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Intoxication sévère à la caféine traitée par hémodialyse et hémodiafiltration
Ne´phrologie & The´rapeutique 13 (2017) 183–187
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Cas clinique
Intoxication se´ve`re a` la cafe´ine traite´e par he´modialyse et he´modiafiltration Combination of hemodialysis and hemofiltration in severe caffeine intoxication Euge´nie Colin-Benoit a,*, Raymond Friolet a, Marco Rusca a, Daniel Teta b, Niels Gobin c a
Service de me´decine intensive, de´partement de soutien, centre hospitalier du Valais-Romand, 80, avenue du Grand-Champsec, 1950 Sion, Suisse Service de ne´phrologie, de´partement de me´decine et de ge´riatrie, centre hospitalier du Valais-Romand, 80, avenue du Grand-Champsec, 1950 Sion, Suisse c Service de me´decine interne, de´partement de me´decine et de ge´riatrie, centre hospitalier du Valais-Romand, 80, avenue du Grand-Champsec, 1950 Sion, Suisse b
I N F O A R T I C L E
Historique de l’article : ˆ t 2016 Rec¸u le 27 aou Accepte´ le 19 octobre 2016 Mots cle´s : Cafe´ine He´modiafiltration continue He´modialyse Intoxication
R E´ S U M E´
Nous rapportons ici le cas d’un jeune homme aˆge´ de 21 ans, ayant consomme´ de manie`re volontaire 75 g de cafe´ine pure, soit 7,5 fois la dose le´tale minimale. La cafe´ine, 1,3,7-trime´thylxanthine, est le stimulant le´gal le plus largement consomme´ au monde. Elle se retrouve principalement dans le cafe´, le the´, les boissons e´nergisantes et dans certains me´dicaments. Toutefois, il est de´sormais aise´ de se procurer de la cafe´ine sous sa forme pure, notamment via Internet. Les me´canismes d’action sont dose-de´pendants. Lors d’une intoxication a` la cafe´ine, les syste`mes neurologique, cardiovasculaire et re´nal sont majoritairement atteints, et l’intoxication peut conduire au de´ce`s du patient. Aucun antidote n’est disponible. Le traitement est ainsi purement symptomatique. L’he´moperfusion est de´crite depuis les anne´es 1990 pour traiter avec succe`s de telles intoxications. L’he´modialyse et l’he´mofiltration sont e´galement de´crites dans la litte´rature comme option the´rapeutique depuis 2009. Notre patient a e´te´ traite´ avec succe`s par une combinaison d’he´modiafiltrations, intermittente puis continue.
C 2017 Socie ´ te´ francophone de ne´phrologie, dialyse et transplantation. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
A B S T R A C T
Keywords: Caffeine Continuous hemodiafiltration Hemodialysis Intoxication
A 21-year-old man ingested 75 g of pure caffeine, in an attempt to commit suicide. This represents 7.5 times the minimal lethal dose. Caffeine, 1,3,7-trimethylxanthine, is the most widely consumed psychoactive compound worldwide. It is mostly found in coffee, tea, energizing drinks and in some drugs. However, it has become really easy to obtain pure caffeine (powder or tablets) on the Internet. Mechanisms of action are dose-dependent. When caffeine overdosing occurs, neurologic, cardiovascular and renal systems are mainly affected. Severe intoxication can be fatal. No antidote is available and treatment is purely symptomatic. Hemoperfusion has previously been carried out in the 1990’s to treat patients with caffeine intoxication. Since 2009, hemodialysis and hemofiltration have proposed as well. Our patient was successfully treated with a combination of hemodiafiltration, intermittent and then continuous.
C 2017 Socie ´ te´ francophone de ne´phrologie, dialyse et transplantation. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Cas clinique
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (E. Colin-Benoit).
