Étude immunohistochimique de 16 lymphomes primitifs du système nerveux central

Journal ~/the Neurological Sciences, 1982, 53 : 331 346

33 l

Elsevier Biomedical Press

]~TUDE I M M U N O H I S T O C H I M I Q U E DE 16 L Y M P H O M E S P R I M I T I F S DU SYSTI~ME N E R V E U X C E N T R A L

C. JARDON-JEGHERS et M. REZNIK Laboratoire de Neuropathologie, Service d'Anatomie Pathologique, UniversitO de LiOge. l, rue des Bonnes Villes, 4020 Li~'.~e (Bel~ique)

(Re¢ le 20 mai 1981) (Revis6, recu le 13 juillet 1981) (Accept6 le 15 juillet 1981)

SUMMARY l m m u n o h i s t o c h e m i c a l stud)' in 16 cases o r p r i m a r y l y m p h o m a o r the central nervous SI's[eD1

Sixteen primary lymphomas of the central nervous system (CNS) have been studied with an immunoperoxidase technique (PAP) tbr the demonstration of intracytoplasmic immunoglobulins. The material was obtained by biopsy (10 cases) and at autopsy (6 cases). For comparison, ten other tumors (glial tumors and secondary lymphomas involving the nervous tissue) were simultaneously investigated. In the 16 primary lymphomas, 14 contained intracellular immunoglobulins that were considered "monoclonal" in 9 cases, "~probably monoclonal" in 4 cases but "'uninterpretable" in the last one. According to the Kiel classification, the 13 malignant lymphomas with intracellular immunoglobulins were classified, morphologically, as immunoblastic sarcomas (9 cases) or irnmunocytomas (4 cases). No immunoglobulins were detected in 2 cases: 1 lymphoblastic lymphoma and 1 centrocytic lymphoma. Various amounts of intracytoplasmic immunoglobulins were detected in inflammatory cells and glial ceils (either reactive or tumoral) but the pattern of staining was consistent with current concepts of polyclonality. Therefore, a diagnosis based on the Kiel classification of lymphomas and the PAP technique will allow a more accurate prognosis on the evolution of primary lymphomas of the CNS with aspect of "'high grade" and "'low grade" malignancy.

0022-510X/82/0000-0000/$02.75 © Elsevier BiomedicalPress

332 RI~SUMi~

La pr6sence d'immunoglobulines cytoplasmiques a 6t6 recherch6e par la technique immunohistologique ~t la peroxydase (PAP) dans 16 lymphomes primitifs du syst6me nerveux central et. ~ titre de compara~son, dans 10 autres 16sions d'expression neurochirurgicale. Des immunoglobulines cytoplasmiques sont presentes dans 14 des 16 lymphomes: le type de r6action indique une population "certainement'" monoclonale 9 lois et "probabtement" monoclonale 4 fois: un cas est ininterpr6table. Les lymphomes contenant des immunoglobutines cytoplasmiques correspondenl histologiquement (classification de Kiel) '~ des immunocytomes (4 cas) ou a des sarcomes immunoblastiques (9 cas). Un lymphome lymphoblastique et un lymphome centrocytique en sont tous deux d6pourvus. Cette 6tude confirme q ue ta majorit6 des lymphomes primitifs du SNC (anciens r6ticulosarcomes) sont des tumeurs d~riv6es des cellules lymphoides B. En outre, l'application de cette technique permet, dans certains cas. de faire la distinction entre 16sion tumorale ou inflammatoire. La valeur pronostique de la classification de Kiel des lymphomes malins est discut6e dans son application aux lymphomes primitifs du SNC.

INTRODUCTION Les lymphomes primitifs du syst+me nerveux central representem 0.7°/o des lymphomes de toutes localisations (Henry et al. 1974), 1,6~ des lymphomes extraganglionnaires non diss6min6s (Freeman et al. 1972) et de 0.8-1.5",, des tumeurs primitives du syst6me nerveux central (Jettinger 1979). D6velopp6es dans un organe d6pourvu de formauons lymphoides et consid6r6 comrne "site immunologiquement pr6serv6" (Wikstrand et Bigner 1980), ces tumeurs ont donn6 lieu h controverse quant h leur ongine et/t leur position nosologique. Elles ont 6t6 successivement appel6es "microgliomatoses" puis "r6ticutosarcomes primitifs" du syst6me nerveux central (Rubinstein 1972). Leur pronostic est tr6s sombre: la survie moyenne est de 4.6 mois apres les premiers signes cliniques (Henry et al. 1974; Reznik 1976). Quelques survies plus tongues, de 3 /t 7 ans. li6es/~ des modalit6s th~rapeutiques agressives, sont occasionneltement rapport6es (Herbst et al. 1976: Op de Coul et al. 1976: Taylor et al. 1978: Rampen et at. 1980}. Les difficult6s du diagnostic et l'absence de traitement appropri6 sont certainement parmi les causes de l'+volution d6favorable de ces tumeurs. Par l'introduction de techniques nouvelles, les 6tudes r6centes sur les lymphomes non hodgkiniens permettent de pr6ciser le diagnostic de ce type de 16sion Ces 6tudes indiquent que, dans la plupart des cas. un lymphome provient de la prolif6ratlon non contr616e d'un seul clone cetlutaire. La canckrisation peut se manifester/t chacune des 6tapes morphotogiques de diff6reneiation que franchissent normalement tes lymphocytes. T ou B. engag6s dans une r6ponse immunitaire. Les techniques immunologiques permettent de d6finir avec pr6cision le type de lymphocyte composant chaque tumeur.

