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Facteurs prédictifs de l’efficacité des agonistes dopaminergiques : résultats de l’enquête Optima-Park, des études Parkinson-Regain et Parkinson-Control
NPG Neurologie - Psychiatrie - Gériatrie (2008) 8, Hors-série 1, 8-12
Facteurs prédictifs de l’efficacité des agonistes dopaminergiques : résultats de l’enquête Optima-Park, des études Parkinson-Regain et Parkinson-Control D’après la communication du Pr P. Cesaro AP-HP, Hôpital Henri Mondor, 51, avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, 94010 Créteil cedex, France
E
n raison de la complexité de la pathologie et des difficultés pour choisir une stratégie thérapeutique compte tenu des facteurs pouvant influencer l’évolution de la maladie et la réponse du traitement, il est nécessaire, au-delà des études cliniques et pharmacologiques, de recueillir des informations pragmatiques se rapprochant de la pratique quotidienne des praticiens. Pour ces raisons, il était utile de définir si les facteurs habituellement proposés pour déterminer une stratégie thérapeutique dans la maladie de Parkinson sont effectivement dans la pratique usuelle et dans une population non sélectionnée, des éléments prédictifs d’une réponse appropriée à l’agoniste dopaminergique choisi par le thérapeute. Ainsi, l’enquête observationnelle Optima-Park (évaluation du piribedil dans la stratégie thérapeutique de prise en charge de la Maladie de Parkinson) a été entreprise pour évaluer les facteurs prédictifs de l’efficacité et de la tolérance du Trivastal ® 50 mg LP et en préciser les modalités d’instauration en pratique courante. Elle a été menée sur une large cohorte de 657 patients parkinsoniens, de novo ou traitée, n’ayant jamais reçu de traitement par Trivastal ® 50 mg LP ou traité antérieurement par cet agoniste dopaminergique sous réserve que ce traitement ait été arrêté depuis au moins 6 mois.
© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Résultats de l’enquête Optima-Park avec Trivastal® 50 mg LP Profil des patients inclus À l’inclusion et lors des visites ultérieures, les paramètres suivants ont été évalués pour chaque patient participant à l’enquête : âge, ancienneté connue du diagnostic, score moteur UPDRS III, score de qualité de vie PDQ8 (Parkinson disease’s Questionnaire), et stade de Hoehn et Yahr (Tableau 1).
Résultats de l’enquête après 330 jours de suivi en moyenne Pour 78 % des patients parkinsoniens inclus, il s’agissait de la première prescription d’un agoniste dopaminergique, seul ou associé à la dopathérapie. Chez près de 50 % des patients inclus, Trivastal® 50 mg LP était le seul traitement prescrit dans la maladie de Parkinson et enfin dans près de 14 % des cas, il s’agissait d’un changement d’agoniste en faveur de Trivastal® 50 mg LP. La posologie moyenne de Trivastal® 50 mg LP est de 143 mg/j (extrêmes 50-300 mg/j). La posologie maximale prévue est plus faible, en moyenne, lorsqu’il s’agit d’une première prescription d’agoniste et semble indépendante
Facteurs prédictifs de l’efficacité des agonistes dopaminergiques
des scores UPDRS III et PDQ-8. Le schéma d’instauration classique de 3 paliers successifs (un comprimé de Trivastal® 50 mg LP ajouté à chaque pallier) est le plus fréquent avec 56 % des cas (N = 316). Enfin seulement 45 % des patients ont eu recours à la domperidone.
9
Tableau 1 Profil des patients inclus dans l’enquête Optima-Park. Âge moyen : 67,8 ans (± 9,8 ans). Ancienneté moyenne du diagnostic : 3,5 ans (± 3,6 ans). Fluctuations motrice : 14,9% des cas.
Efficacité sur le score moteur de l’ensemble de la population des patients parkinsoniens
Score moyen UPDRS III : 22,3 points (± 13,1).
Score moyen PDQ 8 : 10,6 points (± 6,0). La variation du score UPDRS III à la fin de la période d’évaluaStade Hoehn and Yahr : 1 ou 2 dans 75,4 % des cas. tion, comparativement aux valeurs de base, permet de juger de l’efficacité de Trivastal® 50 mg LP sur les troubles moteurs. Dans cette analyse en intention de traiter (ITT), le score moyen Score UPDRS III chez les patients sous Trivastal® 50 mg LP n = 584 patients moyen (N = 584) a diminué de 3,0 points (19,2 = 3,0 versus 22,2 points), soit une efficacité cliP < 0,01 25 niquement pertinente puisque supérieure à 2 points par an (Fig. 1). Cette diminution hautement significative (p < 0,01) se 22,2 20 22.2 retrouve pour l’ensemble des sous-scores 19,2 UPDRS III analysés (tremblement de repos, 19.2 15 tremblement de posture ou d’action, rigidité, bradykinésie et score axial). La diminution moyenne du score 10 UPDRS III entre le début et la fin de l’étude est stable quel que soit l’âge du patient : 5 2,5 points chez les patients de plus de 70 ans (N = 247) et de 3,3 points chez les 0 patients de moins de 70 ans (N = 320).
