Évaluation du passage du certolizumab pegol dans le lait maternel : résultats d’une étude de pharmacocinétique post-AMM, prospective, multicentrique

UntitledBook1.book Page 100 Thursday, November 10, 2016 12:20 PM

A100

Communications orales / Revue du Rhumatisme 83S (2016) A81-A162

(définies par un BASDAI et une EVA-médecin ≥ 4) et 8 refus secondaires sans critère clinique de rechute. – Chez les patients en échec, le retour au traitement princeps a permis un retour à l’état antérieur dès la première perfusion dans la majorité des cas : 80 % (4 sur 5) des PR et 85 % (11 sur 13) des SA pour lesquels les données étaient disponibles au moment de l’analyse. – Huit patients ont présenté des problèmes de tolérance dont 25 % de problèmes infectieux, 25 % de réactions à la perfusion (frissons ou fièvre) et 25 % de céphalées. Discussion. – Notre étude prospective en vie réelle montre des résultats inédits concernant l’efficacité chez les patients atteints de SA substitués par Inflectra®. Les résultats moins encourageants chez les patients atteints de PR sont possiblement expliqués par l’effectif plus faible, une étude sur un échantillon plus large étant nécessaire. Dans l’ensemble, la tolérance après substitution était bonne. Conclusion. – Ces données concernant la substitution par Inflectra® chez les patients atteints de SA ou de PR sous infliximab princeps semblent rassurantes et montrent, notamment dans la SA, le maintien du contrôle de la pathologie chez la plupart des patients. Chez la majorité des patients en échec, le retour à l’état antérieur a été observé dès la reprise du traitement princeps. Conflit d’intérêt. – aucun

index. Les patients ont été ensuite identifiés via les délivrances d’adalimumab (ADA), etanercept (ETA), certolizumab pegol (CZP) et golimumab (GLM) entre le 1er juin 2012 et le 31 décembre 2013. Les taux de maintien thérapeutique à 12 mois ont été estimés à l’aide de courbes de Kaplan Meier et une différence entre les 4 biothérapies a été testée à l’aide du test du Log Rank. Résultats. – Un total de 4 750 patients avec une PR a été identifié, 5 735 avec une SA et 1 244 avec un RP. Pour la cohorte globale de patients RIC, les taux de maintien à 12 mois étaient différents selon la biothérapie étudiée, avec un taux à 60,2 % pour GLM, 59,1 % pour CZP, 57,2 % pour ADA et 56,4 % pour ETA, (p = 0,0004). Pour la cohorte PR les taux de maintien thérapeutique étaient de 63,8 % pour GLM, 62,2 % pour ADA, 60,9 % pour ETA et 60,3 % pour CZP (p < 0,0983). Pour la SA les taux de maintien thérapeutique à 12 mois étaient de 58,9 % pour GLM, 54,6 % pour ADA et 52,7 % pour ETA (p < 0,0001). Enfin, pour le RP, les taux de maintien thérapeutique étaient de 57,8 % pour ADA, 55,9 % pour GLM et 52,5 % pour ETA (p = 0,2014). Pour la SA et le RP la taille de l’échantillon était trop faible pour le CZP pour estimer les courbes de Kaplan-Meier. Conclusion. – Les taux de maintien thérapeutique observés chez les patients naïfs de biothérapie variaient selon la biothérapie souscutanée anti-TNF , avec des différences significatives pour la cohorte globale et pour la cohorte SA. Conflit d’intérêt. – aucun

O.32

Maintien thérapeutique des anti TNF-alpha sous-cutanés dans la Polyarthrite Rhumatoïde, la Spondylarthrite Ankylosante et le Rhumatisme Psoriasique des patients naïfs de biothérapies en France

O.33

M. Belhassen* (1) ; C. Hudry (2) ; M. Woronoff (3) ; L. Lamezec (4) ; N. Gouyette (5) ; M. Ginoux (1) ; E. Van Ganse (1) ; F. Tubach (6) ; B. Fautrel (7) (1) Pharmaco-Épidemiologie, Université Lyon 1, Lyon ; (2) Réseau hôpital et ville en rhumatologie (rhever) network, Réseau hôpital et ville en rhumatologie (rhever) network, Paris ; (3) Umr inserm 1098 ; université franche-comté, DRCI, CHRU de Besançon, Besançon ; (4) Medical, MSD France, Courbevoie ; (5) Affaires Médicales, MSD France, Courbevoie ; (6) Centre de pharmacoépidémiologie (cephepi) sorbonne universités, upmc univ paris 06 ; inserm, u112, APHP, Département Biostatistiques, Santé Publique et Information Médicale, Paris ; (7) Service de Rhumatologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris *Auteur correspondant : [email protected] (M. Belhassen)

