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Épuration extrarénale, supplémentation en L-carnitine et intoxication à l’acide valproïque
Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 23 (2004) 357–360 www.elsevier.com/locate/annfar
Cas clinique
Épuration extrarénale, supplémentation en L-carnitine et intoxication à l’acide valproïque Haemodialysis, L-carnitine therapy and valproic acid overdose V. Minville *, C. Roche Tissot, K. Samii Département d’anesthésie réanimation, hôpital de Rangueil, CHU de Toulouse, 31403 Toulouse cedex 04, France Reçu le 24 juillet 2003 ; révisé et accepté le 28 novembre 2003 Disponible sur internet le 01 mars 2004
Résumé Nous rapportons le cas d’une intoxication volontaire grave à l’acide valproïque (Dépakine®) chez un homme de 36 ans. Le taux élevé de Dépakine® lors de l’admission, nous a conduit à mettre en route une hémodialyse afin d’accélérer l’élimination du toxique. Un traitement par L-carnitine (50 mg/kg par jour) a également été initié. L’évolution a été marquée par l’apparition d’un œdème cérébral au troisième jour d’hospitalisation, suivie d’une guérison sans séquelle. © 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract We report the case of a severe valproic acid poisoning in a 36-year-old man. In front of a high serum concentration of valproic acid at the admission, haemodialysis was initiated to decrease serum valproic acid concentration. A L-carnitine therapy (50 mg/kg per day) was also started. A cerebral oedema appeared at the third day, but the patient recovered without any sequela. © 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Intoxication à l’acide valproïque ; Hémodialyse ; L-carnitine Keywords: Valproic acid overdose; Hemodialysis; L-carnitine
1. Introduction Une intoxication grave à l’acide valproïque (Dépakine®) peut être létale dans certains cas [1]. Nous rapportons le cas d’un homme de 36 ans, ayant fait une tentative d’autolyse par ingestion d’une quantité importante de Dépakine®, depuis la phase préhospitalière jusqu’à la sortie de réanimation. 2. Observation Un homme de 36 ans, aux antécédents de tentative de suicide neuf ans auparavant et d’épilepsie pharmacorésis* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (V. Minville). © 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.annfar.2003.11.018
tante consécutive à des cavernomes cérébraux traitée par Epitomax® 50 mg et Tégrétol® 400 LP, a été pris en charge par une équipe médicale du Samu à son domicile pour une intoxication médicamenteuse à la Dépakine chrono® 500 (dose supposée ingérée > 60 g). À l’arrivée de l’équipe du Smur, le patient était somnolent, peu réactif (GCS = 7) et en détresse respiratoire (respiration superficielle avec tirage, bradypnée à 6/8 par minute, SpO2 = 80 % à l’air ambiant), puis il a présenté des convulsions généralisées. Il a été intubé après une induction à séquence rapide associant thiopental (4 mg/kg) et succinylcholine (1 mg/kg) avec une manœuvre de Sellick. Il a été ventilé puis sédaté par midazolam 20 mg/heure et sufentanil 10 µg/h. Les convulsions ont cédé immédiatement. Le transport s’est déroulé sans problème, le patient ne présentait plus de convulsions et conservait un état hémodynamique stable.
