- Email: [email protected]
Étude rétrospective observationnelle sur l’usage des biomarqueurs du liquide céphalorachidien de la maladie d’Alzheimer
NPG Neurologie - Psychiatrie - Gériatrie (2016) 16, 32—39
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
INVESTIGATIONS CLINIQUES
Étude rétrospective observationnelle sur l’usage des biomarqueurs du liquide céphalorachidien de la maladie d’Alzheimer Prospective and observational study on the use of cerebrospinal fluid biomarkers for Alzheimer’s disease F. Weill a, M. Kiesmann a, O. Bousiges b, C. Trivalle c, T. Vogel a, G. Kaltenbach a, P.-O. Lang d,e,∗ a
Pôle de gériatrie, hôpital de la Robertsau, hôpitaux universitaires de Strasbourg, 67091 Strasbourg, France b Laboratoire de biologie et de biochimie moléculaire, hôpital de Hautepierre, hôpitaux universitaires de Strasbourg, 67098 Strasbourg, France c Pôle de gériatrie, hôpital Paul-Brousse, Assistance publique—Hôpitaux de Paris, 94800 Villejuif, France d Service de gériatrie et de réadaptation gériatrique, centre hospitalier universitaire Vaudois (CHUV), MP16/04/414, Mont Paisible 16, 1011 Lausanne, Suisse e Health and wellbeing academy, Anglia Ruskin University, Cambridge, Royaume-Uni Disponible sur Internet le 27 avril 2015
MOTS CLÉS Biomarqueurs ; Protéine A1-42 ; Protéines Tau ; Protéine Tau-phosphorylée ; Maladie d’Alzheimer ; Sujet âgé
∗
Résumé Objectifs. — Le dosage des biomarqueurs du liquide céphalorachidien (LCR) ne fait pas partie des recommandations de la démarche diagnostique de la maladie d’Alzheimer (MA) en France. Nous voulions analyser l’apport de leur dosage en pratique clinique quotidienne. Matériel et méthode. — Étude rétrospective observationnelle, portant sur l’ensemble des dosages de biomarqueurs du LCR de la MA effectués entre le 1er novembre 2010 et le 30 septembre 2012 dans l’hôpital de jour (HDJ) et le service de médecine interne gériatrique (SMIG) du centre mémoire de ressources et de recherche (CMRR) des hôpitaux universitaires de Strasbourg (Alsace, France). Résultats. — Quatre-vingt-dix-sept patients (femmes : 60,8 % ; âge moyen : 80 ± 6,5 ans) ont été considérés. En HDJ (n = 50), les biomarqueurs étaient utilisés pour le diagnostic positif de MA (64,0 %) ou le diagnostic différentiel entre les démences (36,0 %). Au SMIG (n = 47), leur dosage était effectué afin de confirmer une MA (19,1 %), de rechercher une pathologie cognitive sousjacente à un syndrome confusionnel (17,0 %) ou pour diagnostiquer une démence chez des
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P.-O. Lang).
http://dx.doi.org/10.1016/j.npg.2015.03.001 1627-4830/© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Étude rétrospective observationnelle sur l’usage des biomarqueurs
33
patients atteints de pathologies psychiatriques (29,8 %). Si 49,5 % des patients ont eu un diagnostic de MA confirmée, les biomarqueurs ont contribué à infirmer cette étiologie dans 9,2 % des cas. Le doute entre une MA et une autre étiologie persistait cependant encore chez 10 patients. Les analyses comparatives des taux des différents biomarqueurs ont montré que la protéine tau est observée avec un taux significativement plus élevé dans la MA que dans la démence vasculaire (p = 0,003) et à la limite de la significativité pour la maladie de Parkinson (p = 0,06). Le profil observé avec la Ptau est similaire mais avec une significativité atteinte vis-à-vis de la démence de la maladie de Parkinson (p = 0,01). En ce qui concerne l’A1-42, si les taux moyens étaient les plus élevés dans les démences vasculaire et à corps de Lewy, (p < 0,0001 et p < 0,01), ils étaient plus faibles en cas de démence de la maladie de Parkinson mais sans atteindre le seuil de signification (p = 0,12). Conclusion. — Cette étude a analysé l’utilisation des biomarqueurs de la MA en pratique courante. Si leur intérêt se positionne actuellement dans le diagnostic de la MA à un stade léger, ces biomarqueurs montrent leur utilité dans les situations où le diagnostic clinique est rendu difficile par un trouble psychiatrique et/ou une confusion, une clinique atypique où lorsque les tests cognitifs sont irréalisables. © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS Biomarkers; A1-42 protein; Tau protein; Phosphorylated-Tau protein; Alzheimer’s disease; Elderly
Summary Objective. — The titration of biomarkers in cerebrospinal fluid (CSF) is not included in the recommendations for the diagnostic approach to Alzheimer’s disease (AD) in France. We set out to assess its interest in daily clinical practice. Materials and method. — A retrospective observational study of all prescriptions for CSF biomarker titration between 1st November 2010 and 30th September 2012 in a day hospital (HDJ) and a Department of Geriatric Internal Medicine (SMIG) in the Centre mémoire de ressources et de recherche (CMRR) in the Strasbourg University Hospital (Alsace, France). Results. — Ninety-seven patients (women: 60.8 %, mean age 80 ± 6.5 years) were considered. In HDJ (n = 50), the biomarkers were used for the positive diagnosis of AD (64.0 %) or differential diagnosis among other dementias (36.0 %). In SMIG (n = 47), the titration was performed to confirm AD (19.1 %), to look for a cognitive disorder underpinning delirium (17.0 %) or to diagnose dementia in patients with psychiatric disorders (29.8 %). For 49.5 % of the patients, the diagnosis of AD was confirmed, while the biomarkers contributed to confirming this aetiology in 9.2 % of cases. Uncertainty between MA and another aetiology remained for 10 patients. Comparative analyses of the levels of different biomarkers showed that the tau protein was observed at a significantly higher level in AD compared to vascular dementia (P = 0.003) and at a value close to significance for Parkinson’s disease (P = 0.06). The profile observed with Ptau was similar, but significant in patients with Parkinson’s dementia (P = 0.01). Regarding the A1-42, the average levels were highest in vascular and Lewy body dementia (P < 0.0001 and < 0.01), and they were lower in Parkinson’s dementia, without reaching significance (P = 0.12). Conclusion. — This study explored of the use of AD biomarker measures in clinical practice. While their implementation is currently focused on the diagnosis of AD at a mild stage, these biomarkers showed their usefulness in situations where the clinical diagnosis is made difficult by a psychiatric disorder and/or delirium, or when neuropsychological investigations are unfeasible. © 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
La maladie d’Alzheimer (MA) est la plus fréquente des démences. En France, son incidence est estimée à 225 000 nouveaux cas par année et les estimations font état d’une prévalence en 2020 à plus de 1 million de cas [1,2]. Dans sa physiopathologie, deux cascades biochimiques ont été identifiées. La première, l’accumulation de la protéine A1-42, par surproduction, saturation des mécanismes de dégradation enzymatique, ou les deux, conduit à la
formation de fibrilles insolubles et résistantes à la protéolyse : les plaques séniles [3,4]. En effet, le peptide amyloïde provient du clivage de l’amyloid precursor protein (APP ou protéine précurseur amyloïde) par une ␥-sécrétase, puis selon deux voies, la voie non amyloïdogène (␣-sécrétase) et la voie amyloïdogène (-sécrétase). Dans la voie amyloïdogène, selon le site de clivage, un peptide de différente longueur en fonction de l’acide aminé C-terminal (A1-38 ;
34 A1-40 ; A1-42) est produit. Le peptide A1-42 est normalement métabolisé sous forme soluble et excrété dans l’espace extracellulaire. En rapport avec des mutations des ␥-sécrétases ou par mutation du gène de l’APP sur le chromosome 21 et/ou des gènes présénilines (PSEN) 1 et 2 dans les formes familiales, les peptides amyloïdes, insolubles, s’agrègent et se déposent pour former les plaques amyloïdes extracellulaires en périphérie des artérioles corticales notamment. La seconde concerne la phosphorylation de la protéine Tau (Tubule associated unit) qui est une protéine du cytosquelette responsable de la polymérisation et de la stabilisation des microtubules. Du fait de ces propriétés, Tau est impliquée, à l’état physiologique, dans la plasticité neuronale. Elle pourrait également être impliquée dans la protection de l’ADN dans des conditions de stress cellulaire. La phosphorylation de la protéine Tau (phosphotau ou P-tau) au niveau de la thréonine 181 (P-tau 181), thréonine 231 et de la sérine 235, 199 ou 396 conduit à la production d’agrégats formant différents types de lésions définissant plusieurs cadres nosographiques dont la dégénérescence neurofibrillaire (DNF) dans la MA [5]. Il pourrait exister un lien entre ces deux cascades, car les dépôts d’oligomères en plaques diffuses seraient responsables d’une activation microgliale et astrocytaire, puis d’une réponse inflammatoire et d’un stress oxydatif qui altéreraient ensuite les activités kinase et phosphatase enzymatiques. Cette altération de l’activité kinase et phosphatase serait impliquée dans l’hyperphosphorylation de la protéine Tau, et donc secondairement dans le développement de la DNF [5]. Un modèle dynamique a été proposé par Hardy et Allsop [6] dans lequel l’effet toxique des peptides amyloïdes favorise une cascade physiopathologique comprenant la phosphorylation des protéines tau, la mort cellulaire et in fine l’atrophie cérébrale. Bien qu’étant le reflet direct des mécanismes physiopathologiques de la MA, le recours aux biomarqueurs du liquide céphalorachidien (LCR) — c’est-à-dire protéines A1-42, Tau et P-Tau — n’est toujours pas codifié dans les recommandations de pratiques cliniques et reste principalement destiné à la recherche [7,8]. Ainsi, les critères de diagnostic actuels restent ceux décrits par McKhann en 1984 et proposés dans le Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV) et par le National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) [9,10]. Ils se basent sur des examens complémentaires biologiques sanguins et d’imagerie principalement destinés à éliminer d’autres causes de pathologies démentielles. Ils permettent de poser un diagnostic de MA probable avec une sensibilité (Se) et une spécificité (Sp) de l’ordre de 80 % [11,12]. Selon Dubois et al. [7] et McKhan et al. [8], le recours aux biomarqueurs permet d’étayer une suspicion clinique et ils sont, dans ces cas-là, interchangeables avec les critères de neuro-imagerie. En d’autres termes, pour Dubois et al. [7], l’association de signes cliniques évocateurs (troubles mnésiques antérogrades d’apparition insidieuse, retentissement sur la réalisation des activités de la vie quotidienne) [10] et des signes indirects de dépôts amyloïdes cérébraux (dosage des biomarqueurs du LCR ou visualisation de plaques amyloïdes à l’imagerie) permettent de poser un diagnostic
F. Weill et al. de MA. À l’inverse, McKhann considère que les biomarqueurs biologiques ou radiologiques permettent d’apporter une confirmation diagnostique lorsque la clinique est peu évocatrice ou qu’au contraire il y a des éléments manquants à l’anamnèse [8]. Les biomarqueurs seraient, dans ce cas-là, des critères de substitution [13,14]. En effet, il a été montré que ces biomarqueurs contribuaient à une réorientation diagnostique dans environ 10 % des cas [14]. Lorsqu’ils sont utilisés séparément (A1-42, Tau et P-Tau), chacun des trois biomarqueurs a une Se et une Sp de plus de 80 % pour détecter la maladie d’Alzheimer. La combinaison des trois a été évaluée dans de nombreux travaux et des Se et Sp (respectivement de 85—94 % et 93—100 %), pour discriminer la MA d’un sujet sain, de la maladie de Parkinson, des troubles cognitifs reliés à l’alcool et du déclin cognitif dans le cadre de pathologies psychiatriques ont été mesurées [13]. Afin d’apprécier l’apport du dosage des biomarqueurs du LCR dans la démarche diagnostique de la MA, nous avons réalisé une étude rétrospective au sein du centre mémoire de ressources et de recherche (CMRR) des hôpitaux universitaires (CHRU) de Strasbourg (http://www.espace-ethiquealzheimer.org/rnrema cmrrstrasbourg.php). Ce travail portait sur l’ensemble des dosages effectués chez les patients hospitalisés en service de médecine interne gériatrique (SMIG) ou pris en charge en hôpital de jour (HDJ). L’indication de la réalisation du dosage ainsi que la variation des taux des protéines A1-42, Tau et phospho-Tau dans les différents types de démence diagnostiqués ont été analysées.