333 De ces notions sont nees plusieurs nouvelles classifications des lymphomes non hodgkiniens (pour revue: Nathwani 1979; Dorfman 1980). Un de leurs apports fondamentaux est la reconnaissance que la majorit~ des tumeurs appelees "reticulosarcomes'" ou "lymphomes histiocytaires diffus" en raison de leur aspect morphologique (Rappaport 1966) sont en fair constituees de lymphocytes "transformes'" ou immunoblastes (Lukes et Collins 1974; Stein et al. 1974; Lennert 1978; Lukes et al. 1978). On les appelle actuellement "'(lympho)sarcomes immunoblastiques'" ou "'immunoblastomes". La plupart d'entre eux sont derives des lymphocytes B: comme les immunoblastes B normaux, les cellules tumorales sont capables de synthetiser des immunoglobulines cytoplasmiques. La proliferation tumorale etant le plus souvent monoclonale, un seul type d'immunoglobuline peut y 8tre mis en evidence. Signalons neanmoins que quelques sarcomes immunoblastiques ne synthetisent pas d'immunoglobulines; certains d'entre eux pr~sentent les caracteristiques des lymphomes T et d'autres sont depourvus de marqueurs. La plupart des lymphomes primitifs du SNC appartiennent fi ce type morphologique des "'r~ticulosarcomes'" (Rubinstein 1972; Lewitt et al. 1980). Une caracterisation immunologique des cellules tumorales est/t present necessaire pour preciser si, comme les lymphomes non hodgkiniens des tissus peripheriques, ces tumeurs sont composees d'immunoblastes ou d'autres types de cellules lymphoides. Ces detections immunologiques devraient faciliter le diagnostic entre lymphome malin et autres types 16sionnels: tumeur anaplastique, primitive ou m~tastatique, meningite leucemique, inflammation granulomateuse du syst6me nerveux, etc. La ndcessite d'un diagnostic precis est d'autant plus grande que nos possibilites therapeutiques actuelles sont d'une efficacit6 accrue. A c e jour, peu d'dtudes ont eta consacrees ",ice sujet; oll trouvera une serie de 15 cas dans la publication de Houthoff et al. (1978), de 24 cas dens celle de Taylor et el. (1978a,b) et de 6 cas dens celle de Jellinger et al. (1979). Dens le present travail, nous rapportons la recherche d'immunoglobulines cytoplasmiques dans 16 lymphomes primitifs du syst6me nerveux central grfice fila technique immunoperoxydasique de Sternberger et el. (1970). MATERIEL ET METHODES L'ensemble du materiel atudie comprend 26 cas, dont 16 lesions diagnostiquees comme lymphomes malins primitifs du systeme nerveux central. Les aspects morphologiques el cliniques de 8 d'entre eux ont 6t6 discutes dans un travail anterieur (Reznik 1976). Ces cas proviennent d'autopsies (6 lois) ou d'exereses neurochirurgicales (10 lois); la localisation primitive du processus neoplasique a alors 0t6 verifiee par un brian clinique et hematologique post-operatoire ou par autopsie. A titre de contrele et de comparaison, 10 autres lesions d'expression neurochirurgicale ont 6te 6tudiees par les memes techniques: 4 tumeurs gliales primitives du systeme nervenx central, I granulome fi cellules eosinophiles envahissant le cerveau et 5 lesions apparentees aux proliferations lymphoi'des ayant entrain6 des manifestations neurologiques secondaires.

334 Pour chaque cas. plusieurs specimens ont 6t6 fixes au formol et indus en paraffine: le delai precedant la fixation et la dur6e de celle-cl varient selon la provenance des cas. Les coupes histologiques ont 6t6 color6es par l'hematoxyline 6osine. le PAS. le Foot. et le Giemsa. Dans 3 cas (Cas 6. 8 et 19), de petits lYagments ont 6t6 postfixes ~t l'acide osmique pour examen en microscopie 61ectronique transmission (Philips 301). Pour le diagnostic histologique, nous avons utilis6 la classification de Kiel des lymphomes non hodgkiniens IGerard-Marchand et at. 1974) developpee par Lennert dans sa recente monographie (1978•. Les immunoglobutines cytoplasmiques ont 6t6 recherchees par la m6thode d'immunoperoxydase indirecte utilisant le PAP (Sternberger et al. 1970) en suivant le protocole propose par Taylor (1974. 1976) pour l'6tude des tumeurs lymphoides. Cette technique a 6t6 choisie en fonction de sa sensibilit6 et de sa specificit6 (Taylor 1978a,b) que nous avons pu apprecier dans l'&ude systematique des tumeurs lymphoides ganglionnaires. Les serums suivants ont 6t6 utilises: serum de lapin monospecifique contrc les constituants des immunoglobulines humaines (chaines lourdes des IgA, IgG et IgM. chaines 16geres kappa et lambda), serum de porc anti-immunoglobutines de lapin, et complexe peroxydase-antiperoxydase de lapin (PAP): ils proviennent tous de la firme Dako I Laboratoires Hospithera, Bruxelles). Le substrat chromogene employ6 est la diaminobenzidine (DAB, Carlo Erba). Les dilutions ont 6t6 choisies en testant les antiserums sur des lesions connues : plasmocytomes, immunocytomes avec macroglobulinemie monoclonale, adenites inflammatoires polyclonales. Des temoms ont 6t6 realises dans chaque cas en omettant le premier serum specifique et en le rempla~ant par un serum non specifique. RI~SULTATS ;A j Clinique

