Étonnant cas de DRESS syndrome induit à la daltéparine sodique

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nausées et diarrhées. L’hypothermie a été mesurée jusqu’à 32,5◦ pendant deux heures. Résultats.– Les différents bilans biologiques pratiqués dans les jours qui suivent la crise sont normaux : CRP 0,6 mg/L, TGO 17 UI/L, TGP 20 UI/L, TSH 2 mUI/L, CPK 59 UI/L, ACAN 1/160, ANCA négatifs, cortisolémie 475 nmol/L à 8 h, sérotonine 151 ␮g/L, 5-HIA 47 nmol/L, catécholamines sériques normales, dérivés des catécholamines urinaires normaux, tryptase 2,9 ␮g/L. Les hémocultures sont stériles. Absence d’hématurie sur le culot urinaire, pas de protéinurie. L’IRM cérébrale n’a pas retrouvé d’anomalie de l’hypothalamus ni d’agénésie du corps calleux. Discussion.– Plusieurs cas d’hypothermie médicamenteuse ont été décrits avec notamment des médicaments à usage fréquent comme l’aspirine, la metformine, les antihypertenseurs (amlodipine, ramipril, furosémide) ou encore certains neuroleptiques (clopixol, cyamémazine). Deux cas d’hypothermie secondaire à la prise d’olmésartan médoxomil ont été rapportés à la Food and Drug Administration (FDA). Il s’agit du premier cas franc¸ais. Ceci soulève l’intérêt de consulter les banques internationales de pharmacovigilance. Le syndrome de Shapiro est habituellement défini par la triade hypothermie récurrente, hyperhidrose et agénésie du corps calleux. Dans près de la moitié des cas, la notion d’un traumatisme crânien, de symptômes neuropsychiatriques, ou de prise médicamenteuse est retrouvée et suggère que des lésions ou dysfonctions subtiles des centres de la thermorégulation sont responsables d’accès d’hypothermie même lorsqu’aucune anomalie de l’imagerie encéphalique n’est mise en évidence. Conclusion.– Devant des hypothermies récidivantes inexpliquées de type Shapiro-like, il faut demander une IRM cérébrale et rechercher une cause médicamenteuse en interrogeant les banques de pharmacovigilance. Pour en savoir plus Bosacki C, et al. Hypothermies spontanées : dix observations, place du syndrome de Shapiro. Rev Med Interne 2005;26:615–23. Dundar NO, Boz A, et al. Spontaneous periodic hypothermia and hyperhidrosis. Pediatr Neurol 2008;39(6):438–40. Fanello S, et al. Hypothermie induite par les neuroleptiques. À propos d’un cas clinique. Rev Med Interne 2001;22:764–6. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.03.267 CA154

Microangiopathie thrombotique associée à la gemcitabine : PTT ou SHU atypique ? R. Cally a , J. Seguier a , Q. Magis a , A. Benyamine a , P. Poullin b , S. Burtey c , P. Belenotti a , N.D. Ene a , L. Swiader a , P.J. Weiller a , J. Serratrice a a Médecine interne, Assistance publique–Hôpitaux de Marseille, Marseille, France b Hémaphérèse et autotransfusion, Assistance publique–Hôpitaux de Marseille, Marseille, France c Néphrologie, Assistance publique–Hôpitaux de Marseille, Marseille, France Introduction.– La microangiopathie thrombotique (MAT) est une complication rare mais sévère de l’utilisation des chimiothérapies : elle est rapportée dans 10 % des cas après mytocine C ou cisplatine. L’association avec la gemcitabine est moins connue, à l’origine d’une mortalité importante. Patients et méthodes.– Nous rapportons le cas d’un patient adressé pour l’exploration d’une anémie « réfractaire » survenue à la fin d’un traitement par gemcitabine. Cas clinique.– Un patient de 68 ans, tabagique sevré, était hospitalisé en janvier 2014 pour une anémie récente à 9 g/dL, non résolutive sous-érythropoïétine. Un an auparavant, une vascularite cryoglobulinémique avait permis de révéler un adénocarcinome du pancréas (pT2N1M0), traité par pancréatectomie caudale et splénectomie. Une chimiothérapie adjuvante par gemcitabine