Matériel et méthodes Schéma de l’étude Il s’agit d’une étude rétrospective monocentrique portant sur tous les patients ayant eu un dosage des biomarqueurs du LCR de la maladie d’Alzheimer entre le 1er novembre 2010 et le 1er septembre 2012 dans le pôle de gériatrie du CHRU de Strasbourg. Les patients hospitalisés dans le service de médecine interne gériatrique (SMIG) ou pris en charge en hôpital de jour (HDJ) ont été considérés.
Population et méthode d’échantillonnage Les patients ont été identifiés selon une liste fournie par le laboratoire de biochimie et de biologie moléculaire du CHRU de Strasbourg qui est le laboratoire de référence pour le dosage des biomarqueurs du LCR de la MA. L’ensemble des patients du pôle de gériatrie pour lesquels un dosage avait été prescrit et effectué a été inclus. Il n’y avait aucun critère d’exclusion.
Variables cliniques d’intérêts recueillies Pour chaque patient inclus, les données recensées concernaient les antécédents cardio- et neurovasculaires ainsi que les antécédents de diabète. Concernant les traitements, tous les médicaments potentiellement actifs sur le système nerveux central ont été répertoriés. Il s’agissait des traitements contre la MA, les médicaments antiparkinsoniens, les antiépileptiques, les neuroleptiques ainsi que les
Étude rétrospective observationnelle sur l’usage des biomarqueurs benzodiazépines et leurs dérivés hypnotiques. Les résultats (images et rapports) de tous les examens d’imagerie cérébrale (morphologiques et/ou fonctionnels) ont été collectés. Les résultats des bilans neuropsychologiques à visée cognitive dont le Mini-Mental State Examination de Folstein [MMSE] [15] ont été extraits des dossiers médicaux.
Critères d’interprétation des biomarqueurs Dans le cas de la MA, il a bien été montré que les biomarqueurs du LCR reflétaient les lésions neuropathologiques caractéristiques [16]. Trois biomarqueurs sont habituellement dosés dans le LCR obtenu par ponction lombaire : le peptide amyloïde A1-42, la protéine tau totale (ou protéine Microtubule Associated Protein Tau [MAPT]) et les protéines tau hyper-phosphorylées (Ptau) [16]. En combinant les données de ces trois indicateurs, on peut plus aisément offrir un diagnostic plus spécifique de la maladie d’Alzheimer : le peptide amyloïde A-24-1 abaissé, la protéine tau élevée (2 à 3 fois la normale) et les protéines tau hyper-phosphorylées augmentées sont des critères en faveur de diagnostic de MA [11,12].
Méthodes de dosage des biomarqueurs Après réalisation de la ponction lombaire, les prélèvements de LCR étaient déposés sur de la glace avant d’être transportés au laboratoire de référence. Les prélèvements étaient alors homogénéisés afin d’éliminer tout effet de gradient de concentration, puis centrifugés à 4000 tours par minute à 4 ◦ C. Des aliquotes de 500 mL étaient ensuite préparés dans des tubes de polypropylène, puis congelés à −80 ◦ C en attendant la réalisation des dosages proprement dits. Pour ces derniers, les kits Elisa habituellement recommandés ont été utilisés (Innotest® , Fujirebio Europe NV, http://www.fujirebio-europe.com). Les normes utilisées étaient respectivement : Innotest© hTau Ag pour Tau : 100—500 ng/mL ; Innotest© Phospho-Tau (181P) pour P-TAU : 10—60 ng/mL et Innotest© -Amyloïde (1—42) pour A1-42 : 500—1500 ng/mL. Pour chaque patient, l’Innotest Amyloïd Test Index (IATI) a été calculé (IATI : [A1-42] mesurée/[A142] relative) ; une valeur < 1 est fortement en faveur d’une MA [17].
Critères utilisés pour le diagnostic des différentes pathologies démentielles Le diagnostic étiologique était établi par un médecin spécialiste (neurologue ou gériatre) selon les résultats de l’évaluation cognitive globale (seul le MMSE, utilisé comme test d’évaluation globale des fonctions cognitives [15], a été analysé dans l’étude), fonctionnelle, thymique et comportementale. Le choix des tests neuropsychologiques standardisés et validés qui étaient effectués dans le cadre de la consultation spécialisée était laissé à l’appréciation du médecin spécialiste et des neuropsychologues en fonction des situations rencontrées. D’une fac ¸on générale, les bilans neuropsychologiques effectués évaluaient chacune des fonctions cognitives et tout particulièrement la mémoire épisodique, la mémoire sémantique, les fonctions exécutives, l’attention et les fonctions instrumentales. Plus particulièrement dans le cadre de l’évaluation de la
35
mémoire verbale épisodique avec apprentissage, et contrôle de l’encodage, des rappels libres, indicés, immédiats et différés, le test du RL/RI-16 items était systématiquement effectué comme cela est recommandé par la Haute Autorité de santé (HAS) dans le diagnostic et prise en charge de la MA et des maladies apparentées (http://www.has-sante.fr). Une imagerie cérébrale morphologique était systématiquement réalisée (CT-scan ou IRM cérébrale). Selon le contexte clinique et notamment dans les cas difficiles et/ou atypiques, une imagerie fonctionnelle pouvait compliquer le bilan ainsi qu’un électroencéphalogramme. Une biologie sanguine à la recherche d’anomalies électrolytiques, de troubles endocriniens, de carences vitaminiques et d’une origine infectieuse ou post-infectieuse était également pratiquée systématiquement. Les critères qui ont été utilisés pour poser les diagnostics de présomptions sont ceux de référence et décrits dans le Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV) et proposés par le National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) [9,10].
Analyse statistique Une analyse descriptive des caractéristiques sociodémographiques, médicales et cognitives des patients inclus et des résultats des dosages des biomarqueurs du LCR a été réalisée. Les résultats sont présentés pour les variables quantitatives sous la forme de moyenne ± écart-type (ET) (Tableau 1). Pour les variables catégorielles, les effectifs et les pourcentages calculés sont présentés. Les analyses comparatives entre les deux services de prise en charge ou les différents types de syndrome démentiel ont été réalisées par un test du 2 (Chi2 ) pour les variables catégorielles. Un test de Kruskal-Wallis ou un test t de Student pour les données quantitatives selon les effectifs considérés. Les analyses ont été effectuées avec le logiciel R (version 3.0.1, http://www.r-project.org). Le seuil de significativité a été fixé à p = 0,05.