Les lymphomes primitifs du SNC ont 6t6 decouverts chez quatre hommes et douze femmes, avec une pr6ponderance pour les 5ieme et 6ieme decennies (Tableau 1 I. La symptomatotogie initiale est dominee par l'evolution d'un processus expansif intracrgtnien. Sa duree, avant le diagnostic, vane de 8 .lours ',h 12 tools (moyenne de 2 mois). Le diagnosnc est obtenu par l'autopsie seule-(6 lois) ou par l'analyse d'une biopsie chirurgicale (10 fois). L'evolution spontanee moyenne des cas autopsi6s est de 3.6 mois (de 1 ~ 12 mois); le d6lai de survie postoperatoire s'echelonne de 3 )ours ~ 21 mois: 3 patients sont encore en vie plus de 12 mois apr+s l'intervention (Tableau 3). Ces t6 lymphomes, limit6s ~t l'envahissement d'un seul organe extra-lymphatique, correspondent au stade clinique I selonta conference de Ann H a r b o r (Carbone et al. 1971L Aucun patient ne pr6sentait de troubles immunitaires pre,existants.

335 TABLEAU 1 {'ASUISTIQU E N"

Age (ans)

Sexe

Originea

Localisation et aspect macroscopique

Diagnostic histologique

A J ly'mphome.s" malins primit(Lk du svstOme nerveux central I

63

F

A

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

69 65 67 72 14 45 55 33 51 57 68

F F F F M M F M F F F

B B B B B B +A B +A B +A B

13

60

F

14

65

F

15

4O

F

t6

43

M

13 A A A A A

Tumeurs h6misph6riques multiples Tumeur temporale Tumeur parieto-occipitale Tumeur frontale Tumeur m6ning6e Tumeur paridtale Tumeur c6r6brale unique Tumeur c6rdbrale unique Tumeur intram6dullaire Tumeur occipitale Tumeur cervelet Tumeur ell ailes de papillon Tumeurs multiples (cerveau, cervelet) Tumeurs multiples (vermis, tronc) M6ningo-enc6phalite de la base M6ningo-enc6phalite diffuse

Immunocytome lymphoplasmocytoide lmmunocytome polymorphe lmmunocytome polymorphe Immunocytome polymorphe Lymphome centrocytique Lymphome lympboblastique Sarcome immunoblastique Sarcome immunoblastique Sarcome immunoblastique Sarcome immunoblastique Sarcome immunoblastique Sarcome immunoblastique Sarcome immunoblastique Sarcome immunoblastique Sarcome immunoblastique R6ticulosarcome diffus ?

Tumeur Tumeur Tumeur Tumeur Tumeur Yumeur Tumeur Tumeur Tumeur Tumeur

Plasmocytome Plasmocytome Plasmocytome Granulome plasmocytaire Lymphome lymphoblastique Granulome 6osinophile Sub6pendymome M6dulloblastome Oligodendrogliome Glioblastome multiforme

( B) Cas t~;moins 17 18

49 6O

F M

B B

19 2O 21

49 30 80

M M M

B B B

22

2O

M

B

23 24 25 2o

17 2 19 51

M M M M

A B B B

peridurale pdridurale temporo-orbitaire orbitaire orbitaire temporale plancher 3e & 4e ventricule cervelet cer6brale unique c&ebrale unique

" A = autopsie. B = biopsic chirurgicale.

( B) Anatomo-pathologie

Macroscopiquement,

10 cas s o n t des t u m e u r s u n i q u e s , situ6es d a n s un h 6 m i -

sph6re c6r6bral (7 lois), d a n s le c e r v e l e t (1 fois), d a n s la mcelle 6pini6re (1 fois) et l ' e s p a c e s o u s - d u r a l (l lois). Q u a t r e 16sions s o n t tr6s i n f i l t r a n t e s o u m u l t i f o c a l e s d ' e m b l 6 e : I t u m e u r en ailes de p a p i l l o n et 3 cas de t u m e u r s m u l t i p l e s " celles-ci a t t e i g n e n t les d e u x h 6 m i s p h 6 r e s c 6 r 6 b r a u x (1 lois), les d e u x h 6 m i s p h 6 r e s c 6 r 6 b r a u x et le c e r v e l e t (1 fois), le c e r v e l e t , les p 6 d o n c u l e s c b r 6 b r a u x et le t r o n c (1 lois). D e u x cas se p r 6 s e n t e n t c o m m e u n e m 6 n i n g o - e n c 6 p h a l i t e , F u n e l o c a l i s 6 e / : la base et e n g a i n a n t les r a c i n e s des nerfs crfiniens et l ' a u t r e a t t e i g n a n t

t o u t le n6vraxe,

a c c o m p a g n 6 e de r a m o l l i s s e m e n t s h 6 m i s p h 6 r i q u e s b i l a t 6 r a u x ( T a b l e a u 1). Les l o c a l i s a t i o n s p r 6 f e r e n c i e l l e s s o n t d o n c les h 6 m i s p h 6 r e s c 6 r 6 b r a u x (10 cas) et le c e r v e l e t (3 cas). Histologiquement, nous trouvons 9 sarcomes immunoblastiques ou immuno-

