- Email: [email protected]
Granuloma anular
170.281
REVISIÓN
Granuloma anular Trinidad Repiso Monteroa, Domingo Bodet Castillob y Vicente García-Patos Brionesb a
Dermatología. CAP Sant Andreu. Barcelona. España. Servicio de Dermatología. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona. España. b
332
El granuloma anular (GA) es un proceso inflamatorio dérmico benigno, no infeccioso, habitualmente autolimitado y de origen desconocido. Descrito por primera vez por T. Colcott Fox en 1895, fueron Radcliff y Crocker en 1902 quienes sentaron las bases para considerarlo una entidad clínica específica. Se suele presentar en forma de pápulas y placas eritematosas, asintomáticas o levemente pruriginosas, que adoptan una morfología anular y se localizan en el dorso de las manos y los dedos. Se han descrito cuatro formas clínicas de GA: localizado, generalizado, perforante y profundo1,2. El GA forma parte del espectro de las enfermedades granulomatosas cutáneas estériles. En su histopatología destaca la degeneración del colágeno (necrobiosis), más o menos evidente, junto con un infiltrado inflamatorio linfohistiocitario intersticial de intensidad variable y formación de granulomas y depósitos intersticiales de mucina3. EPIDEMIOLOGÍA El GA afecta principalmente a niños, adolescentes y jóvenes menores de 30 años; dos tercios de los casos aparecen en estas edades. Predomina en mujeres (razón mujeres:varones, 2:1). También se ha descrito cierta predisposición genética y asociación con el HLA-BW35 en las formas generalizadas4. La forma clínica más frecuente es el GA localizado, que en más del 90% de los casos afecta al dorso y las caras laterales de los dedos, los codos y/o las rodillas2,5. Un 15% de los casos de GA corresponde a la forma generalizada; suele predominar en adultos6. Las formas perforantes representan un 5% de los casos de GA y pueden presentarse como formas localizadas o generalizadas7. El GA profundo predomina en la edad infantil y preferentemente se localiza en la zona pretibial o el cuero cabelludo8,9. ETIOPATOGENIA El mecanismo fisiopatogénico del GA es desconocido. Se trata de una reacción granulomatosa crónica en ausencia de un agente infeccioso identificable. Las enfermedades asociadas que se ha ido observando y los meCorrespondencia: Dra. T. Repiso Montero. Dermatología. CAP Sant Andreu. Avda. Meridiana, 428. 08030 Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected] Piel. 2007;22(7):332-8
dicamentos inmunomoduladores que se recomienda para su tratamiento hacen pensar en un posible desequilibrio inmunitario como desencadenante del proceso. Se ha propuesto que la reacción inmunitaria que conduce a la formación del granuloma podría desencadenarla alguna estructura tisular que actuaría inicialmente como antígeno o como cuerpo extraño. Como resultado de alguna alteración genética subyacente, esta respuesta inflamatoria podría ser desproporcionadamente intensa y persistente10. Se ha descrito la aparición del GA tras vacunaciones con BCG (bacilo de Calmette-Guérin), y contra el virus de la hepatitis B (VHB), tétanos-difteria (Td) y tétanos (T). Se especula que el traumatismo podría inducir una necrobiosis del colágeno y pondría en marcha la respuesta inflamatoria granulomatosa en el punto de punción. Sin embargo, la observación de casos de GA generalizado tras vacunaciones hace pensar más en una reacción de hipersensibilidad celular de tipo IV inducida por algún antígeno específico de la vacuna. La liberación de citocinas por los fibroblastos y los macrófagos activados podría ser la causa de la degeneración del colágeno11-15. La influencia de los traumatismos, incluido el de la realización de una biopsia, sobre la evolución del GA es un tema controvertido. Hay diferentes opiniones al respecto, aunque clásicamente se ha considerado que la práctica de una biopsia puede contribuir a la resolución del cuadro. El mecanismo fisiopatológico subyacente sería la inducción a la reestructuración del tejido alterado por el traumatismo: se estimula la formación de tejido de granulación, la neovascularización y una respuesta inflamatoria ordenada cuya finalidad es remodelar la matriz extracelular y formar una cicatriz16. CLÍNICA Existen cuatro formas clínicas de GA: localizado, generalizado, perforante y subcutáneo.
PUNTOS CLAVE – El granuloma anular es una dermatosis granulomatosa de causa desconocida. – Es un proceso benigno y, en general, autolimitado. – El aspecto clínico más característico es la presencia de pápulas y placas, asintomáticas, con borde eritematoso sobreelevado, en el dorso de las manos y los dedos, de semanas, meses o años de evolución. – Existen formas localizadas, generalizadas, perforantes y profundas. – La histología permite confirmar la sospecha diagnóstica clínica y puede mostrar un patrón de granuloma necrobiótico en empalizada o un infiltrado granulomatoso intersticial. La presencia de mucina es una clave diagnóstica. – Puede asociarse a infecciones (VIH, VHB, VHC) y endocrinopatías (diabetes mellitus tipo 1, tiroiditis autoinmunitaria). – Como primera alternativa terapéutica podemos utilizar corticoides tópicos, reservando otros tratamientos para formas generalizadas muy antiestéticas. La abstención terapéutica también es una buena opción.
Repiso Montero T et al. Granuloma anular
Figura 1. Pápulas y placas eritematosas anulares sobre articulaciones metacarpofalángicas y falange proximal de primer dedo.
Figura 3. Centenares de micropápulas eritematosas diseminadas en la zona de extensión de los muslos.
333
Figura 2. Múltiples máculas eritematosas difusas en las mamas, no infiltradas y sin borde activo.
Figura 4. Grandes placas anulares que confluyen formando lesiones policíclicas en el tronco y las extremidades.
GA localizado El GA localizado es la forma clínica más frecuente (un 80-90% de los casos de GA)5. Se caracteriza por una o varias pápulas o placas de color piel normal o eritematovioláceas, que típicamente se agrupan con un patrón anular o circinado, de hasta 5 cm de diámetro. En un 50% de los casos se trata de lesiones únicas que, al aumentar de tamaño, adoptan esta configuración; otras veces es por confluencia de varias lesiones1,2. La porción acral de las extremidades es la localización predilecta, y se afectan con mayor frecuencia la cara dorsal de manos y pies y las caras dorsales y laterales de los dedos. (fig. 1). Codos y rodillas también son áreas cutáneas frecuentemente afectadas en el GA localizado. Tras un seguimiento de unos 12 meses, un gran número de pacientes, que puede alcanzar el 67% de los casos5, presentan una resolución espontánea de las lesiones.
periores a los 30 años, una peor respuesta a las diferentes alternativas terapéuticas y una elevada prevalencia de HLA-Bw352,4,6. Las lesiones se localizan habitualmente sobre antebrazos, porción proximal de extremidades y tronco. Puede adoptar diferentes presentaciones: en forma de máculas eritematovioláceas con o sin borde sobreelevado (fig. 2), como micropápulas dispersas (fig. 3) o como placas anulares múltiples (fig. 4). Es la forma clínica con la que se han descrito enfermedades asociadas con mayor frecuencia.