Il s’agit d’un jeune homme aˆge´ de 21 ans, se´journant transitoirement en Suisse, dans le cadre de ses e´tudes, et se trouvant dans un contexte de stress en raison d’examens a` venir et de solitude. Il est connu pour une hyperactivite´, sous traitement
http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2016.10.005 C 2017 Socie ´ te´ francophone de ne´phrologie, dialyse et transplantation. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. 1769-7255/
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habituel de me´thylphe´nidate, et un e´tat de´pressif actuellement non suivi. Il est par ailleurs en bonne sante´ et ne prend aucun autre traitement me´dicamenteux. Il est retrouve´ un apre`s-midi dans les bois, dans des circonstances peu claires, extreˆmement agite´, confus, de´soriente´, avec des phases hallucinatoires. Il pre´sente des sudations importantes, des vomissements et des myoclonies. Il est initialement hypotendu a` 93/43 mmHg et on observe sur le moniteur de l’e´quipe pre´-hospitalie`re une tachycardie a` complexes larges. Il est he´liporte´ aux urgences de notre hoˆpital et admet alors avoir consomme´ de la cafe´ine pure a` but suicidaire, commande´e sur Internet. Au cours de la prise en charge, il est mis en e´vidence que ce jeune patient aurait consomme´ l’e´quivalent de 75 g de cafe´ine pure, soit une dose a priori mortelle [1]. Les effets d’une intoxication a` la cafe´ine sont de´crits sur la Fig. 1. 2. Quelques rappels 2.1. La cafe´ine La cafe´ine est issue de nombreuses plantes et se retrouve bien entendu dans le cafe´, mais e´galement dans le the´, les boissons e´nergisantes, les produits de´rive´s a` base de cafe´ ou de chocolat (Tableau 1) ; on l’identifie aussi de plus en plus dans certains me´dicaments en vente libre, notamment a` but stimulant ou amaigrissant. 2.2. Pharmacologie De la famille des xanthines, la 1,3,7-trime´thylxanthine est une petite mole´cule de 194 Da, dont la biodisponibilite´ orale est
excellente, de 100 % lorsqu’elle est absorbe´e sous forme pure. Le volume de distribution est relativement faible, environ 0,6 L/kg, mais la cafe´ine est lipophile et se distribue dans tous les compartiments corporels. Elle est faiblement lie´e aux prote´ines plasmatiques, environ 36 % chez les adultes et seulement 17 % chez les enfants. La concentration maximale est atteinte en 1 heure environ (tmax 30–120 min). La demi-vie est d’environ 2 a` 12 heures [2,3]. Elle est me´tabolise´e a` 95 % par voie he´patique via le CYP1A2. La de´me´thylation donne le me´tabolite principal qui est la paraxanthine. De manie`re inte´ressante, certaines e´tudes montrent qu’un polymorphisme du CYP1A2 peut conduire a` une augmentation ou au contraire a` un ralentissement du me´tabolisme de la cafe´ine [3–5]. Ainsi, les hommes, les fumeurs et les consommateurs habituels de cafe´ e´limineraient plus vite cette mole´cule et seraient moins sensibles aux effets d’une intoxication. A` l’inverse, certains me´dicaments inhibant le CYP1A2, comme la cime´tidine, les quinolones, l’e´rythromycine et certains contraceptifs oraux, ralentiraient le me´tabolisme de la cafe´ine et en augmenteraient la
Tableau 1 Contenu en cafe´ine de plusieurs produits. Substance
Quantite´
Contenu approximatif en cafe´ine (mg)
Cafe´ Expresso The´ (infusion 3 min) Coca Cola1 Nestea1 Reb Bull1 Chocolat chaud Glace au cafe´ Haagen-Dazs1 Panadol extra1
200 mL 50 mL 250 mL 330 mL 330 mL 245 mL 240 mL 240 mL 1 cp
100 70 70 40 26 80 3–13 58 65
Fig. 1. Effets d’une intoxication a` la cafe´ine.
E. Colin-Benoit et al. / Ne´phrologie & The´rapeutique 13 (2017) 183–187 Tableau 2 Caracte´ristiques pharmacologiques de la cafe´ine. Famille Poids mole´culaire Biodisponibilite´ orale Volume de distribution Taux lie´ aux prote´ines plasmatiques Concentration maximale sanguine Me´tabolisme Demi-vie
185
Tableau 3 Toxicite´ et le´talite´ de la cafe´ine. Xanthines 194 Da 100 % 0,6 L/kg 36 % 1 h (tmax = 30–120 minutes) He´patique (CYP1A2) 2–12 h
demi-vie. Les caracte´ristiques pharmacologiques de la cafe´ine sont re´sume´es dans le Tableau 2. 2.3. Me´canismes d’action Les me´canismes d’action sont dose-de´pendants (Fig. 2). A` des doses usuelles, le me´canisme d’action principal se fait par un antagonisme non se´lectif des re´cepteurs a` l’ade´nosine A1 et A2a [2,3]. Au niveau neurologique, son action facilite la transmission dopaminergique via les re´cepteurs D2 dans les ganglions de la base, entraıˆnant ainsi une stimulation psychomotrice qui contribue a` une augmentation de la vigilance, de l’attention, de la concentration, du raisonnement, de la me´moire et ame´liore les performances sportives. A` ces doses, la consommation de cafe´ine entraıˆne peu de traduction clinique sur les autres organes. A` noter que la recommandation de l’Agence europe´enne pour la se´curite´ des aliments pour un adulte est de consommer moins de 400 mg/ jour de cafe´ine [4]. 2.4. Expression clinique en cas d’intoxication Du point de vue neurologique, les symptoˆmes sont explique´s, de la meˆme manie`re qu’aux doses usuelles, par l’antagonisme des re´cepteurs de l’ade´nosine A1 et A2a. De plus, le blocage des re´cepteurs GABA de type A diminue la transmission inhibitrice. Ainsi, une stimulation psycho-motrice majeure est observe´e [3,6]. Du point de vue cardiovasculaire, l’antagonisme des re´cepteurs A1 facilite la conduction atrioventriculaire. La stimulation du syste`me sympathique provoque la libe´ration de cate´cholamines par les surre´nales. L’inhibition de phosphodieste´rase (conduisant a` une e´le´vation de l’AMPc) et l’augmentation du calcium intracellulaire conduisent a` un inotropisme cardiaque positif et une vasodilatation pe´riphe´rique [6]. Du point de vue re´nal, la cafe´ine ge´ne`re principalement une augmentation de l’effet natriure´tique, bien que ce dernier soit moins important en amplitude qu’avec la the´ophylline. Cet effet
Fig. 2. Me´canismes d’action de la cafe´ine.