Résultats Durant la période d’étude, 97 patients ont eu une ponction lombaire pour le dosage des biomarqueurs de la MA. Parmi eux, 47 (48,5 %) étaient hospitalisés en service de médecine interne gériatrique pour un bilan étiologique d’un trouble cognitif ou d’une altération de l’état général. L’échantillon de l’étude était majoritairement des femmes (60,8 %) ; l’âge moyen était de 80 ± 6,5 ans. Les données descriptives et comparatives des deux groupes sont présentées dans le Tableau 1, notamment en ce qui concerne les antécédents et les prises médicamenteuses. Sur le plan cognitif, les 50 patients consultant en hôpital de jour présentaient des troubles moins sévères que ceux hospitalisés (MMSE moyen—HDJ = 24,3 vs SMIG = 19,4 ; p < 0,0001). En SMIG, les indications au dosage des biomarqueurs du LCR étaient dans 57,5 % des cas pour un bilan étiologique d’un trouble cognitif (29,8 % avec troubles psychiatriques et 27,9 % sans troubles psychiatriques associés), pour 19,1 % une confirmation du diagnostic d’une MA et pour 17 % la recherche d’un diagnostic différentiel d’un syndrome
36
F. Weill et al.
Tableau 1 Résultats des analyses descriptives et comparatives des caractéristiques des 97 patients inclus, réalisées selon le mode de prise en charge (hôpital de jour [HDJ] et service de médecine interne gériatrique [SMIG]). Caractéristiques
Sociodémographiques Âge (moyenne ± ET, en année) Sexe Femme Homme Antécédents De maladie cardiovasculaire De maladie neurovasculaire De diabète Cognitives et thérapeutiques Score au MMSEa (moyenne ± ET) Médicament anti-Alzheimer Médicament antiépileptique Médicaments antidépresseurs Neuroleptiques Benzodiazépines Médicaments anti-Parkinsoniens
p
Total n (%)
HDJ n (%)
SMIG n (%)
n = 97
n = 50
n = 47
80,2 ± 6,5
79,6 ± 6,5
80,8 ± 6,6
59 (60,8) 38 (39,2)
31 (62,0) 19 (38,0)
28 (59,6) 19 (40,4)
71 (73,2) 15 (15,5) 21 (21,6)
41 (82,0) 10 (20,0) 12 (24,0)
34 (72,0) 5 (10,6) 9 (19,1)
0,3 0,3 0,6
22,2 ± 5,8 28 (28,6) 8 (8,2) 35 (36,1) 20 (20,6) 42 (43,3) 6 (6,2)
24,3 ± 3,4 18 (36,0) 5 (10,0) 19 (38,4) 5 (10,0) 20 (40,0) 3 (6,0)
19,4 ± 7,0 10 (21,3) 3 (6,4) 16 (34,0) 15 (31,9) 22 (46,8) 3 (6,4)
< 0,0001 0,1 0,8 0,7 0,0004 0,5 0,9
0,4 0,8
ET : écart-type ; MMSE : Mini-Mental State Examination ; p : seuil de significativité fixé à 0,05. a Le MMSE est un test largement utilisé afin d’évaluer le niveau cognitif et mental d’une personne. C’est un test d’évaluation cognitive globale. Il explore l’orientation dans le temps et dans l’espace, l’apprentissage, l’attention et le calcul, le rappel libre, le langage et les praxies constructives. Le score final obtenu est noté sur 30 points. Un score global > 27 indique une absence de dysfonction cognitive ; 24 ≤ un score ≤ 27 indique un déficit cognitif léger et un score < 24 indique un déficit cognitif pour lequel un bilan neuropsychologique et étiologique est indiqué.
démentiel. La recherche d’un trouble cognitif ayant pu favoriser un syndrome confusionnel motivant l’hospitalisation correspondait à 6,4 % des indications de dosage. Pour les 50 patients suivi en HDJ, le dosage des biomarqueurs était réalisé pour 3 raisons : confirmer (64,0 %) ou écarter une MA chez des patients présentant une symptomatologie atypique (16,0 %) et pour un bilan étiologique d’un trouble cognitif non étiqueté (20,0 %). Si 49,1 % des patients considérés ont eu un diagnostic confirmé de MA à l’issue du dosage, les biomarqueurs ont contribué à infirmer cette étiologie dans 9,2 % des cas comme présenté dans le Tableau 2. Malgré le dosage des biomarqueurs, un doute entre une MA et une autre étiologie persistait chez 10 patients alors que l’absence d’un trouble cognitif avait pu être confirmée chez 6. Bien que le dosage des protéines A1-42, tau et Ptau soit destiné au diagnostic de la MA, nous avons décrit et analysé les taux de ces différents biomarqueurs en fonction du type de pathologie démentielle diagnostiquée. Les résultats sont détaillés dans le Tableau 3. Les analyses comparatives ont été réalisées en prenant les taux observés dans la MA comme référence. La protéine tau est ainsi observée avec un taux significativement plus élevé dans la MA que dans la démence vasculaire (p = 0,003) et à la limite de la significativité pour la maladie de Parkinson (p = 0,06). Pour la démence mixte et la maladie à corps de Lewy diffus, les différences de taux moyens ne sont pas significatives (p = 0,45 et 0,93 respectivement). Le profil observé avec la Ptau est similaire avec une significativité atteinte avec la
démence de la maladie de Parkinson (p = 0,01). En ce qui concerne l’A1-42, si les taux moyens étaient les plus élevés dans les démences vasculaire et à corps de Lewy, comparativement à la MA (respectivement, p < 0,0001 et p < 0,01), ils étaient mesurés comme plus faibles en cas de démence de la maladie de Parkinson mais sans atteindre le seuil de signification (p = 0,12).
Discussion L’intérêt principal de cette étude est d’apporter une analyse de l’utilisation des biomarqueurs de la MA en pratique courante dans un CMRR. Les indications aux dosages dans le LCR retrouvées concernaient la confirmation d’une MA (17,5 % des patients), la recherche d’un diagnostic à des troubles cognitifs non étiquetés (46,4 % des patients) et la recherche d’un diagnostic différentiel d’un syndrome démentiel (18,6 %), et ce, quel que soit le mode de suivi (HDJ ou SMIG). En SMIG, deux autres indications ont été identifiées. Il s’agissait de la recherche d’une démence chez des patients présentant des troubles psychiatriques (14,4 % des patients) et la recherche d’un terrain cognitif favorisant un syndrome confusionnel (3,1 % des patients). L’utilisation des biomarqueurs pour le diagnostic positif a confirmé la pertinence des critères cliniques de la MA puisque tous les cas diagnostiqués comme tels ont été confirmés par les biomarqueurs. Cependant, ces critères cliniques [9,10] présentent
Étude rétrospective observationnelle sur l’usage des biomarqueurs
37
Tableau 2 Analyse descriptive des diagnostics cognitifs posés suite au dosage de biomarqueurs du liquide céphalorachidien de la maladie d’Alzheimer (MA). Type de syndrome démentiel
Total n (%)
HDJ n (%)
SMIG n (%)
n = 97
n = 50
n = 47
Diagnostics confirmés MA 48 (49,5) Démence vasculaire 12 (12,4) Démence à corps de Lewy 3 (3,1) DFT 3 (3,1) Démence parkinsonienne 2 (2,1) MCI 3 (3,1) Neuro-lyme 3 (3,1) Aphasie primaire progressive 1 (1,0) Dégérescence corticobasale 1 (1,0) Syndrome de Korsakoff 1 (1,0) Séquelle de traumatisme crânien 1 (1,0) Diagnostics avec doute persistant sur l’étiologie MA ou troubles psychiatriques 2 (2,1) MA ou démence vasculaire 7 (7,2) Troubles psychiatriques ou DFT 1 (1,0) MA ou neuro-lyme 1 (1,0) MCI ou neuro-lyme 1 (1,0) Démence non précisée 1 (1,0) Exclusion d’une pathologie démentielle ou cognitive Absence de troubles cognitifs 4 (4,1) Troubles psychiatriques purs 2 (2,1)
24 7 1 2 0 3 3 1 1 1 1
(48,0) (14,0) (2,0) (4,0) (0,0) (6,0) (6,0) (2,0) (2,0) (2,0) (2,0)
24 5 2 1 2 0 0 0 0 0 0
(51,0) (10,6) (4,2) (2,1) (4,2) (0,0) (0,0) (0,0) (0,0) (0,0) (0,0)
0 2 0 1 1 0
(0,0) (4,0) (0,0) (2,0) (2,0) (0,0)
2 5 1 0 0 1
(4,2) (10,6) (2,1) (0,0) (0,0) (2,1)
2 (2,0) 0 (0,0)
2 (4,2) 2 (4,2)
HDJ : hôpital de jour ; SMIG : service de médecine interne gériatrique ; MA : maladie d’Alzheimer ; DFT : démence frontotemporale ; MCI : mild cognitive impairment.
Tableau 3 Résultats des analyses descriptive et comparative des taux dans le liquide céphalorachidien des biomarqueurs dans la maladie d’Alzheimer (MA) et dans les autres pathologies démentielles. Pour les analyses comparatives, les taux observés dans la MA ont été pris comme référence. Les valeurs données sont les taux moyens et leurs écart-types (moyenne ± ET). Diagnostic
Maladie d’Alzheimer n = 48 Démence vasculaire n = 12 p Démence mixte n=7 p Démence parkinsonienne n=2 p Démence à corps de Lewy n=3 p
Tau
PTau
A1-42
(100—500 ng/l)
(10—60 ng/l)
(500—1500 ng/l)
623,7 ± 278,7
83,4 ± 24,1
444,3 ± 190,6
303,5 ± 119,0 0,003
51,7 ± 17,9 < 0,0001
673,3 ± 352,5 0,003
541,4 ± 190,4 0,4
85,3 ± 26,3 0,8
412,4 ± 195,8 0,7
245,0 ± 134,3 0,06
40,0 ± 18,4 0,01
228,0 ± 147,1 0,1
544,0 ± 435,7 0,9
64 ± 23,1 0,2
639,0 ± 65,0 0,008
Tau : protéine Tau ; Ptau : protéine Tau phosphorylées ; A1-42 : protéine  amyloïde 1-42 ; p : seuil de significativité fixé à 0,05 ; NA : non applicable car utilisé comme valeur de référence pour les analyses comparative. Les analyses comparatives 2 à 2 des taux moyens de chacune des protéines considérées ont été effectuées à l’aide un test de Kruskal-Wallis ou un test t de Student selon les effectifs considérés.