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À l’arrivée en réanimation, le patient a eu un lavage gastrique (6 litres de sérum salé isotonique tiède). La dépakinémie d’entrée était à 456 mg/l puis à 560 mg/l quatre heures après (taux thérapeutique = 30–100 mg/l, taux toxique > 150 mg/l). Après avis du néphrologue, une indication d’hémodialyse a été posée afin de diminuer le taux d’acide valproïque dans le sang. Les séances d’hémodialyse (trois au total), d’environ quatre heures chacune ont été effectuées à l’aide d’une membrane à haute perméabilité (membrane polyamide Polyflux 17 L, société Gambro®, surface 1,7 m2, épaisseur 50 µm) sur un appareil Hospal®. La durée de ces séances était de quatre heures chacune sur un cathéter double en voie fémorale, le volume d’ultrafiltration était de 0 ml (la fonction rénale et le bilan électrolytique étaient normaux), l’anticoagulation était assurée par du Lovenox® 30 mg. La dépakinémie est passée de 517 mg/l au branchement de la dialyse à 336 mg/l quatre heures après la première séance, de 142 mg/l (prédialyse) à 118 mg/l (postdialyse) le lendemain et enfin à 72 mg/l au troisième jour après la troisième séance d’hémodialyse. Dans le même temps, un traitement empirique (le dosage n’étant pas réalisable) par L-carnitine a été instauré à la posologie de 50 mg/kg par jour pendant quatre jours, associé à un jeûne. Au troisième jour, le patient présentait des mouvements de décérébration bilatéraux avec persistance des réflexes du tronc cérébral. La tomodensitométrie cérébrale retrouvait un œdème cérébral diffus sans signe d’engagement. L’électroencéphalogramme a mis en évidence des signes de souffrance cérébrale diffuse. Des mesures de protection cérébrale ont alors été prises afin de diminuer l’œdème cérébral et de maintenir la pression de perfusion cérébrale (augmentation de la sédation, maintien d’un pression artérielle moyenne > 80 mmHg, position demi-assise, ventilation en normocapnie et maintien d’une natrémie et d’une glycémie normales). Le patient n’a pas bénéficié de la mise en place d’un capteur de mesure de la pression intracrânienne. La tomodensitométrie cérébrale de contrôle réalisée quatre jours plus tard montrait une meilleure visualisation des sillons corticaux ainsi que des systèmes ventriculaires, sans œdème cérébral. Il a alors été décidé d’arrêter la sédation. Le patient s’est réveillé rapidement et a été extubé. Il ne présentait pas de séquelle neurologique. Au cours de son hospitalisation le patient n’a présenté ni de trouble de la fonction hépatique, ni d’acidose métabolique, ni d’hyperammoniémie, ni de trouble de l’hémostase, ni d’hyperlactatémie. Il a en revanche développé une thrombopénie modérée (jusqu’à 70 000 plaquettes/mm3 au quatrième jour), spontanément résolutive en cinq jours. Le patient est sorti de réanimation 48 heures après pour rejoindre une structure spécialisée et avoir une prise en charge psychiatrique adaptée. 3. Discussion La Dépakine® (acide valproïque sous forme de valproate de sodium en majorité) est un traitement de l’épilepsie bien
toléré et ne possède pas d’effet sur la vigilance aux doses thérapeutiques. Par voie orale, il a une résorption intestinale complète avec une biodisponibilité proche de 100 %, la fixation protéique est importante (environ égale à 90 %). Il y a une diffusion dans le LCR. La demi-vie est de 8 à 20 heures selon la forme galénique. Elle a un catabolisme essentiellement hépatique par trois principales voies métaboliques, qui sont la décarboxylation, la conjugaison et l’oxydation. Cinq à vingt pour cent de la dose sont éliminés par le rein sous forme inchangée. La majorité des métabolites est également éliminée par cette voie. La clairance totale est sujette à des fluctuations nycthémérales de 20 à 30 %, entraînant des variations des concentrations plasmatiques à l’équilibre au cours de la journée. Ce comportement non linéaire de la pharmacocinétique ne permet donc pas d’extrapoler exactement la clairance de la Dépakine® au cours des doses thérapeutiques, et encore moins au cours d’un surdosage important lors, par exemple, d’une intoxication. Il semble donc pertinent de favoriser son élimination par un autre moyen. Or l’acide valproïque, de par sa forte fixation protéique, est considéré comme difficilement épurable par hémodialyse. C’est pour cela que dans la littérature on rapporte l’utilisation d’hémofiltration sur colonne à charbon afin d’accélérer la clairance de l’acide valproïque [2,3], plutôt que l’hémodialyse simple. Mais avec les concentrations très élevées d’acide valproïque dans le