X. Mariette* (1) ; M. Clowse (2) ; F. Förger (3) ; C. Hwang (4) ; J. Thorp (5) ; RJ. Dolhain (6) ; A. Van Tubergen (7) ; L. Shaughnessy (8) ; J. Simpson (9) ; M. Teil (10) ; N. Toublanc (11) ; M. Wang (9) ; TW. Hale (12) (1) Rhumatologie, CHU Bicêtre, Le Kremlin-bicêtre ; (2) Rhumatologie, Duke University Medical Center RHU, Durham, États-Unis ; (3) Rhumatologie, Department of Rheumatology and Clinical Immunology and Allergology, Berne, Suisse ; (4) Gastro-entérologie – médecine interne, Keck Hospital of USC, Los Angeles, États-Unis ; (5) Gynécologie obstétrique, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, États-Unis ; (6) Rhumatologie/grossesse et maladies auto-immunes, university Medical Center, Rotterdam, Pays-Bas ; (7) Rhumatologie, Maastricht university Medical center, Maastricht, Pays-Bas ; (8) Medical, UCB Pharma, Raleigh, États-Unis ; (9) Médical, UCB Biosciences Inc, Raleigh, États-Unis ; (10) Médical, UCB Pharma, Anderlecht, Belgique ; (11) Medical, UCB Pharma, Anderlecht, Belgique ; (12) Maternal medicine, Texas Tech University School of Medicine, Amarillo, États-Unis *Auteur correspondant : [email protected] (X. Mariette)

Introduction. – Les rhumatismes inflammatoires chroniques (RIC) – Polyarthrite Rhumatoïde (PR), Spondylarthrite Ankylosante (SA) et Rhumatisme Psoriasique (RP) – sont des maladies chroniques potentiellement invalidantes dont la prise en charge a été améliorée par les biothérapies tels que les anti-TNFα. L’objectif de cette étude était de décrire le maintien thérapeutique en conditions réelle d’utilisation des biothérapies sous-cutanées anti-TNFα en France chez des personnes atteintes de RIC, naïfs de biothérapies (sous-cutanée et intraveineuse). Matériel et Méthodes. – Le Système National d’Information Interrégime (SNIIR-AM) est une base de données qui enregistre tous les soins remboursés par l’Assurance Maladie en France. À partir de cette base de données, les patients ont été inclus via les Affections de Longue Durée (ALD) ou les admissions à l’hôpital, en se basant sur les diagnostics enregistrés à l’aide de la classification internationale des maladies (codes ICD-10). L’identification des patients PR se basait sur les codes M05, M06, M08,0, M08,2, M08,4 et M13. Pour la SA, les codes utilisés ont été M08,1, M08,8, M08,9, M45 et M46 à M14, et M07 et M09 pour le RP. Le caractère naïf de bDMARD (biological disease-modifying anti-rheumatic drugs) était défini par une absence de prescription dans les 18 mois précédant la date

Évaluation du passage du certolizumab pegol dans le lait maternel : résultats d’une étude de pharmacocinétique post-AMM, prospective, multicentrique

Introduction. – Les femmes atteintes de maladies inflammatoires chroniques, dont les maladies rhumatismales et la maladie de Crohn (MC), sont confrontées à une incertitude concernant la sécurité d’emploi des biomédicaments pendant l’allaitement. Chez les femmes ayant une PR, les poussées postpartum sont fréquentes [1]. Il n’existe que des données limitées et non validées sur le passage potentiel des anti-TNF dans le lait maternel. CRADLE était la 1re étude prospective conçue pour évaluer la concentration de certolizumab pegol (CZP) dans le lait maternel et estimer la dose quotidienne moyenne de CZP chez les nourrissons (quantité quotidienne de CZP potentiellement ingérée par les nourrissons). Patients et Méthodes. – CRADLE était une étude de tolérance et de pharmacocinétique chez des femmes qui allaitent (≥ 6 semaines [S] postpartum) recevant CZP dans une indication approuvée. La décision de traiter par CZP et d’allaiter était indépendante de la participation à l’étude. À l’état d’équilibre (≥ 3 doses de CZP), des