38 des limites notamment lorsqu’il existe des troubles psychocomportementaux ou un fonctionnement cognitif tel que la réalisation des tests cognitifs est délicate [8]. Notre étude montre que les biomarqueurs sont une bonne aide au diagnostic de MA et ce dans deux situations : le bilan diagnostique de troubles cognitifs indéterminés et lorsqu’il existe un événement clinique interférant l’interprétation ou la réalisation des tests cognitifs. À eux seuls, ils ne permettent pas de poser un diagnostic de MA [7,8]. Les résultats de notre travail semblent en ce sens plutôt renforcer l’avis de McKhann et al. [8], à savoir que les biomarqueurs biologiques ou radiologiques permettent d’apporter une confirmation diagnostique de MA lorsque la clinique est peu évocatrice ou qu’au contraire, il y a des éléments manquants à l’anamnèse. En effet, si tous les critères cliniques et anamnestiques sont réunis et que le diagnostic de MA est hautement probable, l’usage des biomarqueurs (LCR ou imagerie) ne nous paraît plus pertinent. A contrario, leur intérêt grandit considérablement lorsqu’il manque des critères anamnestiques ou que la clinique est peu contributive ou parasitée et/ou que les profils neuropsychologiques sont incomplets (fatigue du patient, mauvaise compréhension, par exemple). De même, les biomarqueurs semblent être d’une certaine aide lorsque la clinique et les antécédents peuvent orienter vers un diagnostic psychiatrique et une origine neurovasculaire. En effet et d’une fac ¸on assez intéressante, l’analyse comparative des taux des différents biomarqueurs selon les diagnostiques cognitifs finalement posés (Tableau 3) semble suggérer qu’il pourrait y avoir un intérêt à utiliser les biomarqueurs du LCR dans d’autres pathologie démentielle et notamment lorsqu’il existe un doute diagnostique entre une MA et une démence vasculaire. Ces résultats sont cependant à interpréter avec précaution et mériteraient d’être vérifiés sur de plus grands effectifs et dans des études prospectives spécifiquement dédiées à cette question. S’il a été montré une différence statistiquement significative pour l’ensemble des biomarqueurs entre une MA et une démence vasculaire, de fac ¸on assez cohérente, cette différence disparaissait lorsque l’on comparait la MA et la démence mixte. Au-delà de l’aide au diagnostic différentiel entre différents types de syndrome démentiel, l’intérêt des biomarqueurs réside aussi dans la prédiction d’évolution des désordres cognitifs et notamment chez les patients MCI. En effet, comme cela a été montré par Bateman et al. [18] dans une cohorte de patients atteints de formes familiales de la MA, les premiers changements perceptibles au niveau des biomarqueurs concernaient la protéine A1-42. Les premières baisses étaient observées 25 ans avant l’apparition des premiers signes cliniques de MA. Cependant, la protéine A1-42 n’est pas spécifique de la MA. C’est un marqueur d’angiopathie amyloïde et ainsi, de faibles concentrations d’A1-42 sont également retrouvées dans les démences vasculaires [19] et dans l’hydrocéphalie à pression normale [20] par exemple. De même, une baisse du taux d’A1-42 et une élévation de la protéine Tau ont été également constatées dans d’autres pathologies neurodégénératives comme la maladie de Creutzfeld-Jacob ou la maladie à corps de Lewy [21]. D’autres biomarqueurs ont été étudiés. L’intérêt de la protéine A1-40 dans la MA a été soulevé et plus particulièrement chez des personnes avec un taux élevé d’A1-42
F. Weill et al. [22]. Sa sensibilité et sa spécificité seraient respectivement de 69 % et 88 % [23]. L’Innotest Amyloïd Tau Index (IATI), qui est un rapport de (A1-42) mesurée/(A1-42) relative [17] a également été considéré (A1-42 relative ou A1-42r = 240 + 1,18 [Tau]). L’IATI est considéré comme normal s’il est > 1,2 ; un ratio < 0,8 signe une dégénérescence neuronale [17]. Un autre ratio correspondant au rapport ptau/A1-42 [24] est également étudié. S’il est < 0,214, il serait est prédictif chez des sujets indemnes de pathologie cognitive (Clinical Demence Rating Score [CDR] = 0) [25], de conversion ultérieure vers un MCI (CDR = 0,5 à 1) [26], ou une démence avérée (CDR = 2 ou 3) [24]. L’intérêt croissant pour les biomarqueurs du LCR de la MA a conduit à les intégrer aux nouveaux critères diagnostiques proposés par McKahn et Dubois [8]. Ils se positionnent dans le diagnostic lors des phases prodromales ou légères de la MA. Ils ne font cependant pas actuellement l’objet de recommandations particulières dans les autres stades de la maladie.
Conclusion Cette étude apporte une analyse de l’utilisation des biomarqueurs de la MA en pratique courante. Si leur utilisation semble se positionner dans l’aide au diagnostic dans les stades légers de la MA, ces biomarqueurs montrent également un intérêt potentiel dans des situations où le diagnostic est rendu difficile par un trouble psychiatrique et/ou une confusion, une clinique atypique ou lorsque les tests cognitifs sont irréalisables.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Source(s) de financement Cette étude n’a nécessité aucun financement.
Références [1] Tuppin P, Cuerq A, Weill A, et al. Maladie d’Alzheimer et autres démences : identification, prise en charge et consommation de neuroleptiques chez les bénéficiaires du régime général (2007—2009). Rev Neurol (Paris) 2012;168:152—60. [2] Helmer C, Pasquier F, Dartigues JF. Épidémiologie de la maladie d’Alzheimer et des syndromes apparentés. Med Sci 2006;22:288—96. [3] Hardy J. Has the amyloid cascade hypothesis for Alzheimer’s disease been proved? Curr Alzheimer Res 2006;3:71—3. [4] Crews L, Masliah E. Molecular mechanisms of neurodegeneration in Alzheimer’s disease. Hum Mol Genet 2010;19(R1):R12—20. [5] Small SA, Duff K. Linking A and Tau in late-onset Alzheimer’s disease: a dual pathway hypothesis. Neuron 2008;60:534—42. [6] Hardy J, Allsop D. Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer’s disease. Trends Pharmacol Sci 1991;12:383—8.
Étude rétrospective observationnelle sur l’usage des biomarqueurs [7] Dubois B, Feldman HH, Jacova C, et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease: revising the NINCDS — ADRDA criteria. Lancet Neurol 2007;6:734—46. [8] McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgrups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2011;7:263—9. [9] McKhann G, Drachman D, Folstein M, et al. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Grup under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology 1984;34:939—44. [10] American Psychiatric Association. Diagnosis and statistical manual of mental disorders. 4th Ed Washington, DC: American Psychiatric Association; 1994. [11] Varma AR, Snowden JS, Lloyd JJ, et al. Evaluation of the NINCDS-ADRDA criteria in the differentiation of Alzheimer’s disease and frontotemporal dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:184—8. [12] Kazee A, Eskin T, Lapham LW, et al. Clinicopathologic correlates in Alzheimer disease: assessment of clinical and pathologic diagnostic criteria. Am Dis Assoc Disord 1993;7:152—64. [13] Blennow K, Hampel H. CSF markers for incipient Alzheimer’s disease. Lancet Neurol 2003;2:605—13. [14] Kester MI, Boelaarts L, Bouwman FH, et al. Diagnostic impact of CSF biomarkers in a local hospital memory clinic. Dement Geriatr Cogn Disord 2010;29:491—7. [15] Derouesné C, Poitreneau J, Huguenot L, et al. Le mini-mental state examination (MMSE) : un outil pratique pour l’évaluation de l’état cognitif des patients par le clinicien. Press Med 1999;28:1141—8. [16] Clark CM, Davatzikos C, Borthakur A, et al. Biomarkers for early detection of Alzheimer pathology. Neurosignals 2008;16:11—8.
39
[17] Hulstaert F, Blennow K, Ivanoiu A, Schoonderwaldt H. Improved discrimination of AD patients using [beta]-amyloid(1-42) and tau levels in CSF. Neurology 1999;52:1555—62. [18] Bateman RJ, Xiong C, Benzinger TLS, et al. Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2012;367:795—804. [19] Uslu S, Akarkarasu ZE, Ozbabalik D, et al. Levels of amyloid Beta-42, interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha in Alzheimer’s disease and vascular dementia. Neurochem Res 2012;37:1554—9. [20] Leinonen V, Menon LG, Carroll RS, et al. Cerebrospinal fluid biomarkers in idiopathic normal pressure hydrocephalus. Int J Alzheimers Dis 2011;2011:1—6. [21] Jellinger KA, Janetzky B, Attems J, Kienzl E. Alzheimer review series: biomarkers for early diagnosis of Alzheimer disease: ‘‘Alzheimer Associated gene’’ — a new blood biomarker? J Cell Mol Med 2008;12:1094—117. [22] Wiltfang J, Esselmann H, Bibl M, et al. Amyloid  peptide ratio 42/40 but not A42 correlates with phospho-Tau in patients with low- and high-CSF A40 load. J Neurochem 2007;101:1053—9. [23] Shoji M, Matsubara E, Kanai M, et al. Combination assay of CSF Tau, A1-40 and A1-42(43) as a biochemical marker of Alzheimer’s disease. J Neurol Sci 1998;158: 134—40. [24] Fagan AM. Cerebrospinal fluid tau/-amyloid42 ratio as a prediction of cognitive decline in non demented older adults. Arch Neurol 2007;64:343. [25] Morris JC. The Clinical Dementia Rating (CDR): current version and scoring rules. Neurol 1983;43:2412—4. [26] Petersen RC, Smith G, Waring S. Mild cognitive impairment clinical characterization and outcome. Arch Neurol 1999;56:303—8.
