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Foie et méthotrexate
Gastroentérologie Clinique et Biologique (2008) 32, 134—142 Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
MISE AU POINT
Foie et méthotrexate The liver and methotrexate D. Laharie a,b,c,d, E. Terrebonne a, J. Vergniol a, E. Chanteloup a, E. Chabrun a, P. Couzigou a, V. de Lédinghen a,e,∗ a
Centre d’investigation de la fibrose hépatique, hôpital Haut-Lévêque, 33604 Pessac cedex, France U853, Inserm, 33076 Bordeaux, France c Université Victor-Segalen—Bordeaux-2, 33076 Bordeaux, France d Centre national de référence des helicobacters et campylobacters, université Victor-Segalen—Bordeaux-2, 33076 Bordeaux, France e U889, Inserm, 33076 Bordeaux, France b
Disponible sur Internet le 5 mars 2008
Résumé Le méthotrexate est un médicament utilisé dans le traitement des maladies inflammatoires comme la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis ou la maladie de Crohn. La toxicité hépatique du méthotrexate a été étudiée dans de nombreuses études qui ont montré qu’un traitement prolongé pouvait induire une fibrose hépatique. De plus, la consommation d’alcool, l’obésité et le diabète sont associés au risque de fibrose hépatique chez les malades traités par méthotrexate. Ainsi, la fibrose hépatique associée au méthotrexate pourrait être plutôt due aux facteurs associés qu’au méthotrexate lui-même. Les recommandations de suivi hépatique des malades traités par méthotrexate varient selon les maladies. Une évaluation régulière de la fibrose hépatique par ponction—biopsie hépatique est recommandée durant le traitement du psoriasis. Les méthodes non invasives comme le FibroScan pourraient être utiles à l’évaluation de la fibrose hépatique associée au méthotrexate et méritent d’être évaluées. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Summary Methotrexate is proposed for the treatment of inflammatory disorders such as rheumatoid arthritis, psoriasis and Crohn’s disease. The liver toxicity of methotrexate has been investigated and prolonged treatment can induce liver fibrosis. Moreover, alcohol consumption, diabetes and obesity are associated with liver fibrosis in patients treated with this drug. Therefore, liver fibrosis associated with methotrexate could be due to associated factors instead of methotrexate itself. Recommendations to monitor and diagnose methotrexate induced liver damage vary depending on the disease. Frequent evaluation of liver fibrosis with liver biopsy is recommended during therapy, especially in patients treated for psoriasis. Noninvasive methods, such as the FibroScan, could be useful for the assessment of liver fibrosis associated with methotrexate and hence, need further evaluation. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (V. de Lédinghen).
0399-8320/$ — see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.gcb.2007.11.002
Foie et méthotrexate
Introduction Le méthotrexate est utilisé à fortes doses en tant que chimiothérapie anticancéreuse et à faibles doses en tant qu’immunomodulateur au cours des affections inflammatoires chroniques. Ainsi, depuis la fin des années 1950, le méthotrexate est proposé dans le traitement du psoriasis et reste encore, à ce jour, le principal traitement de cette maladie. Depuis, le méthotrexate a été utilisé dans de nombreuses autres indications telles que la polyarthrite rhumatoïde ou la maladie de Crohn. Sa toxicité a été largement étudiée et plusieurs séries ont évalué ses effets secondaires et, notamment, sa toxicité hépatique. De nombreuses études ont montré que le méthotrexate pouvait être hépatotoxique et favoriser une fibrose hépatique, voire une cirrhose, notamment lorsqu’il existait certains facteurs associés tels que la consommation d’alcool, le diabète ou l’obésité. Cependant, la plupart de ces études sont anciennes, publiées dans les années 1970 et 1980, à une époque où certaines hépatopathies chroniques comme l’hépatite C ou la stéatohépatite métabolique étaient méconnues. Dans les travaux les plus récents, la prévalence de la fibrose hépatique semble moindre et l’effet toxique par lui-même du méthotrexate est remis en cause. En l’absence de facteurs de risque de stéatose ou de fibrose hépatique associés, la toxicité hépatique du méthotrexate est probablement faible et les recommandations publiées par les différentes sociétés savantes il y a une vingtaine d’années paraissent obsolètes.
Mécanisme d’action du méthotrexate Le méthotrexate est un antagoniste de l’acide folique dérivé de l’aminoptérine qui a été commercialisé en 1955. À forte dose, les effets cytotoxiques et antiproliférants du méthotrexate sont liés à l’inhibition compétitive de la dihydrofolate réductase qui induit une inhibition de la synthèse d’ADN, d’ARN et de protéines. À dose plus faible, les effets du méthotrexate sont des effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs par inhibition d’autres enzymes du métabolisme des folates. À long terme, le méthotrexate conduit à une accumulation d’adénosine, un nucléoside lymphotoxique, immunosuppresseur et anti-inflammatoire. Le méthotrexate induit aussi le blocage du récepteur de l’interleukine-1 (IL-1), l’augmentation de la production d’IL2, la diminution de la production du récepteur de l’IL-2, de l’IL-6, IL-8 et du leucotriène B4. Enfin, il diminue le chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles et des monocytes. Le méthotrexate est absorbé dans le jéjunum proximal avec un pic de concentration plasmatique maximal d’une à deux heures après l’ingestion. Cependant, il existe de grandes variations interindividuelles de biodisponibilité du méthotrexate pris par voie orale. Environ 35 à 50 % du méthotrexate circulant est lié à l’albumine. Le méthotrexate est éliminé par le rein. Durant les 24 premières heures suivant l’ingestion de méthotrexate, 80 % de la dose de méthotrexate est éliminée dans les urines sans que la molécule n’ait été métabolisée. La sécrétion biliaire du méthotrexate est très faible, un peu plus élevée chez les insuffisants rénaux.
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Physiopathologie de la toxicité hépatique du méthotrexate Les premiers cas de toxicité hépatique du méthotrexate ont été publiés dès 1955 chez des enfants traités pour leucémie. La physiopathologie de l’hépatotoxicité du méthotrexate est mal connue. La réponse hépatique à l’inflammation est la fibrose hépatique par l’intermédiaire des cellules étoilées du foie. Le méthotrexate est métabolisé en une forme polyglutaminée qui est stockée dans ces cellules et le traitement au long cours induit une accumulation de ces métabolites dans le parenchyme hépatique. Le méthotrexate et ses métabolites pourraient induire une inhibition chronique du métabolisme des folates au niveau hépatique conduisant à une diminution de la synthèse de nucléotides. Quel que soit le mécanisme de toxicité hépatique du méthotrexate, celle-ci dépend également de facteurs associés comme la consommation d’alcool ou l’insulinorésistance qui activent les cellules étoilées du foie. Quelques cas d’hépatite aiguë par hypersensibilité ont été décrit après, soit une dose unique de 45 mg, soit de fortes doses en traitement de leucémies de l’enfant [1,2]. Le polymorphisme A1298C du gène de la méthylènetétrahydrofolate réductase pourrait protéger des effets secondaires du méthotrexate [3]. À l’inverse, le polymorphisme C667T du même gène serait associé à la toxicité hépatique du méthotrexate [4]. Ces études ont plutôt étudié la cytolyse que la fibrose hépatique.
Lésions histologiques hépatiques Les lésions histologiques hépatiques sont des lésions aspécifiques, proches des lésions observées au cours de la stéatohépatite métabolique même chez des malades n’ayant aucun facteur de risque de stéatohépatite non alcoolique (NASH) [5]. Les lésions sont les suivantes : stéatose macrovacuolaire, infiltrat inflammatoire portal, fibrose minime ou modérée, voire cirrhose [6]. La sévérité des lésions histologiques hépatiques induites par le méthotrexate est évaluée par la classification de Roenigk [7]. Il s’agit d’une classification subjective et semiquantitative qui n’a jamais été validée ni utilisée dans d’autres maladies hépatiques. Les lésions hépatiques y sont définies en quatre grades : • Grade I : parenchyme hépatique normal, stéatose minime, inflammation portale ; • Grade II : stéatose modérée ou sévère, fibrose portale localisée, inflammation et nécrose ; • Grade IIIA : fibrose minime (fibrose avec septa) ; • Grade IIIB : fibrose modérée à sévère ; • Grade IV : cirrhose.