GA generalizado Se estima que alrededor del 15% de los pacientes con GA tienen más de 10 lesiones dispersas por el tegumento cutáneo. Se define así el GA generalizado6. Se ha observado una mayor incidencia en pacientes con edades su-
GA perforante Es una variedad poco frecuente, que constituye aproximadamente un 5% de todos los casos de GA. Cualquier punto del tegumento cutáneo puede verse afectado, pero son las caras de extensión de las extremidades y el dorso de manos y dedos donde se localiza con mayor frecuencia. Se trata de pápulas eritematosas de 1-5 mm de diámetro, agrupadas, que presentan una descamación, costra y/o umbilicación central (fig. 5). Suelen ser lesiones clínicamente asintomáticas, aunque a veces ocasionan prurito o dolor. Es posible observar cuatro estadios evolutivos: a) pápula eritematosa; b) pústula Piel. 2007;22(7):332-8
Repiso Montero T et al. Granuloma anular
cluyendo moluscos contagiosos, varicela, escabiosis, sífilis secundaria, tubercúlides papulonecróticas, sarcoidosis, toxicodermia, colagenosis perforante reactiva, foliculitis perforante y pitiriasis liquenoide y varioliforme aguda. El GA perforante pustuloso puede confundirse con psoriasis pustulosa, foliculitis, pustulosis exantemática aguda generalizada y enfermedad de Sneddon-Wilkinson.
Figura 5. Granuloma anular perforante en los codos, con lesiones en diferentes estadios evolutivos: pápulas, alguna umbilicada y con una costra central, pústulas y cicatrices.
que contiene un material cremoso blanquecino o claro viscoso; c) pápula costrosa o umbilicada, y d) cicatriz atrófica hipopigmentada o hiperpigmentada residual. Las formas generalizadas de GA perforante son poco frecuentes y se han descrito sobre todo en niños. Las lesiones suelen localizarse sobre las zonas de extensión de las extremidades y el tronco, cursan a brotes y pueden estar en diferentes estadios evolutivos; a veces, adoptan el patrón de una erupción pustulosa. El cuadro obliga a un amplio diagnóstico diferencial (tabla I), in-
GA profundo Se presenta como nódulos subcutáneos, más o menos profundos, localizados en las extremidades, sobre todo en la zona pretibial (fig. 6), y en el cuero cabelludo. Se trata de nódulos de color piel normal, firmes, más o menos móviles en función de si se encuentran o no adheridos a los planos profundos, como puede ser el periostio subyacente. Es una variedad más frecuentemente observada en la población infantil, en edades de 1 a 14 años. Se plantea el diagnóstico diferencial con nódulos subcutáneos de origen traumático, tumoral, infeccioso o inflamatorio (en especial con el nódulo reumatoideo). Su diagnóstico se basa en la confirmación histológica y, en tal caso, se recomienda la abstención terapéutica por ser lesiones de características benignas y autolimitadas en un plazo medio de 10 meses. Sigue un curso indolente y no se ha visto asociación con ninguna otra enfermedad8,9. TABLA I. Diagnóstico diferencial del granuloma anular Granuloma anular localizado Liquen plano Sarcoidosis Psoriasis anular Eritema elevatum diutinum Necrobiosis lipoídica Micosis cutánea Larva migrans Lepra tuberculoide Lupus vulgar Eritema migratorio
334
Granuloma anular generalizado Urticaria Eritema anular centrífugo Liquen plano Liquen mixedematoso Sarcoidosis Eritema multiforme Toxicodermia Granuloma anular perforante Molusco contagioso Varicela Escabiosis Sífilis secundaria Tubercúlides papulonecróticas Colagenosis perforante Elastosis perforante serpiginosa Pitiriasis liquenoide y varioliforme aguda Psoriasis pustulosa Foliculitis Toxicodermia
Figura 6. Granuloma anular profundo pretibial: nódulo firme subcutáneo con color de piel normal. Piel. 2007;22(7):332-8
Granuloma anular profundo Tumores de partes blandas Absceso subcutáneo Nódulo reumatoideo
Repiso Montero T et al. Granuloma anular
Figura 7. Patrón de granulomas en empalizada: infiltrado compuesto por linfocitos, histiocitos y células gigantes multinucleadas y dispuesto en empalizada alrededor de un foco de degeneración del colágeno. También se puede observar un infiltrado perivascular linfocitario moderado (HE, ⫻50).
HISTOPATOLOGÍA El estudio histológico de las lesiones de GA3 revela dos posibles patrones: granulomas en empalizada en dermis superficial y media o un infiltrado linfohistiocitario intersticial.
El patrón de granulomas en empalizada (fig. 7) se caracteriza por un infiltrado compuesto por linfocitos, histiocitos, células gigantes multinucleadas y ocasionalmente mastocitos, dispuesto en empalizada alrededor de un foco de degeneración del colágeno. También se puede observar un infiltrado perivascular linfocitario moderado o denso y un aumento en la proporción de los vasos dérmicos. Entre las fibras de colágeno es característico observar depósitos intersticiales de mucina, básicamente a expensas de ácido hialurónico. Este patrón de granuloma necrobiótico en empalizada se observa básicamente en las lesiones de GA localizado y también en algunas de GA generalizado. El patrón intersticial (fig. 8) consiste en un infiltrado linfohistiocitario difuso entre las fibras de colágeno dérmico en ausencia de focos granulomatosos. Hay degeneración del colágeno, aunque es menos pronunciada. Al igual que en el patrón granulomatoso, hay un aumento de ácido hialurónico entre las fibras de colágeno. El patrón intersticial se puede observar tanto en lesiones localizadas de GA como en las formas generalizadas o difusas. Como vemos, las diferentes formas clínicas se acompañan de algunas características histopatológicas propias. Así, en los casos de GA perforante (fig. 9), la epidermis suele estar adelgazada, con paraqueratosis o ulceración. El granuloma necrobiótico en empalizada,
335
Figura 8. Patrón intersticial que muestra un infiltrado linfohistiocitario difuso entre las fibras de colágeno dérmico en ausencia de focos granulomatosos. Infiltrado inflamatorio perivascular y depósitos de mucina intersticiales (HE, ⫻50).
Figura 9. Granuloma anular perforante: granuloma necrobiótico con hiperplasia epidérmica seudoepiteliomatosa, eliminación transepidérmica de fibras de colágeno degenerado e infiltrados inflamatorios dérmicos densos (HE, ⫻50). Piel. 2007;22(7):332-8
Repiso Montero T et al. Granuloma anular
Las formas de GA profundo (fig. 10) muestran grandes granulomas necrobióticos en dermis profunda, subcutis y raramente en músculo. Son granulomas con áreas de necrobiosis muy marcada en la que frecuentemente se observan cambios fibrinoides intensos y pueden evidenciarse eosinófilos formando parte del infiltrado inflamatorio. La presencia de mucina y fibras elásticas alteradas en el área central del foco necrobiótico ayuda a diferenciarlo histológicamente de los nódulos reumatoides. En la tabla II se resumen los principales datos histológicos que permiten establecer el diagnóstico diferencial con otros granulomas necrobióticos17. ENFERMEDADES ASOCIADAS Asociadas al GA se han descrito enfermedades infecciosas, endocrinopatías y neoplasias.
336
Figura 10. Granuloma anular profundo: focos extensos de necrobiosis del colágeno con degeneración fibrinoide en dermis media y profunda (HE, ⫻50).
junto a un importante infiltrado inflamatorio, puede verse en la dermis superficial muy próximo a la epidermis. Destaca la presencia de células gigantes multinucleadas en estos granulomas. El colágeno necrobiótico protruyente puede verse eliminado directamente a través de la epidermis o siguiendo una estructura folicular hasta la superficie cutánea.