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
INVESTIGATIONS CLINIQUES
Étude rétrospective observationnelle sur l’usage des biomarqueurs du liquide céphalorachidien de la maladie d’Alzheimer Prospective and observational study on the use of cerebrospinal fluid biomarkers for Alzheimer’s disease F. Weill a, M. Kiesmann a, O. Bousiges b, C. Trivalle c, T. Vogel a, G. Kaltenbach a, P.-O. Lang d,e,∗ a
Pôle de gériatrie, hôpital de la Robertsau, hôpitaux universitaires de Strasbourg, 67091 Strasbourg, France b Laboratoire de biologie et de biochimie moléculaire, hôpital de Hautepierre, hôpitaux universitaires de Strasbourg, 67098 Strasbourg, France c Pôle de gériatrie, hôpital Paul-Brousse, Assistance publique—Hôpitaux de Paris, 94800 Villejuif, France d Service de gériatrie et de réadaptation gériatrique, centre hospitalier universitaire Vaudois (CHUV), MP16/04/414, Mont Paisible 16, 1011 Lausanne, Suisse e Health and wellbeing academy, Anglia Ruskin University, Cambridge, Royaume-Uni Disponible sur Internet le 27 avril 2015
MOTS CLÉS Biomarqueurs ; Protéine A1-42 ; Protéines Tau ; Protéine Tau-phosphorylée ; Maladie d’Alzheimer ; Sujet âgé
∗
Résumé Objectifs. — Le dosage des biomarqueurs du liquide céphalorachidien (LCR) ne fait pas partie des recommandations de la démarche diagnostique de la maladie d’Alzheimer (MA) en France. Nous voulions analyser l’apport de leur dosage en pratique clinique quotidienne. Matériel et méthode. — Étude rétrospective observationnelle, portant sur l’ensemble des dosages de biomarqueurs du LCR de la MA effectués entre le 1er novembre 2010 et le 30 septembre 2012 dans l’hôpital de jour (HDJ) et le service de médecine interne gériatrique (SMIG) du centre mémoire de ressources et de recherche (CMRR) des hôpitaux universitaires de Strasbourg (Alsace, France). Résultats. — Quatre-vingt-dix-sept patients (femmes : 60,8 % ; âge moyen : 80 ± 6,5 ans) ont été considérés. En HDJ (n = 50), les biomarqueurs étaient utilisés pour le diagnostic positif de MA (64,0 %) ou le diagnostic différentiel entre les démences (36,0 %). Au SMIG (n = 47), leur dosage était effectué afin de confirmer une MA (19,1 %), de rechercher une pathologie cognitive sousjacente à un syndrome confusionnel (17,0 %) ou pour diagnostiquer une démence chez des
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P.-O. Lang).
http://dx.doi.org/10.1016/j.npg.2015.03.001 1627-4830/© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Étude rétrospective observationnelle sur l’usage des biomarqueurs
33
patients atteints de pathologies psychiatriques (29,8 %). Si 49,5 % des patients ont eu un diagnostic de MA confirmée, les biomarqueurs ont contribué à infirmer cette étiologie dans 9,2 % des cas. Le doute entre une MA et une autre étiologie persistait cependant encore chez 10 patients. Les analyses comparatives des taux des différents biomarqueurs ont montré que la protéine tau est observée avec un taux significativement plus élevé dans la MA que dans la démence vasculaire (p = 0,003) et à la limite de la significativité pour la maladie de Parkinson (p = 0,06). Le profil observé avec la Ptau est similaire mais avec une significativité atteinte vis-à-vis de la démence de la maladie de Parkinson (p = 0,01). En ce qui concerne l’A1-42, si les taux moyens étaient les plus élevés dans les démences vasculaire et à corps de Lewy, (p < 0,0001 et p < 0,01), ils étaient plus faibles en cas de démence de la maladie de Parkinson mais sans atteindre le seuil de signification (p = 0,12). Conclusion. — Cette étude a analysé l’utilisation des biomarqueurs de la MA en pratique courante. Si leur intérêt se positionne actuellement dans le diagnostic de la MA à un stade léger, ces biomarqueurs montrent leur utilité dans les situations où le diagnostic clinique est rendu difficile par un trouble psychiatrique et/ou une confusion, une clinique atypique où lorsque les tests cognitifs sont irréalisables. © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS Biomarkers; A1-42 protein; Tau protein; Phosphorylated-Tau protein; Alzheimer’s disease; Elderly
Summary Objective. — The titration of biomarkers in cerebrospinal fluid (CSF) is not included in the recommendations for the diagnostic approach to Alzheimer’s disease (AD) in France. We set out to assess its interest in daily clinical practice. Materials and method. — A retrospective observational study of all prescriptions for CSF biomarker titration between 1st November 2010 and 30th September 2012 in a day hospital (HDJ) and a Department of Geriatric Internal Medicine (SMIG) in the Centre mémoire de ressources et de recherche (CMRR) in the Strasbourg University Hospital (Alsace, France). Results. — Ninety-seven patients (women: 60.8 %, mean age 80 ± 6.5 years) were considered. In HDJ (n = 50), the biomarkers were used for the positive diagnosis of AD (64.0 %) or differential diagnosis among other dementias (36.0 %). In SMIG (n = 47), the titration was performed to confirm AD (19.1 %), to look for a cognitive disorder underpinning delirium (17.0 %) or to diagnose dementia in patients with psychiatric disorders (29.8 %). For 49.5 % of the patients, the diagnosis of AD was confirmed, while the biomarkers contributed to confirming this aetiology in 9.2 % of cases. Uncertainty between MA and another aetiology remained for 10 patients. Comparative analyses of the levels of different biomarkers showed that the tau protein was observed at a significantly higher level in AD compared to vascular dementia (P = 0.003) and at a value close to significance for Parkinson’s disease (P = 0.06). The profile observed with Ptau was similar, but significant in patients with Parkinson’s dementia (P = 0.01). Regarding the A1-42, the average levels were highest in vascular and Lewy body dementia (P < 0.0001 and < 0.01), and they were lower in Parkinson’s dementia, without reaching significance (P = 0.12). Conclusion. — This study explored of the use of AD biomarker measures in clinical practice. While their implementation is currently focused on the diagnosis of AD at a mild stage, these biomarkers showed their usefulness in situations where the clinical diagnosis is made difficult by a psychiatric disorder and/or delirium, or when neuropsychological investigations are unfeasible. © 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
La maladie d’Alzheimer (MA) est la plus fréquente des démences. En France, son incidence est estimée à 225 000 nouveaux cas par année et les estimations font état d’une prévalence en 2020 à plus de 1 million de cas [1,2]. Dans sa physiopathologie, deux cascades biochimiques ont été identifiées. La première, l’accumulation de la protéine A1-42, par surproduction, saturation des mécanismes de dégradation enzymatique, ou les deux, conduit à la
formation de fibrilles insolubles et résistantes à la protéolyse : les plaques séniles [3,4]. En effet, le peptide amyloïde provient du clivage de l’amyloid precursor protein (APP ou protéine précurseur amyloïde) par une ␥-sécrétase, puis selon deux voies, la voie non amyloïdogène (␣-sécrétase) et la voie amyloïdogène (-sécrétase). Dans la voie amyloïdogène, selon le site de clivage, un peptide de différente longueur en fonction de l’acide aminé C-terminal (A1-38 ;
34 A1-40 ; A1-42) est produit. Le peptide A1-42 est normalement métabolisé sous forme soluble et excrété dans l’espace extracellulaire. En rapport avec des mutations des ␥-sécrétases ou par mutation du gène de l’APP sur le chromosome 21 et/ou des gènes présénilines (PSEN) 1 et 2 dans les formes familiales, les peptides amyloïdes, insolubles, s’agrègent et se déposent pour former les plaques amyloïdes extracellulaires en périphérie des artérioles corticales notamment. La seconde concerne la phosphorylation de la protéine Tau (Tubule associated unit) qui est une protéine du cytosquelette responsable de la polymérisation et de la stabilisation des microtubules. Du fait de ces propriétés, Tau est impliquée, à l’état physiologique, dans la plasticité neuronale. Elle pourrait également être impliquée dans la protection de l’ADN dans des conditions de stress cellulaire. La phosphorylation de la protéine Tau (phosphotau ou P-tau) au niveau de la thréonine 181 (P-tau 181), thréonine 231 et de la sérine 235, 199 ou 396 conduit à la production d’agrégats formant différents types de lésions définissant plusieurs cadres nosographiques dont la dégénérescence neurofibrillaire (DNF) dans la MA [5]. Il pourrait exister un lien entre ces deux cascades, car les dépôts d’oligomères en plaques diffuses seraient responsables d’une activation microgliale et astrocytaire, puis d’une réponse inflammatoire et d’un stress oxydatif qui altéreraient ensuite les activités kinase et phosphatase enzymatiques. Cette altération de l’activité kinase et phosphatase serait impliquée dans l’hyperphosphorylation de la protéine Tau, et donc secondairement dans le développement de la DNF [5]. Un modèle dynamique a été proposé par Hardy et Allsop [6] dans lequel l’effet toxique des peptides amyloïdes favorise une cascade physiopathologique comprenant la phosphorylation des protéines tau, la mort cellulaire et in fine l’atrophie cérébrale. Bien qu’étant le reflet direct des mécanismes physiopathologiques de la MA, le recours aux biomarqueurs du liquide céphalorachidien (LCR) — c’est-à-dire protéines A1-42, Tau et P-Tau — n’est toujours pas codifié dans les recommandations de pratiques cliniques et reste principalement destiné à la recherche [7,8]. Ainsi, les critères de diagnostic actuels restent ceux décrits par McKhann en 1984 et proposés dans le Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV) et par le National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) [9,10]. Ils se basent sur des examens complémentaires biologiques sanguins et d’imagerie principalement destinés à éliminer d’autres causes de pathologies démentielles. Ils permettent de poser un diagnostic de MA probable avec une sensibilité (Se) et une spécificité (Sp) de l’ordre de 80 % [11,12]. Selon Dubois et al. [7] et McKhan et al. [8], le recours aux biomarqueurs permet d’étayer une suspicion clinique et ils sont, dans ces cas-là, interchangeables avec les critères de neuro-imagerie. En d’autres termes, pour Dubois et al. [7], l’association de signes cliniques évocateurs (troubles mnésiques antérogrades d’apparition insidieuse, retentissement sur la réalisation des activités de la vie quotidienne) [10] et des signes indirects de dépôts amyloïdes cérébraux (dosage des biomarqueurs du LCR ou visualisation de plaques amyloïdes à l’imagerie) permettent de poser un diagnostic
F. Weill et al. de MA. À l’inverse, McKhann considère que les biomarqueurs biologiques ou radiologiques permettent d’apporter une confirmation diagnostique lorsque la clinique est peu évocatrice ou qu’au contraire il y a des éléments manquants à l’anamnèse [8]. Les biomarqueurs seraient, dans ce cas-là, des critères de substitution [13,14]. En effet, il a été montré que ces biomarqueurs contribuaient à une réorientation diagnostique dans environ 10 % des cas [14]. Lorsqu’ils sont utilisés séparément (A1-42, Tau et P-Tau), chacun des trois biomarqueurs a une Se et une Sp de plus de 80 % pour détecter la maladie d’Alzheimer. La combinaison des trois a été évaluée dans de nombreux travaux et des Se et Sp (respectivement de 85—94 % et 93—100 %), pour discriminer la MA d’un sujet sain, de la maladie de Parkinson, des troubles cognitifs reliés à l’alcool et du déclin cognitif dans le cadre de pathologies psychiatriques ont été mesurées [13]. Afin d’apprécier l’apport du dosage des biomarqueurs du LCR dans la démarche diagnostique de la MA, nous avons réalisé une étude rétrospective au sein du centre mémoire de ressources et de recherche (CMRR) des hôpitaux universitaires (CHRU) de Strasbourg (http://www.espace-ethiquealzheimer.org/rnrema cmrrstrasbourg.php). Ce travail portait sur l’ensemble des dosages effectués chez les patients hospitalisés en service de médecine interne gériatrique (SMIG) ou pris en charge en hôpital de jour (HDJ). L’indication de la réalisation du dosage ainsi que la variation des taux des protéines A1-42, Tau et phospho-Tau dans les différents types de démence diagnostiqués ont été analysées.