Effets secondaires hépatiques du méthotrexate La plupart des études ayant évalué la toxicité hépatique du méthotrexate ont été des études rétrospectives ou observationnelles. De plus, ces études ont inclus un nombre variable de malades, des adultes et/ou des enfants, traités par
136 méthotrexate avec des doses et des durées très variables, pour des indications très diverses, bénignes ou malignes, et ayant différents facteurs de risque d’hépatopathie associée [8]. Les deux paramètres le plus souvent évalués sont la survenue d’une cytolyse hépatique et celle d’une fibrose significative ou d’une cirrhose. Toutefois, la grande hétérogénéité et la qualité de ces travaux, le plus souvent anciens, limitent leur interprétation.
Cytolyse hépatique La cytolyse hépatique est l’anomalie la plus fréquemment observée chez les patients traités par méthotrexate, que ce soit pour des traitements courts à des doses élevées et cytotoxiques [9,10] ou pour des traitements d’entretien à de plus faibles doses. Si la survenue d’une élévation des transaminases lors du traitement des hémopathies par le méthotrexate est ainsi très fréquente, elle semble aussi liée aux traitements associés tels que la 6-mercaptopurine. Les taux plasmatiques des métabolites méthylés de cette dernière molécule sont en effet corrélés à la sévérité de la cytolyse [9]. Lors du traitement des affections inflammatoires chroniques, la prévalence de la cytolyse semble moins élevée. Ainsi, un traitement par méthotrexate est associé à une cytolyse dans 19 à 30 % des cas au cours de la maladie de Crohn [11—13], dans 27 à 69 % des cas au cours de la polyarthrite rhumatoïde [1,4,14] et jusqu’à 73 % des cas au cours du psoriasis [15]. La nature de la maladie sous-jacente, ainsi que les traitements et pathologies associées, pourraient expliquer la plus grande fréquence de survenue de ces anomalies au cours du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde qu’au cours de la maladie de Crohn. Dans l’ensemble, si ces anomalies sont fréquentes, elles ne sont pas corrélées à la présence de lésions hépatiques et plus particulièrement de fibrose sévère ou de cirrhose [14,16—22]. En outre, la cytolyse disparaît généralement à l’arrêt du traitement, mais la disparition peut prendre plusieurs semaines [23,24]. Dans quelques cas, il a été décrit la persistance des lésions hépatiques malgré la disparition de la cytolyse [23]. Enfin, la supplémentation en folates diminue la fréquence des cytolyses sans modifier l’efficacité du traitement, même chez les malades consommant de l’alcool [4,25—27]. D’autres anomalies biologiques aspécifiques, telles qu’une hypoalbuminémie ou une élévation du taux sérique des phosphatases alcalines ont été observées au cours de la maladie de Crohn et ont été attribuées au méthotrexate [12].
Stéatohépatite métabolique Le méthotrexate pourrait aussi être un facteur de risque de stéatohépatite métabolique [5]. Des lésions histologiques de stéatopathie métabolique sont souvent observées lorsque les malades ont une ponction—biopsie hépatique. Cependant, la plupart des malades traités par méthotrexate ayant des lésions de stéatohépatite métabolique ont aussi des facteurs de risque de stéatohépatite métabolique [5].
D. Laharie et al.
Fibrose hépatique et cirrhose Le premier cas de fibrose hépatique lors d’un traitement par méthotrexate pour psoriasis remonte à 1964 [28]. Le nombre de cas rapportés a depuis augmenté avec l’augmentation de l’utilisation de ce traitement. Il a été même publié que 26 % des malades traités par méthotrexate avaient une cirrhose à long terme [19]. La prévalence de la fibrose significative varie de zéro à 33 % et le risque de cirrhose de zéro à 26 % (Tableau 1). Mais, il est important de noter que, dans les études publiées après 1990, quelle que soit l’indication du traitement, la prévalence de la cirrhose sous méthotrexate est la plus faible, comprise entre zéro et 6 %. Ainsi, dans l’exemple du psoriasis, des travaux anciens ont montré que la prévalence de la fibrose hépatique variait de 25 à 50 % [29,30] alors que plus récemment celle-ci était estimée de zéro à 4 % [31,32]. En outre, la toxicité hépatique du méthotrexate au cours du psoriasis pourrait être due à des facteurs confondants, psoralène et puvathérapie [33]. En fait, les études rapportant la plus grande prévalence de fibrose sévère et de cirrhose chez des malades traités par méthotrexate ont été publiés durant les années 1960—1970 et n’ont donc pas pris en compte d’autres facteurs associés comme l’hépatite chronique virale C ou bien la stéatopathie métabolique. Cette dernière affection est fréquemment observée en Occident. Ainsi, dans une série publiée en 1988, alors que la plupart des 210 malades atteints traités par méthotrexate pour polyarthrite rhumatoïde étudiés avaient des paramètres du syndrome métabolique (diabète, intolérance au glucose, obésité) ou consommaient des boissons alcoolisées, la prévalence de la fibrose hépatique significative était d’environ 3 % (dose médiane 1495 mg) [34]. Enfin, lorsque ces malades poursuivaient le traitement alors qu’ils avaient une fibrose initiale, il n’y avait pas d’aggravation des lésions [19,35,36]. Ainsi, dans une étude de 46 malades ayant eu une ponction—biopsie hépatique avant et 3,5 ans après le début du traitement par méthotrexate, il n’a pas été noté d’aggravation du score de Roenigk [37]. Quelques observations de cirrhoses compliquées et de décès imputés au méthotrexate ont été décrits [38]. Cependant, le risque de décès imputable à la toxicité hépatique du méthotrexate est exceptionnel, bien moindre que celui imputable à sa toxicité hématologique ou pulmonaire [39].
Facteurs de risque de fibrose hépatique Plusieurs facteurs de risque de fibrose hépatique sous méthotrexate ont été évalués (Tableau 2).
Rôle des modalités d’administration du méthotrexate La dose totale et la durée du traitement sont les paramètres les plus étudiés et le plus souvent discutés dans la survenue de complications hépatiques induites par le méthotrexate [19,31,40]. Le risque de toxicité hépatique semble augmenter avec la dose cumulée de méthotrexate [19,35,41]. Historiquement, les cas de fibrose hépatique sévère sous méthotrexate ont été décrits chez des malades ayant rec ¸u de fortes doses cumulées de traitement. Ces observations initiales,
Foie et méthotrexate
Tableau 1 Prévalence de la fibrose hépatique et de la cirrhose au cours du traitement par méthotrextate. Prevalence of liver fibrosis and cirrhosis during methotrexate treatment.
Reese LT et al. [57] Warin AP et al. [50] Nyfors A et Poulsen H [21] Zachariae H et al. [19] Robinson JK et al. [35] Tolman KG et al. [16] Mackenzie AH [52] Weinstein A et al. [1] Lanse SB et al. [36] Kremer JM et al. [14] Shergy WJ et al. [34] Mitchell D et al. [30] Themido R et al. [66] Van Dooren Greebe RJ et al. [15] Boffa MJ et al. [31] Malatjalian DA et al. [49] Lémann M et al [11] Te HS et al. [12] Grismer LE et al. [67] van Ede AE et al. [4] Aithal GP et al. [43] Laharie D et al. [13] Rosenberg P et al. [22]
Année
Nombre de patients
Dose cumulée moyenne de méthotrexate (mg)
Durée de traitement (mois)
Indication
Fibrose significative (%)
Cirrhose (%)
1974 1975 1976 1980 1980 1985 1985 1985 1985 1986 1988 1990 1992 1994 1995 1996 2000 2000 2001 2001 2004 2006 2007
35 25 88 39 43 29 60 29 30 29 210 51 21 55 49 104 49 32 21 411 69 21 71
NP 1760 1733 > 4000 1270 1544 1837 2021 270—6900 1500 1495 2540 5780 4800 2700 NP 1225 2633 NP 618 3200 2899 NP
NP 30 26 > 60 27 132 NP 42 12—120 29 NP 62 NP 107 63 44 NP 132 NP 11 65,5 31 NP
pso pso pso pso pso PR PR PR pso, PR PR PR pso pso pso pso pso MC MC pso PR pso MC pso
6 12 6 NP 26 7 2 35 13 0 3 20 6 15 22 20 18 3 28 NP 4,5 5 71
3 0 7 26 NP 0 0 0 0 0 0 6 2 3,5 0 3 0 0 0 NP 0 5 4
NP : non précisé ; pso : psoriasis ; PR : polyarthrite rhumatoïde ; MC : maladie de Crohn. Fibrose significative : score de Roenigk supérieur ou égal à IIIA.