Enfermedades infecciosas Se han publicado múltiples enfermedades infecciosas relacionadas con la aparición de lesiones clínica e histológicamente compatibles con GA. En relación con el GA generalizado se han descrito diversas infecciones virales, como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), los virus de las hepatitis B (VHB) y C (VHC) y el virus de Epstein-Barr (EBV). Se han descrito casos de GA asociados a infecciones por VHB y VHC que se han curado con interferón alfa18,19. En los casos descritos de GA asociado a infección por VIH, predomina el patrón generalizado y puede presentarse en cualquier estadio de la enfermedad. Sin embargo, parece que es más frecuente en casos avanzados de sida, lo que respaldaría la idea de que el GA puede estar relacionado con alteraciones inmunitarias subyacentes20. Diabetes mellitus La asociación del GA con la diabetes mellitus ha sido motivo de muchos estudios y sigue siendo un tema controvertido. Es habitual que los dermatólogos pensemos
TABLA II. Diagnóstico diferencial histológico del nódulo reumatoide, el granuloma anular y la necrobiosis lipoídica NÓDULO REUMATOIDE
GRANULOMA ANULAR
NECROBIOSIS LIPOÍDICA
Localización
Habitualmente subcutis
Dermis alta y reticular media
Todo el espesor dérmico con extensión a subcutis
Patrón
Áreas masivas de necrobiosis demarcada (granuloma necrobiótico eosinofílico)
Focos discretos de necrobiosis (granuloma necrobiótico basofílico)
Áreas de necrobiosis mal definidas (granuloma necrobiótico eosinofílico)
Degeneración colágena
Completa
Completa
Áreas extensas con degeneración del colágeno
Fibrosis
Común
Poco común
Común
Histiocitos
Empalizadas histiocitarias bien definidas
Empalizadas histiocitarias bien definidas
Histiocitos difusamente entremezclados
Componente inflamatorio
Reacción tuberculoidea y sarcoidea habitual
Reacción tuberculoidea y sarcoidea infrecuente
Reacción tuberculoidea y sarcoidea habitual
Componente vascular
Hiperplasia capilar periférica
Infiltrado de células mononucleares perivascular
Engrosamiento de la pared capilar
Presencia de mucina
Variable
Común
Común
Modificado de Hewittet al17.
Piel. 2007;22(7):332-8
Repiso Montero T et al. Granuloma anular
Figura 11. Placas policíclicas con borde eritematoso sobreelevado en el antebrazo y el dorso de la mano de años de evolución, clínicamente indistinguibles del granuloma anular.
Figura 12. Granuloma elastolítico: infiltrado granulomatoso dérmico bien delimitado con células gigantes multinucleadas, elastólisis y fenómenos de elastofagocitosis (HE, ⫻100).
en una posible diabetes subyacente y solicitemos una glucemia cuando acude a la consulta un paciente afecto de GA. Sin embargo, con los datos bibliográficos actuales sí parece haber mayor incidencia de diabetes mellitus tipo 1 en pacientes con GA, pero los estudios clínicos realizados hasta el momento no demuestran que éste tenga relación con la diabetes tipo 221-23.
matológicas (tabla I). La histopatología, los estudios analíticos, las pruebas de imagen y los estudios microbiológicos pertinentes harán posible la distinción en cada caso. En algunos pacientes se observan placas anulares o circinadas, con borde eritematoso y sobreelevado, localizadas en áreas fotoexpuestas (fig. 11). Son lesiones clínicamente superponibles a las del GA. Sin embargo, su estudio histológico pone de manifiesto un infiltrado granulomatoso dérmico con células gigantes multinucleadas, elastólisis y elastofagocitosis (fig. 12), sin la mucina intersticial típica del GA29. Para denominar a este cuadro se han empleado los términos granuloma actínico y granuloma anular elastolítico. Si bien para algunos autores se trata de una entidad individualizada, para otros es una variedad clinicopatológica más de GA30.
Tiroiditis autoinmunitaria De forma esporádica se ha observado la asociación de tiroiditis autoinmunitaria con GA en mujeres. Existe un estudio piloto reciente del que se deduce que hay mayor incidencia de tiroiditis autoinmunitaria en mujeres con GA que en la población general. Por tanto, parece razonable investigar alteraciones tiroideas subyacentes en mujeres con GA24,25. Neoplasias Se ha descrito casos aislados de GA asociado a neoplasias sólidas o hematológicas, en su inicio o coincidiendo con recaídas, pero no hay estudios que confirmen una relación estadísticamente significativa entre ambos procesos. Algunos autores proponen descartar procesos hemáticos subyacentes, básicamente linfoproliferativos, en pacientes con GA atípico desde el punto de vista clínico26-28. DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico se establece con la sospecha clínica y la confirmación histopatológica; es decir, con una buena correlación clínicopatológica. No existe ninguna otra prueba que permita confirmar o excluir el diagnóstico de GA con certeza. En cuanto a la investigación de enfermedades asociadas, se recomienda solicitar un estudio de glucemia (sobre todo en niños y jóvenes); función tiroidea, incluyendo tirotropina, anticuerpos antitiroglobulina y antimicrosomales (sobre todo en mujeres) y serologías contra VHB, VHC y VIH (en especial, en las formas generalizadas de GA). El diagnóstico diferencial se planteará, en función de la forma clínica de GA, con múltiples enfermedades der-
TRATAMIENTO En vista de que el GA es una enfermedad asintomática, con pronóstico benigno y frecuentemente autolimitada, es válida la abstención terapéutica y la conducta expectante. Ésta es la actitud más recomendable en la edad infantil. Habitualmente, son los aspectos estéticos de este cuadro lo que motiva la consulta médica y justifica su tratamiento. Se ha descrito la eficacia de una larga lista de tratamientos sobre la base de observaciones en casos aislados o pequeñas series de pacientes, pero no existen estudios prospectivos controlados y con evidencia clara de la eficacia de algunos de ellos. Es posible que el curso generalmente autolimitado del proceso y su resolución espontánea hagan aún más difícil el diseño de dichos estudios. Tratamiento farmacológico tópico Tradicionalmente se utilizan los glucocorticoides de alta potencia (nivel III y IV) en aplicación directa, con o sin cura oclusiva. La infiltración local de acetónido de triamcinolona es otro de los tratamientos más utilizados. Piel. 2007;22(7):332-8
337
Repiso Montero T et al. Granuloma anular
También se han descrito resultados satisfactorios con inhibidores de la calcineurina tópicos (pimecrolimus al 1% o tacrolimus al 0,1% 2 veces al día durante 2-3 meses)31,32. En otros pacientes ha sido útil la aplicación de imiquimod durante 6 semanas33. Tratamiento farmacológico sistémico El tratamiento sistémico debería ser reservado para las formas recalcitrantes y/o generalizadas de GA. Se ha utilizado corticoides, antipalúdicos, retinoides, ciclosporina y tratamientos biológicos. En niños se ha observado respuestas favorables con cloroquina o hidroxicloroquina (3 y 6 mg/kg/día, respectivamente, durante 3 semanas, seguidos de la mitad de dosis)34. En otros casos se ha utilizado isotretinoína o etretinato, a dosis de 0,5-1 mg/kg/día, con buenas respuestas35,36. También con la ciclosporina, a dosis de 3-4 mg/kg/día, se ha conseguido curaciones definitivas37,38. Recientemente, también se han ensayado diversos tratamientos biológicos (infliximab, etanercept o efalizumab) con resultados aceptables39-41. Otros tratamientos sistémicos propuestos son: sulfonas, clofazimina, vitamina E, nicotinamida y los ésteres de ácido fumárico. Terapias físicas Entre éstas hallamos la crioterapia para lesiones localizadas y la fototerapia con UVB de banda estrecha y la fotoquimioterapia (PUVA) para las generalizadas42. 338
BIBLIOGRAFÍA 1. Fang KS, Lawry M, Haas A. Papules on the hands. Granuloma annulare. Arch Dermatol. 2001;137:1647-52. 2. Kowalzick L. Granuloma anulare. Hautarzt. 2005;56:1071-83. 3. Lynch JM, Barrett TL Collagenolytic (necrobiotic) granulomas: part 1 – the ‘blue’ granulomas. J Cut Pathol. 2004;31:353-61. 4. Ghadially R, Garg A. Granuloma annulare. EMedicine Dermatol HTML Document 2005. En: http://www.emedicine.com/derm/topic169.htm. Enero 2007. 5. Tan HH, Goh CL. Granuloma annulare: a review of 41 cases at the National Skin Centre. Ann Acad Med Singapore. 2000;29:714-8. 6. Kovich O, Burgin S. Generalized granuloma annulare. Dermatol Online J. 2005;11:23. 7. Peñas PF, Jones-Caballero M, Fraga J, Sanchez-Perez J, Garcia-Diez A. Perforating granuloma annulare. Int J Dermatol. 1997;36:340-8. 8. Letts M, Carpenter B, Soucy P, Davidson D. Subcutaneous granuloma annulare of the extremities in children. Can J Surg 2000;43:425-30. 9. Felner EI, Steinberg JB, Weinberg AG. Subcutaneous granuloma annulare: a Review of 47 cases. Pediatrics. 1997;100:965-7. 10. Manestar-Blazic T, Brajac I, Dragojevic Malnar D, Kastelan M. Granuloma annulare - a genetic disorder that sustain an incomplete foreign-body granuloma reaction. Med Hypotheses. 2006;67:876-8. 11. Baskan EB, Tunali S, Kacar SD, Adim SB, Saricaoglu H. A case of granuloma annulare in a child following tetanus and diphtheria toxoid vaccination. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2005;19:639-40. 12. Houcke-Bruge C, Delaporte E, Catteau B, Martin De Lassalle E, Piette F. Granuloma annulare following BCG vaccination. Ann Dermatol Venereol. 2001;128:541-4. 13. Baykal C, Ozkaya-Bayazit E, Kaymaz R. Granuloma annulare possibly triggered by antitetanus vaccination. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2002;16:516-8.