Matériel et méthodes Schéma de l’étude Il s’agit d’une étude rétrospective monocentrique portant sur tous les patients ayant eu un dosage des biomarqueurs du LCR de la maladie d’Alzheimer entre le 1er novembre 2010 et le 1er septembre 2012 dans le pôle de gériatrie du CHRU de Strasbourg. Les patients hospitalisés dans le service de médecine interne gériatrique (SMIG) ou pris en charge en hôpital de jour (HDJ) ont été considérés.
Population et méthode d’échantillonnage Les patients ont été identifiés selon une liste fournie par le laboratoire de biochimie et de biologie moléculaire du CHRU de Strasbourg qui est le laboratoire de référence pour le dosage des biomarqueurs du LCR de la MA. L’ensemble des patients du pôle de gériatrie pour lesquels un dosage avait été prescrit et effectué a été inclus. Il n’y avait aucun critère d’exclusion.
Variables cliniques d’intérêts recueillies Pour chaque patient inclus, les données recensées concernaient les antécédents cardio- et neurovasculaires ainsi que les antécédents de diabète. Concernant les traitements, tous les médicaments potentiellement actifs sur le système nerveux central ont été répertoriés. Il s’agissait des traitements contre la MA, les médicaments antiparkinsoniens, les antiépileptiques, les neuroleptiques ainsi que les
Étude rétrospective observationnelle sur l’usage des biomarqueurs benzodiazépines et leurs dérivés hypnotiques. Les résultats (images et rapports) de tous les examens d’imagerie cérébrale (morphologiques et/ou fonctionnels) ont été collectés. Les résultats des bilans neuropsychologiques à visée cognitive dont le Mini-Mental State Examination de Folstein [MMSE] [15] ont été extraits des dossiers médicaux.
Critères d’interprétation des biomarqueurs Dans le cas de la MA, il a bien été montré que les biomarqueurs du LCR reflétaient les lésions neuropathologiques caractéristiques [16]. Trois biomarqueurs sont habituellement dosés dans le LCR obtenu par ponction lombaire : le peptide amyloïde A1-42, la protéine tau totale (ou protéine Microtubule Associated Protein Tau [MAPT]) et les protéines tau hyper-phosphorylées (Ptau) [16]. En combinant les données de ces trois indicateurs, on peut plus aisément offrir un diagnostic plus spécifique de la maladie d’Alzheimer : le peptide amyloïde A-24-1 abaissé, la protéine tau élevée (2 à 3 fois la normale) et les protéines tau hyper-phosphorylées augmentées sont des critères en faveur de diagnostic de MA [11,12].
Méthodes de dosage des biomarqueurs Après réalisation de la ponction lombaire, les prélèvements de LCR étaient déposés sur de la glace avant d’être transportés au laboratoire de référence. Les prélèvements étaient alors homogénéisés afin d’éliminer tout effet de gradient de concentration, puis centrifugés à 4000 tours par minute à 4 ◦ C. Des aliquotes de 500 mL étaient ensuite préparés dans des tubes de polypropylène, puis congelés à −80 ◦ C en attendant la réalisation des dosages proprement dits. Pour ces derniers, les kits Elisa habituellement recommandés ont été utilisés (Innotest® , Fujirebio Europe NV, http://www.fujirebio-europe.com). Les normes utilisées étaient respectivement : Innotest© hTau Ag pour Tau : 100—500 ng/mL ; Innotest© Phospho-Tau (181P) pour P-TAU : 10—60 ng/mL et Innotest© -Amyloïde (1—42) pour A1-42 : 500—1500 ng/mL. Pour chaque patient, l’Innotest Amyloïd Test Index (IATI) a été calculé (IATI : [A1-42] mesurée/[A142] relative) ; une valeur < 1 est fortement en faveur d’une MA [17].
Critères utilisés pour le diagnostic des différentes pathologies démentielles Le diagnostic étiologique était établi par un médecin spécialiste (neurologue ou gériatre) selon les résultats de l’évaluation cognitive globale (seul le MMSE, utilisé comme test d’évaluation globale des fonctions cognitives [15], a été analysé dans l’étude), fonctionnelle, thymique et comportementale. Le choix des tests neuropsychologiques standardisés et validés qui étaient effectués dans le cadre de la consultation spécialisée était laissé à l’appréciation du médecin spécialiste et des neuropsychologues en fonction des situations rencontrées. D’une fac ¸on générale, les bilans neuropsychologiques effectués évaluaient chacune des fonctions cognitives et tout particulièrement la mémoire épisodique, la mémoire sémantique, les fonctions exécutives, l’attention et les fonctions instrumentales. Plus particulièrement dans le cadre de l’évaluation de la
35
mémoire verbale épisodique avec apprentissage, et contrôle de l’encodage, des rappels libres, indicés, immédiats et différés, le test du RL/RI-16 items était systématiquement effectué comme cela est recommandé par la Haute Autorité de santé (HAS) dans le diagnostic et prise en charge de la MA et des maladies apparentées (http://www.has-sante.fr). Une imagerie cérébrale morphologique était systématiquement réalisée (CT-scan ou IRM cérébrale). Selon le contexte clinique et notamment dans les cas difficiles et/ou atypiques, une imagerie fonctionnelle pouvait compliquer le bilan ainsi qu’un électroencéphalogramme. Une biologie sanguine à la recherche d’anomalies électrolytiques, de troubles endocriniens, de carences vitaminiques et d’une origine infectieuse ou post-infectieuse était également pratiquée systématiquement. Les critères qui ont été utilisés pour poser les diagnostics de présomptions sont ceux de référence et décrits dans le Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV) et proposés par le National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) [9,10].
Analyse statistique Une analyse descriptive des caractéristiques sociodémographiques, médicales et cognitives des patients inclus et des résultats des dosages des biomarqueurs du LCR a été réalisée. Les résultats sont présentés pour les variables quantitatives sous la forme de moyenne ± écart-type (ET) (Tableau 1). Pour les variables catégorielles, les effectifs et les pourcentages calculés sont présentés. Les analyses comparatives entre les deux services de prise en charge ou les différents types de syndrome démentiel ont été réalisées par un test du 2 (Chi2 ) pour les variables catégorielles. Un test de Kruskal-Wallis ou un test t de Student pour les données quantitatives selon les effectifs considérés. Les analyses ont été effectuées avec le logiciel R (version 3.0.1, http://www.r-project.org). Le seuil de significativité a été fixé à p = 0,05.