sang, liées à l’intoxication massive, les sites de fixation protéique sont rapidement saturés et par conséquent une grande quantité d’acide valproïque reste libre dans le plasma, c’est cette quantité importante d’acide valproïque libre qui serait facilement éliminée par hémodialyse simple, puisqu’elle n’est pas liée aux protéines, donc facilement mobilisable [4,5]. La Dépakine® est dialysable également parce que la taille de la molécule est petite et permet le passage à travers les pores de la membrane, mais aussi du fait de son petit volume de distribution. Ainsi certains auteurs ont comparé l’hémodialyse standard à l’hémofiltration sur colonne à charbon, montrant que l’hémofiltration serait moins efficace que l’hémodialyse car les colonnes y sont rapidement saturées, alors qu’au cours de l’hémodialyse l’acide valproïque libre dans le sang est facilement éliminé, sans limitation [6]. D’autres auteurs n’ont utilisé que l’hémodialyse seule avec de bons résultats sur l’élimination de l’acide valproïque dans le cadre d’une intoxication [7] mais également pour traiter une insuffisance rénale liée à la rhabdomyolyse due aux convulsions [8]. La présentation habituelle des surdosages à la Dépakine® est plutôt un coma calme, hypotonique et hyporéflexique, mais des états convulsifs peuvent se rencontrer. L’intubation à l’aide d’une induction à séquence rapide à l’aide du thiopental a permis chez ce patient une protection rapide des voies aériennes et une maîtrise des convulsions. L’intoxication à la Dépakine® est une intoxication potentiellement grave car pouvant se compliquer d’insuffisance rénale, d’acidose métabolique [9], de thrombopénie, d’anémie, d’hépatite cytolytique, de pancréatite aiguë [10], d’œdème cérébral [11–13], de séquelles neurologiques [12]
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voire pouvant entraîner la mort du patient [1,13]. Une prise en charge rapide et adaptée est donc nécessaire pour que l’évolution soit favorable. L’évacuation digestive serait efficace jusqu’à la 12e heure après l’ingestion du toxique. Cependant, celle-ci est remise en cause par de nombreux auteurs et ses indications sont de plus en plus limitées [14]. Il était donc discutable de pratiquer un lavage gastrique chez ce patient à son arrivée à l’hôpital. Certains auteurs ont préconisé l’utilisation de naloxone afin de réveiller les patients comateux intoxiqués par l’acide valproïque qui sont dans le coma [15–19]. L’œdème cérébral découvert au troisième jour existait peut-être plus précocement, la sédation cachant les signes neurologiques [13]. Une scanographie systématique réalisée précocement aurait permis peut-être de mettre en évidence de signes radiologiques d’œdème cérébral. Un EEG peut également être réalisé d’emblée, montrant des signes de souffrances cérébrales diffuses, non spécifiques d’un surdosage en acide valproïque, comme dans l’observation rapportée. Un allégement régulier de la sédation permettrait peut-être un diagnostic neurologique plus précoce. L’autre hypothèse est qu’il existe effectivement un décalage entre le taux sanguin et l’apparition de la symptomatologie neurologique. Le taux sanguin ne serait alors pas corrélé à l’œdème cérébral de façon instantanée. On pourrait expliquer cela par la présence de métabolites de la Dépakine®, neurotoxiques, qui n’apparaîtraient qu’au bout de quelques jours. L’hyperammoniémie, parfois associée à une intoxication par l’acide valproïque, serait corrélée au taux d’acide valproïque dans le sang et varierait dans le même sens selon certains auteurs [20]. Une acidose métabolique a été retrouvée par plusieurs auteurs [9,21]. Des auteurs observent une hyperlactatémie associée à cette acidose métabolique à trou anionique élevé [21]. Ils expliquent cela par un effet propre de l’acide valproïque, de mécanisme inconnu, sur la concentration de lactate. Dans notre cas les examens biologiques (notamment l’ammoniémie) étaient normaux alors que le tableau clinique était très sévère. D’autres auteurs ont utilisé la L-carnitine pour corriger l’hypocarnitinémie rencontrée dans ces intoxications. La L-carnitine est une amine quaternaire que l’on trouve à l’état naturel dans l’organisme et qui est apparentée aux acides L-aminés. Celle-ci exerce des fonctions métaboliques essentielles : transport des acides gras à chaînes longues à travers la membrane interne de la mitochondrie, transport hors de la mitochondrie des fragments acylés issus de la bêta-oxydation et un rôle régulateur dans le rapport Acyl-CoA/CoA libre. Or la Dépakine® (acide gras à chaîne ramifiée) est transportée à l’intérieur de la mitochondrie par la L-carnitine, et y subit une bêta-oxydation également grâce à celle-ci. De plus, elle est métabolisée ensuite sous forme de valproylcarnitine, une quantité accrue de L-carnitine liée à la Dépakine® est donc excrétée. Il y a donc une diminution anormale de la L-carnitine sérique, de son stock tissulaire et une saturation des enzymes de la bêta-oxydation des acides gras. La Dépakine® qui n’a pas pu pénétrer dans la mitochondrie subit une
