. Uanalyse prot6ique et immunohistochimique des plaques amyloides a r4v614 qu'elles n'6taient constitu6es que de la PrP tronqu6e. Les caract6res 6ventuellement familiaux et transmissibles de cette forme consid4r6e comme ~ SGSS atypique ~ ne sont pas actuellement document6s.

Mutations

d e s c o d o n s 178 et 200

Les mutations ponctuelles observ4es dans la forme familiale de la MCJ sont au nombre de deux et affectent les codons 178 (acide aspartique --> asparagine) et 200 (acide glutamique--> lysine) [32-40]. La distribution g6ographique de ces mutations et les caract6ristiques ph6notypiques qui y sont attach6es sont maintenant bien connues. Sur le plan clinique, la MCJ associ6e est assez classique dans sa pr6sentation et son 6volution darts le cas d'une mutation du codon 200 mais apparait plus pr4cocement, entre 40 et 50 arts le plus souvent, avec une 6volution plus lente (20 mois) chez les patients porteurs d'une mutation du codon 178. La mutation Glu200Lys est la seule mutation de PRNP qui jusqu'a pr4sent ait 4t4 retrouv6e port6e ~ l'6tat homozygote [40]. Aucune particularit4 ph6notypique ne s'y est r4v414e sp6cifiquement attach6e. La distribution g4ographique de ces deux mutations est tout ~ fait particuli6re. La mutation du codon 200 est pr4sente en Slovaquie et autour du bassin m6dit6rann4en (puis secondairement aux Etats-Unis) chez les S4pharades. Elle est a mettre en relation avec le taux de mortalit4 de la MCJ plus 414v6 dans ces deux foyers ethnog6ographiques. L'origine de la mutation est incertaine et, dans un cas, semble au moins originaire de l'~le de Djerba ou d'Espagne. Les mouvements de population qui ont accompagn6 la Reconquista jusqu'~ la fin d u XV~ si6cle en Espagne ont certainement contribu4 a sa diffusion. Historiquement, des contacts commerciaux sont attest4s entre S6pharades et populations d'Europe centrale mais seule l'6tude de marqueurs polymorphes flanquant le g6ne PRNP permettrait de d6terminer si l'origine de la mutation est unique. Tr~s r6cemment, cette mutation a 4galement 6t6 mise en 6vidence chez des patients japonais [41], britannique [42] et fran~ais [43, 16] sans liaison apparente avec les foyers ethnog6ographiques connus de la mutation et sugg6rant des origines distinctes. La mutation Glu200Lys repr6sente plus de 60 % des mutations de PRNP identifi6es en France. La mutation du codon 178 associ6e a la MCJ est actuellement connue dans 7 families [44]. Elles sont originaires de Finlande, des Pays-Bas, de Hongrie et d'Italie et deux familles en sont porteuses en France, l'une bretonne, l'autre d'ascendance flamande. Cette derni6re qui comporte maintenant 17 membres atteints a t r a v e r s 4 g6n6rations, figure parmi les plus affect6es [45-50]. Cette mutation est 6galement life dans plusieurs familles d'origine principalement ira-

f~PID]~MIOLOGIE DES MALADIES ~ AGENTS TRANSMISSIBLES NON CONVENTIONNELS

Figure Distribution g6ographique selon le d6partement de r~sidence.

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