Piel. 2007;22(7):332-8
14. Kakurai M, Kiyosawa T, Ohtsuki M, Nakagawa H. Multiple lesions of granuloma annulare following BCG vaccination: case report and review of the literature. Int J Dermatol. 2001;40:579-81. 15. Wolf F, Grazard P, Berard F, et al. Generalized granuloma annulare and hepatitis B vaccination. Eur J Dermatol. 1998;8:435-6. 16. Levin NA, Patterson JW, Yao LL, Wilson BB. Resolution of patch-type granuloma annulare lesions after biopsy. J Am Acad Dermatol. 2002;46:426-9. 17. Hewitt D, Cole J. Rheumatoid nodules without arthritis. Aus J Dermatol. 2005;46:93-6. 18. Ma HJ, Zhu WY, Yue XZ. Generalized granuloma annulare associated with chronic hepatitis B virus infection. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2006;20:186-9. 19. Granel B, Serratrice J, Rey J, et al. Chronic hepatitis C virus infection associated with generalised granuloma annulare. J Am Acad Dermatol. 2000;43:918-9. 20. Toro JR, Chu P, Yen TS, LeBoit PE. Granuloma annulare and human immunodeficiency virus infection. Arch Dermatol. 1999;135:1341-6. 21. Nebesio CL, Lewis C, Chuang TY. Lack of an association between granuloma annulare and type 2 diabetes mellitus. Br J Dermatol. 2002;146:122-4. 22. Veraldi S, Bencini PL, Drudi E, Caputo R. Laboratory abnormalities in granuloma annulare: a case-control study. Br J Dermatol. 1997;136:652-3. 23. Studer EM, Calza AM, Saurat JH. Precipitating factors and associated diseases in 84 patients with granuloma annulare: a retrospective study. Dermatology. 1996;193:364-8. 24. Vazquez-Lopez F, Gonzalez-Lopez MA, Raya-Aguado C, Perez-Oliva N. Localized granuloma annulare and autoimmune thyroiditis: a new case report. J Am Acad Dermatol. 2000;43:943-5. 25. Vazquez-Lopez F, Pereiro M Jr, Manjon Haces JA, Gonzalez Lopez MA, Soler Sánchez T, Fernandez Coto T, et al. Localized granuloma annulare and autoimmune thyroiditis in adult women: a case-control study. J Am Acad Dermatol. 2003;48:517-20. 26. Li A, Hogan DJ, Sanusi ID, Smoller BR. Granuloma annulare and malignant neoplasms. Am J Dermatopathol. 2003;25:502-3. 27. Shimizu S. Atypical generalized granuloma annulare associated with two visceral cancer. J Am Acad Dermatol. 2006;54 Suppl 5:S236-8. 28. Cohen PR. Granuloma annulare, relapsing polychondritis, sarcoidosis, and systemic lupus erythematosus: conditions whose dermatologic manifestations may occur as hematologic malignancy-associated mucocutaneous paraneoplastic syndromes. Int J Dermatol. 2006;45:70-80. 29. Limas C. The spectrum of primary cutaneous elastolytic granulomas and their distinction from granuloma annulare: a clinicopathological analysis. Histopathology. 2004;44:277-82. 30. Al-Hoqail IA, Al-Ghamdi AM, Martinka M, Crawford RI. Actinic granuloma is a unique and distinct entity: a comparative study with granuloma annulare. Am J Dermatopathol. 2000;24:209-12. 31. Harth W, Linse R. Topical tacrolimus in granuloma annulare and necrobiosis lipoidica. Br J Dermatol. 2004;150:792-3. 32. Rigopoulos D, Prantsidis A, Christouldou E, et al. Pimecrolimus 1% cream in the treatment of disseminated granuloma annulare. Br J Dermatol. 2005;152:1364-5. 33. Kuwahara RT. Treatment of granuloma annulare with topical 5% imiquimod cream. Pediatr Dermatol. 2003;20:90. 34. Simon M, Von den Driesch P. Antimarials for control of disseminated granuloma annulare in children. J Am Acad Dermatol. 1994;31:1064-5. 35. Asano Y. Generalized granuloma annulare treated with short-term administration of etretinate. J Am Acad Dermatol. 2006;54 Suppl 5:S245-7. 36. Buendia-Eisman A, Ruiz-Villaverde R, Blasco-Melguizo J, Serrano-Ortega S. Generalized annular granuloma: response to isotretinoin. Int J Dermatol. 2003;42:321-2. 37. Fiallo P. Cyclosporin for the treatment of granuloma annulare. Br J Dermatol. 1998;138:369-70. 38. Spadino S, Altomare A, Cainelli C, Franchi C, Frigerio E, Garutti C, et al. Disseminated granuloma annulare: efficacy of cyclosporine therapy. Int J Immunopathol Pharmacol. 2006;19:433-8. 39. Shupack J, Siu K. Resolving granuloma annulare with etanercept. Arch Dermatol. 2006;142:394-5. 40. Goffe BS. Disseminated granuloma annulare resolved with the T-cell modulator efalizumab. Arch Dermatol. 2004;140:1287-8. 41. Hertl MS, Haendle I, Schuler G, Herl M. Rapid improvement of recalcitrant disseminated granuloma annulare upon treatment with the tumour necrosis factor-alpha inhibitor, infliximab. Br J Dermatol. 2005;152:552-5. 42. Batchelor R, Clark S. Clearance of generalized papular umbilicated granuloma annulare in a child with bath PUVA therapy. Pediatr Dermatol. 2006;23:72-4.