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138 Tableau 2 Facteurs associés au risque d’hépatotoxicité du méthotrexate [63]. Associated risk factors of methotrexate hepatotoxicity. Facteurs fortement associés Consommation active ou ancienne d’alcool [19,51,61] Obésité et diabète [68] Insuffisance rénale [19,51,61] Hépatopathie chronique [17,35,61] Prise quotidienne de méthotrexate Facteurs possiblement associés Antécédent de traitement par l’arsenic [19] Hypoalbuminémie Durée du traitement supériure à deux ans Dose cumulative supérieure à 1500 mg Psoriasis ? Facteurs non associés Âge [38] Sexe [68] Cytolyse hépatique Traitement actuel ou ancien par corticoïdes
surtout rapportées chez des malades traités pour psoriasis, ont conduit à des recommandations très prudentes des sociétés de dermatologie quant à l’utilisation et à la surveillance d’un traitement par méthotrexate. Le seuil de 1500 mg de méthotrexate en dose cumulée a ainsi été retenu pour pratiquer une ponction—biopsie hépatique. Il est ensuite recommandé des contrôles biopsiques tous les 1000—1500 mg de méthotrexate [42]. Toutefois, non seulement les travaux les plus récents ne trouvent pas de corrélation entre la dose cumulée et la survenue d’une fibrose hépatique sévère [12,43,44], mais les dernières réunions de consensus, essentiellement publiés par les rhumatologues, ne recommandent plus de ponction—biopsie hépatique systématique selon la dose de traitement rec ¸ue [45,46]. Enfin, le seuil de 1500 mg de méthotrexate en dose cumulée ne repose que sur un consensus d’experts. Bien qu’une maladie hépatique sévère n’apparaisse pas avant deux ans de traitement, la plupart des études n’ont pas mis en évidence de lien entre la toxicité hépatique du méthotrexate et la durée du traitement [16,36]. Cependant, dans la plupart de ces travaux, la dose cumulative de méthotrexate était inférieure à 2000 mg [16,18]. La fréquence d’administration favoriserait la survenue de lésions hépatiques[47,48]. Ainsi, de faibles doses données tous les jours augmentent l’incidence de la fibrose ou de la cirrhose par rapport à de plus fortes doses délivrées à un rythme hebdomadaire [47,48]. L’incidence de la cirrhose serait moindre (0—4 %) chez les patients traités par une dose hebdomadaire inférieure à 20 mg par rapport aux malades traités par une dose hebdomadaire supérieure à 20 mg (3—26 %) [6,19,31,35,43,49]. Dans deux études prospectives utilisant de faibles doses hebdomadaires de méthotrexate (7,5—25 mg) chez des malades traités pour psoriasis, il n’ a été observé aucun cas de cirrhose [35,50]. Il en est de même pour le malades traités pour polyarthrite rhumatoïde [16,36,51]. Près de dix études prospectives chez des malades traités pour polyarthrite rhumatoïde par 15 mg de métho-
D. Laharie et al. trexate hebdomadaire durant plus de dix ans n’ont pas mis en évidence de cirrhose [1,14,52]. Enfin, la voie d’administration du méthotrexate, quelle soit orale ou injectable, n’a pas d’incidence sur l’hépatotoxicité du médicament [53].
Rôle de la maladie sous-jacente Le risque de toxicité hépatique pourrait également dépendre de la maladie ayant conduit à l’utilisation du méthotrexate. La prévalence de la cytolyse parait plus importante chez les malades traités pour psoriasis que chez les malades traités pour polyarthrite rhumatoïde [54,55]. Les malades avec polyarthrite rhumatoïde sont souvent traités en association avec des corticoïdes qui pourraient diminuer l’inflammation hépatique. En revanche, les malades traités pour psoriasis auraient une consommation d’alcool plus importante qui pourrait aggraver la toxicité hépatique du méthotrexate. Cependant, dans une étude récente, il n’a pas été montré de corrélation entre la consommation d’alcool et la toxicité hépatique [54]. D’après une méta-analyse regroupant les données histologiques provenant de 15 études, les lésions histologiques attribuées au méthotrexate étaient moins fréquentes chez les malades traités pour polyarthrite rhumatoïde que chez les malades pris en charge pour psoriasis [29]. Cette différence pourrait être due non seulement aux autres traitements du psoriasis ou à des facteurs aggravant la toxicité hépatique du méthotrexate, mais aussi à une attention plus grande portée par les dermatologues sur la toxicité hépatique du méthotrexate. De plus, au cours de la polyarthrite rhumatoïde, le méthotrexate est souvent prescrit une fois par semaine, à une dose inférieure à 20 mg [46] et ce rythme d’administration est connu pour être moins toxique qu’une administration quotidienne [56].
Rôle des facteurs métaboliques Les trois principaux facteurs associés à la toxicité hépatique du méthotrexate sont la consommation d’alcool, le diabète et l’obésité [42]. L’alcool est le principal facteur associé à la fibrose hépatique au cours du traitement par méthotrexate. Le risque de cytolyse est accru même chez les malades qui ne consomment qu’un seul verre par jour [4]. Le taux de progression de la fibrose chez les consommateurs excessifs d’alcool prenant du méthotrexate est 2,5—5 fois plus élevé que chez les malades ne consommant pas d’alcool. La prévalence de la fibrose hépatique chez les malades ne consommant pas d’alcool est très faible [36,43,57]. Le diabète [49] et/ou l’obésité [22,25,41] sont aussi des facteurs indépendants de risque de toxicité hépatique. Une fibrose hépatique est ainsi observée dans 96 % des cas lorsqu’il existe au moins un facteur de risque associé (diabète de type 2, obésité, consommation d’alcool) au traitement par méthotrexate à une dose cumulée de 1500 mg alors qu’elle n’est observée que dans 58 % des cas lorsqu’il n’existe aucun facteur de risque associé avec une dose cumulative de méthotrexate de 2100 mg (p = 0,01) [22]. En cas de facteur de risque associé, une fibrose sévère est observée dans 38 % des cas et une cirrhose dans 4 %
Foie et méthotrexate des cas [22]. Dans cette dernière étude, tous les malades consommateurs excessifs d’alcool ont développé une fibrose hépatique et tous les patients diabétiques ont développé une fibrose hépatique (sévère dans 57 % des cas) [22]. L’obésité est fortement associée au risque de fibrose hépatique, 93 % des malades en surcharge pondérale développant une fibrose hépatique [22]. Enfin, l’insuffisance rénale n’est pas associée à l’hépatotoxicité du méthotrexate [25].