336 blastomes. 4 immunocytomes (3 polymorphes et 1 ",icellules lymphoplasmocyto~des), 1 lymphome lymphoblastique et 1 lymphome centrocytique (Tableau t~ Toutes ces tumeurs ont une architecture diffuse, caract6ris6e par ttne prolif6ration en nappe de cellules rrmnonucl6+es, et sont souvent entourees d'une bordure de petits lymphocytes (Fig. 1A). Les lmmunocytomes sont compos+s de ccllules de taille movenne. ",i chromatine mod~r6ment condens6e et pr6sentent d+occasionnelles inclusions PAS positives dans les noyaux ou les cytoplasmes (Fig, I B). Les cellules des sarcomes tmmunobtastiques ont un volumineux noyau potymorphe, nettement nucl6ol6./t cbromatine fine: leur cytoplasme est intensement basophile au Giemsa (Fig. 2A). Les cellules du lymphome lymphoblastique, de tailte moyenne. ont un noyau r6gulier ~ chromatine tr6s fine et petits nucl6oles p6ripheriques et un cytoplasmepeu6tendu, nettement color6 par le Giemsa. Le lymphome centrocytique. seule tumeur purement m6ning6e de cette s6rie, est form6 de petites cellutes hyperchromatiques/~ noyau dense et cytoplasme indistinct, m6me au Giemsa+ Le Cas 16. ++non classY"+ concerne un h o m m e de 43 ans. d~c6d6 en 3 mois de troubles neurologiques centraux. L'autopsie compl+te montrait des l+sions terminales non sp~cifiques et un oed6me massif du systeme nerveux central, avec ramollissements h6misph6riques r6cents bilat6raux. A l'examen microscop~que, une prolif6ration p6rlvasculaire de cellules mononuc166es s'6tend aux meninges et aux espaces de Virchow-Robin de tout le n6vraxe, sans localisation tumorale individualis6e: cette image suggere un diagnostic de "r6ticulosarcome primitif diffus du syst6me nerveux central" ICas 5 de Reznik 1976) ou de meningo-encephalite diffuse. Dans les 3 cas examin6s en microscopie 61ectronique a transmlsston, malgre les artefacts dfis/t la fixation formol6e, les cellules tumorales ont la morphologie d'immunoblastes (Cas 8. Fig. 2B). de lymphoblastes (Cas 6) ou de plasmocytes (Cas 19) caract6ristiques. Les diagnostics histologiques des cas t6moins sont repris dans te [ a b l e a u l. ( C ) Immunohistochimie Apr6s application de la m6thode d'immunoperoxydase, la coioratlon des cellules lymphomateuses productrices d'immunoglobulines est g6neralement moins intense que celle des plasmocytes normaux. De plus. toutes les cellules d'un m6me lymphome ne r6agissent pas avec la m~me intensit6. Pour chaque tumeur, nous avons recherche la pr6sence des chaines 16geres kappa et tambda des tmmunoglobulines et des chaines tourdes des IgM, des I g G et des IgA. Les crit6res d'6valuation propos6s par Taylor 11976) ont ere appliques pour d6finir si la population tumorale est monoclonale ou polyclonate: la raise en ~vidence d'un seul type de chaine l~g6re (kappa ou lambda) associ~ ou non /l un seul type de chaine lourde clans une population tumorale indique sa monoclonalit~

(Figs. 1C et D. 2C et D). Dans notre mat6riel, des immunoglobulines cytoplasmiques sont pr~sentes 14 fois+ Pour chaque cas. les cellutes tumorales montrent un degr6 vari6 de posltivit~: tant6t seuls de rares ~l~ments sont color, s (Fig. IC) et tant6t toutes les

Fig. 1. Immunocytonle lympho-plasmocytoide. Cas I. a: Prolif@ation diffuse de cellules mononucleGes infihrant le parenchyme cO+r+bral, accompagn+~e d'une bordure depetitslymphocyteslPAS, x 80): h: ('ellules lymphoi'des et plasmocytoides: au centre du champ, une inclusion itltranuclOaire color¢5c par le PAS (PAS. × 800); c: Recherche des IgM: inclusions globulaires intranucleaires el intracytoplasmiques positives (PAP, DAB hemalun: × 800): d: Recherche de,. IgA: inclusiorls intranucl~aires n~gnlives (PAP, DAB h~nlalun; x 800).