REVISIÓN
Granuloma anular Trinidad Repiso Monteroa, Domingo Bodet Castillob y Vicente García-Patos Brionesb a
Dermatología. CAP Sant Andreu. Barcelona. España. Servicio de Dermatología. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona. España. b
332
El granuloma anular (GA) es un proceso inflamatorio dérmico benigno, no infeccioso, habitualmente autolimitado y de origen desconocido. Descrito por primera vez por T. Colcott Fox en 1895, fueron Radcliff y Crocker en 1902 quienes sentaron las bases para considerarlo una entidad clínica específica. Se suele presentar en forma de pápulas y placas eritematosas, asintomáticas o levemente pruriginosas, que adoptan una morfología anular y se localizan en el dorso de las manos y los dedos. Se han descrito cuatro formas clínicas de GA: localizado, generalizado, perforante y profundo1,2. El GA forma parte del espectro de las enfermedades granulomatosas cutáneas estériles. En su histopatología destaca la degeneración del colágeno (necrobiosis), más o menos evidente, junto con un infiltrado inflamatorio linfohistiocitario intersticial de intensidad variable y formación de granulomas y depósitos intersticiales de mucina3. EPIDEMIOLOGÍA El GA afecta principalmente a niños, adolescentes y jóvenes menores de 30 años; dos tercios de los casos aparecen en estas edades. Predomina en mujeres (razón mujeres:varones, 2:1). También se ha descrito cierta predisposición genética y asociación con el HLA-BW35 en las formas generalizadas4. La forma clínica más frecuente es el GA localizado, que en más del 90% de los casos afecta al dorso y las caras laterales de los dedos, los codos y/o las rodillas2,5. Un 15% de los casos de GA corresponde a la forma generalizada; suele predominar en adultos6. Las formas perforantes representan un 5% de los casos de GA y pueden presentarse como formas localizadas o generalizadas7. El GA profundo predomina en la edad infantil y preferentemente se localiza en la zona pretibial o el cuero cabelludo8,9. ETIOPATOGENIA El mecanismo fisiopatogénico del GA es desconocido. Se trata de una reacción granulomatosa crónica en ausencia de un agente infeccioso identificable. Las enfermedades asociadas que se ha ido observando y los meCorrespondencia: Dra. T. Repiso Montero. Dermatología. CAP Sant Andreu. Avda. Meridiana, 428. 08030 Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected] Piel. 2007;22(7):332-8
dicamentos inmunomoduladores que se recomienda para su tratamiento hacen pensar en un posible desequilibrio inmunitario como desencadenante del proceso. Se ha propuesto que la reacción inmunitaria que conduce a la formación del granuloma podría desencadenarla alguna estructura tisular que actuaría inicialmente como antígeno o como cuerpo extraño. Como resultado de alguna alteración genética subyacente, esta respuesta inflamatoria podría ser desproporcionadamente intensa y persistente10. Se ha descrito la aparición del GA tras vacunaciones con BCG (bacilo de Calmette-Guérin), y contra el virus de la hepatitis B (VHB), tétanos-difteria (Td) y tétanos (T). Se especula que el traumatismo podría inducir una necrobiosis del colágeno y pondría en marcha la respuesta inflamatoria granulomatosa en el punto de punción. Sin embargo, la observación de casos de GA generalizado tras vacunaciones hace pensar más en una reacción de hipersensibilidad celular de tipo IV inducida por algún antígeno específico de la vacuna. La liberación de citocinas por los fibroblastos y los macrófagos activados podría ser la causa de la degeneración del colágeno11-15. La influencia de los traumatismos, incluido el de la realización de una biopsia, sobre la evolución del GA es un tema controvertido. Hay diferentes opiniones al respecto, aunque clásicamente se ha considerado que la práctica de una biopsia puede contribuir a la resolución del cuadro. El mecanismo fisiopatológico subyacente sería la inducción a la reestructuración del tejido alterado por el traumatismo: se estimula la formación de tejido de granulación, la neovascularización y una respuesta inflamatoria ordenada cuya finalidad es remodelar la matriz extracelular y formar una cicatriz16. CLÍNICA Existen cuatro formas clínicas de GA: localizado, generalizado, perforante y subcutáneo.
PUNTOS CLAVE – El granuloma anular es una dermatosis granulomatosa de causa desconocida. – Es un proceso benigno y, en general, autolimitado. – El aspecto clínico más característico es la presencia de pápulas y placas, asintomáticas, con borde eritematoso sobreelevado, en el dorso de las manos y los dedos, de semanas, meses o años de evolución. – Existen formas localizadas, generalizadas, perforantes y profundas. – La histología permite confirmar la sospecha diagnóstica clínica y puede mostrar un patrón de granuloma necrobiótico en empalizada o un infiltrado granulomatoso intersticial. La presencia de mucina es una clave diagnóstica. – Puede asociarse a infecciones (VIH, VHB, VHC) y endocrinopatías (diabetes mellitus tipo 1, tiroiditis autoinmunitaria). – Como primera alternativa terapéutica podemos utilizar corticoides tópicos, reservando otros tratamientos para formas generalizadas muy antiestéticas. La abstención terapéutica también es una buena opción.
Repiso Montero T et al. Granuloma anular
Figura 1. Pápulas y placas eritematosas anulares sobre articulaciones metacarpofalángicas y falange proximal de primer dedo.
Figura 3. Centenares de micropápulas eritematosas diseminadas en la zona de extensión de los muslos.
333
Figura 2. Múltiples máculas eritematosas difusas en las mamas, no infiltradas y sin borde activo.
Figura 4. Grandes placas anulares que confluyen formando lesiones policíclicas en el tronco y las extremidades.
GA localizado El GA localizado es la forma clínica más frecuente (un 80-90% de los casos de GA)5. Se caracteriza por una o varias pápulas o placas de color piel normal o eritematovioláceas, que típicamente se agrupan con un patrón anular o circinado, de hasta 5 cm de diámetro. En un 50% de los casos se trata de lesiones únicas que, al aumentar de tamaño, adoptan esta configuración; otras veces es por confluencia de varias lesiones1,2. La porción acral de las extremidades es la localización predilecta, y se afectan con mayor frecuencia la cara dorsal de manos y pies y las caras dorsales y laterales de los dedos. (fig. 1). Codos y rodillas también son áreas cutáneas frecuentemente afectadas en el GA localizado. Tras un seguimiento de unos 12 meses, un gran número de pacientes, que puede alcanzar el 67% de los casos5, presentan una resolución espontánea de las lesiones.
periores a los 30 años, una peor respuesta a las diferentes alternativas terapéuticas y una elevada prevalencia de HLA-Bw352,4,6. Las lesiones se localizan habitualmente sobre antebrazos, porción proximal de extremidades y tronco. Puede adoptar diferentes presentaciones: en forma de máculas eritematovioláceas con o sin borde sobreelevado (fig. 2), como micropápulas dispersas (fig. 3) o como placas anulares múltiples (fig. 4). Es la forma clínica con la que se han descrito enfermedades asociadas con mayor frecuencia.