Efficacité motrice chez les patients parkinsoniens fluctuants
UPDRS III initial Figure 1.
La diminution moyenne du score moteur UPDRS III est de -3,0 chez les patients non fluctuants (N = 340) et de -3,3 chez les patients fluctuants à l’inclusion (N = 88). Trivastal® 50 mg LP est donc aussi efficace sur le score moteur des patients parkinsoniens fluctuants que sur celui des patients non fluctuants (Fig. 2).
Amélioration significative du score UPDRS III.
Pas de fluctuations motrices
Fluctuations motrices
0
1
Les raisons de changer un agoniste dopaminergique pour Trivastal® 50 mg LP En cas d’inefficacité ou d’intolérance du premier agoniste dopaminergique, le remplacement par un autre agoniste est possible. En cas d’initiation de traitement par Trivastal® 50 mg LP, une diminution du score UPDRS III est notée dans 65 % des cas. Quand un agoniste antérieur est changé en faveur de Trivastal® 50 mg LP, une diminution du score est observée dans 68,6 % des cas.
UPDRS III final
2
- 3,0 3,0 3,3 - 3,3
3
N = 340 4
N = 88
Diminution moyenne du score UPDRS III Figure 2.
Amélioration significative du score UPDRS III chez les patients fluctuants et non fluctuants.
10
La diminution du score moteur UPDRS III lors de la première prescription de Trivastal® 50 mg LP est en moyenne de 3,9 (N = 155). Lors de l’inclusion, des changements d’agonistes en faveur de Trivastal® 50 mg LP ont été réalisés chez 13,9 % des patients (N = 91). Chez ces patients, une diminution de presque 3 points du score UPDRS III a été observée (Fig. 3). Cette diminution du score UPDRS III atteint 3,3 points lors du changement du ropinirole vers Trivastal® 50 mg LP (N = 39), confirmant l’intérêt de cette stratégie.
Profil de tolérance de Trivastal® 50 mg LP en pratique courante
D’après la communication du Pr P. Cesaro
n = 584 patients
1er traitement par Trivastal® 50 mg LP
Remplacement de l’agoniste par Trivastal® 50 mg LP
1re association Trivastal® 50 mg LP/ dopathérapie
Remplacement de l’ agoniste/dopathérapie par Trivastal® 50 mg LP/ dopathérapie
0
- 1,5
1
- 2,9 2
- 2,7
- 3,9
3
4
Diminution moyenne du score UPDRS III Figure 3.
Amélioration du score UPDRS III en fonction du type de prescription.
Si l’efficacité des différents agonistes semble assez similaire, leur profil de tolérance est différent et non croisé. En d’autres termes, l’apparition d’effets indésirables avec l’un n’implique pas que ces mêmes effets apparaissent avec un autre pour un niveau d’efficacité équivalente. Cependant, une meilleure tolérance permettra d’augmenter les posologies et d’obtenir une efficacité motrice optimale. Les données de tolérance confirment les notions connues concernant les agonistes dopaminergiques, les principaux effets indésirables étant d’ordre digestif chez 8,9 % des patients (rappelons que seulement 45 % des patients ont eu recours à la dompéridone), neurologiques pour 9,3 % des patients et l’apparition d’une somnolence a été observée chez moins de 3 % des patients. Cependant, aucune attaque de sommeil ni aucun effet indésirable neurologique de type addiction n’ont été rapportés durant toute la durée de l’enquête. Dans l’ensemble, le profil de tolérance de Trivastal® 50 mg LP apparaît relativement bon au regard de la tolérance habituelle de cette classe médicamenteuse.
Trivastal® 50 mg LP améliore la qualité de vie des patients parkinsoniens L’évaluation de la qualité de vie du patient grâce à l’échelle PDQ8 montre une différence hautement significative (p < 0,001) du score PDQ8 supérieure à 1 point (1,1 points) entre la visite d’inclusion et la fin de l’enquête (10,5 versus 9,4 points).