Évaluation de la fibrose hépatique au cours du traitement par méthotrexate La cytolyse hépatique est un mauvais marqueur de fibrose hépatique [58]. La prescription de méthotrexate peut-être associée, au début du traitement, à une cytolyse hépatique. Cependant, le caractère pronostique de la cytolyse sur le développement de la fibrose hépatique n’est pas connu. De la même manière, l’absence de cytolyse ne prédit pas l’absence de survenue de lésions hépatiques [16]. La survenue d’une hypoalbuminémie serait un facteur prédictif de survenue de fibrose hépatique. Il ne faut donc pas se fier au bilan hépatique pour estimer le risque de fibrose hépatique. L’échographie hépatique serait corrélée aux lésions hépatiques observées lors des ponction—biopsies hépatiques chez les patients recevant du méthotrexate [59,60]. Dans une étude de 28 malades, aucun patient ayant une échographie hépatique normale n’avait de lésion de fibrose à la ponction—biopsie hépatique. La présence d’une stéatose échographique est fréquente au cours du traitement par méthotrexate, mais n’est pas prédictive de fibrose hépatique. Elle peut simplement être le reflet d’une stéatose rentrant dans le cadre d’un syndrome métabolique ou d’une consommation excessive d’alcool. En pratique, le risque de toxicité hépatique du méthotrexate doit être contrebalancé par le risque de la ponction—biopsie hépatique. Malgré tout son intérêt diagnostique, la réalisation de cet examen se heurte à deux problèmes essentiels : son caractère invasif et le biais d’échantillonnage. C’est donc une exploration que l’on ne peut pas répéter aussi régulièrement que cela semble nécessaire. Le FibroScan pourrait être une excellente alternative à la ponction—biopsie hépatique dans le cadre de la surveillance des malades traités par méthotrexate. Deux études ont déjà été publiées évaluant l’intérêt du FibroScan au cours du traitement par méthotrexate. La première étude de 62 malades suivis pour maladie de Crohn a montré que les valeurs de FibroScan des malades étaient identiques, que les malades aient rec ¸u moins ou plus de 1500 mg de dose cumulative de méthotrexate [13]. De plus, les valeurs de FibroScan étaient très basses, même chez les malades qui avaient rec ¸u plus de 1500 mg de méthotrexate (valeur médiane du FibroScan : 5,5 kPa). Les valeurs de FibroScan étaient corrélées aux valeurs de Fibrotest. Dans une deuxième étude, 24 malades traités pour psoriasis (dose médiane 1635 mg) ont été surveillés par ponction—biopsie hépatique, FibroScan et Fibrotest. Le FibroScan a pu identifier 88 % des malades sans fibrose significative (valeur de FibroScan < 7,1 kPa). Le Fibrotest a pu identifier 83 % des malades avec fibrose significative (F ≥ 2, Fibrotest > 0,31). De plus, comme dans d’autres études, il n’a pas été mis en évidence de lien entre
139 la dose totale de méthotrexate et la présence d’une fibrose hépatique [44].
Recommandations actuelles de surveillance du traitement par méthotrexate Les recommandations actuelles de prise en charge des malades traités par méthotrexate sont anciennes [8,42,45]. Les études publiées depuis et l’amélioration des connaissances suggèrent que le risque de fibrose hépatique sous méthotrexate est faible, si bien que ces recommandations, souvent très strictes, sont de plus en plus remises en cause.
Bilan avant l’initiation du traitement Avant d’instaurer un traitement par le méthotrexate, les facteurs de risque de maladie hépatique (consommation d’alcool, stéatohépatite métabolique, hépatites virales, hémochromatose) doivent être recherchés et certaines règles hygiénodiététiques être mises en place. L’abstinence en boissons alcoolisées et la prise en charge du diabète et/ou de l’obésité doivent être conseillées. Le bilan préthérapeutique doit comporter un hémogramme, des sérologies virale B et C, un bilan hépatique, une créatinémie et une albuminémie [46]. . . Une évaluation non invasive de la fibrose hépatique par FibroScan pourrait être aussi conseillée. Il convient d’être prudent sur le Fibrotest, notamment au cours de la polyarthrite rhumatoïde, puisqu’il contient certains paramètres fortement modifiés en cas de syndrome inflammatoire (alpha2 macroglobuline, haptoglobine). En cas de facteurs de risque de fibrose hépatique (consommation excessive d’alcool, diabète, obésité), en cas de cytolyse ou en cas de suspicion de fibrose hépatique au FibroScan, une ponction—biopsie hépatique pourrait être alors réalisée avant la mise en traitement.
Surveillance durant le traitement Il existe des recommandations des sociétés savantes quant à la surveillance du traitement par méthotrexate au cours du psoriasis, de la polyarthrite rhumatoïde et récemment de la maladie de Crohn. De fac ¸on surprenante, les conseils proposés pour surveiller la toxicité hépatique du méthotrexate, et surtout pour proposer une ponction—biopsie hépatique, diffèrent d’une pathologie à l’autre. Pour les malades traités pour psoriasis, il est proposé de pratiquer une ponction—biopsie hépatique tous les 1500 mg en dose cumulée, même si le bilan hépatique est normal [61], puis tous les 1000—1500 mg de méthotrexate supplémentaire. En cas de facteur de risque associé d’hépatopathie chronique, la ponction—biopsie hépatique est conseillée tout les 1000 mg. Chez les malades traités pour polyarthrite rhumatoïde, d’après les recommandations les plus récentes, la ponction—biopsie hépatique n’est pas justifiée dans la surveillance d’un traitement par méthotrexate, celle-ci ne pouvant être effectuée que par le taux sérique des transaminases et de phosphatases alcalines [46]. Enfin, en cas de maladie de Crohn, la ponction—biopsie hépatique n’est pas indiquée dans la surveillance du traitement qui est uniquement basée sur l’évolution du taux sérique des trans-
140 aminases selon les recommandations du groupe européen ECCO [62]. Pour mémoire, le collège américain de gastroentérologie recommandait en 1988 une ponction—biopsie hépatique préthérapeutique dans tous les cas [63]. Dans l’ensemble il existe une grande confusion quant à la surveillance hépatique des patients traités par méthotrexate au long cours. En pratique, dans une étude canadienne récente chez des patients suivis pour une maladie de Crohn, 26 % des hépatogastroentérologues réalisaient une biopsie après 1000—2000 mg de méthotrexate, 17 % n’en faisait jamais et 57 % la pratiquaient « parfois » [64]. Si l’on considère que le psoriasis n’est pas en lui-même un facteur de fibrose hépatique sous méthotrexate, les recommandations pour la surveillance d’un traitement par méthotrexate pourraient être homogénéisées quel que soit la maladie sous-jacente. La biologie de surveillance devrait alors comprendre une numération formule sanguine, une évaluation de la fonction rénale, dont l’altération potentialise la toxicité du traitement, et un bilan hépatique. La surveillance du bilan hépatique est conseillée tous les un à deux mois [46]. Il y a de plus en plus d’arguments pour dire que le risque de fibrose est faible, en l’absence de facteurs de risque [65]. Il ne semble donc plus justifié de réaliser des ponction—biopsie hépatiques séquentielles chez les malades traités pour psoriasis par méthotrexate [8]. Le dépistage de la fibrose hépatique sous méthotrexate, qui est un événement rare et non prédit par les anomalies biologiques, pourrait dans l’avenir faire appel au FibroScan et aux marqueurs biologiques de fibrose tels que le Fibrotest, même si pour l’instant aucune étude prospective de suivi de malades traités par méthotrexate n’a été publiée.
Conclusion La prévalence de la fibrose hépatique attribuée au méthotrexate a manifestement été surestimée dans les années 1970—1980, conduisant à la réalisation de trop nombreuses ponction—biopsies hépatiques de surveillance. Le méthotrexate semble plutôt intervenir comme un facteur associé au développement de la fibrose hépatique en cas de facteurs prédisposants tels qu’une consommation d’alcool ou des éléments du syndrome métabolique. Ce faible risque d’hépatotoxicité du méthotrexate ne doit pas masquer son importante efficacité au cours de la polyarthrite rhumatoïde, du psoriasis ou de la maladie de Crohn. À l’heure actuelle, avant d’entreprendre un traitement par méthotrexate, il semble primordial de prendre en charge efficacement les facteurs associés à la toxicité de ce médicament et notamment le diabète, de conseiller la limitation des boissons alcoolisées et un amaigrissement en cas de surcharge pondérale. Il est indispensable de prescrire des folates en association à ce traitement et d’essayer de favoriser des administrations de faibles doses hebdomadaires plutôt que des fortes doses quotidiennes. Une ponction—biopsie hépatique avant ou pendant le traitement doit être discutée en présence d’une cytolyse hépatique répétée ou de facteurs de risque d’hépatotoxicité insuffisamment pris en charge. La place des marqueurs non invasifs de fibrose reste à définir, mais leur utilisation en pratique courante risque de devenir incontournable.