GA generalizado Se estima que alrededor del 15% de los pacientes con GA tienen más de 10 lesiones dispersas por el tegumento cutáneo. Se define así el GA generalizado6. Se ha observado una mayor incidencia en pacientes con edades su-
GA perforante Es una variedad poco frecuente, que constituye aproximadamente un 5% de todos los casos de GA. Cualquier punto del tegumento cutáneo puede verse afectado, pero son las caras de extensión de las extremidades y el dorso de manos y dedos donde se localiza con mayor frecuencia. Se trata de pápulas eritematosas de 1-5 mm de diámetro, agrupadas, que presentan una descamación, costra y/o umbilicación central (fig. 5). Suelen ser lesiones clínicamente asintomáticas, aunque a veces ocasionan prurito o dolor. Es posible observar cuatro estadios evolutivos: a) pápula eritematosa; b) pústula Piel. 2007;22(7):332-8
Repiso Montero T et al. Granuloma anular
cluyendo moluscos contagiosos, varicela, escabiosis, sífilis secundaria, tubercúlides papulonecróticas, sarcoidosis, toxicodermia, colagenosis perforante reactiva, foliculitis perforante y pitiriasis liquenoide y varioliforme aguda. El GA perforante pustuloso puede confundirse con psoriasis pustulosa, foliculitis, pustulosis exantemática aguda generalizada y enfermedad de Sneddon-Wilkinson.
Figura 5. Granuloma anular perforante en los codos, con lesiones en diferentes estadios evolutivos: pápulas, alguna umbilicada y con una costra central, pústulas y cicatrices.
que contiene un material cremoso blanquecino o claro viscoso; c) pápula costrosa o umbilicada, y d) cicatriz atrófica hipopigmentada o hiperpigmentada residual. Las formas generalizadas de GA perforante son poco frecuentes y se han descrito sobre todo en niños. Las lesiones suelen localizarse sobre las zonas de extensión de las extremidades y el tronco, cursan a brotes y pueden estar en diferentes estadios evolutivos; a veces, adoptan el patrón de una erupción pustulosa. El cuadro obliga a un amplio diagnóstico diferencial (tabla I), in-
GA profundo Se presenta como nódulos subcutáneos, más o menos profundos, localizados en las extremidades, sobre todo en la zona pretibial (fig. 6), y en el cuero cabelludo. Se trata de nódulos de color piel normal, firmes, más o menos móviles en función de si se encuentran o no adheridos a los planos profundos, como puede ser el periostio subyacente. Es una variedad más frecuentemente observada en la población infantil, en edades de 1 a 14 años. Se plantea el diagnóstico diferencial con nódulos subcutáneos de origen traumático, tumoral, infeccioso o inflamatorio (en especial con el nódulo reumatoideo). Su diagnóstico se basa en la confirmación histológica y, en tal caso, se recomienda la abstención terapéutica por ser lesiones de características benignas y autolimitadas en un plazo medio de 10 meses. Sigue un curso indolente y no se ha visto asociación con ninguna otra enfermedad8,9. TABLA I. Diagnóstico diferencial del granuloma anular Granuloma anular localizado Liquen plano Sarcoidosis Psoriasis anular Eritema elevatum diutinum Necrobiosis lipoídica Micosis cutánea Larva migrans Lepra tuberculoide Lupus vulgar Eritema migratorio
334
Granuloma anular generalizado Urticaria Eritema anular centrífugo Liquen plano Liquen mixedematoso Sarcoidosis Eritema multiforme Toxicodermia Granuloma anular perforante Molusco contagioso Varicela Escabiosis Sífilis secundaria Tubercúlides papulonecróticas Colagenosis perforante Elastosis perforante serpiginosa Pitiriasis liquenoide y varioliforme aguda Psoriasis pustulosa Foliculitis Toxicodermia
Figura 6. Granuloma anular profundo pretibial: nódulo firme subcutáneo con color de piel normal. Piel. 2007;22(7):332-8
Granuloma anular profundo Tumores de partes blandas Absceso subcutáneo Nódulo reumatoideo
Repiso Montero T et al. Granuloma anular
Figura 7. Patrón de granulomas en empalizada: infiltrado compuesto por linfocitos, histiocitos y células gigantes multinucleadas y dispuesto en empalizada alrededor de un foco de degeneración del colágeno. También se puede observar un infiltrado perivascular linfocitario moderado (HE, ⫻50).
HISTOPATOLOGÍA El estudio histológico de las lesiones de GA3 revela dos posibles patrones: granulomas en empalizada en dermis superficial y media o un infiltrado linfohistiocitario intersticial.
El patrón de granulomas en empalizada (fig. 7) se caracteriza por un infiltrado compuesto por linfocitos, histiocitos, células gigantes multinucleadas y ocasionalmente mastocitos, dispuesto en empalizada alrededor de un foco de degeneración del colágeno. También se puede observar un infiltrado perivascular linfocitario moderado o denso y un aumento en la proporción de los vasos dérmicos. Entre las fibras de colágeno es característico observar depósitos intersticiales de mucina, básicamente a expensas de ácido hialurónico. Este patrón de granuloma necrobiótico en empalizada se observa básicamente en las lesiones de GA localizado y también en algunas de GA generalizado. El patrón intersticial (fig. 8) consiste en un infiltrado linfohistiocitario difuso entre las fibras de colágeno dérmico en ausencia de focos granulomatosos. Hay degeneración del colágeno, aunque es menos pronunciada. Al igual que en el patrón granulomatoso, hay un aumento de ácido hialurónico entre las fibras de colágeno. El patrón intersticial se puede observar tanto en lesiones localizadas de GA como en las formas generalizadas o difusas. Como vemos, las diferentes formas clínicas se acompañan de algunas características histopatológicas propias. Así, en los casos de GA perforante (fig. 9), la epidermis suele estar adelgazada, con paraqueratosis o ulceración. El granuloma necrobiótico en empalizada,
335
Figura 8. Patrón intersticial que muestra un infiltrado linfohistiocitario difuso entre las fibras de colágeno dérmico en ausencia de focos granulomatosos. Infiltrado inflamatorio perivascular y depósitos de mucina intersticiales (HE, ⫻50).
Figura 9. Granuloma anular perforante: granuloma necrobiótico con hiperplasia epidérmica seudoepiteliomatosa, eliminación transepidérmica de fibras de colágeno degenerado e infiltrados inflamatorios dérmicos densos (HE, ⫻50). Piel. 2007;22(7):332-8
Repiso Montero T et al. Granuloma anular
Las formas de GA profundo (fig. 10) muestran grandes granulomas necrobióticos en dermis profunda, subcutis y raramente en músculo. Son granulomas con áreas de necrobiosis muy marcada en la que frecuentemente se observan cambios fibrinoides intensos y pueden evidenciarse eosinófilos formando parte del infiltrado inflamatorio. La presencia de mucina y fibras elásticas alteradas en el área central del foco necrobiótico ayuda a diferenciarlo histológicamente de los nódulos reumatoides. En la tabla II se resumen los principales datos histológicos que permiten establecer el diagnóstico diferencial con otros granulomas necrobióticos17. ENFERMEDADES ASOCIADAS Asociadas al GA se han descrito enfermedades infecciosas, endocrinopatías y neoplasias.
336
Figura 10. Granuloma anular profundo: focos extensos de necrobiosis del colágeno con degeneración fibrinoide en dermis media y profunda (HE, ⫻50).
junto a un importante infiltrado inflamatorio, puede verse en la dermis superficial muy próximo a la epidermis. Destaca la presencia de células gigantes multinucleadas en estos granulomas. El colágeno necrobiótico protruyente puede verse eliminado directamente a través de la epidermis o siguiendo una estructura folicular hasta la superficie cutánea.