Dose toxique Concentration toxique Dose le´tale Concentration le´tale
>2g > 15 mg/L > 10–20 g > 80 mg/L
s’observe de´ja` apre`s ingestion d’environ 300 mg de cafe´, et surtout durant les premie`res heures. Il est aussi module´ en fonction de l’aˆge et des expositions ante´rieures a` la substance par le sujet. Au niveau cellulaire, cette augmentation de l’effet natriure´tique s’explique notamment par le blocage de la re´absorption tubulaire proximale du sodium par l’antagonisme des re´cepteurs A1, conduisant a` une inhibition du transporteur Na+/H+ (NHE3) [7]. Autrement, sur le plan e´lectrolytique, on observe essentiellement une hypokalie´mie, une hypomagne´sie´mie et une hypocalce´mie, conse´cutives au niveau re´nal, a` l’augmentation de la natriure`se. L’hypokalie´mie et l’hypomagne´sie´mie peuvent aussi eˆtre conse´cutives a` des mouvements entre les milieux intra- et extracellulaires favorise´s par amplification de l’activite´ de la Na/K-ATPase, elle-meˆme ge´ne´re´e par l’augmentation de l’AMPc induite par la cafe´ine. Du point de vue me´tabolique, on note une hyperglyce´mie, du fait d’une re´sistance a` l’insuline suite au blocage des re´cepteurs a` l’ade´nosine [8] et e´galement en raison d’un e´tat hyperadre´nergique. Ainsi, dans les cas les plus graves d’intoxication (Tableau 3), le de´ce`s peut survenir suite a` un trouble du rythme malin, tel qu’une tachycardie ou une fibrillation ventriculaire, des troubles e´lectrolytiques majeurs ou encore suite a` une souffrance ce´re´brale sur des crises e´pileptiques par exemple, entraıˆnant un arreˆt respiratoire d’origine centrale [1,9]. 3. Cas clinique (suite) Le patient dans ce cas pre´sente a` l’admission une tension arte´rielle a` 124/87 mmHg, une fre´quence cardiaque a` 150/min, une saturation a` 100 % a` l’air ambiant et une tempe´rature a` 34,6 8C. Les valeurs de laboratoire initiales sont re´sume´es dans le Tableau 4. Sur l’e´lectrocardiogramme re´alise´ a` l’admission, on observe une tachycardie sinusale et un bloc de branche droit. La recherche de
Tableau 4 Examens biologiques du patient.
He´matologie Leucocytes He´moglobine Thrombocytes TP PTT Chimie Na K Cl Ca ionise´ Cre´atinine Ure´e Glucose CK Troponines HS Gazome´trie pH pCO2 HCO3pO2 Lactate
Norme
Valeur
4–10 G/L 133–177 g/L 150–350 G/L 70–100 % 25–36 s
18,4 150 292 86 32
136–145 mmol/L 3,5–5,1 mmol/L 96–107 mmol/L 1,17–1,32 mmol/L < 106 umol/L 3,5–7,2 mmol/L < 11 mmol/L < 190 U/L < 14 ng/L
142 2,5 110 1,06 93 7,8 15 218 (7058 au pic) 7
7,37–7,45 4,7–6,1 kPa 21–26 mmol/L 11–13,9 kPa 0,5–2 mmol/L
7,32 4,8 18,7 37,7 5
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toxines urinaires classique est ne´gative, notamment pour la cocaı¨ne. Le diagnostic alors e´voque´ est celui d’une intoxication volontaire se´ve`re a` la cafe´ine, avec des troubles e´lectrolytiques tels qu’une hypokalie´mie et une hypocalce´mie, une hyperglyce´mie, une acidose me´tabolique a` trou anionique augmente´, que nous attribuons a` une hyperlactacide´mie hyperglyce´mique, une activite´ sympathique augmente´e et e´ventuellement a` une discre`te rhabdomyolyse secondaire. Le patient be´ne´ficie alors d’une hydratation agressive, et rec¸oit, en outre, 300 mg d’amiodarone avant son admission aux urgences. 4. Options the´rapeutiques 4.1. Traitement de soutien Aucun antidote spe´cifique n’est disponible lors d’une intoxication a` la cafe´ine. Le traitement est, ainsi, initialement, essentiellement symptomatique. Les patients sont en ge´ne´ral admis dans une unite´ de surveillance continue, voire intensive. Des antiarythmiques sont parfois ne´cessaires, et un traitement par des benzodiaze´pines ou autres se´datifs est souvent utile durant les phases d’agitation importante. Une antalgie est e´galement indispensable pour soulager les douleurs musculaires ou les ce´phale´es. Des antie´me´tiques et une hydratation par voie intraveineuse sont, de meˆme, habituellement prescrits.