D. Laharie et al.
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MISE AU POINT
Foie et méthotrexate The liver and methotrexate D. Laharie a,b,c,d, E. Terrebonne a, J. Vergniol a, E. Chanteloup a, E. Chabrun a, P. Couzigou a, V. de Lédinghen a,e,∗ a
Centre d’investigation de la fibrose hépatique, hôpital Haut-Lévêque, 33604 Pessac cedex, France U853, Inserm, 33076 Bordeaux, France c Université Victor-Segalen—Bordeaux-2, 33076 Bordeaux, France d Centre national de référence des helicobacters et campylobacters, université Victor-Segalen—Bordeaux-2, 33076 Bordeaux, France e U889, Inserm, 33076 Bordeaux, France b
Disponible sur Internet le 5 mars 2008
Résumé Le méthotrexate est un médicament utilisé dans le traitement des maladies inflammatoires comme la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis ou la maladie de Crohn. La toxicité hépatique du méthotrexate a été étudiée dans de nombreuses études qui ont montré qu’un traitement prolongé pouvait induire une fibrose hépatique. De plus, la consommation d’alcool, l’obésité et le diabète sont associés au risque de fibrose hépatique chez les malades traités par méthotrexate. Ainsi, la fibrose hépatique associée au méthotrexate pourrait être plutôt due aux facteurs associés qu’au méthotrexate lui-même. Les recommandations de suivi hépatique des malades traités par méthotrexate varient selon les maladies. Une évaluation régulière de la fibrose hépatique par ponction—biopsie hépatique est recommandée durant le traitement du psoriasis. Les méthodes non invasives comme le FibroScan pourraient être utiles à l’évaluation de la fibrose hépatique associée au méthotrexate et méritent d’être évaluées. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Summary Methotrexate is proposed for the treatment of inflammatory disorders such as rheumatoid arthritis, psoriasis and Crohn’s disease. The liver toxicity of methotrexate has been investigated and prolonged treatment can induce liver fibrosis. Moreover, alcohol consumption, diabetes and obesity are associated with liver fibrosis in patients treated with this drug. Therefore, liver fibrosis associated with methotrexate could be due to associated factors instead of methotrexate itself. Recommendations to monitor and diagnose methotrexate induced liver damage vary depending on the disease. Frequent evaluation of liver fibrosis with liver biopsy is recommended during therapy, especially in patients treated for psoriasis. Noninvasive methods, such as the FibroScan, could be useful for the assessment of liver fibrosis associated with methotrexate and hence, need further evaluation. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (V. de Lédinghen).
0399-8320/$ — see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.gcb.2007.11.002
Foie et méthotrexate
Introduction Le méthotrexate est utilisé à fortes doses en tant que chimiothérapie anticancéreuse et à faibles doses en tant qu’immunomodulateur au cours des affections inflammatoires chroniques. Ainsi, depuis la fin des années 1950, le méthotrexate est proposé dans le traitement du psoriasis et reste encore, à ce jour, le principal traitement de cette maladie. Depuis, le méthotrexate a été utilisé dans de nombreuses autres indications telles que la polyarthrite rhumatoïde ou la maladie de Crohn. Sa toxicité a été largement étudiée et plusieurs séries ont évalué ses effets secondaires et, notamment, sa toxicité hépatique. De nombreuses études ont montré que le méthotrexate pouvait être hépatotoxique et favoriser une fibrose hépatique, voire une cirrhose, notamment lorsqu’il existait certains facteurs associés tels que la consommation d’alcool, le diabète ou l’obésité. Cependant, la plupart de ces études sont anciennes, publiées dans les années 1970 et 1980, à une époque où certaines hépatopathies chroniques comme l’hépatite C ou la stéatohépatite métabolique étaient méconnues. Dans les travaux les plus récents, la prévalence de la fibrose hépatique semble moindre et l’effet toxique par lui-même du méthotrexate est remis en cause. En l’absence de facteurs de risque de stéatose ou de fibrose hépatique associés, la toxicité hépatique du méthotrexate est probablement faible et les recommandations publiées par les différentes sociétés savantes il y a une vingtaine d’années paraissent obsolètes.
Mécanisme d’action du méthotrexate Le méthotrexate est un antagoniste de l’acide folique dérivé de l’aminoptérine qui a été commercialisé en 1955. À forte dose, les effets cytotoxiques et antiproliférants du méthotrexate sont liés à l’inhibition compétitive de la dihydrofolate réductase qui induit une inhibition de la synthèse d’ADN, d’ARN et de protéines. À dose plus faible, les effets du méthotrexate sont des effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs par inhibition d’autres enzymes du métabolisme des folates. À long terme, le méthotrexate conduit à une accumulation d’adénosine, un nucléoside lymphotoxique, immunosuppresseur et anti-inflammatoire. Le méthotrexate induit aussi le blocage du récepteur de l’interleukine-1 (IL-1), l’augmentation de la production d’IL2, la diminution de la production du récepteur de l’IL-2, de l’IL-6, IL-8 et du leucotriène B4. Enfin, il diminue le chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles et des monocytes. Le méthotrexate est absorbé dans le jéjunum proximal avec un pic de concentration plasmatique maximal d’une à deux heures après l’ingestion. Cependant, il existe de grandes variations interindividuelles de biodisponibilité du méthotrexate pris par voie orale. Environ 35 à 50 % du méthotrexate circulant est lié à l’albumine. Le méthotrexate est éliminé par le rein. Durant les 24 premières heures suivant l’ingestion de méthotrexate, 80 % de la dose de méthotrexate est éliminée dans les urines sans que la molécule n’ait été métabolisée. La sécrétion biliaire du méthotrexate est très faible, un peu plus élevée chez les insuffisants rénaux.
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Physiopathologie de la toxicité hépatique du méthotrexate Les premiers cas de toxicité hépatique du méthotrexate ont été publiés dès 1955 chez des enfants traités pour leucémie. La physiopathologie de l’hépatotoxicité du méthotrexate est mal connue. La réponse hépatique à l’inflammation est la fibrose hépatique par l’intermédiaire des cellules étoilées du foie. Le méthotrexate est métabolisé en une forme polyglutaminée qui est stockée dans ces cellules et le traitement au long cours induit une accumulation de ces métabolites dans le parenchyme hépatique. Le méthotrexate et ses métabolites pourraient induire une inhibition chronique du métabolisme des folates au niveau hépatique conduisant à une diminution de la synthèse de nucléotides. Quel que soit le mécanisme de toxicité hépatique du méthotrexate, celle-ci dépend également de facteurs associés comme la consommation d’alcool ou l’insulinorésistance qui activent les cellules étoilées du foie. Quelques cas d’hépatite aiguë par hypersensibilité ont été décrit après, soit une dose unique de 45 mg, soit de fortes doses en traitement de leucémies de l’enfant [1,2]. Le polymorphisme A1298C du gène de la méthylènetétrahydrofolate réductase pourrait protéger des effets secondaires du méthotrexate [3]. À l’inverse, le polymorphisme C667T du même gène serait associé à la toxicité hépatique du méthotrexate [4]. Ces études ont plutôt étudié la cytolyse que la fibrose hépatique.
Lésions histologiques hépatiques Les lésions histologiques hépatiques sont des lésions aspécifiques, proches des lésions observées au cours de la stéatohépatite métabolique même chez des malades n’ayant aucun facteur de risque de stéatohépatite non alcoolique (NASH) [5]. Les lésions sont les suivantes : stéatose macrovacuolaire, infiltrat inflammatoire portal, fibrose minime ou modérée, voire cirrhose [6]. La sévérité des lésions histologiques hépatiques induites par le méthotrexate est évaluée par la classification de Roenigk [7]. Il s’agit d’une classification subjective et semiquantitative qui n’a jamais été validée ni utilisée dans d’autres maladies hépatiques. Les lésions hépatiques y sont définies en quatre grades : • Grade I : parenchyme hépatique normal, stéatose minime, inflammation portale ; • Grade II : stéatose modérée ou sévère, fibrose portale localisée, inflammation et nécrose ; • Grade IIIA : fibrose minime (fibrose avec septa) ; • Grade IIIB : fibrose modérée à sévère ; • Grade IV : cirrhose.