Résultats de Parkinson-Regain et Parkinson-Control Si le traitement par la L-dopa reste la pierre angulaire du traitement symptomatique de la maladie de Parkinson, les risques de complications motrices sévères liés à son usage
incitent à retarder le plus possible son introduction, ainsi que le précise l’ensemble des recommandations dans le domaine. Les agonistes dopaminergiques restent les seuls médicaments antiparkinsoniens ayant démontré une réduction de la survenue des fluctuations motrices et dyskinésies en comparaison de la L-dopa. Dans ce contexte, le piribédil (Trivastal® 50 mg LP) occupe une place particulièrement importante. En effet, deux études récentes, publiées dans Movement Disorders, multicentriques, internationales, contrôlées et randomisées, ParkinsonRegain [1] et Parkinson-Control [2], ont été réalisées sur des cohortes de plus de 400 sujets chacune.
Parkinson-Regain : efficacité motrice en monothérapie L’étude Parkinson-REGAIN (Early treatment of idiopathic Parkinson’s disease with dopamine agonist piribedil in monotherapy) a été entreprise pour évaluer l’efficacité de Trivastal® 50 mg LP (piribédil) dans le traitement précoce de la maladie de Parkinson, ainsi que la survenue de complications motrices sous traitement à 2 ans.
Parkinson Regain : résultats à 7 mois Une efficacité motrice confirmée de Trivastal® 50 mg LP La variation du score UPDRS III à 7 mois, comparativement aux valeurs de base, permet de juger de l’efficacité de Trivastal® 50 mg LP sur les troubles moteurs, premier critère de jugement principal de l’étude. Dans cette analyse en intention de traiter (ITT), le score moyen chez les patients sous Trivastal® 50 mg LP (n = 187) a diminué de 4,9 ± 9,8 points, alors qu’il a augmenté de 2,6 ± 8,9
Facteurs prédictifs de l’efficacité des agonistes dopaminergiques
Une efficacité motrice renforcée de Trivastal® 50 mg LP
% de patients n'ayant pas eu recours à la L-dopa
Parkinson Regain : résultats à 2 ans
80
Variation du score UPDRS III
6 4 2
+2,6
0 -2
-4,9
Trivastal® 50 mg LP Placebo
-4 -6 ITT, n = 386
-8
Δ = 7,26 (5,38-9,14)
Proportion de patients restés en monothérapie Au terme des 7 premiers mois, 83 % des patients sous Trivastal® 50 mg LP étaient toujours en monothérapie, comparativement à 60 % seulement dans le groupe placebo (p < 0,001). Chez les patients ayant eu recours à la L-dopa durant cette période, la dose moyenne prescrite était comparable dans les deux groupes (344 mg/j dans le groupe Trivastal® 50 mg LP et 346 mg/j dans le groupe placebo). 100
p < 0,0001
8
Amélioration
points sous placebo (n = 199), soit une différence hautement significative de plus de 7 points entre les deux groupes de traitement (effet estimé = 7,26 points ; IC 95 % = 5,389,14 ; p < 0,0001) (Fig. 5). Cette différence hautement significative se retrouve pour l’ensemble des sous-scores UPDRS III analysés (tremblement de repos, tremblement de posture ou d’action, rigidité, bradykinésie et score axial). En ne considérant que les patients présents en monothérapie à 7 mois, la réduction du score UPDRS III, comparativement aux valeurs de départ, est de 7,9 points, sous Trivastal® 50 mg LP (n = 131), alors que ce score a diminué de 0,6 point seulement sous placebo (n = 111).
11
Dernière valeur en monothérapie - J0
Figure 5.
Efficacité sur les symptômes moteurs : variation du score UPDRS à 7 mois.
Trivastal® 50 mg LP 68 %
60 p < 0,001 40
Placebo
20 À 2 ans, l’efficacité de Trivastal® ITT, n = 386 50 mg LP utilisé à la dose moyenne RR : 2,75 (2,01-3,77) de 250 ± 55 mg/j se maintient. 0 0 100 200 300 400 500 600 700 En effet, le score moteur a diminué en moyenne de 4,8 points Temps en jours comparativement à sa valeur initiale, chez les patients traités par Trivastal® 50 mg LP, alors qu’il n’a Figure 6. Durée de la monothérapie sous Trivastal® 50 mg LP : l’introduction de L-dopa est diminué que de 0,6 point sous plasignificativement retardée. cebo, soit une différence de 3,5 points, significativement en faveur de Trivastal® 50 mg LP (p < 0,001). Chez les patients en monothérapie de Trivastal® 50 mg LP à 2 ans (n = 81), la réduction du Survenue des complications motrices comparable score est de 8,7 points, soit près de 35 %. au placebo Une économie de L-dopa Après 2 ans, 68 % des patients étaient encore en monothérapie de Trivastal® 50 mg LP, comparativement à 36 % seulement dans le groupe placebo (Fig. 6). Par ailleurs, la dernière dose quotidienne moyenne de L-dopa reçue par les patients a été nettement plus basse chez les patients du groupe Trivastal® 50 mg LP que chez les patients du groupe placebo, soit 131 mg/j comparativement à 265 mg/j respectivement (p < 0,0001). Cet effet d’épargne de la L-dopa à moyen terme engendre ainsi un moindre taux de complications motrices dopa-induites.