Fig. 2. Sarcomc xmmunoblastique. Cat 8. a: Cellules tumorates non coh6swes, a cytoplasme intensement basophile et nucl6oles centraux ot~ p6riph6riques iGiemsa. × 8001: h: Noyaux irr+guliers, h~t6rochroma~ine condensee '~ la Pace interne de la membrane nucl6aire: cytoplasme riche en mono- et polyribosomes avec de rares profils de r6ticulum rugueux (Uranium-plomb. × 475(/ TEM Philips 301~: c:Recherche des chaines 16g6rc,~ lambda: t o u s l e s c'ytoplasmes sont intensemenl co'ores ~PAP DAB. hemalun: ×800~: d: Recherche ties chaines leg6res kappa: negativith des cytoplasmes (PAP. DAB h4malun: x 81~0

339 cellules tumorales sont nettement colorees (Fig. 2C). Neuf tumeurs peuvent etre considerees comme certainement monoclonales et quatre sont probablement monoclonales (Tableau 2). Pour les chaines legeres, 4 cas sont lambda + et 8 cas sont kappa + : un cas (N ° 7) est partiellement polytypique: routes les cellules tumorales reagissent avec le serum anti-kappa et une grande partie d'entre elles egalernent avec le serum anti-lambda. Pour les chaines lourdes, 8 cas contiennent des IgM, 2 cas des IgA et 2 cas reagissent pour deux chaines lourdes (Cas 8, IgG et IgM et Cas 10, IgA et IgM). Dens le Cas 16, les cellules pathologiques reagissent avec tous les serums testes par une coloration faible et diffuse, ininterpretable en terme de clonalite. Deux cas ne contiennent pas d'immunoglobulines cytoplasmiques decelables par la technique utilisee; ils correspondent histologiquement l'un au lymphome centrocytique (Cas 5) et le second au lymphome lymphoblastique (Cas 6). L'infiltrat perivasculaire de cellules mononucleees qui accompagne les lymphomes reagit de maniere nettement polyclonale. Au pourtour des tumeurs, les astrocytes du parenchyme voisin contiennent egalement des immunoglobulines cytoplasmiques polyclonales. Dens la serie des cas temoins, nous avons constate la positivit6 des reactions immuno-histologiques, nettement monoclonales, darts 3 plasmocytomes (tous 3 kappa, 2 IgG et I IgG-IgM) et leur negativite dans un lymphome lymphoblastique de l'orbite (Cas 21). Leur caractere polyclonal demontre la nature reactionnelle des populations lympho- et plasmocytaires formant la lesion du Cas 20 (granulome plasmocytaire de l'orbite). Le Cas 22 (granulome 6osinophile) est une lesion intracerebrale apparuc darts le decours d'une maladie de Hand-Schtiller-Christian connue. Les plasmocytes sont nettement polyclonaux et la population histiocytaire, majoritaire, est f-aiblement coloree par tous les serums. Ces cas, de meme que les infiltrats perivasculaires accompagnant les tumeurs, distinctement polyclonaux, servent de contrele intrinseque de la validit6 des techniques utilisees. Les autres tumeurs carebrales testees ne contiennent pas d'immunoglobulines cytoplasmiques monoclonales. Le subapendymome (Cas 23) reagit de maniere faible et diffuse avec t o u s l e s serums; dens les tumeurs gliales, d'occasionnelles cellules d'oligodendrogliome, les astrocytes gemistocytiques residuels d'un glioblastome multiforme, et de nombreux astrocytes, reactionnels ou normaux, se colorent 6galement mais d'une maniere non systematisee. Les zones de necrose ou d'oedeme massif contiennent des immunoglobulines polyclonales. Parmi les autres constituents du systeme nerveux central, seuls les corps amylaces reagissent regulierement, de maniere specifique et monoclonale: dans un cas, ils paraissent tous contenir des immunoglobulines du meme type (soit lgG-kappa, soit lgM-lambda). ( D ) Corr~;lation entre l'Ovolution et le diagnostic anatomo-pathologique (Tableau 3) L'evolution spontanee est courte pour les cas diagnostiques uniquement {t l'autopsie. La survie n'est guhre amelioree darts les lymphomes de malignite elevee ("high grade") traitOs par la seule chirurgie d'exerese (4 dhces survenus entre 4 jours et 2 mois aprhs I'intervention). Lc lymphome lymphoblastique (Cas 6,

Plasmoeytome Plasmocytome Plasmocytome Granulome p l a s m o c y t a i r e Lymphome lyrnphobtastiquc Granulome 6osinophile Sub~pendymome M&lultoblastome Oligodendrogliome Glioblastome multiformc

17 18 19 2O 2t 22 23 24 25 26

8

~-

~

-~ a_ _

4-

o-

4-

t

-F

+

[g Cytopl.

+ + +

4-

4-

4-

--

4-

--

4"

IgM

A-

4-

4-

lgG

4-

--

__

+

--

2

~

--

" t-

~

Type d'Ig

Coloration faible et diffuse avec Ious les s6rums test6s, mimerprdtable en cerme de clonalit6,

2 3 4 5 6

9 10 I1 12 13 14 15 16

Diagnostic histologique

lmmunocytome lymphoplasmocytoide Immunocytome polymorphe Immunocytome polyraorphe lmmunoeytome polymorphe Lymphome centrocytique Lymphome lymphoblastique Sarcome lmmunoblastique Sarcome immunoblastique Sarcome ~mmunoblastique Sarcome immunoblastique Sarcome lmmunoblastique Sarcome xmmunoblastique Sarcome immunoblastique Sarcome ~mmunoblastique Sarcome immunoblastique Non, class6