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hebdomadaire avait été proposée et la dernière cure avait été réalisée 15 jours avant l’hospitalisation dans notre service. Le patient rapportait une asthénie et des poussées hypertensives (TAS > 200 mmHg) ayant nécessité une majoration de son traitement antihypertenseur, sans efficacité. À l’entrée, le patient présentait une dyspnée, une TA à 195/120 mmHg, une fièvre à 38,6 ◦ C sans porte d’entrée retrouvée ; le PAC était non inflammatoire. Il existait un purpura ancien minime avec hypoesthésie en chaussettes, connus depuis sa première prise en charge, mais des œdèmes des membres inférieurs plus récents. Le reste de l’examen était strictement normal. Le bilan biologique mettait en évidence une anémie macrocytaire (Hb 7,1 g/dL, VGM 107 fL) hémolytique régénérative avec 5 % de schizocytes, une haptoglobine effondrée et des LDH élevés à 343 UI/L. Il existait une thrombocytose à 725 G/L, conséquence de la splénectomie. Les globules blancs étaient normaux ainsi que les facteurs de la coagulation, le fibrinogène et la CRP. La créatinine était élevée à 145 ␮mol/L, s’aggravant progressivement jusqu’à 260 ␮g/L, associée à une protéinurie à 0,2 g/j. Les hémocultures étaient stériles, les sérologies négatives ainsi que la recherche de Babesiose. La fraction C4 du complément était effondrée de même que le complément total (32 %). L’hypothèse d’un purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) secondaire à la gemcitabine est immédiatement envisagée. Une mesure de l’activité ADAMTS 13 et des anticorps anti-ADAMTS 13, ainsi que du facteur H et des anticorps anti-facteur H est demandée. Cinq échanges plasmatiques sont réalisés en urgence permettant un contrôle partiel de la MAT. Une aggravation secondaire de la fonction rénale et le taux résiduel de l’activité de l’ADAMTS 13 à 12 % amènent à envisager le diagnostic de syndrome hémolytique et urémique, faisant discuter une biopsie rénale. Un traitement par eculizumab est envisagé. Discussion.– La MAT, associant habituellement une anémie hémolytique, une thrombopénie, de la fièvre, des complications neurologiques et une insuffisance rénale est le plus souvent incomplète quand elle est secondaire à la gemcitabine [1]. Elle survient alors dans 0,015 à 3 % des cas et semble dose-dépendante, apparaissant rarement avant 7 mois de traitement. Deux mécanismes sont discutés : le PTT et le SHU atypique. Le premier résulte d’une déficience en ADAMTS 13 nécessaire au clivage du facteur de Willebrand, d’origine immunologique et justifiant le rituximab. Le second est la conséquence d’une activation excessive du complément. Dans le cas de la gemcitabine, si le taux d’ADAMTS 13 est supérieur à 10 % et les anticorps absents, on est en droit de proposer un traitement par eculizumab [2], outre les mesures immédiates communes aux deux situations : arrêt définitif de la gemcitabine, contrôle de la pression artérielle et échanges plasmatiques. Conclusion.– Il est important de rechercher une MAT chez un patient sous-gemcitabine et d’en comprendre le mécanisme. Un dépistage systématique clinico-biologique après 3 mois de traitement pourrait être proposé. Références [1] Humphreys BD, et al. Cancer 2004;100:2664–70. [2] Zupanic M, et al. Lancet Oncol 2007;8:634–41. Pour en savoir plus Scully, et al. Br J Haematol 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.03.268 CA155

Étonnant cas de DRESS syndrome induit à la daltéparine sodique P. Guillaume-Jugnot a , C. Bioul a , C. Horreau a , F. Kheloufi b , V. Secq c , M. Ebbo d , M.J. Jean-Pastor b , D. Brajon a , J.R. Harle d , P. Berbis a a Service de dermatologie, hôpital Nord, Marseille, France b Centre régional de pharmacovigilance, hôpital Salvator, Marseille, France