Na = 144 mM, K = 4,0 mM, Ca = 1,5 mM, HCO3 = 30 mM). Par la suite, un relais par une he´modiafiltration continue durant 17 heures est instaure´, avec un de´bit sang a` 200 mL/min et un de´bit d’effluent a` 30 mL/kg/h (1/2 en pre´dilution, 1/3 en dialysat et 1/6 en post-dilution ; Membrane : ST1501 [AN69] de Gambro a` 1,5 m2 et Prismasol avec Na = 140 mM, K = 4,0 mM, Ca = 2,5 mM ; HCO3 = 32 mM). En raison de difficulte´s techniques et logistiques propres au laboratoire effectuant les dosages plasmatiques de cafe´ine, nous ne disposons malheureusement que d’un seul taux plasmatique de cafe´ine sur les quatre pre´leve´s, effectue´ apre`s 1h30 d’he´modialyse et qui s’e´le`ve a` environ 150 mg/L, soit une valeur bien supe´rieure a` certaines concentrations le´tales de´crites (Tableau 3). Nous n’avons de`s lors pas e´te´ en mesure d’e´valuer l’efficacite´ biologique des traitements se´quentiels par he´modialyse intermittente et he´modiafiltration continue. Ne´anmoins, l’e´volution clinique est rapidement favorable, apre`s seulement 2 a` 3 heures d’he´modialyse intermittente, avec amendement quasi complet des signes et symptoˆmes cardiaques et neurologiques pre´sents a` l’admission. Le traitement symptomatique par benzodiaze´pines et propofol a ainsi pu eˆtre rapidement sevre´. Le patient pre´sente encore pendant 24 heures des crampes aux quatre membres et une insomnie pour lesquelles nous avons choisi de ne pas administrer de solution hypertonique ou de mannitol. Il quitte l’hoˆpital 3 jours plus tard, e´tant pris en charge dans une unite´ psychiatrique ambulatoire. 6. Conclusion
4.2. Traitement e´purateur Dans certaines situations plus graves, il est parfois ne´cessaire d’envisager une e´puration extrare´nale ; le recours a` ces techniques est souvent envisage´ en fonction du tableau clinique global, de la dose toxique inge´re´e (dose le´tale > 10–20 g ; Tableau 3) et de l’intensite´ des symptoˆmes engageant le pronostic vital, comme par exemple des troubles du rythme malin non controˆlables ou des troubles de l’e´tat de conscience non re´versibles. De`s les anne´es 1990, plusieurs cas d’intoxications se´ve`res a` la cafe´ine ont e´te´ de´crits dans la litte´rature, et traite´s avec succe`s par he´moperfusion [10] compte tenu du caracte`re lipophile de la cafe´ine. Cette technique reste malheureusement peu souvent accessible dans les centres hospitaliers non spe´cialise´s. Un premier cas de prise en charge par he´modialyse est de´crit en 2009, puis d’autres cas en 2012 et 2014 [11], associant une he´modialyse et une he´mofiltration ou he´modialyse et he´moperfusion respectivement. En effet, le faible poids mole´culaire, le relativement faible volume de distribution et la faible fraction lie´e aux prote´ines plasmatiques font de la cafe´ine un bon candidat a` l’e´puration extrare´nale par des techniques d’he´modialyse conventionnelle. Dans les situations cliniques critiques, l’e´puration par he´modialyse intermittente est largement et plus rapidement efficace e´tant donne´, notamment, des de´bits sanguins et de dialysats bien plus e´leve´s qu’en he´mofiltration continue. Dans certaines situations, on observe meˆme des symptoˆmes se´ve`res de sevrage a` la cafe´ine apre`s une seule se´ance d’he´modialyse [12]. L’he´mofiltration continue est souvent utilise´e comme relais pour controˆler l’effet de rebond. 5. Cas clinique (suite) Ainsi, compte tenu de la symptomatologie cardiaque et neurologique, avec des doses inge´re´es de cafe´ine conside´re´es comme le´tales, ce jeune patient be´ne´ficie initialement d’une se´ance de 4 heures d’he´modialyse intermittente, avec un de´bit sanguin a` 250–300 mL/min et un de´bit dialysat a` 500 mL/min (Membrane : FX601 de Fresenius Medical Care a` 1,4 m2,
Ainsi, la description de ce cas clinique d’intoxication se´ve`re a` la cafe´ine met en e´vidence la place pre´ponde´rante des techniques d’e´puration extrare´nales dans la prise en charge rapide et efficace des patients pre´sentant des atteintes cardiaques et neurologiques conside´re´es comme se´ve`res. Autant que possible, les techniques d’he´modialyse intermittente devraient eˆtre privile´gie´es dans la phase initiale, avec un relais par des techniques continues pour contrer les effets de rebond. Ces techniques s’ajoutent au traitement de soutien habituel dans ce genre de circonstances. En outre, des doses plus faibles que celles de´crites ici peuvent e´galement s’ave´rer le´tales, notamment en fonction du contexte clinique, mais aussi en fonction de la me´dication habituelle du patient avec de potentielles interactions. La disponibilite´ de la cafe´ine sous sa forme pure est de plus en plus re´pandue et facile d’acce`s, notamment sur Internet, en vue d’un usage sportif, stimulant, ou encore comme substance amaigrissante. Il nous apparaıˆt possible que ces intoxications soient de plus en plus fre´quentes a` l’avenir. Un index de suspicion devrait ainsi eˆtre maintenu e´leve´ dans les de´pistages de consommation de toxiques. ˆ ts De´claration de liens d’inte´re Les auteurs de´clarent ne pas avoir de liens d’inte´reˆts. Re´fe´rences [1] Yamamoto T, Yoshizawa K, Kubo S, Emoto Y, Hara K, Waters B, et al. Autopsy report for a caffeine intoxication case and review of the current literature. J Toxicol Pathol 2015;28:33–6. [2] Kaplan GB, Greenblatt DJ, Ehrenberg BL, Goddard JE, Cotreau MM, Harmatz JS, et al. Dose-dependent pharmacokinetics and psychomotor effects of caffeine in humans. J Clin Pharmacol 1997;37:693–703. [3] Fredholm B, Ba¨ttig K, Holmen J, Nehlig A, Zvartau E. Actions of caffeine in the brain with special reference to factors that contribute to its widespread use. Pharmacol Rev 1999;51:83–133. [4] EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products Nutrition Allergies). Scientific Opinion on the safety of caffeine. EFSA J 2015;13:4102. [5] Bonsignore A, Sblano S, Pozzi F, Ventura F, Dell’Erba A, Palmiere C. A case of suicide by ingestion of caffeine. Forensic Sci Med Pathol 2014;10:448–51.