Effets secondaires hépatiques du méthotrexate La plupart des études ayant évalué la toxicité hépatique du méthotrexate ont été des études rétrospectives ou observationnelles. De plus, ces études ont inclus un nombre variable de malades, des adultes et/ou des enfants, traités par
136 méthotrexate avec des doses et des durées très variables, pour des indications très diverses, bénignes ou malignes, et ayant différents facteurs de risque d’hépatopathie associée [8]. Les deux paramètres le plus souvent évalués sont la survenue d’une cytolyse hépatique et celle d’une fibrose significative ou d’une cirrhose. Toutefois, la grande hétérogénéité et la qualité de ces travaux, le plus souvent anciens, limitent leur interprétation.
Cytolyse hépatique La cytolyse hépatique est l’anomalie la plus fréquemment observée chez les patients traités par méthotrexate, que ce soit pour des traitements courts à des doses élevées et cytotoxiques [9,10] ou pour des traitements d’entretien à de plus faibles doses. Si la survenue d’une élévation des transaminases lors du traitement des hémopathies par le méthotrexate est ainsi très fréquente, elle semble aussi liée aux traitements associés tels que la 6-mercaptopurine. Les taux plasmatiques des métabolites méthylés de cette dernière molécule sont en effet corrélés à la sévérité de la cytolyse [9]. Lors du traitement des affections inflammatoires chroniques, la prévalence de la cytolyse semble moins élevée. Ainsi, un traitement par méthotrexate est associé à une cytolyse dans 19 à 30 % des cas au cours de la maladie de Crohn [11—13], dans 27 à 69 % des cas au cours de la polyarthrite rhumatoïde [1,4,14] et jusqu’à 73 % des cas au cours du psoriasis [15]. La nature de la maladie sous-jacente, ainsi que les traitements et pathologies associées, pourraient expliquer la plus grande fréquence de survenue de ces anomalies au cours du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde qu’au cours de la maladie de Crohn. Dans l’ensemble, si ces anomalies sont fréquentes, elles ne sont pas corrélées à la présence de lésions hépatiques et plus particulièrement de fibrose sévère ou de cirrhose [14,16—22]. En outre, la cytolyse disparaît généralement à l’arrêt du traitement, mais la disparition peut prendre plusieurs semaines [23,24]. Dans quelques cas, il a été décrit la persistance des lésions hépatiques malgré la disparition de la cytolyse [23]. Enfin, la supplémentation en folates diminue la fréquence des cytolyses sans modifier l’efficacité du traitement, même chez les malades consommant de l’alcool [4,25—27]. D’autres anomalies biologiques aspécifiques, telles qu’une hypoalbuminémie ou une élévation du taux sérique des phosphatases alcalines ont été observées au cours de la maladie de Crohn et ont été attribuées au méthotrexate [12].
Stéatohépatite métabolique Le méthotrexate pourrait aussi être un facteur de risque de stéatohépatite métabolique [5]. Des lésions histologiques de stéatopathie métabolique sont souvent observées lorsque les malades ont une ponction—biopsie hépatique. Cependant, la plupart des malades traités par méthotrexate ayant des lésions de stéatohépatite métabolique ont aussi des facteurs de risque de stéatohépatite métabolique [5].
D. Laharie et al.
Fibrose hépatique et cirrhose Le premier cas de fibrose hépatique lors d’un traitement par méthotrexate pour psoriasis remonte à 1964 [28]. Le nombre de cas rapportés a depuis augmenté avec l’augmentation de l’utilisation de ce traitement. Il a été même publié que 26 % des malades traités par méthotrexate avaient une cirrhose à long terme [19]. La prévalence de la fibrose significative varie de zéro à 33 % et le risque de cirrhose de zéro à 26 % (Tableau 1). Mais, il est important de noter que, dans les études publiées après 1990, quelle que soit l’indication du traitement, la prévalence de la cirrhose sous méthotrexate est la plus faible, comprise entre zéro et 6 %. Ainsi, dans l’exemple du psoriasis, des travaux anciens ont montré que la prévalence de la fibrose hépatique variait de 25 à 50 % [29,30] alors que plus récemment celle-ci était estimée de zéro à 4 % [31,32]. En outre, la toxicité hépatique du méthotrexate au cours du psoriasis pourrait être due à des facteurs confondants, psoralène et puvathérapie [33]. En fait, les études rapportant la plus grande prévalence de fibrose sévère et de cirrhose chez des malades traités par méthotrexate ont été publiés durant les années 1960—1970 et n’ont donc pas pris en compte d’autres facteurs associés comme l’hépatite chronique virale C ou bien la stéatopathie métabolique. Cette dernière affection est fréquemment observée en Occident. Ainsi, dans une série publiée en 1988, alors que la plupart des 210 malades atteints traités par méthotrexate pour polyarthrite rhumatoïde étudiés avaient des paramètres du syndrome métabolique (diabète, intolérance au glucose, obésité) ou consommaient des boissons alcoolisées, la prévalence de la fibrose hépatique significative était d’environ 3 % (dose médiane 1495 mg) [34]. Enfin, lorsque ces malades poursuivaient le traitement alors qu’ils avaient une fibrose initiale, il n’y avait pas d’aggravation des lésions [19,35,36]. Ainsi, dans une étude de 46 malades ayant eu une ponction—biopsie hépatique avant et 3,5 ans après le début du traitement par méthotrexate, il n’a pas été noté d’aggravation du score de Roenigk [37]. Quelques observations de cirrhoses compliquées et de décès imputés au méthotrexate ont été décrits [38]. Cependant, le risque de décès imputable à la toxicité hépatique du méthotrexate est exceptionnel, bien moindre que celui imputable à sa toxicité hématologique ou pulmonaire [39].
Facteurs de risque de fibrose hépatique Plusieurs facteurs de risque de fibrose hépatique sous méthotrexate ont été évalués (Tableau 2).
Rôle des modalités d’administration du méthotrexate La dose totale et la durée du traitement sont les paramètres les plus étudiés et le plus souvent discutés dans la survenue de complications hépatiques induites par le méthotrexate [19,31,40]. Le risque de toxicité hépatique semble augmenter avec la dose cumulée de méthotrexate [19,35,41]. Historiquement, les cas de fibrose hépatique sévère sous méthotrexate ont été décrits chez des malades ayant rec ¸u de fortes doses cumulées de traitement. Ces observations initiales,
Foie et méthotrexate
Tableau 1 Prévalence de la fibrose hépatique et de la cirrhose au cours du traitement par méthotrextate. Prevalence of liver fibrosis and cirrhosis during methotrexate treatment.
Reese LT et al. [57] Warin AP et al. [50] Nyfors A et Poulsen H [21] Zachariae H et al. [19] Robinson JK et al. [35] Tolman KG et al. [16] Mackenzie AH [52] Weinstein A et al. [1] Lanse SB et al. [36] Kremer JM et al. [14] Shergy WJ et al. [34] Mitchell D et al. [30] Themido R et al. [66] Van Dooren Greebe RJ et al. [15] Boffa MJ et al. [31] Malatjalian DA et al. [49] Lémann M et al [11] Te HS et al. [12] Grismer LE et al. [67] van Ede AE et al. [4] Aithal GP et al. [43] Laharie D et al. [13] Rosenberg P et al. [22]
Année
Nombre de patients
Dose cumulée moyenne de méthotrexate (mg)
Durée de traitement (mois)
Indication
Fibrose significative (%)
Cirrhose (%)
1974 1975 1976 1980 1980 1985 1985 1985 1985 1986 1988 1990 1992 1994 1995 1996 2000 2000 2001 2001 2004 2006 2007
35 25 88 39 43 29 60 29 30 29 210 51 21 55 49 104 49 32 21 411 69 21 71
NP 1760 1733 > 4000 1270 1544 1837 2021 270—6900 1500 1495 2540 5780 4800 2700 NP 1225 2633 NP 618 3200 2899 NP
NP 30 26 > 60 27 132 NP 42 12—120 29 NP 62 NP 107 63 44 NP 132 NP 11 65,5 31 NP
pso pso pso pso pso PR PR PR pso, PR PR PR pso pso pso pso pso MC MC pso PR pso MC pso
6 12 6 NP 26 7 2 35 13 0 3 20 6 15 22 20 18 3 28 NP 4,5 5 71
3 0 7 26 NP 0 0 0 0 0 0 6 2 3,5 0 3 0 0 0 NP 0 5 4
NP : non précisé ; pso : psoriasis ; PR : polyarthrite rhumatoïde ; MC : maladie de Crohn. Fibrose significative : score de Roenigk supérieur ou égal à IIIA.