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Service d’anatomie et cytologie pathologiques, hôpital Nord, Marseille, France d Service de médecine interne, hôpital de la Conception, Marseille, France Introduction.– Le DRESS syndrome, manifestation iatrogène systémique, est majoritairement induit par des traitements comme les médicaments anticonvulsivants, les antibiotiques, les antiinflammatoires non stéroïdiens et l’allopurinol. Il est très rarement décrit avec l’héparine. Patients et méthodes.– Nous rapportons ici un cas de DRESS syndrome induit par la daltéparine sodique. Observation.– Il s’agit d’une patiente âgée de 86 ans, sans antécédent notable hormis un syndrome démentiel débutant et une hypertension artérielle systémique traitée, qui est hospitalisée en urgence pour fracture ouverte bi-malléolaire gauche secondaire à une chute mécanique. Elle subit le lendemain une intervention chirurgicale avec mise en place de matériel d’ostéosynthèse, au décours de laquelle elle est mise sous-daltéparine sodique 5000 UI une fois par jour en sous-cutané en prévention du risque thromboembolique veineux. Quarante-huit heures après apparaît un tableau d’exanthème maculo-papuleux du tronc, associé à un œdème de la face, à des adénopathies supra centimétriques, et à une insuffisance rénale aiguë avec clairance de la créatinémie calculée selon MDRD à 40 mL/min. Deux jours plus tard, l’apparition d’une hyperéosinophilie majeure à 4 G/L et d’une lymphocytose à 8 G/L contemporain d’une extension de l’éruption cutanée aux quatre membres motivent l’arrêt de la daltéparine sodique qui est remplacée par de l’héparine calcique 5000 UI deux injections par jour en sous-cutané. Devant la persistance des anomalies cliniques et biologiques au bout d’une semaine d’évolution, l’héparine calcique est arrêtée, et une prophylaxie thromboembolique veineuse par danaparoïde sodique est introduite. L’évolution clinique a alors été rapidement favorable en quelques jours vers la desquamation suivi d’un blanchiment complet de la peau. Sur le plan biologique ont été observés une régression de la lymphocytose et une normalisation de la fonction rénale. L’hyperéosinophilie a persisté plusieurs semaines avant de se normaliser. Les principaux diagnostics différentiels hématologiques ont été exclus par la réalisation d’un TEP-TDM qui s’est avéré négatif, de même que la recherche en biologie moléculaire de FIP1L1, BCR-ABL et d’une monoclonalité T sanguine. Les adénopathies ont régressé peu après le blanchiment cutané. Le dépistage des ANCA et des facteurs antinucléaires s’est révélé négatif. La recherche d’une étiologie infectieuse par la réalisation des sérologies rougeole, rubéole, Epstein-Barr virus, cytomégalovirus, VIH, toxoplasmose, parvo virus B19, human herpes virus 6, mycoplasmes, chlamydiae, virus varicelle zona, Herpes simplex virus et les hépatites virales A, B, C et E s’est révélée négative. La PCR herpes human virus 6 sanguine était négative. Aucun nouveau traitement n’a été introduit dans les 6 mois qui ont précédés l’hospitalisation de la patiente. La biopsie cutanée de l’éruption a montré une activité inflammatoire dans le derme superficiel, plutôt de type lymphocytaire, dépourvue d’éosinophiles, avec de l’exocytose, sans image de nécrose kératinocytaire, compatible avec un DRESS syndrome. Discussion.– Le DRESS syndrome induit par l’héparine est une entité rare. À notre connaissance seulement deux autres cas ont été décrit dans la littérature : un cas de DRESS syndrome induit à l’enoxaparine [1], et un cas chez une patiente dialysée exposée à l’héparine dans les circuits de dialyse [2]. Le calcul du score selon certains auteurs [3] retrouve chez notre patiente un score à 6 confirmant le diagnostic de DRESS syndrome à la daltéparine sodique comme certain malgré l’étonnante durée d’apparition inférieure à deux semaines. L’hypothèse d’une réaction croisée avec l’héparine calcique n’est pas exclue. Conclusion.– Il s’agit ici du premier cas décrit de DRESS syndrome à la daltéparine sodique. Références [1] Ronceray, et al. Case Rep Dermatol 2012;4(3):233–7.