1

N°

IMMUNOGLOBULINES INTRACYTOPLASMIQUES (IMMUNOPEROXYDASES~

TABLEAU 2

4-

IgA

+

4-

Monoclonale

Probablement monoclonale

Type de la reaction

Polyclonale

341 TABLEAU 3 CORRI~LATIONS ANATOMO-CLINIQUES N"

Duree des sympt6mes avant le diagnostic

Circonstance du diagnostic

Diagnostic histologique

I~volution clinique

1 2 3 4 5

Environ 12 mois 2 mois 2 mois lndefinie 2 mois

Autopsie Chirurgie Chirurgie Chirurgie Chirurgie

lmmunocytome LP lmmunocytome polymorphe Immunocytome polymorphe lmmunocytome polymorphe Lymphome centrocytique

Dhces apres 2 mois En vie h 12 mois Dhces apres 21 moL, En vie awes 12 mob

O 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

8 jours Environ 12 mois 5 mois 2 mois lndOfinie 1 mois Environ 1 mois Environ 3 mois 2 mois I mois 3 mois

Chirurgle Chirurgle Chirurgle Autopsm Chirurgm Chirurgm Autopsle Autopsm Chirurgle Autopsae Autopsm

Lymphome lymphoblastique Sarcome immunoblastique Sarcome immunoblastique Sarcome immunoblastique Sarcome immunoblastique Sarcome immunoblastique Sarcome immunoblastique Sarcome immunoblastique Sarcome immunoblastique Sarcome immunoblastique R&iculosarcome diffus

L.M. "low grade" malignancy

L.M.

"'high grade"

Deces awes 8 mois Daces apr& 3 jours D&es awes I mois Daces apres 4 jours En vie awes 12 mob Dec& awes 2 mois

garcon de 14 ans) a requ une c h i m i o t h d r a p i e gdnerale et i n t r a r a c h i d i e n n e ; apr6s une remission de sept mois, le d6c6s est survenu p a r recidive locale, sans signe de dissemination. L ' a u t o p s i e n ' a p u &re realisde. Le Cas 11, trait6 p a r r a d i o t h e r a p i e c o m p l 6 m e n t a i r e , est le seul s a r c o m e i m m u n o b l a s t i q u e en vie plus de 12 mois apres l'intervention. P a r m i les l y m p h o m e s de malignit6 plus faible ( " l o w g r a d e " ) , 2 cas sont en vie a p r e s plus de 12 tools; la survie la plus longue (Cas 4, 21 mois), de m~me que la plus longue durde d ' d v o l u t i o n s p o n t a n e e (Cas 1, 12 mois) s ' o b s e r v e n t dans ce groupe. Le l y m p h o m e m6ning6 c e n t r o c y t i q u e (Cas 5) a vu a p p a r a i t r e , 10 mois a w e s le diagnostic, des a d d n o p a t h i e s p e r i p h e r i q u e s qui ont regress6 sous chimiothdrapie a n t i - l y m p h o m a t e u s e . DISCUSSION Les incertitudes c o n c e r n a n t la n a t u r e et le p r o n o s t i c des l y m p h o m e s primitifs du syst6me nerveux central nous ont incites fi r a s s e m b l e r une serie de cas 6 t u d i & dans n o t r e l a b o r a t o i r e au cours des 20 dernieres anndes. N o u s avons a n a l y s t ces ldsions en tenant c o m p t e des c o n c e p t i o n s p r o p o s d e s r e c e m m e n t sur la n a t u r e des cellules p a r t i c i p a n t au processus neoplasique. En effet, la c a r a c t e r i s a t i o n ph6notypique des l y m p h o m e s non h o d g k i n i e n s p6ripheriques a permis de d e m o n t r e r que p r a t i q u e m e n t c h a q u e t u m e u r est f o r m & p a r la p r o l i f e r a t i o n et l ' a c c u m u l a t i o n de cellules qui ont subi la c a n c e r i s a t i o n "a l'une des & a p e s de la d i f f & e n c i a t i o n des l y m p h o c y t e s B ou T.