Le score UPDRS IV, qui évalue notamment les complications induites par le traitement, confirme les attentes. En effet, sur la population totale de l’étude, 16,6 % des patients sous Trivastal ® 50 mg LP présentaient à 2 ans des complications motrices, comparativement à 20,6 % des patients du groupe placebo. L’analyse portant sur les patients restés en monothérapie de Trivastal ® 50 mg LP montre un pourcentage de 10,2 % seulement de complications motrices, comparativement à 7 % chez les patients sous placebo (différence non significative) et 28,1 % de ceux sous placebo + Ldopa.
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D’après la communication du Pr P. Cesaro
Parkinson-Control : des bénéfices cliniques de Trivastal® 50 mg LP en association à la L-dopa
durant une année supplémentaire en double aveugle, l’écart entre les deux groupes de traitement s’est creusé. En effet, la dose moyenne de L-dopa à 24 mois est de 382 mg/j dans le groupe Trivastal® 50 mg LP et de 434 mg/j dans le groupe bromocriptine. La variation de doses de L-dopa comparativement aux valeurs de départ est de 6 mg/j seulement sous Trivastal® 50 mg LP, comparativement à 62 mg/j sous bromocriptine, soit une différence significative de 55 mg/j entre les deux groupes (p = 0,0486) (Fig. 8). Cette différence témoigne de l’efficacité clinique de Trivastal® 50 mg LP.
L’étude Parkinson-Control (Comparison of piribedil 50 mg (150 mg/day) with bromocriptine (25 mg/day) in early combination with levodopa in Parkinson’s disease) a été entreprise afin de confirmer, sur une large cohorte de 425 patients parkinsoniens, les bénéfices cliniques à 12 mois de Trivastal® 50 mg LP en association précoce à la L-dopa sur la fonction motrice, comparativement à un agoniste dopaminergique de référence.
Une efficacité motrice prouvée de Trivastal® 50 mg LP
Augmentation doses L-dopa
La variation du score à l’échelle UPDRS III entre l’examen initial et le dernier examen disponible sous traitement, évaluée chez 424 patients en intention de traiter (ITT), est équivalente dans les deux groupes de comparaison : le score a diminué de 8,7 points, soit 37 %, dans le groupe Trivastal® 50 mg LP (n = 209) et de 8,6 points, soit 35 %, dans le groupe bromocriptine (n = 215) (différence non significative) (Fig. 7).
70
p < 0,015 +62,0 % ± 76,4
mg/j
60 50 40 30
Une économie de L-dopa majorée
20
L’augmentation de la dose journalière de L-dopa au bout de 12 mois est de 7,6 mg/j dans le groupe Trivastal® 50 mg LP et de 16,7 mg/j dans le groupe bromocriptine, soit une augmentation très faible, sans différence significative entre les deux groupes. Cette faible augmentation des doses de L-dopa sous traitement agoniste dopaminergique traduit déjà, pour ces patients parkinsoniens insuffisamment contrôlés sous dopathérapie seule, un bénéfice non négligeable en termes de doses de L-dopa. Pour les patients qui ont poursuivi l’étude
Diminution UPDRS III
Trivastal® 50 mg LP 150 mg/j
+6,5 % ± 115,9
10 0
Trivastal® 50 mg LP 150 mg/j (n = 27)
ITT, dernier examen sur 24 mois Figure 8.
Bromocriptine 25 mg/j
0
Variation de la dose journalière de L-dopa à 24 mois.
ITT dernier examen sous traitement N = 424
-2
-8,7
-4
± 9,1
- 8,6
Références [1]
± 9,1
-6 -8
Amélioration -10 de la motricité
-37 % ± 39 %
Δ = - 0.09 95 CI [ -1,65;1,83] N.S.
[2] -35 % ± 36 %
Résultats à 12 mois : Diminution comparable du score UPDRS III Figure 7.
Une efficacité motrice prouvée [2].
Bromocriptine 25 mg/j (n = 25)
Rascol O et al. Early treatment of idiopathic Parkinson’s disease with dopamine agonist piribedil in monotherapy: A 7-month interim report of a 2-year study. Mov Disorders 2006;21(12):2110-15. Castro-Caldas A, Delwaide P, Jost W, et al. The ParkinsonControl study: a 1-year randomized, double-blind trial comparing piribedil (150mg/ day) with bromocriptine (25mg/ day) in early combination with levodopa in Parkinson’s disease. Mov Disorders 2005;20:500-9.