UntitledBook1.book Page 101 Thursday, November 10, 2016 12:20 PM

A101

Communications orales / Revue du Rhumatisme 83S (2016) A81-A162

échantillons de lait maternel ont été recueillis aux jours (J) 0,2,4,6,8,10,12,14 (± 28) chez chaque mère au cours d’une période d’administration (14J pour 200 mg/2S ; 28J pour 400 mg/4S). Les contraintes ont été minimisées par des visites d’infirmières à domicile. Une méthode de dosage ELISA ultrasensible spécifique pour CZP a été développée (validée dans le lait ; limite de quantification [LQ] = 0,032 g/ml, 10 fois < à la méthode utilisée dans les études pharmacocinétiques sériques du CZP [2]). La stabilité du CZP dans le lait a été confirmée. Résultats. – 18 mères traitées par CZP ont été screenées et 17 inclues dans l’étude ; 16 traitées par 200 mg/2S ; 1 par 400 mg/4S (7 PR ; 5 RhPso/SA/axSpA ; 5 MC ; Tab. A). Le CZP n’était pas mesurable dans les échantillons de lait maternel de 4/17 mères ; 13/17 mères avaient des taux quantifiables à un moment donné (concentration la plus élevée : 0,076 g/ml ; Tab. B). Dose quotidienne moyenne estimée chez le nourrisson entre 0 et 0,0104 mg/kg/jour ; dose relative médiane (calculée [3] post-hoc) : 0,15 % de la dose médiane maternelle. Les nourrissons de mères exposées au CZP avaient un profil de tolérance avec les mêmes événements que ceux observés chez des nourrissons non exposés d’âge similaire (Tab. C) Tableau A Caractéristiques à l’inclusion des mères et des nourrissons Toutes les mères (n = 18) [a] Moyenne (ET), sauf indication contraire Age, ans

33,7 (4,2)

Poids, kg

68,9 (9,6) [b]

IMC, kg/m2

23,6 (3,0) [b]

7

Maladie de Crohn

5

Rhumatisme psoriasique

3

Spondyloarthrite axiale/spondylarthrite ankylosante

2

Mères (n = 18) n (%)

Nourrissons (n = 17) n (%)

10 (55,6)

8 (47,1)

Légère

3 (16,7)

6 (35,3)

Modérée

6 (33,3)

2 (11,8)

Sévère

1 (5,6) [a]

0

Événements indésirables graves

1 (5,6) [a]

0

Arrêts en raison d’événements indésirables

1 (5,6) [b]

0

Événements indésirables considérés comme liés au traitement

4 (22,2)

1 (5,9)

Zona

1 (5,6)

–

Poussée de maladie de Crohn

1 (5,6)

–

Infection des voies aériennes supérieures

2 (11,1)

–

Pneumonie

Tout événement indésirable Intensité

1 (5,6)

–

Rhinopharyngite

–

1 (5,9)

Événements indésirables d’intérêt [c]

0

0

Décès

0

0

Les événements indésirables sont rapportés pour la population de tolérance, qui a inclus toutes les mères ayant reçu au moins 1 dose de CZP et les nourrissons de toutes les mères ayant participé à l’étude. La période de suivi de la tolérance s’est étendue jusqu’à 5 semaines (± 5 jours) après l’obtention de l’échantillon final. [a] Abcès du sein au cours de la période de sélection, résolu avant prélèvement de l’échantillon ; [b] Zona au cours de la période de sélection aboutissant à un échec à la sélection ; [c] Inclut les infections opportunistes, les cancers (y compris non spécifiés), les événements indésirables cardiaques majeurs, les cytopénies, les événements hémorragiques graves, les événements hépatiques et les réactions à l’injection ou au site d’injection

Indication du traitement par CZP pour la mère, n [b] Polyarthrite rhumatoïde

Tableau C Résumé des événements indésirables de la population de tolérance au cours de l’étude CRADLE (depuis la sélection jusqu’au suivi de la tolérance

Tous les nourrissons (n = 17) Moyenne (ET), sauf indication contraire Fille, n (%)

11 (64,7)

Age gestationnel à la naissance, semaines

39,9 (0,8)

Poids de naissance, kg

3,4 (0,5)

[a] Inclut 1 échec à la sélection ; [b] n = 17.