Enfermedades infecciosas Se han publicado múltiples enfermedades infecciosas relacionadas con la aparición de lesiones clínica e histológicamente compatibles con GA. En relación con el GA generalizado se han descrito diversas infecciones virales, como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), los virus de las hepatitis B (VHB) y C (VHC) y el virus de Epstein-Barr (EBV). Se han descrito casos de GA asociados a infecciones por VHB y VHC que se han curado con interferón alfa18,19. En los casos descritos de GA asociado a infección por VIH, predomina el patrón generalizado y puede presentarse en cualquier estadio de la enfermedad. Sin embargo, parece que es más frecuente en casos avanzados de sida, lo que respaldaría la idea de que el GA puede estar relacionado con alteraciones inmunitarias subyacentes20. Diabetes mellitus La asociación del GA con la diabetes mellitus ha sido motivo de muchos estudios y sigue siendo un tema controvertido. Es habitual que los dermatólogos pensemos
TABLA II. Diagnóstico diferencial histológico del nódulo reumatoide, el granuloma anular y la necrobiosis lipoídica NÓDULO REUMATOIDE
GRANULOMA ANULAR
NECROBIOSIS LIPOÍDICA
Localización
Habitualmente subcutis
Dermis alta y reticular media
Todo el espesor dérmico con extensión a subcutis
Patrón
Áreas masivas de necrobiosis demarcada (granuloma necrobiótico eosinofílico)
Focos discretos de necrobiosis (granuloma necrobiótico basofílico)
Áreas de necrobiosis mal definidas (granuloma necrobiótico eosinofílico)
Degeneración colágena
Completa
Completa
Áreas extensas con degeneración del colágeno
Fibrosis
Común
Poco común
Común
Histiocitos
Empalizadas histiocitarias bien definidas
Empalizadas histiocitarias bien definidas
Histiocitos difusamente entremezclados
Componente inflamatorio
Reacción tuberculoidea y sarcoidea habitual
Reacción tuberculoidea y sarcoidea infrecuente
Reacción tuberculoidea y sarcoidea habitual
Componente vascular
Hiperplasia capilar periférica
Infiltrado de células mononucleares perivascular
Engrosamiento de la pared capilar
Presencia de mucina
Variable
Común
Común
Modificado de Hewittet al17.
Piel. 2007;22(7):332-8
Repiso Montero T et al. Granuloma anular
Figura 11. Placas policíclicas con borde eritematoso sobreelevado en el antebrazo y el dorso de la mano de años de evolución, clínicamente indistinguibles del granuloma anular.
Figura 12. Granuloma elastolítico: infiltrado granulomatoso dérmico bien delimitado con células gigantes multinucleadas, elastólisis y fenómenos de elastofagocitosis (HE, ⫻100).
en una posible diabetes subyacente y solicitemos una glucemia cuando acude a la consulta un paciente afecto de GA. Sin embargo, con los datos bibliográficos actuales sí parece haber mayor incidencia de diabetes mellitus tipo 1 en pacientes con GA, pero los estudios clínicos realizados hasta el momento no demuestran que éste tenga relación con la diabetes tipo 221-23.
matológicas (tabla I). La histopatología, los estudios analíticos, las pruebas de imagen y los estudios microbiológicos pertinentes harán posible la distinción en cada caso. En algunos pacientes se observan placas anulares o circinadas, con borde eritematoso y sobreelevado, localizadas en áreas fotoexpuestas (fig. 11). Son lesiones clínicamente superponibles a las del GA. Sin embargo, su estudio histológico pone de manifiesto un infiltrado granulomatoso dérmico con células gigantes multinucleadas, elastólisis y elastofagocitosis (fig. 12), sin la mucina intersticial típica del GA29. Para denominar a este cuadro se han empleado los términos granuloma actínico y granuloma anular elastolítico. Si bien para algunos autores se trata de una entidad individualizada, para otros es una variedad clinicopatológica más de GA30.
Tiroiditis autoinmunitaria De forma esporádica se ha observado la asociación de tiroiditis autoinmunitaria con GA en mujeres. Existe un estudio piloto reciente del que se deduce que hay mayor incidencia de tiroiditis autoinmunitaria en mujeres con GA que en la población general. Por tanto, parece razonable investigar alteraciones tiroideas subyacentes en mujeres con GA24,25. Neoplasias Se ha descrito casos aislados de GA asociado a neoplasias sólidas o hematológicas, en su inicio o coincidiendo con recaídas, pero no hay estudios que confirmen una relación estadísticamente significativa entre ambos procesos. Algunos autores proponen descartar procesos hemáticos subyacentes, básicamente linfoproliferativos, en pacientes con GA atípico desde el punto de vista clínico26-28. DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico se establece con la sospecha clínica y la confirmación histopatológica; es decir, con una buena correlación clínicopatológica. No existe ninguna otra prueba que permita confirmar o excluir el diagnóstico de GA con certeza. En cuanto a la investigación de enfermedades asociadas, se recomienda solicitar un estudio de glucemia (sobre todo en niños y jóvenes); función tiroidea, incluyendo tirotropina, anticuerpos antitiroglobulina y antimicrosomales (sobre todo en mujeres) y serologías contra VHB, VHC y VIH (en especial, en las formas generalizadas de GA). El diagnóstico diferencial se planteará, en función de la forma clínica de GA, con múltiples enfermedades der-
TRATAMIENTO En vista de que el GA es una enfermedad asintomática, con pronóstico benigno y frecuentemente autolimitada, es válida la abstención terapéutica y la conducta expectante. Ésta es la actitud más recomendable en la edad infantil. Habitualmente, son los aspectos estéticos de este cuadro lo que motiva la consulta médica y justifica su tratamiento. Se ha descrito la eficacia de una larga lista de tratamientos sobre la base de observaciones en casos aislados o pequeñas series de pacientes, pero no existen estudios prospectivos controlados y con evidencia clara de la eficacia de algunos de ellos. Es posible que el curso generalmente autolimitado del proceso y su resolución espontánea hagan aún más difícil el diseño de dichos estudios. Tratamiento farmacológico tópico Tradicionalmente se utilizan los glucocorticoides de alta potencia (nivel III y IV) en aplicación directa, con o sin cura oclusiva. La infiltración local de acetónido de triamcinolona es otro de los tratamientos más utilizados. Piel. 2007;22(7):332-8
337
Repiso Montero T et al. Granuloma anular
También se han descrito resultados satisfactorios con inhibidores de la calcineurina tópicos (pimecrolimus al 1% o tacrolimus al 0,1% 2 veces al día durante 2-3 meses)31,32. En otros pacientes ha sido útil la aplicación de imiquimod durante 6 semanas33. Tratamiento farmacológico sistémico El tratamiento sistémico debería ser reservado para las formas recalcitrantes y/o generalizadas de GA. Se ha utilizado corticoides, antipalúdicos, retinoides, ciclosporina y tratamientos biológicos. En niños se ha observado respuestas favorables con cloroquina o hidroxicloroquina (3 y 6 mg/kg/día, respectivamente, durante 3 semanas, seguidos de la mitad de dosis)34. En otros casos se ha utilizado isotretinoína o etretinato, a dosis de 0,5-1 mg/kg/día, con buenas respuestas35,36. También con la ciclosporina, a dosis de 3-4 mg/kg/día, se ha conseguido curaciones definitivas37,38. Recientemente, también se han ensayado diversos tratamientos biológicos (infliximab, etanercept o efalizumab) con resultados aceptables39-41. Otros tratamientos sistémicos propuestos son: sulfonas, clofazimina, vitamina E, nicotinamida y los ésteres de ácido fumárico. Terapias físicas Entre éstas hallamos la crioterapia para lesiones localizadas y la fototerapia con UVB de banda estrecha y la fotoquimioterapia (PUVA) para las generalizadas42. 338
BIBLIOGRAFÍA 1. Fang KS, Lawry M, Haas A. Papules on the hands. Granuloma annulare. Arch Dermatol. 2001;137:1647-52. 2. Kowalzick L. Granuloma anulare. Hautarzt. 2005;56:1071-83. 3. Lynch JM, Barrett TL Collagenolytic (necrobiotic) granulomas: part 1 – the ‘blue’ granulomas. J Cut Pathol. 2004;31:353-61. 4. Ghadially R, Garg A. Granuloma annulare. EMedicine Dermatol HTML Document 2005. En: http://www.emedicine.com/derm/topic169.htm. Enero 2007. 5. Tan HH, Goh CL. Granuloma annulare: a review of 41 cases at the National Skin Centre. Ann Acad Med Singapore. 2000;29:714-8. 6. Kovich O, Burgin S. Generalized granuloma annulare. Dermatol Online J. 2005;11:23. 7. Peñas PF, Jones-Caballero M, Fraga J, Sanchez-Perez J, Garcia-Diez A. Perforating granuloma annulare. Int J Dermatol. 1997;36:340-8. 8. Letts M, Carpenter B, Soucy P, Davidson D. Subcutaneous granuloma annulare of the extremities in children. Can J Surg 2000;43:425-30. 9. Felner EI, Steinberg JB, Weinberg AG. Subcutaneous granuloma annulare: a Review of 47 cases. Pediatrics. 1997;100:965-7. 10. Manestar-Blazic T, Brajac I, Dragojevic Malnar D, Kastelan M. Granuloma annulare - a genetic disorder that sustain an incomplete foreign-body granuloma reaction. Med Hypotheses. 2006;67:876-8. 11. Baskan EB, Tunali S, Kacar SD, Adim SB, Saricaoglu H. A case of granuloma annulare in a child following tetanus and diphtheria toxoid vaccination. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2005;19:639-40. 12. Houcke-Bruge C, Delaporte E, Catteau B, Martin De Lassalle E, Piette F. Granuloma annulare following BCG vaccination. Ann Dermatol Venereol. 2001;128:541-4. 13. Baykal C, Ozkaya-Bayazit E, Kaymaz R. Granuloma annulare possibly triggered by antitetanus vaccination. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2002;16:516-8.