137
138 Tableau 2 Facteurs associés au risque d’hépatotoxicité du méthotrexate [63]. Associated risk factors of methotrexate hepatotoxicity. Facteurs fortement associés Consommation active ou ancienne d’alcool [19,51,61] Obésité et diabète [68] Insuffisance rénale [19,51,61] Hépatopathie chronique [17,35,61] Prise quotidienne de méthotrexate Facteurs possiblement associés Antécédent de traitement par l’arsenic [19] Hypoalbuminémie Durée du traitement supériure à deux ans Dose cumulative supérieure à 1500 mg Psoriasis ? Facteurs non associés Âge [38] Sexe [68] Cytolyse hépatique Traitement actuel ou ancien par corticoïdes
surtout rapportées chez des malades traités pour psoriasis, ont conduit à des recommandations très prudentes des sociétés de dermatologie quant à l’utilisation et à la surveillance d’un traitement par méthotrexate. Le seuil de 1500 mg de méthotrexate en dose cumulée a ainsi été retenu pour pratiquer une ponction—biopsie hépatique. Il est ensuite recommandé des contrôles biopsiques tous les 1000—1500 mg de méthotrexate [42]. Toutefois, non seulement les travaux les plus récents ne trouvent pas de corrélation entre la dose cumulée et la survenue d’une fibrose hépatique sévère [12,43,44], mais les dernières réunions de consensus, essentiellement publiés par les rhumatologues, ne recommandent plus de ponction—biopsie hépatique systématique selon la dose de traitement rec ¸ue [45,46]. Enfin, le seuil de 1500 mg de méthotrexate en dose cumulée ne repose que sur un consensus d’experts. Bien qu’une maladie hépatique sévère n’apparaisse pas avant deux ans de traitement, la plupart des études n’ont pas mis en évidence de lien entre la toxicité hépatique du méthotrexate et la durée du traitement [16,36]. Cependant, dans la plupart de ces travaux, la dose cumulative de méthotrexate était inférieure à 2000 mg [16,18]. La fréquence d’administration favoriserait la survenue de lésions hépatiques[47,48]. Ainsi, de faibles doses données tous les jours augmentent l’incidence de la fibrose ou de la cirrhose par rapport à de plus fortes doses délivrées à un rythme hebdomadaire [47,48]. L’incidence de la cirrhose serait moindre (0—4 %) chez les patients traités par une dose hebdomadaire inférieure à 20 mg par rapport aux malades traités par une dose hebdomadaire supérieure à 20 mg (3—26 %) [6,19,31,35,43,49]. Dans deux études prospectives utilisant de faibles doses hebdomadaires de méthotrexate (7,5—25 mg) chez des malades traités pour psoriasis, il n’ a été observé aucun cas de cirrhose [35,50]. Il en est de même pour le malades traités pour polyarthrite rhumatoïde [16,36,51]. Près de dix études prospectives chez des malades traités pour polyarthrite rhumatoïde par 15 mg de métho-
D. Laharie et al. trexate hebdomadaire durant plus de dix ans n’ont pas mis en évidence de cirrhose [1,14,52]. Enfin, la voie d’administration du méthotrexate, quelle soit orale ou injectable, n’a pas d’incidence sur l’hépatotoxicité du médicament [53].
Rôle de la maladie sous-jacente Le risque de toxicité hépatique pourrait également dépendre de la maladie ayant conduit à l’utilisation du méthotrexate. La prévalence de la cytolyse parait plus importante chez les malades traités pour psoriasis que chez les malades traités pour polyarthrite rhumatoïde [54,55]. Les malades avec polyarthrite rhumatoïde sont souvent traités en association avec des corticoïdes qui pourraient diminuer l’inflammation hépatique. En revanche, les malades traités pour psoriasis auraient une consommation d’alcool plus importante qui pourrait aggraver la toxicité hépatique du méthotrexate. Cependant, dans une étude récente, il n’a pas été montré de corrélation entre la consommation d’alcool et la toxicité hépatique [54]. D’après une méta-analyse regroupant les données histologiques provenant de 15 études, les lésions histologiques attribuées au méthotrexate étaient moins fréquentes chez les malades traités pour polyarthrite rhumatoïde que chez les malades pris en charge pour psoriasis [29]. Cette différence pourrait être due non seulement aux autres traitements du psoriasis ou à des facteurs aggravant la toxicité hépatique du méthotrexate, mais aussi à une attention plus grande portée par les dermatologues sur la toxicité hépatique du méthotrexate. De plus, au cours de la polyarthrite rhumatoïde, le méthotrexate est souvent prescrit une fois par semaine, à une dose inférieure à 20 mg [46] et ce rythme d’administration est connu pour être moins toxique qu’une administration quotidienne [56].
Rôle des facteurs métaboliques Les trois principaux facteurs associés à la toxicité hépatique du méthotrexate sont la consommation d’alcool, le diabète et l’obésité [42]. L’alcool est le principal facteur associé à la fibrose hépatique au cours du traitement par méthotrexate. Le risque de cytolyse est accru même chez les malades qui ne consomment qu’un seul verre par jour [4]. Le taux de progression de la fibrose chez les consommateurs excessifs d’alcool prenant du méthotrexate est 2,5—5 fois plus élevé que chez les malades ne consommant pas d’alcool. La prévalence de la fibrose hépatique chez les malades ne consommant pas d’alcool est très faible [36,43,57]. Le diabète [49] et/ou l’obésité [22,25,41] sont aussi des facteurs indépendants de risque de toxicité hépatique. Une fibrose hépatique est ainsi observée dans 96 % des cas lorsqu’il existe au moins un facteur de risque associé (diabète de type 2, obésité, consommation d’alcool) au traitement par méthotrexate à une dose cumulée de 1500 mg alors qu’elle n’est observée que dans 58 % des cas lorsqu’il n’existe aucun facteur de risque associé avec une dose cumulative de méthotrexate de 2100 mg (p = 0,01) [22]. En cas de facteur de risque associé, une fibrose sévère est observée dans 38 % des cas et une cirrhose dans 4 %
Foie et méthotrexate des cas [22]. Dans cette dernière étude, tous les malades consommateurs excessifs d’alcool ont développé une fibrose hépatique et tous les patients diabétiques ont développé une fibrose hépatique (sévère dans 57 % des cas) [22]. L’obésité est fortement associée au risque de fibrose hépatique, 93 % des malades en surcharge pondérale développant une fibrose hépatique [22]. Enfin, l’insuffisance rénale n’est pas associée à l’hépatotoxicité du méthotrexate [25].