[2] Katoh, et al. Nihon Jinzo Gakkay Shi 1993;35(4):411–4. [3] Kardaun, et al. Br J Dermatol 2007;156:609. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.03.269 CA156

Un accident vasculaire cérébral dans le cadre d’un DRESS syndrome C. Brault , Y. Zerbib , A. Legrain , J. Schmidt , P. Duhaut Médecine interne, CHU d’Amiens, Amiens, France Introduction.– Les manifestations neurologiques dans le cadre d’hyperéosinophilie sont connues. Il s’agit d’atteintes du système nerveux central ou périphérique. Plusieurs mécanismes peuvent expliquer la survenue d’un accident vasculaire cérébral. Patients et méthodes.– Nous rapportons le cas de M. M., âgé de 44 ans, sans antécédent notable ni facteur de risque cardiovasculaire, hospitalisé pour la prise en charge d’une tétraparésie brutale associée à une paralysie faciale centrale droite. L’histoire débute fin octobre 2013 avec l’apparition de céphalées fronto-pariétales sans facteur déclenchant, chez un patient habituellement non céphalalgique. Le diagnostic d’algie vasculaire de la face est posé et le patient rec¸oit un traitement par carbamazépine. Trois semaines après, apparaît un rash cutané sans lésion nécrosante. S’y associe une cytolyse hépatique, une myocardite ainsi qu’une hyperéosinophilie à plus de 2000/mm3 faisant évoquer le diagnostic de drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). Dans le même temps, le patient développe des manifestations neurologiques à type de tétraparésie, paralysie faciale centrale droite avec dysarthrie, paralysie occulo-motrice complexe et hémianopsie latérale homonyme droite. L’imagerie par résonnance magnétique retrouve de nombreux hypersignaux en séquence diffusion et FLAIR en rapport avec des lésions ischémiques récentes. Ces lésions touchent principalement la substance blanche supra-tentorielle dans les zones de jonction artérielle. Cette répartition est en faveur d’un accident vasculaire cérébral jonctionnel. L’angiographie par résonnance magnétique et l’artériographie cérébrale ne retrouvent pas d’anomalies pouvant faire évoquer une vascularite cérébrale. La prise en charge initiale a constitué en l’arrêt de la carbamazépine et la mise en place d’une anticoagulation à dose efficace, permettant un début de récupération motrice du membre supérieur droit et du membre inférieur gauche. Le patient a bénéficié d’immunoglobulines polyvalentes et d’une corticothérapie à la posologie de 1 mg/kg par jour dans l’hypothèse d’une vascularite cérébrale. Résultats.– Nous sommes donc devant un cas d’accident vasculaire cérébral (AVC) de type « jonctionnel » secondaire à une hyperéosinophilie consécutive à un DRESS. Les AVC jonctionnels ou de la zone marginale sont le plus souvent décrit dans le cadre d’hypotension artérielle prolongée ou de thrombose de la carotide interne. Quelques cas d’AVC dans un contexte d’hyperéosinophilie, qu’elle soit secondaire ou idiopathique, ont déjà été rapportés. Dans l’un d’entre eux, il est décrit des AVC emboligènes multiples sur une cardiomyopathie restrictive entraînant la formation de thrombus dans l’apex des ventricules gauche et droit chez une patiente présentant un syndrome d’hyperéosinophilie essentiel [1]. Un autre mécanisme possible des AVC jonctionnels est l’hyperviscosité sanguine liée à une hyperéosinophilie majeure. Il s’agit du même phénomène que celui observé dans la polyglobulie. Cependant, un autre mécanisme coexiste pour expliquer la survenue d’AVC. Il s’agit de l’action des éosinophiles sur l’endothélium des artérioles cérébrales. En effet, les éosinophiles relarguent des composants cytotoxiques tel que le major basic protein (MBP). Le MBP stimule l’activation et l’agrégation plaquettaire, et freine l’activité de la thrombo-moduline, protéine plasmatique inhibant la cascade de la coagulation [2]. Le cas d’un patient coréen de 52 ans est similaire au notre, avec la présence d’un AVC jonctionnel diffus, probablement secondaire à une toxicité au niveau des artérioles cérébrales