Facteurs prédictifs de l’efficacité des agonistes dopaminergiques : résultats de l’enquête Optima-Park, des études Parkinson-Regain et Parkinson-Control D’après la communication du Pr P. Cesaro AP-HP, Hôpital Henri Mondor, 51, avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, 94010 Créteil cedex, France
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n raison de la complexité de la pathologie et des difficultés pour choisir une stratégie thérapeutique compte tenu des facteurs pouvant influencer l’évolution de la maladie et la réponse du traitement, il est nécessaire, au-delà des études cliniques et pharmacologiques, de recueillir des informations pragmatiques se rapprochant de la pratique quotidienne des praticiens. Pour ces raisons, il était utile de définir si les facteurs habituellement proposés pour déterminer une stratégie thérapeutique dans la maladie de Parkinson sont effectivement dans la pratique usuelle et dans une population non sélectionnée, des éléments prédictifs d’une réponse appropriée à l’agoniste dopaminergique choisi par le thérapeute. Ainsi, l’enquête observationnelle Optima-Park (évaluation du piribedil dans la stratégie thérapeutique de prise en charge de la Maladie de Parkinson) a été entreprise pour évaluer les facteurs prédictifs de l’efficacité et de la tolérance du Trivastal ® 50 mg LP et en préciser les modalités d’instauration en pratique courante. Elle a été menée sur une large cohorte de 657 patients parkinsoniens, de novo ou traitée, n’ayant jamais reçu de traitement par Trivastal ® 50 mg LP ou traité antérieurement par cet agoniste dopaminergique sous réserve que ce traitement ait été arrêté depuis au moins 6 mois.
© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Résultats de l’enquête Optima-Park avec Trivastal® 50 mg LP Profil des patients inclus À l’inclusion et lors des visites ultérieures, les paramètres suivants ont été évalués pour chaque patient participant à l’enquête : âge, ancienneté connue du diagnostic, score moteur UPDRS III, score de qualité de vie PDQ8 (Parkinson disease’s Questionnaire), et stade de Hoehn et Yahr (Tableau 1).
Résultats de l’enquête après 330 jours de suivi en moyenne Pour 78 % des patients parkinsoniens inclus, il s’agissait de la première prescription d’un agoniste dopaminergique, seul ou associé à la dopathérapie. Chez près de 50 % des patients inclus, Trivastal® 50 mg LP était le seul traitement prescrit dans la maladie de Parkinson et enfin dans près de 14 % des cas, il s’agissait d’un changement d’agoniste en faveur de Trivastal® 50 mg LP. La posologie moyenne de Trivastal® 50 mg LP est de 143 mg/j (extrêmes 50-300 mg/j). La posologie maximale prévue est plus faible, en moyenne, lorsqu’il s’agit d’une première prescription d’agoniste et semble indépendante
Facteurs prédictifs de l’efficacité des agonistes dopaminergiques
des scores UPDRS III et PDQ-8. Le schéma d’instauration classique de 3 paliers successifs (un comprimé de Trivastal® 50 mg LP ajouté à chaque pallier) est le plus fréquent avec 56 % des cas (N = 316). Enfin seulement 45 % des patients ont eu recours à la domperidone.
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Tableau 1 Profil des patients inclus dans l’enquête Optima-Park. Âge moyen : 67,8 ans (± 9,8 ans). Ancienneté moyenne du diagnostic : 3,5 ans (± 3,6 ans). Fluctuations motrice : 14,9% des cas.
Efficacité sur le score moteur de l’ensemble de la population des patients parkinsoniens
Score moyen UPDRS III : 22,3 points (± 13,1).
Score moyen PDQ 8 : 10,6 points (± 6,0). La variation du score UPDRS III à la fin de la période d’évaluaStade Hoehn and Yahr : 1 ou 2 dans 75,4 % des cas. tion, comparativement aux valeurs de base, permet de juger de l’efficacité de Trivastal® 50 mg LP sur les troubles moteurs. Dans cette analyse en intention de traiter (ITT), le score moyen Score UPDRS III chez les patients sous Trivastal® 50 mg LP n = 584 patients moyen (N = 584) a diminué de 3,0 points (19,2 = 3,0 versus 22,2 points), soit une efficacité cliP < 0,01 25 niquement pertinente puisque supérieure à 2 points par an (Fig. 1). Cette diminution hautement significative (p < 0,01) se 22,2 20 22.2 retrouve pour l’ensemble des sous-scores 19,2 UPDRS III analysés (tremblement de repos, 19.2 15 tremblement de posture ou d’action, rigidité, bradykinésie et score axial). La diminution moyenne du score 10 UPDRS III entre le début et la fin de l’étude est stable quel que soit l’âge du patient : 5 2,5 points chez les patients de plus de 70 ans (N = 247) et de 3,3 points chez les 0 patients de moins de 70 ans (N = 320).