Tableau B Concentrations de CZP (μg/ml) dans le lait maternel après administration de CZP aux mères Patient

Temps relatif (jours)

0

2

4

6

8

10

12

14

28

1

0,057

0,051

0,066

0,065

0,062

0,056

0,052

0,041

–

2

LQ

LQ

0,035

0,037

0,041

LQ

0,043

LQ

–

3

LQ

0,032

0,049

0,053

0,037

0,037

0,033

0,033

–

4

LQ

LQ

LQ

LQ

LQ

LQ

LQ

LQ

–

5

0,056

0,069

0,074

0,076

0,076

0,069

0,069

0,060

–

6

LQ

LQ

0,044

0,048

LQ

LQ

LQ

LQ

–

7

LQ

LQ

LQ

LQ

LQ

0,035

LQ

LQ

–

8

LQ

LQ

0,035

0,034

0,043

LQ

LQ

LQ

–

9

0,039

0,040

0,047

0,045

0,042

0,043

0,038

0,035

–

10

LQ

LQ

LQ

0,033

0,042

0,042

LQ

LQ

–

11

LQ

LQ

0,051

0,038

0,042

LQ

0,033

LQ

–

UntitledBook1.book Page 102 Thursday, November 10, 2016 12:20 PM

A102

Communications orales / Revue du Rhumatisme 83S (2016) A81-A162

Tableau B Concentrations de CZP (μg/ml) dans le lait maternel après administration de CZP aux mères 12

LQ

LQ

0,034

0,037

0,033

LQ

LQ

LQ

–

13

LQ

LQ

LQ

LQ

LQ

LQ

LQ

LQ

–

14

LQ

LQ

LQ

LQ

LQ

LQ

LQ

LQ

–

15

LQ

LQ

0,041

0,034

0,033

LQ

0,037

LQ

–

16

0,040

0,033

0,036

0,037

0,043

LQ

LQ

LQ

–

17

LQ

LQ

LQ

LQ

LQ

LQ

LQ

LQ

LQ

Légende :

< LQ (< 0,032 μg/mL)

< 2 × LQ (< 0,064 μg/mL)

< 3 × LQ (< 0,096 μg/mL)

Les jours 0 et 14 sont pré-dose pour les mères sous CZP 200 mg 2 fois par semaine ; les jours 0 et 28 sont pré-dose pour la mère sous CZP 400 mg 2 fois par semaine. LQ : limite de quantification. À titre de référence, la Cmin plasmatique moyenne du CZP à 12 semaines, c’est-à-dire la concentration résiduelle à l’état d’équilibre, rapportée chez des patientes atteintes de polyarthrite rhumatoïde traitées par CZP 200 mg/ 2 semaines dans l’étude RAPID2 était de 15,7 g/ml (IC95 % : 14,0 ; 17,7).2

Conclusion. – En utilisant une méthode de dosage ultrasensible, le CZP était indétectable dans 56 % des échantillons de lait recueillis. Lorsque le CZP était détectable, ses concentrations étaient inférieures à 3 x la LQ (<1%) de la concentration plasmatique attendue après administration d’une dose thérapeutique, [2] indiquant un passage nul ou minime de CZP du plasma vers le lait maternel. La dose relative reçue par le nourrisson était < à 0,5 % de la dose maternelle ; une dose < 10 % étant considérée non cliniquement pertinente [3]. De plus, l’absorption digestive du CZP par les nourrissons via le lait maternel est peu probable en raison de la structure moléculaire sans fragment Fc du CZP [4] et de la faible biodisponibilité des biothérapies après administration orale. Ces résultats sont rassurants et impliquent que la poursuite du traitement par CZP est compatible avec l’allaitement. Conflit d’intérêt. – TW H : Consultant : UCB Pharma RJD : Research grants : UCB Pharma JS : employé UCB MT : employé UCB NT : employé UCB MW : employé UCB LS : employé UCB AVT : research grants : Pfizer, AbbVie, UCB Pharma, JanssenCilag, Celgene, Novartis, MSD, Consultant : MSD, JanssenCilag, Pfizer, 8, AbbVie, Novartis, JanssenCilag, Pfizer JT : Research Grants : UCB Pharma, Consultant : UCB Pharma, Genentech/Roche CH : Research Grants : UCB Pharma, Abbvie, Consultant : Janssen FF : Research grants : UCB Pharma, Consultant : UCB Pharma, Roche, Mepha, Speakers’ bureau : UCB Pharma, Roche, Mepha MC : Research grants : Pfizer, Janssen, Consultant : UCB Pharma XM : Honoraires de BMS, GSK, LFB, Pfizer, Sanofi, UCB, Research grants de Pfizer, UCB Références bibliographiques [1] de Man Y. Arthritis Rheum 2008;59:1241-8. [2] Lacroix B. Gastroenterol 2010;138:S163-4. [3] Bennett P. Drugs and Human Lactation. 1996. [4] Israel E. Immunology 1997;92:69-74. O.34