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déviation métabolique vers une oméga oxydation avec production de métabolites hépatotoxiques (4-en-valproate) [22], entraînant une acidose métabolique avec hyperammoniémie et hyperlactatémie [23]. La L-carnitine permettrait de diminuer les métabolites les plus hépatotoxiques de l’acide valproïque en normalisant la voie de la bêta-oxydation et en diminuant la voie de l’oméga oxydation [24–26].
4. Conclusion Au cours des intoxications graves à la Dépakine®, l’hémodialyse permet en principe d’accélérer l’élimination du produit malgré sa forte fixation protéique, en éliminant de l’acide valproïque sérique libre. Il faut naturellement lui associer un traitement symptomatique des différentes complications que peut présenter le patient, notamment l’œdème cérébral, les troubles métaboliques et les convulsions. Le traitement par L-carnitine semble également intéressant en diminuant les métabolites hépatotoxiques par le biais de la normalisation de la bêta-oxydation et la diminution de l’oméga oxydation.
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Cas clinique
Épuration extrarénale, supplémentation en L-carnitine et intoxication à l’acide valproïque Haemodialysis, L-carnitine therapy and valproic acid overdose V. Minville *, C. Roche Tissot, K. Samii Département d’anesthésie réanimation, hôpital de Rangueil, CHU de Toulouse, 31403 Toulouse cedex 04, France Reçu le 24 juillet 2003 ; révisé et accepté le 28 novembre 2003 Disponible sur internet le 01 mars 2004
Résumé Nous rapportons le cas d’une intoxication volontaire grave à l’acide valproïque (Dépakine®) chez un homme de 36 ans. Le taux élevé de Dépakine® lors de l’admission, nous a conduit à mettre en route une hémodialyse afin d’accélérer l’élimination du toxique. Un traitement par L-carnitine (50 mg/kg par jour) a également été initié. L’évolution a été marquée par l’apparition d’un œdème cérébral au troisième jour d’hospitalisation, suivie d’une guérison sans séquelle. © 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract We report the case of a severe valproic acid poisoning in a 36-year-old man. In front of a high serum concentration of valproic acid at the admission, haemodialysis was initiated to decrease serum valproic acid concentration. A L-carnitine therapy (50 mg/kg per day) was also started. A cerebral oedema appeared at the third day, but the patient recovered without any sequela. © 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Intoxication à l’acide valproïque ; Hémodialyse ; L-carnitine Keywords: Valproic acid overdose; Hemodialysis; L-carnitine
1. Introduction Une intoxication grave à l’acide valproïque (Dépakine®) peut être létale dans certains cas [1]. Nous rapportons le cas d’un homme de 36 ans, ayant fait une tentative d’autolyse par ingestion d’une quantité importante de Dépakine®, depuis la phase préhospitalière jusqu’à la sortie de réanimation. 2. Observation Un homme de 36 ans, aux antécédents de tentative de suicide neuf ans auparavant et d’épilepsie pharmacorésis* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (V. Minville). © 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.annfar.2003.11.018
tante consécutive à des cavernomes cérébraux traitée par Epitomax® 50 mg et Tégrétol® 400 LP, a été pris en charge par une équipe médicale du Samu à son domicile pour une intoxication médicamenteuse à la Dépakine chrono® 500 (dose supposée ingérée > 60 g). À l’arrivée de l’équipe du Smur, le patient était somnolent, peu réactif (GCS = 7) et en détresse respiratoire (respiration superficielle avec tirage, bradypnée à 6/8 par minute, SpO2 = 80 % à l’air ambiant), puis il a présenté des convulsions généralisées. Il a été intubé après une induction à séquence rapide associant thiopental (4 mg/kg) et succinylcholine (1 mg/kg) avec une manœuvre de Sellick. Il a été ventilé puis sédaté par midazolam 20 mg/heure et sufentanil 10 µg/h. Les convulsions ont cédé immédiatement. Le transport s’est déroulé sans problème, le patient ne présentait plus de convulsions et conservait un état hémodynamique stable.