Efficacité motrice chez les patients parkinsoniens fluctuants
UPDRS III initial Figure 1.
La diminution moyenne du score moteur UPDRS III est de -3,0 chez les patients non fluctuants (N = 340) et de -3,3 chez les patients fluctuants à l’inclusion (N = 88). Trivastal® 50 mg LP est donc aussi efficace sur le score moteur des patients parkinsoniens fluctuants que sur celui des patients non fluctuants (Fig. 2).
Amélioration significative du score UPDRS III.
Pas de fluctuations motrices
Fluctuations motrices
0
1
Les raisons de changer un agoniste dopaminergique pour Trivastal® 50 mg LP En cas d’inefficacité ou d’intolérance du premier agoniste dopaminergique, le remplacement par un autre agoniste est possible. En cas d’initiation de traitement par Trivastal® 50 mg LP, une diminution du score UPDRS III est notée dans 65 % des cas. Quand un agoniste antérieur est changé en faveur de Trivastal® 50 mg LP, une diminution du score est observée dans 68,6 % des cas.
UPDRS III final
2
- 3,0 3,0 3,3 - 3,3
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N = 340 4
N = 88
Diminution moyenne du score UPDRS III Figure 2.
Amélioration significative du score UPDRS III chez les patients fluctuants et non fluctuants.
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La diminution du score moteur UPDRS III lors de la première prescription de Trivastal® 50 mg LP est en moyenne de 3,9 (N = 155). Lors de l’inclusion, des changements d’agonistes en faveur de Trivastal® 50 mg LP ont été réalisés chez 13,9 % des patients (N = 91). Chez ces patients, une diminution de presque 3 points du score UPDRS III a été observée (Fig. 3). Cette diminution du score UPDRS III atteint 3,3 points lors du changement du ropinirole vers Trivastal® 50 mg LP (N = 39), confirmant l’intérêt de cette stratégie.
Profil de tolérance de Trivastal® 50 mg LP en pratique courante
D’après la communication du Pr P. Cesaro
n = 584 patients
1er traitement par Trivastal® 50 mg LP
Remplacement de l’agoniste par Trivastal® 50 mg LP
1re association Trivastal® 50 mg LP/ dopathérapie
Remplacement de l’ agoniste/dopathérapie par Trivastal® 50 mg LP/ dopathérapie
0
- 1,5
1
- 2,9 2
- 2,7
- 3,9
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Diminution moyenne du score UPDRS III Figure 3.
Amélioration du score UPDRS III en fonction du type de prescription.
Si l’efficacité des différents agonistes semble assez similaire, leur profil de tolérance est différent et non croisé. En d’autres termes, l’apparition d’effets indésirables avec l’un n’implique pas que ces mêmes effets apparaissent avec un autre pour un niveau d’efficacité équivalente. Cependant, une meilleure tolérance permettra d’augmenter les posologies et d’obtenir une efficacité motrice optimale. Les données de tolérance confirment les notions connues concernant les agonistes dopaminergiques, les principaux effets indésirables étant d’ordre digestif chez 8,9 % des patients (rappelons que seulement 45 % des patients ont eu recours à la dompéridone), neurologiques pour 9,3 % des patients et l’apparition d’une somnolence a été observée chez moins de 3 % des patients. Cependant, aucune attaque de sommeil ni aucun effet indésirable neurologique de type addiction n’ont été rapportés durant toute la durée de l’enquête. Dans l’ensemble, le profil de tolérance de Trivastal® 50 mg LP apparaît relativement bon au regard de la tolérance habituelle de cette classe médicamenteuse.
Trivastal® 50 mg LP améliore la qualité de vie des patients parkinsoniens L’évaluation de la qualité de vie du patient grâce à l’échelle PDQ8 montre une différence hautement significative (p < 0,001) du score PDQ8 supérieure à 1 point (1,1 points) entre la visite d’inclusion et la fin de l’enquête (10,5 versus 9,4 points).