Résultats Durant la période d’étude, 97 patients ont eu une ponction lombaire pour le dosage des biomarqueurs de la MA. Parmi eux, 47 (48,5 %) étaient hospitalisés en service de médecine interne gériatrique pour un bilan étiologique d’un trouble cognitif ou d’une altération de l’état général. L’échantillon de l’étude était majoritairement des femmes (60,8 %) ; l’âge moyen était de 80 ± 6,5 ans. Les données descriptives et comparatives des deux groupes sont présentées dans le Tableau 1, notamment en ce qui concerne les antécédents et les prises médicamenteuses. Sur le plan cognitif, les 50 patients consultant en hôpital de jour présentaient des troubles moins sévères que ceux hospitalisés (MMSE moyen—HDJ = 24,3 vs SMIG = 19,4 ; p < 0,0001). En SMIG, les indications au dosage des biomarqueurs du LCR étaient dans 57,5 % des cas pour un bilan étiologique d’un trouble cognitif (29,8 % avec troubles psychiatriques et 27,9 % sans troubles psychiatriques associés), pour 19,1 % une confirmation du diagnostic d’une MA et pour 17 % la recherche d’un diagnostic différentiel d’un syndrome
36
F. Weill et al.
Tableau 1 Résultats des analyses descriptives et comparatives des caractéristiques des 97 patients inclus, réalisées selon le mode de prise en charge (hôpital de jour [HDJ] et service de médecine interne gériatrique [SMIG]). Caractéristiques
Sociodémographiques Âge (moyenne ± ET, en année) Sexe Femme Homme Antécédents De maladie cardiovasculaire De maladie neurovasculaire De diabète Cognitives et thérapeutiques Score au MMSEa (moyenne ± ET) Médicament anti-Alzheimer Médicament antiépileptique Médicaments antidépresseurs Neuroleptiques Benzodiazépines Médicaments anti-Parkinsoniens
p
Total n (%)
HDJ n (%)
SMIG n (%)
n = 97
n = 50
n = 47
80,2 ± 6,5
79,6 ± 6,5
80,8 ± 6,6
59 (60,8) 38 (39,2)
31 (62,0) 19 (38,0)
28 (59,6) 19 (40,4)
71 (73,2) 15 (15,5) 21 (21,6)
41 (82,0) 10 (20,0) 12 (24,0)
34 (72,0) 5 (10,6) 9 (19,1)
0,3 0,3 0,6
22,2 ± 5,8 28 (28,6) 8 (8,2) 35 (36,1) 20 (20,6) 42 (43,3) 6 (6,2)
24,3 ± 3,4 18 (36,0) 5 (10,0) 19 (38,4) 5 (10,0) 20 (40,0) 3 (6,0)
19,4 ± 7,0 10 (21,3) 3 (6,4) 16 (34,0) 15 (31,9) 22 (46,8) 3 (6,4)
< 0,0001 0,1 0,8 0,7 0,0004 0,5 0,9
0,4 0,8
ET : écart-type ; MMSE : Mini-Mental State Examination ; p : seuil de significativité fixé à 0,05. a Le MMSE est un test largement utilisé afin d’évaluer le niveau cognitif et mental d’une personne. C’est un test d’évaluation cognitive globale. Il explore l’orientation dans le temps et dans l’espace, l’apprentissage, l’attention et le calcul, le rappel libre, le langage et les praxies constructives. Le score final obtenu est noté sur 30 points. Un score global > 27 indique une absence de dysfonction cognitive ; 24 ≤ un score ≤ 27 indique un déficit cognitif léger et un score < 24 indique un déficit cognitif pour lequel un bilan neuropsychologique et étiologique est indiqué.
démentiel. La recherche d’un trouble cognitif ayant pu favoriser un syndrome confusionnel motivant l’hospitalisation correspondait à 6,4 % des indications de dosage. Pour les 50 patients suivi en HDJ, le dosage des biomarqueurs était réalisé pour 3 raisons : confirmer (64,0 %) ou écarter une MA chez des patients présentant une symptomatologie atypique (16,0 %) et pour un bilan étiologique d’un trouble cognitif non étiqueté (20,0 %). Si 49,1 % des patients considérés ont eu un diagnostic confirmé de MA à l’issue du dosage, les biomarqueurs ont contribué à infirmer cette étiologie dans 9,2 % des cas comme présenté dans le Tableau 2. Malgré le dosage des biomarqueurs, un doute entre une MA et une autre étiologie persistait chez 10 patients alors que l’absence d’un trouble cognitif avait pu être confirmée chez 6. Bien que le dosage des protéines A1-42, tau et Ptau soit destiné au diagnostic de la MA, nous avons décrit et analysé les taux de ces différents biomarqueurs en fonction du type de pathologie démentielle diagnostiquée. Les résultats sont détaillés dans le Tableau 3. Les analyses comparatives ont été réalisées en prenant les taux observés dans la MA comme référence. La protéine tau est ainsi observée avec un taux significativement plus élevé dans la MA que dans la démence vasculaire (p = 0,003) et à la limite de la significativité pour la maladie de Parkinson (p = 0,06). Pour la démence mixte et la maladie à corps de Lewy diffus, les différences de taux moyens ne sont pas significatives (p = 0,45 et 0,93 respectivement). Le profil observé avec la Ptau est similaire avec une significativité atteinte avec la
démence de la maladie de Parkinson (p = 0,01). En ce qui concerne l’A1-42, si les taux moyens étaient les plus élevés dans les démences vasculaire et à corps de Lewy, comparativement à la MA (respectivement, p < 0,0001 et p < 0,01), ils étaient mesurés comme plus faibles en cas de démence de la maladie de Parkinson mais sans atteindre le seuil de signification (p = 0,12).
Discussion L’intérêt principal de cette étude est d’apporter une analyse de l’utilisation des biomarqueurs de la MA en pratique courante dans un CMRR. Les indications aux dosages dans le LCR retrouvées concernaient la confirmation d’une MA (17,5 % des patients), la recherche d’un diagnostic à des troubles cognitifs non étiquetés (46,4 % des patients) et la recherche d’un diagnostic différentiel d’un syndrome démentiel (18,6 %), et ce, quel que soit le mode de suivi (HDJ ou SMIG). En SMIG, deux autres indications ont été identifiées. Il s’agissait de la recherche d’une démence chez des patients présentant des troubles psychiatriques (14,4 % des patients) et la recherche d’un terrain cognitif favorisant un syndrome confusionnel (3,1 % des patients). L’utilisation des biomarqueurs pour le diagnostic positif a confirmé la pertinence des critères cliniques de la MA puisque tous les cas diagnostiqués comme tels ont été confirmés par les biomarqueurs. Cependant, ces critères cliniques [9,10] présentent
Étude rétrospective observationnelle sur l’usage des biomarqueurs
37
Tableau 2 Analyse descriptive des diagnostics cognitifs posés suite au dosage de biomarqueurs du liquide céphalorachidien de la maladie d’Alzheimer (MA). Type de syndrome démentiel
Total n (%)
HDJ n (%)
SMIG n (%)
n = 97
n = 50
n = 47
Diagnostics confirmés MA 48 (49,5) Démence vasculaire 12 (12,4) Démence à corps de Lewy 3 (3,1) DFT 3 (3,1) Démence parkinsonienne 2 (2,1) MCI 3 (3,1) Neuro-lyme 3 (3,1) Aphasie primaire progressive 1 (1,0) Dégérescence corticobasale 1 (1,0) Syndrome de Korsakoff 1 (1,0) Séquelle de traumatisme crânien 1 (1,0) Diagnostics avec doute persistant sur l’étiologie MA ou troubles psychiatriques 2 (2,1) MA ou démence vasculaire 7 (7,2) Troubles psychiatriques ou DFT 1 (1,0) MA ou neuro-lyme 1 (1,0) MCI ou neuro-lyme 1 (1,0) Démence non précisée 1 (1,0) Exclusion d’une pathologie démentielle ou cognitive Absence de troubles cognitifs 4 (4,1) Troubles psychiatriques purs 2 (2,1)
24 7 1 2 0 3 3 1 1 1 1
(48,0) (14,0) (2,0) (4,0) (0,0) (6,0) (6,0) (2,0) (2,0) (2,0) (2,0)
24 5 2 1 2 0 0 0 0 0 0
(51,0) (10,6) (4,2) (2,1) (4,2) (0,0) (0,0) (0,0) (0,0) (0,0) (0,0)
0 2 0 1 1 0
(0,0) (4,0) (0,0) (2,0) (2,0) (0,0)
2 5 1 0 0 1
(4,2) (10,6) (2,1) (0,0) (0,0) (2,1)
2 (2,0) 0 (0,0)
2 (4,2) 2 (4,2)
HDJ : hôpital de jour ; SMIG : service de médecine interne gériatrique ; MA : maladie d’Alzheimer ; DFT : démence frontotemporale ; MCI : mild cognitive impairment.
Tableau 3 Résultats des analyses descriptive et comparative des taux dans le liquide céphalorachidien des biomarqueurs dans la maladie d’Alzheimer (MA) et dans les autres pathologies démentielles. Pour les analyses comparatives, les taux observés dans la MA ont été pris comme référence. Les valeurs données sont les taux moyens et leurs écart-types (moyenne ± ET). Diagnostic
Maladie d’Alzheimer n = 48 Démence vasculaire n = 12 p Démence mixte n=7 p Démence parkinsonienne n=2 p Démence à corps de Lewy n=3 p
Tau
PTau
A1-42
(100—500 ng/l)
(10—60 ng/l)
(500—1500 ng/l)
623,7 ± 278,7
83,4 ± 24,1
444,3 ± 190,6
303,5 ± 119,0 0,003
51,7 ± 17,9 < 0,0001
673,3 ± 352,5 0,003
541,4 ± 190,4 0,4
85,3 ± 26,3 0,8
412,4 ± 195,8 0,7
245,0 ± 134,3 0,06
40,0 ± 18,4 0,01
228,0 ± 147,1 0,1
544,0 ± 435,7 0,9
64 ± 23,1 0,2
639,0 ± 65,0 0,008
Tau : protéine Tau ; Ptau : protéine Tau phosphorylées ; A1-42 : protéine  amyloïde 1-42 ; p : seuil de significativité fixé à 0,05 ; NA : non applicable car utilisé comme valeur de référence pour les analyses comparative. Les analyses comparatives 2 à 2 des taux moyens de chacune des protéines considérées ont été effectuées à l’aide un test de Kruskal-Wallis ou un test t de Student selon les effectifs considérés.