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À l’arrivée en réanimation, le patient a eu un lavage gastrique (6 litres de sérum salé isotonique tiède). La dépakinémie d’entrée était à 456 mg/l puis à 560 mg/l quatre heures après (taux thérapeutique = 30–100 mg/l, taux toxique > 150 mg/l). Après avis du néphrologue, une indication d’hémodialyse a été posée afin de diminuer le taux d’acide valproïque dans le sang. Les séances d’hémodialyse (trois au total), d’environ quatre heures chacune ont été effectuées à l’aide d’une membrane à haute perméabilité (membrane polyamide Polyflux 17 L, société Gambro®, surface 1,7 m2, épaisseur 50 µm) sur un appareil Hospal®. La durée de ces séances était de quatre heures chacune sur un cathéter double en voie fémorale, le volume d’ultrafiltration était de 0 ml (la fonction rénale et le bilan électrolytique étaient normaux), l’anticoagulation était assurée par du Lovenox® 30 mg. La dépakinémie est passée de 517 mg/l au branchement de la dialyse à 336 mg/l quatre heures après la première séance, de 142 mg/l (prédialyse) à 118 mg/l (postdialyse) le lendemain et enfin à 72 mg/l au troisième jour après la troisième séance d’hémodialyse. Dans le même temps, un traitement empirique (le dosage n’étant pas réalisable) par L-carnitine a été instauré à la posologie de 50 mg/kg par jour pendant quatre jours, associé à un jeûne. Au troisième jour, le patient présentait des mouvements de décérébration bilatéraux avec persistance des réflexes du tronc cérébral. La tomodensitométrie cérébrale retrouvait un œdème cérébral diffus sans signe d’engagement. L’électroencéphalogramme a mis en évidence des signes de souffrance cérébrale diffuse. Des mesures de protection cérébrale ont alors été prises afin de diminuer l’œdème cérébral et de maintenir la pression de perfusion cérébrale (augmentation de la sédation, maintien d’un pression artérielle moyenne > 80 mmHg, position demi-assise, ventilation en normocapnie et maintien d’une natrémie et d’une glycémie normales). Le patient n’a pas bénéficié de la mise en place d’un capteur de mesure de la pression intracrânienne. La tomodensitométrie cérébrale de contrôle réalisée quatre jours plus tard montrait une meilleure visualisation des sillons corticaux ainsi que des systèmes ventriculaires, sans œdème cérébral. Il a alors été décidé d’arrêter la sédation. Le patient s’est réveillé rapidement et a été extubé. Il ne présentait pas de séquelle neurologique. Au cours de son hospitalisation le patient n’a présenté ni de trouble de la fonction hépatique, ni d’acidose métabolique, ni d’hyperammoniémie, ni de trouble de l’hémostase, ni d’hyperlactatémie. Il a en revanche développé une thrombopénie modérée (jusqu’à 70 000 plaquettes/mm3 au quatrième jour), spontanément résolutive en cinq jours. Le patient est sorti de réanimation 48 heures après pour rejoindre une structure spécialisée et avoir une prise en charge psychiatrique adaptée. 3. Discussion La Dépakine® (acide valproïque sous forme de valproate de sodium en majorité) est un traitement de l’épilepsie bien