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A 21-year-old man ingested 75 g of pure caffeine, in an attempt to commit suicide. This represents 7.5 times the minimal lethal dose. Caffeine, 1,3,7-trimethylxanthine, is the most widely consumed psychoactive compound worldwide. It is mostly found in coffee, tea, energizing drinks and in some drugs. However, it has become really easy to obtain pure caffeine (powder or tablets) on the Internet. Mechanisms of action are dose-dependent. When caffeine overdosing occurs, neurologic, cardiovascular and renal systems are mainly affected. Severe intoxication can be fatal. No antidote is available and treatment is purely symptomatic. Hemoperfusion has previously been carried out in the 1990’s to treat patients with caffeine intoxication. Since 2009, hemodialysis and hemofiltration have proposed as well. Our patient was successfully treated with a combination of hemodiafiltration, intermittent and then continuous.
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Il s’agit d’un jeune homme aˆge´ de 21 ans, se´journant transitoirement en Suisse, dans le cadre de ses e´tudes, et se trouvant dans un contexte de stress en raison d’examens a` venir et de solitude. Il est connu pour une hyperactivite´, sous traitement
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habituel de me´thylphe´nidate, et un e´tat de´pressif actuellement non suivi. Il est par ailleurs en bonne sante´ et ne prend aucun autre traitement me´dicamenteux. Il est retrouve´ un apre`s-midi dans les bois, dans des circonstances peu claires, extreˆmement agite´, confus, de´soriente´, avec des phases hallucinatoires. Il pre´sente des sudations importantes, des vomissements et des myoclonies. Il est initialement hypotendu a` 93/43 mmHg et on observe sur le moniteur de l’e´quipe pre´-hospitalie`re une tachycardie a` complexes larges. Il est he´liporte´ aux urgences de notre hoˆpital et admet alors avoir consomme´ de la cafe´ine pure a` but suicidaire, commande´e sur Internet. Au cours de la prise en charge, il est mis en e´vidence que ce jeune patient aurait consomme´ l’e´quivalent de 75 g de cafe´ine pure, soit une dose a priori mortelle [1]. Les effets d’une intoxication a` la cafe´ine sont de´crits sur la Fig. 1. 2. Quelques rappels 2.1. La cafe´ine La cafe´ine est issue de nombreuses plantes et se retrouve bien entendu dans le cafe´, mais e´galement dans le the´, les boissons e´nergisantes, les produits de´rive´s a` base de cafe´ ou de chocolat (Tableau 1) ; on l’identifie aussi de plus en plus dans certains me´dicaments en vente libre, notamment a` but stimulant ou amaigrissant. 2.2. Pharmacologie De la famille des xanthines, la 1,3,7-trime´thylxanthine est une petite mole´cule de 194 Da, dont la biodisponibilite´ orale est
excellente, de 100 % lorsqu’elle est absorbe´e sous forme pure. Le volume de distribution est relativement faible, environ 0,6 L/kg, mais la cafe´ine est lipophile et se distribue dans tous les compartiments corporels. Elle est faiblement lie´e aux prote´ines plasmatiques, environ 36 % chez les adultes et seulement 17 % chez les enfants. La concentration maximale est atteinte en 1 heure environ (tmax 30–120 min). La demi-vie est d’environ 2 a` 12 heures [2,3]. Elle est me´tabolise´e a` 95 % par voie he´patique via le CYP1A2. La de´me´thylation donne le me´tabolite principal qui est la paraxanthine. De manie`re inte´ressante, certaines e´tudes montrent qu’un polymorphisme du CYP1A2 peut conduire a` une augmentation ou au contraire a` un ralentissement du me´tabolisme de la cafe´ine [3–5]. Ainsi, les hommes, les fumeurs et les consommateurs habituels de cafe´ e´limineraient plus vite cette mole´cule et seraient moins sensibles aux effets d’une intoxication. A` l’inverse, certains me´dicaments inhibant le CYP1A2, comme la cime´tidine, les quinolones, l’e´rythromycine et certains contraceptifs oraux, ralentiraient le me´tabolisme de la cafe´ine et en augmenteraient la
Tableau 1 Contenu en cafe´ine de plusieurs produits. Substance
Quantite´
Contenu approximatif en cafe´ine (mg)
Cafe´ Expresso The´ (infusion 3 min) Coca Cola1 Nestea1 Reb Bull1 Chocolat chaud Glace au cafe´ Haagen-Dazs1 Panadol extra1
200 mL 50 mL 250 mL 330 mL 330 mL 245 mL 240 mL 240 mL 1 cp
100 70 70 40 26 80 3–13 58 65
Fig. 1. Effets d’une intoxication a` la cafe´ine.