Résultats de Parkinson-Regain et Parkinson-Control Si le traitement par la L-dopa reste la pierre angulaire du traitement symptomatique de la maladie de Parkinson, les risques de complications motrices sévères liés à son usage
incitent à retarder le plus possible son introduction, ainsi que le précise l’ensemble des recommandations dans le domaine. Les agonistes dopaminergiques restent les seuls médicaments antiparkinsoniens ayant démontré une réduction de la survenue des fluctuations motrices et dyskinésies en comparaison de la L-dopa. Dans ce contexte, le piribédil (Trivastal® 50 mg LP) occupe une place particulièrement importante. En effet, deux études récentes, publiées dans Movement Disorders, multicentriques, internationales, contrôlées et randomisées, ParkinsonRegain [1] et Parkinson-Control [2], ont été réalisées sur des cohortes de plus de 400 sujets chacune.
Parkinson-Regain : efficacité motrice en monothérapie L’étude Parkinson-REGAIN (Early treatment of idiopathic Parkinson’s disease with dopamine agonist piribedil in monotherapy) a été entreprise pour évaluer l’efficacité de Trivastal® 50 mg LP (piribédil) dans le traitement précoce de la maladie de Parkinson, ainsi que la survenue de complications motrices sous traitement à 2 ans.
Parkinson Regain : résultats à 7 mois Une efficacité motrice confirmée de Trivastal® 50 mg LP La variation du score UPDRS III à 7 mois, comparativement aux valeurs de base, permet de juger de l’efficacité de Trivastal® 50 mg LP sur les troubles moteurs, premier critère de jugement principal de l’étude. Dans cette analyse en intention de traiter (ITT), le score moyen chez les patients sous Trivastal® 50 mg LP (n = 187) a diminué de 4,9 ± 9,8 points, alors qu’il a augmenté de 2,6 ± 8,9
Facteurs prédictifs de l’efficacité des agonistes dopaminergiques
Une efficacité motrice renforcée de Trivastal® 50 mg LP
% de patients n'ayant pas eu recours à la L-dopa
Parkinson Regain : résultats à 2 ans
80
Variation du score UPDRS III
6 4 2
+2,6
0 -2
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Trivastal® 50 mg LP Placebo
-4 -6 ITT, n = 386
-8
Δ = 7,26 (5,38-9,14)
Proportion de patients restés en monothérapie Au terme des 7 premiers mois, 83 % des patients sous Trivastal® 50 mg LP étaient toujours en monothérapie, comparativement à 60 % seulement dans le groupe placebo (p < 0,001). Chez les patients ayant eu recours à la L-dopa durant cette période, la dose moyenne prescrite était comparable dans les deux groupes (344 mg/j dans le groupe Trivastal® 50 mg LP et 346 mg/j dans le groupe placebo). 100
p < 0,0001
8
Amélioration
points sous placebo (n = 199), soit une différence hautement significative de plus de 7 points entre les deux groupes de traitement (effet estimé = 7,26 points ; IC 95 % = 5,389,14 ; p < 0,0001) (Fig. 5). Cette différence hautement significative se retrouve pour l’ensemble des sous-scores UPDRS III analysés (tremblement de repos, tremblement de posture ou d’action, rigidité, bradykinésie et score axial). En ne considérant que les patients présents en monothérapie à 7 mois, la réduction du score UPDRS III, comparativement aux valeurs de départ, est de 7,9 points, sous Trivastal® 50 mg LP (n = 131), alors que ce score a diminué de 0,6 point seulement sous placebo (n = 111).
11
Dernière valeur en monothérapie - J0
Figure 5.
Efficacité sur les symptômes moteurs : variation du score UPDRS à 7 mois.
Trivastal® 50 mg LP 68 %
60 p < 0,001 40
Placebo
20 À 2 ans, l’efficacité de Trivastal® ITT, n = 386 50 mg LP utilisé à la dose moyenne RR : 2,75 (2,01-3,77) de 250 ± 55 mg/j se maintient. 0 0 100 200 300 400 500 600 700 En effet, le score moteur a diminué en moyenne de 4,8 points Temps en jours comparativement à sa valeur initiale, chez les patients traités par Trivastal® 50 mg LP, alors qu’il n’a Figure 6. Durée de la monothérapie sous Trivastal® 50 mg LP : l’introduction de L-dopa est diminué que de 0,6 point sous plasignificativement retardée. cebo, soit une différence de 3,5 points, significativement en faveur de Trivastal® 50 mg LP (p < 0,001). Chez les patients en monothérapie de Trivastal® 50 mg LP à 2 ans (n = 81), la réduction du Survenue des complications motrices comparable score est de 8,7 points, soit près de 35 %. au placebo Une économie de L-dopa Après 2 ans, 68 % des patients étaient encore en monothérapie de Trivastal® 50 mg LP, comparativement à 36 % seulement dans le groupe placebo (Fig. 6). Par ailleurs, la dernière dose quotidienne moyenne de L-dopa reçue par les patients a été nettement plus basse chez les patients du groupe Trivastal® 50 mg LP que chez les patients du groupe placebo, soit 131 mg/j comparativement à 265 mg/j respectivement (p < 0,0001). Cet effet d’épargne de la L-dopa à moyen terme engendre ainsi un moindre taux de complications motrices dopa-induites.