toléré et ne possède pas d’effet sur la vigilance aux doses thérapeutiques. Par voie orale, il a une résorption intestinale complète avec une biodisponibilité proche de 100 %, la fixation protéique est importante (environ égale à 90 %). Il y a une diffusion dans le LCR. La demi-vie est de 8 à 20 heures selon la forme galénique. Elle a un catabolisme essentiellement hépatique par trois principales voies métaboliques, qui sont la décarboxylation, la conjugaison et l’oxydation. Cinq à vingt pour cent de la dose sont éliminés par le rein sous forme inchangée. La majorité des métabolites est également éliminée par cette voie. La clairance totale est sujette à des fluctuations nycthémérales de 20 à 30 %, entraînant des variations des concentrations plasmatiques à l’équilibre au cours de la journée. Ce comportement non linéaire de la pharmacocinétique ne permet donc pas d’extrapoler exactement la clairance de la Dépakine® au cours des doses thérapeutiques, et encore moins au cours d’un surdosage important lors, par exemple, d’une intoxication. Il semble donc pertinent de favoriser son élimination par un autre moyen. Or l’acide valproïque, de par sa forte fixation protéique, est considéré comme difficilement épurable par hémodialyse. C’est pour cela que dans la littérature on rapporte l’utilisation d’hémofiltration sur colonne à charbon afin d’accélérer la clairance de l’acide valproïque [2,3], plutôt que l’hémodialyse simple. Mais avec les concentrations très élevées d’acide valproïque dans le sang, liées à l’intoxication massive, les sites de fixation protéique sont rapidement saturés et par conséquent une grande quantité d’acide valproïque reste libre dans le plasma, c’est cette quantité importante d’acide valproïque libre qui serait facilement éliminée par hémodialyse simple, puisqu’elle n’est pas liée aux protéines, donc facilement mobilisable [4,5]. La Dépakine® est dialysable également parce que la taille de la molécule est petite et permet le passage à travers les pores de la membrane, mais aussi du fait de son petit volume de distribution. Ainsi certains auteurs ont comparé l’hémodialyse standard à l’hémofiltration sur colonne à charbon, montrant que l’hémofiltration serait moins efficace que l’hémodialyse car les colonnes y sont rapidement saturées, alors qu’au cours de l’hémodialyse l’acide valproïque libre dans le sang est facilement éliminé, sans limitation [6]. D’autres auteurs n’ont utilisé que l’hémodialyse seule avec de bons résultats sur l’élimination de l’acide valproïque dans le cadre d’une intoxication [7] mais également pour traiter une insuffisance rénale liée à la rhabdomyolyse due aux convulsions [8]. La présentation habituelle des surdosages à la Dépakine® est plutôt un coma calme, hypotonique et hyporéflexique, mais des états convulsifs peuvent se rencontrer. L’intubation à l’aide d’une induction à séquence rapide à l’aide du thiopental a permis chez ce patient une protection rapide des voies aériennes et une maîtrise des convulsions. L’intoxication à la Dépakine® est une intoxication potentiellement grave car pouvant se compliquer d’insuffisance rénale, d’acidose métabolique [9], de thrombopénie, d’anémie, d’hépatite cytolytique, de pancréatite aiguë [10], d’œdème cérébral [11–13], de séquelles neurologiques [12]
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voire pouvant entraîner la mort du patient [1,13]. Une prise en charge rapide et adaptée est donc nécessaire pour que l’évolution soit favorable. L’évacuation digestive serait efficace jusqu’à la 12e heure après l’ingestion du toxique. Cependant, celle-ci est remise en cause par de nombreux auteurs et ses indications sont de plus en plus limitées [14]. Il était donc discutable de pratiquer un lavage gastrique chez ce patient à son arrivée à l’hôpital. Certains auteurs ont préconisé l’utilisation de naloxone afin de réveiller les patients comateux intoxiqués par l’acide valproïque qui sont dans le coma [15–19]. L’œdème cérébral découvert au troisième jour existait peut-être plus précocement, la sédation cachant les signes neurologiques [13]. Une scanographie