E. Colin-Benoit et al. / Ne´phrologie & The´rapeutique 13 (2017) 183–187 Tableau 2 Caracte´ristiques pharmacologiques de la cafe´ine. Famille Poids mole´culaire Biodisponibilite´ orale Volume de distribution Taux lie´ aux prote´ines plasmatiques Concentration maximale sanguine Me´tabolisme Demi-vie
185
Tableau 3 Toxicite´ et le´talite´ de la cafe´ine. Xanthines 194 Da 100 % 0,6 L/kg 36 % 1 h (tmax = 30–120 minutes) He´patique (CYP1A2) 2–12 h
demi-vie. Les caracte´ristiques pharmacologiques de la cafe´ine sont re´sume´es dans le Tableau 2. 2.3. Me´canismes d’action Les me´canismes d’action sont dose-de´pendants (Fig. 2). A` des doses usuelles, le me´canisme d’action principal se fait par un antagonisme non se´lectif des re´cepteurs a` l’ade´nosine A1 et A2a [2,3]. Au niveau neurologique, son action facilite la transmission dopaminergique via les re´cepteurs D2 dans les ganglions de la base, entraıˆnant ainsi une stimulation psychomotrice qui contribue a` une augmentation de la vigilance, de l’attention, de la concentration, du raisonnement, de la me´moire et ame´liore les performances sportives. A` ces doses, la consommation de cafe´ine entraıˆne peu de traduction clinique sur les autres organes. A` noter que la recommandation de l’Agence europe´enne pour la se´curite´ des aliments pour un adulte est de consommer moins de 400 mg/ jour de cafe´ine [4]. 2.4. Expression clinique en cas d’intoxication Du point de vue neurologique, les symptoˆmes sont explique´s, de la meˆme manie`re qu’aux doses usuelles, par l’antagonisme des re´cepteurs de l’ade´nosine A1 et A2a. De plus, le blocage des re´cepteurs GABA de type A diminue la transmission inhibitrice. Ainsi, une stimulation psycho-motrice majeure est observe´e [3,6]. Du point de vue cardiovasculaire, l’antagonisme des re´cepteurs A1 facilite la conduction atrioventriculaire. La stimulation du syste`me sympathique provoque la libe´ration de cate´cholamines par les surre´nales. L’inhibition de phosphodieste´rase (conduisant a` une e´le´vation de l’AMPc) et l’augmentation du calcium intracellulaire conduisent a` un inotropisme cardiaque positif et une vasodilatation pe´riphe´rique [6]. Du point de vue re´nal, la cafe´ine ge´ne`re principalement une augmentation de l’effet natriure´tique, bien que ce dernier soit moins important en amplitude qu’avec la the´ophylline. Cet effet
Fig. 2. Me´canismes d’action de la cafe´ine.
Dose toxique Concentration toxique Dose le´tale Concentration le´tale
>2g > 15 mg/L > 10–20 g > 80 mg/L
s’observe de´ja` apre`s ingestion d’environ 300 mg de cafe´, et surtout durant les premie`res heures. Il est aussi module´ en fonction de l’aˆge et des expositions ante´rieures a` la substance par le sujet. Au niveau cellulaire, cette augmentation de l’effet natriure´tique s’explique notamment par le blocage de la re´absorption tubulaire proximale du sodium par l’antagonisme des re´cepteurs A1, conduisant a` une inhibition du transporteur Na+/H+ (NHE3) [7]. Autrement, sur le plan e´lectrolytique, on observe essentiellement une hypokalie´mie, une hypomagne´sie´mie et une hypocalce´mie, conse´cutives au niveau re´nal, a` l’augmentation de la natriure`se. L’hypokalie´mie et l’hypomagne´sie´mie peuvent aussi eˆtre conse´cutives a` des mouvements entre les milieux intra- et extracellulaires favorise´s par amplification de l’activite´ de la Na/K-ATPase, elle-meˆme ge´ne´re´e par l’augmentation de l’AMPc induite par la cafe´ine. Du point de vue me´tabolique, on note une hyperglyce´mie, du fait d’une re´sistance a` l’insuline suite au blocage des re´cepteurs a` l’ade´nosine [8] et e´galement en raison d’un e´tat hyperadre´nergique. Ainsi, dans les cas les plus graves d’intoxication (Tableau 3), le de´ce`s peut survenir suite a` un trouble du rythme malin, tel qu’une tachycardie ou une fibrillation ventriculaire, des troubles e´lectrolytiques majeurs ou encore suite a` une souffrance ce´re´brale sur des crises e´pileptiques par exemple, entraıˆnant un arreˆt respiratoire d’origine centrale [1,9]. 3. Cas clinique (suite) Le patient dans ce cas pre´sente a` l’admission une tension arte´rielle a` 124/87 mmHg, une fre´quence cardiaque a` 150/min, une saturation a` 100 % a` l’air ambiant et une tempe´rature a` 34,6 8C. Les valeurs de laboratoire initiales sont re´sume´es dans le Tableau 4. Sur l’e´lectrocardiogramme re´alise´ a` l’admission, on observe une tachycardie sinusale et un bloc de branche droit. La recherche de
Tableau 4 Examens biologiques du patient.