Piel. 2007;22(7):332-8
14. Kakurai M, Kiyosawa T, Ohtsuki M, Nakagawa H. Multiple lesions of granuloma annulare following BCG vaccination: case report and review of the literature. Int J Dermatol. 2001;40:579-81. 15. Wolf F, Grazard P, Berard F, et al. Generalized granuloma annulare and hepatitis B vaccination. Eur J Dermatol. 1998;8:435-6. 16. Levin NA, Patterson JW, Yao LL, Wilson BB. Resolution of patch-type granuloma annulare lesions after biopsy. J Am Acad Dermatol. 2002;46:426-9. 17. Hewitt D, Cole J. Rheumatoid nodules without arthritis. Aus J Dermatol. 2005;46:93-6. 18. Ma HJ, Zhu WY, Yue XZ. Generalized granuloma annulare associated with chronic hepatitis B virus infection. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2006;20:186-9. 19. Granel B, Serratrice J, Rey J, et al. Chronic hepatitis C virus infection associated with generalised granuloma annulare. J Am Acad Dermatol. 2000;43:918-9. 20. Toro JR, Chu P, Yen TS, LeBoit PE. Granuloma annulare and human immunodeficiency virus infection. Arch Dermatol. 1999;135:1341-6. 21. Nebesio CL, Lewis C, Chuang TY. Lack of an association between granuloma annulare and type 2 diabetes mellitus. Br J Dermatol. 2002;146:122-4. 22. Veraldi S, Bencini PL, Drudi E, Caputo R. Laboratory abnormalities in granuloma annulare: a case-control study. Br J Dermatol. 1997;136:652-3. 23. Studer EM, Calza AM, Saurat JH. Precipitating factors and associated diseases in 84 patients with granuloma annulare: a retrospective study. Dermatology. 1996;193:364-8. 24. Vazquez-Lopez F, Gonzalez-Lopez MA, Raya-Aguado C, Perez-Oliva N. Localized granuloma annulare and autoimmune thyroiditis: a new case report. J Am Acad Dermatol. 2000;43:943-5. 25. Vazquez-Lopez F, Pereiro M Jr, Manjon Haces JA, Gonzalez Lopez MA, Soler Sánchez T, Fernandez Coto T, et al. Localized granuloma annulare and autoimmune thyroiditis in adult women: a case-control study. J Am Acad Dermatol. 2003;48:517-20. 26. Li A, Hogan DJ, Sanusi ID, Smoller BR. Granuloma annulare and malignant neoplasms. Am J Dermatopathol. 2003;25:502-3. 27. Shimizu S. Atypical generalized granuloma annulare associated with two visceral cancer. J Am Acad Dermatol. 2006;54 Suppl 5:S236-8. 28. Cohen PR. Granuloma annulare, relapsing polychondritis, sarcoidosis, and systemic lupus erythematosus: conditions whose dermatologic manifestations may occur as hematologic malignancy-associated mucocutaneous paraneoplastic syndromes. Int J Dermatol. 2006;45:70-80. 29. Limas C. The spectrum of primary cutaneous elastolytic granulomas and their distinction from granuloma annulare: a clinicopathological analysis. Histopathology. 2004;44:277-82. 30. Al-Hoqail IA, Al-Ghamdi AM, Martinka M, Crawford RI. Actinic granuloma is a unique and distinct entity: a comparative study with granuloma annulare. Am J Dermatopathol. 2000;24:209-12. 31. Harth W, Linse R. Topical tacrolimus in granuloma annulare and necrobiosis lipoidica. Br J Dermatol. 2004;150:792-3. 32. Rigopoulos D, Prantsidis A, Christouldou E, et al. Pimecrolimus 1% cream in the treatment of disseminated granuloma annulare. Br J Dermatol. 2005;152:1364-5. 33. Kuwahara RT. Treatment of granuloma annulare with topical 5% imiquimod cream. Pediatr Dermatol. 2003;20:90. 34. Simon M, Von den Driesch P. Antimarials for control of disseminated granuloma annulare in children. J Am Acad Dermatol. 1994;31:1064-5. 35. Asano Y. Generalized granuloma annulare treated with short-term administration of etretinate. J Am Acad Dermatol. 2006;54 Suppl 5:S245-7. 36. Buendia-Eisman A, Ruiz-Villaverde R, Blasco-Melguizo J, Serrano-Ortega S. Generalized annular granuloma: response to isotretinoin. Int J Dermatol. 2003;42:321-2. 37. Fiallo P. Cyclosporin for the treatment of granuloma annulare. Br J Dermatol. 1998;138:369-70. 38. Spadino S, Altomare A, Cainelli C, Franchi C, Frigerio E, Garutti C, et al. Disseminated granuloma annulare: efficacy of cyclosporine therapy. Int J Immunopathol Pharmacol. 2006;19:433-8. 39. Shupack J, Siu K. Resolving granuloma annulare with etanercept. Arch Dermatol. 2006;142:394-5. 40. Goffe BS. Disseminated granuloma annulare resolved with the T-cell modulator efalizumab. Arch Dermatol. 2004;140:1287-8. 41. Hertl MS, Haendle I, Schuler G, Herl M. Rapid improvement of recalcitrant disseminated granuloma annulare upon treatment with the tumour necrosis factor-alpha inhibitor, infliximab. Br J Dermatol. 2005;152:552-5. 42. Batchelor R, Clark S. Clearance of generalized papular umbilicated granuloma annulare in a child with bath PUVA therapy. Pediatr Dermatol. 2006;23:72-4.