Évaluation de la fibrose hépatique au cours du traitement par méthotrexate La cytolyse hépatique est un mauvais marqueur de fibrose hépatique [58]. La prescription de méthotrexate peut-être associée, au début du traitement, à une cytolyse hépatique. Cependant, le caractère pronostique de la cytolyse sur le développement de la fibrose hépatique n’est pas connu. De la même manière, l’absence de cytolyse ne prédit pas l’absence de survenue de lésions hépatiques [16]. La survenue d’une hypoalbuminémie serait un facteur prédictif de survenue de fibrose hépatique. Il ne faut donc pas se fier au bilan hépatique pour estimer le risque de fibrose hépatique. L’échographie hépatique serait corrélée aux lésions hépatiques observées lors des ponction—biopsies hépatiques chez les patients recevant du méthotrexate [59,60]. Dans une étude de 28 malades, aucun patient ayant une échographie hépatique normale n’avait de lésion de fibrose à la ponction—biopsie hépatique. La présence d’une stéatose échographique est fréquente au cours du traitement par méthotrexate, mais n’est pas prédictive de fibrose hépatique. Elle peut simplement être le reflet d’une stéatose rentrant dans le cadre d’un syndrome métabolique ou d’une consommation excessive d’alcool. En pratique, le risque de toxicité hépatique du méthotrexate doit être contrebalancé par le risque de la ponction—biopsie hépatique. Malgré tout son intérêt diagnostique, la réalisation de cet examen se heurte à deux problèmes essentiels : son caractère invasif et le biais d’échantillonnage. C’est donc une exploration que l’on ne peut pas répéter aussi régulièrement que cela semble nécessaire. Le FibroScan pourrait être une excellente alternative à la ponction—biopsie hépatique dans le cadre de la surveillance des malades traités par méthotrexate. Deux études ont déjà été publiées évaluant l’intérêt du FibroScan au cours du traitement par méthotrexate. La première étude de 62 malades suivis pour maladie de Crohn a montré que les valeurs de FibroScan des malades étaient identiques, que les malades aient rec ¸u moins ou plus de 1500 mg de dose cumulative de méthotrexate [13]. De plus, les valeurs de FibroScan étaient très basses, même chez les malades qui avaient rec ¸u plus de 1500 mg de méthotrexate (valeur médiane du FibroScan : 5,5 kPa). Les valeurs de FibroScan étaient corrélées aux valeurs de Fibrotest. Dans une deuxième étude, 24 malades traités pour psoriasis (dose médiane 1635 mg) ont été surveillés par ponction—biopsie hépatique, FibroScan et Fibrotest. Le FibroScan a pu identifier 88 % des malades sans fibrose significative (valeur de FibroScan < 7,1 kPa). Le Fibrotest a pu identifier 83 % des malades avec fibrose significative (F ≥ 2, Fibrotest > 0,31). De plus, comme dans d’autres études, il n’a pas été mis en évidence de lien entre
139 la dose totale de méthotrexate et la présence d’une fibrose hépatique [44].
Recommandations actuelles de surveillance du traitement par méthotrexate Les recommandations actuelles de prise en charge des malades traités par méthotrexate sont anciennes [8,42,45]. Les études publiées depuis et l’amélioration des connaissances suggèrent que le risque de fibrose hépatique sous méthotrexate est faible, si bien que ces recommandations, souvent très strictes, sont de plus en plus remises en cause.
Bilan avant l’initiation du traitement Avant d’instaurer un traitement par le méthotrexate, les facteurs de risque de maladie hépatique (consommation d’alcool, stéatohépatite métabolique, hépatites virales, hémochromatose) doivent être recherchés et certaines règles hygiénodiététiques être mises en place. L’abstinence en boissons alcoolisées et la prise en charge du diabète et/ou de l’obésité doivent être conseillées. Le bilan préthérapeutique doit comporter un hémogramme, des sérologies virale B et C, un bilan hépatique, une créatinémie et une albuminémie [46]. . . Une évaluation non invasive de la fibrose hépatique par FibroScan pourrait être aussi conseillée. Il convient d’être prudent sur le Fibrotest, notamment au cours de la polyarthrite rhumatoïde, puisqu’il contient certains paramètres fortement modifiés en cas de syndrome inflammatoire (alpha2 macroglobuline, haptoglobine). En cas de facteurs de risque de fibrose hépatique (consommation excessive d’alcool, diabète, obésité), en cas de cytolyse ou en cas de suspicion de fibrose hépatique au FibroScan, une ponction—biopsie hépatique pourrait être alors réalisée avant la mise en traitement.
Surveillance durant le traitement Il existe des recommandations des sociétés savantes quant à la surveillance du traitement par méthotrexate au cours du psoriasis, de la polyarthrite rhumatoïde et récemment de la maladie de Crohn. De fac ¸on surprenante, les conseils proposés pour surveiller la toxicité hépatique du méthotrexate, et surtout pour proposer une ponction—biopsie hépatique, diffèrent d’une pathologie à l’autre. Pour les malades traités pour psoriasis, il est proposé de pratiquer une ponction—biopsie hépatique tous les 1500 mg en dose cumulée, même si le bilan hépatique est normal [61], puis tous les 1000—1500 mg de méthotrexate supplémentaire. En cas de facteur de risque associé d’hépatopathie chronique, la ponction—biopsie hépatique est conseillée tout les 1000 mg. Chez les malades traités pour polyarthrite rhumatoïde, d’après les recommandations les plus récentes, la ponction—biopsie hépatique n’est pas justifiée dans la surveillance d’un traitement par méthotrexate, celle-ci ne pouvant être effectuée que par le taux sérique des transaminases et de phosphatases alcalines [46]. Enfin, en cas de maladie de Crohn, la ponction—biopsie hépatique n’est pas indiquée dans la surveillance du traitement qui est uniquement basée sur l’évolution du taux sérique des trans-
140 aminases selon les recommandations du groupe européen ECCO [62]. Pour mémoire, le collège américain de gastroentérologie recommandait en 1988 une ponction—biopsie hépatique préthérapeutique dans tous les cas [63]. Dans l’ensemble il existe une grande confusion quant à la surveillance hépatique des patients traités par méthotrexate au long cours. En pratique, dans une étude canadienne récente chez des patients suivis pour une maladie de Crohn, 26 % des hépatogastroentérologues réalisaient une biopsie après 1000—2000 mg de méthotrexate, 17 % n’en faisait jamais et 57 % la pratiquaient « parfois » [64]. Si l’on considère que le psoriasis n’est pas en lui-même un facteur de fibrose hépatique sous méthotrexate, les recommandations pour la surveillance d’un traitement par méthotrexate pourraient être homogénéisées quel que soit la maladie sous-jacente. La biologie de surveillance devrait alors comprendre une numération formule sanguine, une évaluation de la fonction rénale, dont l’altération potentialise la toxicité du traitement, et un bilan hépatique. La surveillance du bilan hépatique est conseillée tous les un à deux mois [46]. Il y a de plus en plus d’arguments pour dire que le risque de fibrose est faible, en l’absence de facteurs de risque [65]. Il ne semble donc plus justifié de réaliser des ponction—biopsie hépatiques séquentielles chez les malades traités pour psoriasis par méthotrexate [8]. Le dépistage de la fibrose hépatique sous méthotrexate, qui est un événement rare et non prédit par les anomalies biologiques, pourrait dans l’avenir faire appel au FibroScan et aux marqueurs biologiques de fibrose tels que le Fibrotest, même si pour l’instant aucune étude prospective de suivi de malades traités par méthotrexate n’a été publiée.
Conclusion La prévalence de la fibrose hépatique attribuée au méthotrexate a manifestement été surestimée dans les années 1970—1980, conduisant à la réalisation de trop nombreuses ponction—biopsies hépatiques de surveillance. Le méthotrexate semble plutôt intervenir comme un facteur associé au développement de la fibrose hépatique en cas de facteurs prédisposants tels qu’une consommation d’alcool ou des éléments du syndrome métabolique. Ce faible risque d’hépatotoxicité du méthotrexate ne doit pas masquer son importante efficacité au cours de la polyarthrite rhumatoïde, du psoriasis ou de la maladie de Crohn. À l’heure actuelle, avant d’entreprendre un traitement par méthotrexate, il semble primordial de prendre en charge efficacement les facteurs associés à la toxicité de ce médicament et notamment le diabète, de conseiller la limitation des boissons alcoolisées et un amaigrissement en cas de surcharge pondérale. Il est indispensable de prescrire des folates en association à ce traitement et d’essayer de favoriser des administrations de faibles doses hebdomadaires plutôt que des fortes doses quotidiennes. Une ponction—biopsie hépatique avant ou pendant le traitement doit être discutée en présence d’une cytolyse hépatique répétée ou de facteurs de risque d’hépatotoxicité insuffisamment pris en charge. La place des marqueurs non invasifs de fibrose reste à définir, mais leur utilisation en pratique courante risque de devenir incontournable.
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