He´matologie Leucocytes He´moglobine Thrombocytes TP PTT Chimie Na K Cl Ca ionise´ Cre´atinine Ure´e Glucose CK Troponines HS Gazome´trie pH pCO2 HCO3pO2 Lactate
Norme
Valeur
4–10 G/L 133–177 g/L 150–350 G/L 70–100 % 25–36 s
18,4 150 292 86 32
136–145 mmol/L 3,5–5,1 mmol/L 96–107 mmol/L 1,17–1,32 mmol/L < 106 umol/L 3,5–7,2 mmol/L < 11 mmol/L < 190 U/L < 14 ng/L
142 2,5 110 1,06 93 7,8 15 218 (7058 au pic) 7
7,37–7,45 4,7–6,1 kPa 21–26 mmol/L 11–13,9 kPa 0,5–2 mmol/L
7,32 4,8 18,7 37,7 5
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toxines urinaires classique est ne´gative, notamment pour la cocaı¨ne. Le diagnostic alors e´voque´ est celui d’une intoxication volontaire se´ve`re a` la cafe´ine, avec des troubles e´lectrolytiques tels qu’une hypokalie´mie et une hypocalce´mie, une hyperglyce´mie, une acidose me´tabolique a` trou anionique augmente´, que nous attribuons a` une hyperlactacide´mie hyperglyce´mique, une activite´ sympathique augmente´e et e´ventuellement a` une discre`te rhabdomyolyse secondaire. Le patient be´ne´ficie alors d’une hydratation agressive, et rec¸oit, en outre, 300 mg d’amiodarone avant son admission aux urgences. 4. Options the´rapeutiques 4.1. Traitement de soutien Aucun antidote spe´cifique n’est disponible lors d’une intoxication a` la cafe´ine. Le traitement est, ainsi, initialement, essentiellement symptomatique. Les patients sont en ge´ne´ral admis dans une unite´ de surveillance continue, voire intensive. Des antiarythmiques sont parfois ne´cessaires, et un traitement par des benzodiaze´pines ou autres se´datifs est souvent utile durant les phases d’agitation importante. Une antalgie est e´galement indispensable pour soulager les douleurs musculaires ou les ce´phale´es. Des antie´me´tiques et une hydratation par voie intraveineuse sont, de meˆme, habituellement prescrits.
Na = 144 mM, K = 4,0 mM, Ca = 1,5 mM, HCO3 = 30 mM). Par la suite, un relais par une he´modiafiltration continue durant 17 heures est instaure´, avec un de´bit sang a` 200 mL/min et un de´bit d’effluent a` 30 mL/kg/h (1/2 en pre´dilution, 1/3 en dialysat et 1/6 en post-dilution ; Membrane : ST1501 [AN69] de Gambro a` 1,5 m2 et Prismasol avec Na = 140 mM, K = 4,0 mM, Ca = 2,5 mM ; HCO3 = 32 mM). En raison de difficulte´s techniques et logistiques propres au laboratoire effectuant les dosages plasmatiques de cafe´ine, nous ne disposons malheureusement que d’un seul taux plasmatique de cafe´ine sur les quatre pre´leve´s, effectue´ apre`s 1h30 d’he´modialyse et qui s’e´le`ve a` environ 150 mg/L, soit une valeur bien supe´rieure a` certaines concentrations le´tales de´crites (Tableau 3). Nous n’avons de`s lors pas e´te´ en mesure d’e´valuer l’efficacite´ biologique des traitements se´quentiels par he´modialyse intermittente et he´modiafiltration continue. Ne´anmoins, l’e´volution clinique est rapidement favorable, apre`s seulement 2 a` 3 heures d’he´modialyse intermittente, avec amendement quasi complet des signes et symptoˆmes cardiaques et neurologiques pre´sents a` l’admission. Le traitement symptomatique par benzodiaze´pines et propofol a ainsi pu eˆtre rapidement sevre´. Le patient pre´sente encore pendant 24 heures des crampes aux quatre membres et une insomnie pour lesquelles nous avons choisi de ne pas administrer de solution hypertonique ou de mannitol. Il quitte l’hoˆpital 3 jours plus tard, e´tant pris en charge dans une unite´ psychiatrique ambulatoire. 6. Conclusion