342 Les techniques immunohistochimiques permettent, sur un mat6riel histologique de routine, m6me conserve depuis plusieurs ann6es, de reconnaitre des marqueurs cellulaires sp6cifiques grfice ~i leur pouvoir antig~nique. Ces methodes ont rapidement acquis un grand int6r6t dans divers champs de la pathologie {MesaTejeda et al. 1977: Eng et Rubinstein 1978). Depuis l'6tude de Taylor et Burns (1974), leur application ",i la mlse en 6vidence des immunoglobulines darts les prolif6rations lymphoides s'est largement r6pandue (Li et Harrisson 1978: Banks et Li 1978; Vernon et Lewin 1980]. Elle a contribu6 au d6membrement de l'entit6 "r6ticulosarcome" ou "lymphome histiocytique dlf us de Rappaport 41966). Nous avons trouv6 des immunoglobulines intracytoplasmiques dans 14 de nos 16 cas de lymphomes primitifs du syst~me nerveux central• Le plus souvent, le type de r6action observ6 sugg6re que la popuIation tumorale est monoclonale. Ces donn~es confirment la nature lymphoide B des tumeurs ant6rieurement appel6es r6ticulosarcomes et actuetlement class6es comme lymphomes immunocytiques ou sarcomes immunoblastiques. L'absence d'immunoglobulines cytoplasmiques d6celables darts les cellules du lymphome lymphoblastique et du lymphome centrocytique est conforme ",i ce que nous connaissons de ces types tumoraux dans les tissus p6riph6riques ~Lennert 1978). Nos r6sultats sore comparables 'fi ceux de Houthoff et al. f 1978k qm d6c61ent des immunoglobulines cytoplasmiques dans toutes les tumeurs de leur ~ r i e de 15 r6ticulosarcomes primitifs du syst6me nerveux central. Comme la plupart des auteurs europ+ens (Jellinger et Radoszkiewicz 1976: Jellinger 1979), ils soulignent la fr6quence particuli6re des "immunoblastomes'" et "immunocytomes ~" parmi les localisations neurologiques primitives des lymphomes. Par contre, darts leur 6tude immunohistologique de 24 lymphomes wimitifs du syst6me nerveux central. Taylor et al. 11978a.b) observent des immunoglobulines cytoplasmiques dans 13 cas seulement, dont tes cellutes presentent souvent quelques signes morphologiques de diff6renciation ptasmocytaire. Utilisant la classification de Lukes et Collins. ils d6nombrent 8 lymphomes centrofolliculaires it grandes cellules et insistent sur la variabilit6 cytologique de chaque tumeur. Darts notre mat6riel, nous observons des populations tumorales assez homog6nes, rn~-16es/t des cellules r6actionnelles en hombre et proporuons variables: histiocytes macrophagiques et cellules lymphoides polyclonales infiltrent ta tumeur, la circonscrivent de mani6re diffuse ou se disposent en manchons p6rivasculaires. Sur ce point, les lymphomes du syst6me nerveux central diff6rent peu des autres tumeurs c6r6brales primitives {Morantz et al. 1979: Wood et Morantz 1979)• Outre ces informations sur la nature des tumeurs que l'histologie permet de classer parmi les lymphomes, la mise en 6vidence d'immunoglobulines cyt0Plasm~ques clans certaines l~sions du systeme nerveux central apporte un ~l~ment important de diagnostic diff6rentiel. Ainsi. dans une tumeur anaplasique difficile ou impossible fi identifier par la seute histologie, la presence d'immunoglobulines cytoplasmiques- afortiori de type monoclonal nous a permis d'affirmer la nature lymphoide B des cellules tumorales lvoir Cas 8. Fig. 2]. Toutefois. la stricte monoclonalit6 n'est pas toujours r6alis6e: diverses r+actions anormales sont connues

343 (Taylor 1978a,b), de m~me que des polytypies intratumorales (Taylor 1976) et de rares sarcomes immunoblastiques polyclonaux (Hertel et el. 1977). Les reactions immunohistologiques peuvent apporter une reponse quand le diagnostic hdsite entre lesion tumorale ou inflammatoire. Dans une lesion expansive formde de cellules lymphoplasmocytoides ou plasmocytaires, une reaction polyclonale indique une proliferation reactionnelle plutet que tumorale. Tel est Ic Cas 20, initialement considere comme immunocytome de l'orbite et dont le diagnostic final est celui de granulome plasmocytaire (pseudo-tumeur inflammatoire). A l'inverse, le Cas 15 se presentait initialement comme une mdningo-encephalite de la base; ici, les reactions immunohistologiques, positives et monoclonalcs, ont permis d'affirmer l'existence d'une proliferation tumorale de cellules lymphoides B. Lorsque les reactions immunohistologiques sont negatives, il peut s'agir d'unc tumeur lymphoide T ou nulle (non B, non T), ou d'un autre type tumoral. De rares tumeurs lymphoi'des B peuvent se reveler negatives: dans ccrtains cas en cffet. les cellules neoplasiques contiennent une quantite insuffisante d'immunoglobulincs cytoplasmiques pour atre decelees par la mdthode employee. Des difficultes techniques peuvent 6galement etre en cause (Taylor 1978a): un delai trop long entre lc preldvement et la fixation entraine la diffusion des immunoglobulines dans le milieu extra-cellulaire: une fixation formolee trop prolongee provoque une extraction des composants proteiques intracellulaires. Ainsi, dens le Cas 16 (aspect de meningoencephalite diffuse) o/1 l'autopsie a 6t6 realisee plus de 30 heures aprds le deeds, les colorations immunohistologiques sont ininterpretables. On voit que le materiel autopsique se pr6te moins bien ",i l'application de ces techniques que le materiel dc biopsie chirurgicale fixe sans ddlai. Comme differents auteurs (Esiri et el. 1976: Houthoff et el. 1978: Taylor 1978b), nous avons constat6 la reaction positive des astrocytes au pourtour des lymphomes, aussi bien que dens certaines tumeurs gliales primitives et dans Ic parenchyme cerebral sain. Leur reaction est toujours nettement polyclonale. Brctt et Weller (1978) mettent ce fait en rapport avec la fonction nutritive des astrocytes: ils constatent en effet que ceux-ci contiennent, en plus d'immunoglobulines polyclonales, des albumines sdriques en grande quantite. La detection d'un antigdne dans une cellule n'implique pas necessairement sa synthdse directe par cette ccllule, la substance decelee peut s'accumuler dens le cytoplasme en vertu de processus mdtaboliques normaux, comme dans le cas des astrocytes, ou en vertu de modifications pathologiques de la permdabilit6 membranaire, peut 6tre dues ;'~ unc reaction immunologique (Poppema et el. 1978; Tabucki et el. 1978, 1979). Nous avons applique "a notre materiel la classification de Kid des lymphomcs malins non hodgkiniens. Elle permet de distinguer les tumeurs de potentiel ewHutif 61evd ("high grade") des tumeurs d'evolution plus lente ("low grade" malignancy). Cettc notion, d'un grand inter6t clinique, pronostique et thdrapeutique, se verific dens notre materiel o/1 nous observons 5 lymphomes "low grade" et I0 lymphomes "'high grade". Tous les patients atteints de lymphome "'high grade" sont decddes rapidement, sauf deux d'entre eux chez qui une therapeutique compldmentairc agressive a entrain6 une remission de 8 mois pour l'un et une survie de plus de