Le score UPDRS IV, qui évalue notamment les complications induites par le traitement, confirme les attentes. En effet, sur la population totale de l’étude, 16,6 % des patients sous Trivastal ® 50 mg LP présentaient à 2 ans des complications motrices, comparativement à 20,6 % des patients du groupe placebo. L’analyse portant sur les patients restés en monothérapie de Trivastal ® 50 mg LP montre un pourcentage de 10,2 % seulement de complications motrices, comparativement à 7 % chez les patients sous placebo (différence non significative) et 28,1 % de ceux sous placebo + Ldopa.
12
D’après la communication du Pr P. Cesaro
Parkinson-Control : des bénéfices cliniques de Trivastal® 50 mg LP en association à la L-dopa
durant une année supplémentaire en double aveugle, l’écart entre les deux groupes de traitement s’est creusé. En effet, la dose moyenne de L-dopa à 24 mois est de 382 mg/j dans le groupe Trivastal® 50 mg LP et de 434 mg/j dans le groupe bromocriptine. La variation de doses de L-dopa comparativement aux valeurs de départ est de 6 mg/j seulement sous Trivastal® 50 mg LP, comparativement à 62 mg/j sous bromocriptine, soit une différence significative de 55 mg/j entre les deux groupes (p = 0,0486) (Fig. 8). Cette différence témoigne de l’efficacité clinique de Trivastal® 50 mg LP.
L’étude Parkinson-Control (Comparison of piribedil 50 mg (150 mg/day) with bromocriptine (25 mg/day) in early combination with levodopa in Parkinson’s disease) a été entreprise afin de confirmer, sur une large cohorte de 425 patients parkinsoniens, les bénéfices cliniques à 12 mois de Trivastal® 50 mg LP en association précoce à la L-dopa sur la fonction motrice, comparativement à un agoniste dopaminergique de référence.
Une efficacité motrice prouvée de Trivastal® 50 mg LP
Augmentation doses L-dopa
La variation du score à l’échelle UPDRS III entre l’examen initial et le dernier examen disponible sous traitement, évaluée chez 424 patients en intention de traiter (ITT), est équivalente dans les deux groupes de comparaison : le score a diminué de 8,7 points, soit 37 %, dans le groupe Trivastal® 50 mg LP (n = 209) et de 8,6 points, soit 35 %, dans le groupe bromocriptine (n = 215) (différence non significative) (Fig. 7).
70
p < 0,015 +62,0 % ± 76,4
mg/j
60 50 40 30
Une économie de L-dopa majorée
20
L’augmentation de la dose journalière de L-dopa au bout de 12 mois est de 7,6 mg/j dans le groupe Trivastal® 50 mg LP et de 16,7 mg/j dans le groupe bromocriptine, soit une augmentation très faible, sans différence significative entre les deux groupes. Cette faible augmentation des doses de L-dopa sous traitement agoniste dopaminergique traduit déjà, pour ces patients parkinsoniens insuffisamment contrôlés sous dopathérapie seule, un bénéfice non négligeable en termes de doses de L-dopa. Pour les patients qui ont poursuivi l’étude
Diminution UPDRS III
Trivastal® 50 mg LP 150 mg/j
+6,5 % ± 115,9
10 0
Trivastal® 50 mg LP 150 mg/j (n = 27)
ITT, dernier examen sur 24 mois Figure 8.
Bromocriptine 25 mg/j
0
Variation de la dose journalière de L-dopa à 24 mois.
ITT dernier examen sous traitement N = 424
-2
-8,7
-4
± 9,1
- 8,6
Références [1]
± 9,1
-6 -8
Amélioration -10 de la motricité
-37 % ± 39 %
Δ = - 0.09 95 CI [ -1,65;1,83] N.S.
[2] -35 % ± 36 %
Résultats à 12 mois : Diminution comparable du score UPDRS III Figure 7.
Une efficacité motrice prouvée [2].
Bromocriptine 25 mg/j (n = 25)
Rascol O et al. Early treatment of idiopathic Parkinson’s disease with dopamine agonist piribedil in monotherapy: A 7-month interim report of a 2-year study. Mov Disorders 2006;21(12):2110-15. Castro-Caldas A, Delwaide P, Jost W, et al. The ParkinsonControl study: a 1-year randomized, double-blind trial comparing piribedil (150mg/ day) with bromocriptine (25mg/ day) in early combination with levodopa in Parkinson’s disease. Mov Disorders 2005;20:500-9.