38 des limites notamment lorsqu’il existe des troubles psychocomportementaux ou un fonctionnement cognitif tel que la réalisation des tests cognitifs est délicate [8]. Notre étude montre que les biomarqueurs sont une bonne aide au diagnostic de MA et ce dans deux situations : le bilan diagnostique de troubles cognitifs indéterminés et lorsqu’il existe un événement clinique interférant l’interprétation ou la réalisation des tests cognitifs. À eux seuls, ils ne permettent pas de poser un diagnostic de MA [7,8]. Les résultats de notre travail semblent en ce sens plutôt renforcer l’avis de McKhann et al. [8], à savoir que les biomarqueurs biologiques ou radiologiques permettent d’apporter une confirmation diagnostique de MA lorsque la clinique est peu évocatrice ou qu’au contraire, il y a des éléments manquants à l’anamnèse. En effet, si tous les critères cliniques et anamnestiques sont réunis et que le diagnostic de MA est hautement probable, l’usage des biomarqueurs (LCR ou imagerie) ne nous paraît plus pertinent. A contrario, leur intérêt grandit considérablement lorsqu’il manque des critères anamnestiques ou que la clinique est peu contributive ou parasitée et/ou que les profils neuropsychologiques sont incomplets (fatigue du patient, mauvaise compréhension, par exemple). De même, les biomarqueurs semblent être d’une certaine aide lorsque la clinique et les antécédents peuvent orienter vers un diagnostic psychiatrique et une origine neurovasculaire. En effet et d’une fac ¸on assez intéressante, l’analyse comparative des taux des différents biomarqueurs selon les diagnostiques cognitifs finalement posés (Tableau 3) semble suggérer qu’il pourrait y avoir un intérêt à utiliser les biomarqueurs du LCR dans d’autres pathologie démentielle et notamment lorsqu’il existe un doute diagnostique entre une MA et une démence vasculaire. Ces résultats sont cependant à interpréter avec précaution et mériteraient d’être vérifiés sur de plus grands effectifs et dans des études prospectives spécifiquement dédiées à cette question. S’il a été montré une différence statistiquement significative pour l’ensemble des biomarqueurs entre une MA et une démence vasculaire, de fac ¸on assez cohérente, cette différence disparaissait lorsque l’on comparait la MA et la démence mixte. Au-delà de l’aide au diagnostic différentiel entre différents types de syndrome démentiel, l’intérêt des biomarqueurs réside aussi dans la prédiction d’évolution des désordres cognitifs et notamment chez les patients MCI. En effet, comme cela a été montré par Bateman et al. [18] dans une cohorte de patients atteints de formes familiales de la MA, les premiers changements perceptibles au niveau des biomarqueurs concernaient la protéine A1-42. Les premières baisses étaient observées 25 ans avant l’apparition des premiers signes cliniques de MA. Cependant, la protéine A1-42 n’est pas spécifique de la MA. C’est un marqueur d’angiopathie amyloïde et ainsi, de faibles concentrations d’A1-42 sont également retrouvées dans les démences vasculaires [19] et dans l’hydrocéphalie à pression normale [20] par exemple. De même, une baisse du taux d’A1-42 et une élévation de la protéine Tau ont été également constatées dans d’autres pathologies neurodégénératives comme la maladie de Creutzfeld-Jacob ou la maladie à corps de Lewy [21]. D’autres biomarqueurs ont été étudiés. L’intérêt de la protéine A1-40 dans la MA a été soulevé et plus particulièrement chez des personnes avec un taux élevé d’A1-42
F. Weill et al. [22]. Sa sensibilité et sa spécificité seraient respectivement de 69 % et 88 % [23]. L’Innotest Amyloïd Tau Index (IATI), qui est un rapport de (A1-42) mesurée/(A1-42) relative [17] a également été considéré (A1-42 relative ou A1-42r = 240 + 1,18 [Tau]). L’IATI est considéré comme normal s’il est > 1,2 ; un ratio < 0,8 signe une dégénérescence neuronale [17]. Un autre ratio correspondant au rapport ptau/A1-42 [24] est également étudié. S’il est < 0,214, il serait est prédictif chez des sujets indemnes de pathologie cognitive (Clinical Demence Rating Score [CDR] = 0) [25], de conversion ultérieure vers un MCI (CDR = 0,5 à 1) [26], ou une démence avérée (CDR = 2 ou 3) [24]. L’intérêt croissant pour les biomarqueurs du LCR de la MA a conduit à les intégrer aux nouveaux critères diagnostiques proposés par McKahn et Dubois [8]. Ils se positionnent dans le diagnostic lors des phases prodromales ou légères de la MA. Ils ne font cependant pas actuellement l’objet de recommandations particulières dans les autres stades de la maladie.
Conclusion Cette étude apporte une analyse de l’utilisation des biomarqueurs de la MA en pratique courante. Si leur utilisation semble se positionner dans l’aide au diagnostic dans les stades légers de la MA, ces biomarqueurs montrent également un intérêt potentiel dans des situations où le diagnostic est rendu difficile par un trouble psychiatrique et/ou une confusion, une clinique atypique ou lorsque les tests cognitifs sont irréalisables.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Source(s) de financement Cette étude n’a nécessité aucun financement.
Références [1] Tuppin P, Cuerq A, Weill A, et al. Maladie d’Alzheimer et autres démences : identification, prise en charge et consommation de neuroleptiques chez les bénéficiaires du régime général (2007—2009). Rev Neurol (Paris) 2012;168:152—60. [2] Helmer C, Pasquier F, Dartigues JF. Épidémiologie de la maladie d’Alzheimer et des syndromes apparentés. Med Sci 2006;22:288—96. [3] Hardy J. Has the amyloid cascade hypothesis for Alzheimer’s disease been proved? Curr Alzheimer Res 2006;3:71—3. [4] Crews L, Masliah E. Molecular mechanisms of neurodegeneration in Alzheimer’s disease. Hum Mol Genet 2010;19(R1):R12—20. [5] Small SA, Duff K. Linking A and Tau in late-onset Alzheimer’s disease: a dual pathway hypothesis. Neuron 2008;60:534—42. [6] Hardy J, Allsop D. Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer’s disease. Trends Pharmacol Sci 1991;12:383—8.
Étude rétrospective observationnelle sur l’usage des biomarqueurs [7] Dubois B, Feldman HH, Jacova C, et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease: revising the NINCDS — ADRDA criteria. Lancet Neurol 2007;6:734—46. [8] McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgrups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2011;7:263—9. [9] McKhann G, Drachman D, Folstein M, et al. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Grup under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology 1984;34:939—44. [10] American Psychiatric Association. Diagnosis and statistical manual of mental disorders. 4th Ed Washington, DC: American Psychiatric Association; 1994. [11] Varma AR, Snowden JS, Lloyd JJ, et al. Evaluation of the NINCDS-ADRDA criteria in the differentiation of Alzheimer’s disease and frontotemporal dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:184—8. [12] Kazee A, Eskin T, Lapham LW, et al. Clinicopathologic correlates in Alzheimer disease: assessment of clinical and pathologic diagnostic criteria. Am Dis Assoc Disord 1993;7:152—64. [13] Blennow K, Hampel H. CSF markers for incipient Alzheimer’s disease. Lancet Neurol 2003;2:605—13. [14] Kester MI, Boelaarts L, Bouwman FH, et al. Diagnostic impact of CSF biomarkers in a local hospital memory clinic. Dement Geriatr Cogn Disord 2010;29:491—7. [15] Derouesné C, Poitreneau J, Huguenot L, et al. Le mini-mental state examination (MMSE) : un outil pratique pour l’évaluation de l’état cognitif des patients par le clinicien. Press Med 1999;28:1141—8. [16] Clark CM, Davatzikos C, Borthakur A, et al. Biomarkers for early detection of Alzheimer pathology. Neurosignals 2008;16:11—8.
39
[17] Hulstaert F, Blennow K, Ivanoiu A, Schoonderwaldt H. Improved discrimination of AD patients using [beta]-amyloid(1-42) and tau levels in CSF. Neurology 1999;52:1555—62. [18] Bateman RJ, Xiong C, Benzinger TLS, et al. Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2012;367:795—804. [19] Uslu S, Akarkarasu ZE, Ozbabalik D, et al. Levels of amyloid Beta-42, interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha in Alzheimer’s disease and vascular dementia. Neurochem Res 2012;37:1554—9. [20] Leinonen V, Menon LG, Carroll RS, et al. Cerebrospinal fluid biomarkers in idiopathic normal pressure hydrocephalus. Int J Alzheimers Dis 2011;2011:1—6. [21] Jellinger KA, Janetzky B, Attems J, Kienzl E. Alzheimer review series: biomarkers for early diagnosis of Alzheimer disease: ‘‘Alzheimer Associated gene’’ — a new blood biomarker? J Cell Mol Med 2008;12:1094—117. [22] Wiltfang J, Esselmann H, Bibl M, et al. Amyloid  peptide ratio 42/40 but not A42 correlates with phospho-Tau in patients with low- and high-CSF A40 load. J Neurochem 2007;101:1053—9. [23] Shoji M, Matsubara E, Kanai M, et al. Combination assay of CSF Tau, A1-40 and A1-42(43) as a biochemical marker of Alzheimer’s disease. J Neurol Sci 1998;158: 134—40. [24] Fagan AM. Cerebrospinal fluid tau/-amyloid42 ratio as a prediction of cognitive decline in non demented older adults. Arch Neurol 2007;64:343. [25] Morris JC. The Clinical Dementia Rating (CDR): current version and scoring rules. Neurol 1983;43:2412—4. [26] Petersen RC, Smith G, Waring S. Mild cognitive impairment clinical characterization and outcome. Arch Neurol 1999;56:303—8.