4.2. Traitement e´purateur Dans certaines situations plus graves, il est parfois ne´cessaire d’envisager une e´puration extrare´nale ; le recours a` ces techniques est souvent envisage´ en fonction du tableau clinique global, de la dose toxique inge´re´e (dose le´tale > 10–20 g ; Tableau 3) et de l’intensite´ des symptoˆmes engageant le pronostic vital, comme par exemple des troubles du rythme malin non controˆlables ou des troubles de l’e´tat de conscience non re´versibles. De`s les anne´es 1990, plusieurs cas d’intoxications se´ve`res a` la cafe´ine ont e´te´ de´crits dans la litte´rature, et traite´s avec succe`s par he´moperfusion [10] compte tenu du caracte`re lipophile de la cafe´ine. Cette technique reste malheureusement peu souvent accessible dans les centres hospitaliers non spe´cialise´s. Un premier cas de prise en charge par he´modialyse est de´crit en 2009, puis d’autres cas en 2012 et 2014 [11], associant une he´modialyse et une he´mofiltration ou he´modialyse et he´moperfusion respectivement. En effet, le faible poids mole´culaire, le relativement faible volume de distribution et la faible fraction lie´e aux prote´ines plasmatiques font de la cafe´ine un bon candidat a` l’e´puration extrare´nale par des techniques d’he´modialyse conventionnelle. Dans les situations cliniques critiques, l’e´puration par he´modialyse intermittente est largement et plus rapidement efficace e´tant donne´, notamment, des de´bits sanguins et de dialysats bien plus e´leve´s qu’en he´mofiltration continue. Dans certaines situations, on observe meˆme des symptoˆmes se´ve`res de sevrage a` la cafe´ine apre`s une seule se´ance d’he´modialyse [12]. L’he´mofiltration continue est souvent utilise´e comme relais pour controˆler l’effet de rebond. 5. Cas clinique (suite) Ainsi, compte tenu de la symptomatologie cardiaque et neurologique, avec des doses inge´re´es de cafe´ine conside´re´es comme le´tales, ce jeune patient be´ne´ficie initialement d’une se´ance de 4 heures d’he´modialyse intermittente, avec un de´bit sanguin a` 250–300 mL/min et un de´bit dialysat a` 500 mL/min (Membrane : FX601 de Fresenius Medical Care a` 1,4 m2,
Ainsi, la description de ce cas clinique d’intoxication se´ve`re a` la cafe´ine met en e´vidence la place pre´ponde´rante des techniques d’e´puration extrare´nales dans la prise en charge rapide et efficace des patients pre´sentant des atteintes cardiaques et neurologiques conside´re´es comme se´ve`res. Autant que possible, les techniques d’he´modialyse intermittente devraient eˆtre privile´gie´es dans la phase initiale, avec un relais par des techniques continues pour contrer les effets de rebond. Ces techniques s’ajoutent au traitement de soutien habituel dans ce genre de circonstances. En outre, des doses plus faibles que celles de´crites ici peuvent e´galement s’ave´rer le´tales, notamment en fonction du contexte clinique, mais aussi en fonction de la me´dication habituelle du patient avec de potentielles interactions. La disponibilite´ de la cafe´ine sous sa forme pure est de plus en plus re´pandue et facile d’acce`s, notamment sur Internet, en vue d’un usage sportif, stimulant, ou encore comme substance amaigrissante. Il nous apparaıˆt possible que ces intoxications soient de plus en plus fre´quentes a` l’avenir. Un index de suspicion devrait ainsi eˆtre maintenu e´leve´ dans les de´pistages de consommation de toxiques. ˆ ts De´claration de liens d’inte´re Les auteurs de´clarent ne pas avoir de liens d’inte´reˆts. Re´fe´rences [1] Yamamoto T, Yoshizawa K, Kubo S, Emoto Y, Hara K, Waters B, et al. Autopsy report for a caffeine intoxication case and review of the current literature. J Toxicol Pathol 2015;28:33–6. [2] Kaplan GB, Greenblatt DJ, Ehrenberg BL, Goddard JE, Cotreau MM, Harmatz JS, et al. Dose-dependent pharmacokinetics and psychomotor effects of caffeine in humans. J Clin Pharmacol 1997;37:693–703. [3] Fredholm B, Ba¨ttig K, Holmen J, Nehlig A, Zvartau E. Actions of caffeine in the brain with special reference to factors that contribute to its widespread use. Pharmacol Rev 1999;51:83–133. [4] EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products Nutrition Allergies). Scientific Opinion on the safety of caffeine. EFSA J 2015;13:4102. [5] Bonsignore A, Sblano S, Pozzi F, Ventura F, Dell’Erba A, Palmiere C. A case of suicide by ingestion of caffeine. Forensic Sci Med Pathol 2014;10:448–51.
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