systématique réalisée précocement aurait permis peut-être de mettre en évidence de signes radiologiques d’œdème cérébral. Un EEG peut également être réalisé d’emblée, montrant des signes de souffrances cérébrales diffuses, non spécifiques d’un surdosage en acide valproïque, comme dans l’observation rapportée. Un allégement régulier de la sédation permettrait peut-être un diagnostic neurologique plus précoce. L’autre hypothèse est qu’il existe effectivement un décalage entre le taux sanguin et l’apparition de la symptomatologie neurologique. Le taux sanguin ne serait alors pas corrélé à l’œdème cérébral de façon instantanée. On pourrait expliquer cela par la présence de métabolites de la Dépakine®, neurotoxiques, qui n’apparaîtraient qu’au bout de quelques jours. L’hyperammoniémie, parfois associée à une intoxication par l’acide valproïque, serait corrélée au taux d’acide valproïque dans le sang et varierait dans le même sens selon certains auteurs [20]. Une acidose métabolique a été retrouvée par plusieurs auteurs [9,21]. Des auteurs observent une hyperlactatémie associée à cette acidose métabolique à trou anionique élevé [21]. Ils expliquent cela par un effet propre de l’acide valproïque, de mécanisme inconnu, sur la concentration de lactate. Dans notre cas les examens biologiques (notamment l’ammoniémie) étaient normaux alors que le tableau clinique était très sévère. D’autres auteurs ont utilisé la L-carnitine pour corriger l’hypocarnitinémie rencontrée dans ces intoxications. La L-carnitine est une amine quaternaire que l’on trouve à l’état naturel dans l’organisme et qui est apparentée aux acides L-aminés. Celle-ci exerce des fonctions métaboliques essentielles : transport des acides gras à chaînes longues à travers la membrane interne de la mitochondrie, transport hors de la mitochondrie des fragments acylés issus de la bêta-oxydation et un rôle régulateur dans le rapport Acyl-CoA/CoA libre. Or la Dépakine® (acide gras à chaîne ramifiée) est transportée à l’intérieur de la mitochondrie par la L-carnitine, et y subit une bêta-oxydation également grâce à celle-ci. De plus, elle est métabolisée ensuite sous forme de valproylcarnitine, une quantité accrue de L-carnitine liée à la Dépakine® est donc excrétée. Il y a donc une diminution anormale de la L-carnitine sérique, de son stock tissulaire et une saturation des enzymes de la bêta-oxydation des acides gras. La Dépakine® qui n’a pas pu pénétrer dans la mitochondrie subit une
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déviation métabolique vers une oméga oxydation avec production de métabolites hépatotoxiques (4-en-valproate) [22], entraînant une acidose métabolique avec hyperammoniémie et hyperlactatémie [23]. La L-carnitine permettrait de diminuer les métabolites les plus hépatotoxiques de l’acide valproïque en normalisant la voie de la bêta-oxydation et en diminuant la voie de l’oméga oxydation [24–26].
4. Conclusion Au cours des intoxications graves à la Dépakine®, l’hémodialyse permet en principe d’accélérer l’élimination du produit malgré sa forte fixation protéique, en éliminant de l’acide valproïque sérique libre. Il faut naturellement lui associer un traitement symptomatique des différentes complications que peut présenter le patient, notamment l’œdème cérébral, les troubles métaboliques et les convulsions. Le traitement par L-carnitine semble également intéressant en diminuant les métabolites hépatotoxiques par le biais de la normalisation de la bêta-oxydation et la diminution de l’oméga oxydation.
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