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12 mois pour le second. Par contre, les patients atteints de lymphomes "'low g r a d e ont eu une survie plus longue, variant de 12 ~ 21 mois apres les premiers signes cliniques: 2 d'entre eux sont encore en vie plus de 12 mois apres le diagnostic. Une observation similaire est rapport6e par Jellinger et al. (1979) qui. dons une s6rie de 6 cas. constatent le d6c6s rapide de 4 patients atteints d'immunoblastome et la survie ~ plus de 12 mois de 2 patients atteints d'immunocytome du syst6me nerveux central. Cette classification permet donc. au sein d'un groupe de tumeurs dont le pronostic 6tait particuli+rement sombre ~Henry el al. 1974), de d6gager plusieurs entit6s diff6rant par leur potentiel 6volutif propre. La particuli6re gravit6 des lymphomes malins primitifs du systemc nerveux central, li6e h t'atteinte directe de structures vitates, en rend essentiel un diagnostic histologique pr6cis et pr6coce, Celui-ci devrait permettre une approche th6rapeutique plus efficace, inspJr6e des schemas appliques aux m6nmgites leuc6miques ou lyrnphomateuses et qui favorisent actuellement des remissions prolong6es (Ervin et Canellos 1980: Rampen et al. 1980). Darts cette optique, les neuvetles classifications des lymphomes malins non hodgkinien s et les techniques immunohistochimiques apportent des 616ments importants. Outre leur int6r& portant sur la biologie et la nature des cellules n6oplasiques, elles permettent en effet de d61imiter des cas de pronostic differant selon l'histologie et d'apporter, sur un mat6riet ehirurgical, une r6ponse pr6cise ~ certams cas difficites off te diagnostic h6site entre 16sion tumorale ou inflammatoire. BIBLIOGRAPHIE Banks. P M. et C, Y. Li (1978) lmmunohistochemLstry in the recognition of malignant lymphoma~ In : 67th Meeting of the International Academy of Pathology. Atlanta, U.S.A., Lab. Invest., 39: 248. Brett, M. et R. O. Weller i 1978) Intracellular serum proteins in cerebral gliomas and metastatic tumours An tmmunoperoxidase study, Neuropath, appl. Neurobiol.. 4: 263-272, Carbone, P. P., H. S. Kaplan. K. M usshoof, D. W. Smither et M. Tubiana ~1971) Report o l t he committee on Hodgkin's disease staging classification. Cancer Res.~ 31 : 1860--186/. Dorfman. R.F. (1980) Communication au 12~me Congr+s de I'Acad6mie tnternationale de Pathologie, Paris, Eng, L, F. et L.J. Rubinstein 119787 Contribution of immunocytochemistry to diagnosttc problems ~ human cerebral tumors. J. Hismchem. Cvtochem.. 26: 513- 522. Ervin. T. et Canellos. G.P. (1980) Successful treatment of recurrent primary central nervous system lymphoma with high dose methotrexate, Cancer, 45 : 1556~-1557. Esiri. M . M . C . R . Taylor et D, Y. Mason ~1976) Application of an lmmunoperoxidase method to a study of the central nervous system Preliminary findings in a study of human tbrmalin fixed material. Neuropath. appl, Neurobiol., 2: 233-246. Freeman. C.. J. W. Berg et S, J. Cutler 119721 Occurence and prognosis of extranodal lymphomas. Cam'e~ 20 : 252 -260. G~rard-Marchant. R.. I Hamlin, K. Lennert. F. Rilke, A,G~ Stansfeld et J A.M. Van Unnik (1974~ Classification of non-Hodgkin*s tymphomas. Lancet, ii : 406-408. Henry, J.M.. R.R. Heffner, S.H. Dillard, K M Earle er R.L. Davis t1974) Primary malignant lyrnphomas of the central nervous system. Cancer, 34:1293---1302. Herbs! K . D . . M. P, Corder et G. R. Justice ( 19761 Successful therapy with methotrcxate ~t a multicentric mixed lymphoma of the central nervous system, Cancer, 38: 1476-1478. Hertel, B.F.. t. Rosai, L.P. Dehner et R, L. Simmons ~t977) Lymphoproliferative disorders m organ transplant recipients. Lab. hrvest., 36:3 0. Houthoff. H.J., S. Poppema, E.J. Ebels et J.D. Elema t1978) lntracranial malignant Iymphomas - A morphologic and imrnunocytologic study of 20 ca~s, Acta neuropath (Berl.). 44: 20~- 210,

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