Évolution des biomarqueurs associés au risque cardiovasculaire sous anti-TNF versus autres biothérapies dans la polyarthrite rhumatoïde : étude ancillaire de l’essai ROC A. Virone* (1) ; JP. Bastard (2) ; S. Fellahi (2) ; J. Capeau (2) ; S. Rouanet (3) ; J. Sibilia (4) ; P. Ravaud (5) ; F. Berenbaum (1) ; JE. Gottenberg (4) ; J. Sellam (1) ; CRI-IMIDIATE (1) Service de rhumatologie, Hôpital Saint-Antoine, Paris ; (2) Biochimie-hormonologie, Univ Paris 06, ICAN, Inserm UMRS_938, Hôpital Tenon, Paris ; (3) Statethic sasu, StatEthic, Levallois Perret ; (4) Service de Rhumatologie, C.H.U. Hautepierre, Strasbourg ;

(5) Centre d’épidémiologie Clinique – INSERM U738, Equipe 2, C.H.U Hôtel Dieu, Paris *Auteur correspondant : [email protected] (A. Virone) Introduction. – Le risque cardiovasculaire (CV) étant augmenté dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) et possiblement influencé par les traitements, nous avons comparé l’effet des différentes biothérapies sur des biomarqueurs associés au risque CV. Patients et Méthodes. – Cette étude a utilisé les sérums à l’inclusion (M0) et à 6 mois (M6) des patients présentant une PR active ayant une réponse inadéquate à un 1er anti-TNF, randomisés dans l’étude ROC (Rotation ou Changement de Biothérapie, NCT01000441). La réponse EULAR à M6 a été comparée entre un 2nd anti-TNF et une autre biothérapie (tocilizumab (TCZ), abatacept ou rituximab). Nous avons dosé les apoprotéines ApoA1 et ApoB100, composants respectifs des lipoprotéines de haute (HDL) et de faible densité (LDL), la lipoprotéine (a) (Lp (a)) et les adipokines (leptine et adiponectine) pour le calcul du ratio leptine/adiponectine (LAR), reflet de l’insulinorésistance. L’évolution de chaque marqueur entre M0 et M6 a été comparée entre les groupes 2nd anti-TNF et autre biothérapie, entre 2nd antiTNF et TCZ et aussi en fonction de la réponse EULAR dans chaque groupe de traitement. Résultats. – 203 des 300 patients inclus ont été étudiés du fait de la disponibilité des sérums : 96 dans le groupe 2nd anti-TNF et 107 dans le groupe autre biothérapie (47 TCZ, 26 abatacept et 34 rituximab). Les taux des marqueurs pro- (ApoB100) et anti-athérogènes (adiponectine) ne sont pas modifiés entre M0 et M6 dans les 2 groupes de traitement. Le taux d’ApoA1 (HDL) augmente significativement dans les 2 groupes (2nd anti-TNF : moyenne ± déviation standard : +0,008 ± 0,22 g/L ; p < 0,001 ; autre biothérapie +0,06 ± 0,29 g/L ; p < 0,001), sans différence entre les 2 groupes. Le TCZ améliore plus les taux d’ApoA1 (+0,11 ± 0,32 g/L ; entre M0-M6 p < 0,001) que le 2nd anti-TNF (TCZ vs 2nd antiTNF : p = 0,03). Le taux de la Lp (a), pro-athérogène, ne varie pas significativement sous anti-TNF (–0,004 ± 0,106 g/L) mais diminue dans le groupe autre biothérapie (–0,02 ± 0,09 g/L ; p = 0,02). La diminution est significativement plus importante sous TCZ (–0,06 ± 0,08 g/L) que sous 2nd anti-TNF (–0,004 ± 0,106; p < 0,001). L’insulinorésistance, mesurée par le LAR, est stable sous 2nd antiTNF (+0,1 ± 0,2) mais diminue significativement dans le groupe autre biothérapie (–0,5 ± 2,3, p = 0,03). L’analyse selon la réponse EULAR montre que le taux d’ApoA1 augmente plus chez les répondeurs que chez les non-répondeurs dans le groupe 2nd anti-TNF (différence de +0,14 g/L, p = 0,001), dans le groupe autre biothérapie (+0,1 g/L, p = 0,04) et dans le groupe TCZ (+0,3 g/L, p = 0,03). Conclusion. – Les taux de Lp (a) et d’ApoA1, inversement impliqués dans l’athérogénèse, varient dans le sens d’une baisse de l’athérogénocité avec un 2nd anti-TNF ou avec une autre biothérapie, et de façon plus prononcée avec le TCZ. Cette amélioration semble portée