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Hépatite fulminante chez deux enfants traités par la salazopyrine pour une maladie de Crohn
Arch Pediatr 1999 ; 6 : 643-6 0 Elsevier, Paris
Fait clinique
Hkpatite fulminante par la salazopyrine
chez deux enfants trait& pour une maladie de Crohn
M. Besnard l, D. Debray 2*, P. Durand 3, M. Fabre 4, C. Chardot 5, J.P. Ckzard ’ tService de gastroente’rologie et de nutrition pediatriques, hopital Robert-Deb&, 2service d’hepatologie pediatrique, jservice de kmimation pediatrique, jservice 5service de chirurgie pediatrique, hopital de Bicetre, 78, rue du General-Leclerc, (Recu le 5 juin
1998 ; accept6 le 7 decembre
48, boulevard Serurier, 75019 Paris; d’anatomopathologie, 94275 L.e Kremlin-Bice^tre cedex, France
1998)
R&urn6 Les effets secondaires de la salazopyrine sont habituellement dose-dependants et mineurs, alors que les reactions idiosyncrasiques, exceptionnelles, sont parfois Males. Observations. - Deux enfants ages de 10 ans, trait& par salazopyrine pour une maladie de Crohn, ont eu respectivement a 21 et 10 jours du debut du traitement une angine febrile suivie d’un rash cutane prurigineux et d’adenopathies. L’evolution a ete marquee par la persistance d’une fievre tlevte, I’apparition d’un ictere, d’une importante cytolyse hepatique et d’une insuffisance hepatocellulaire aigue. Dans l’hypothese d’une hepatite like a la salazopyrine, le traitement a CtC arr&tC respectivement aux 29~ et 24~ jours. La survenue d’une encephalopathie hepatique a conduit a la realisation d’une greffe de foie en urgence dans les deux cas. Conclusion. - La salazopyrine est une cause possible d’hepatite fulminante d’origine immunoallergique. L’interruption du traitement est urgente, mais il n’est pas certain qu’elle tvite l’evolution vers I’insuffisance htpatique aigue et la greffe de foie. Nous suggerons d’e’viter la prescription de la salazopyrine dans les maladies inflammatoires intestinales de I’enfant et preconisons I’utilisation des aminosalicylts purs, aussi efficaces et moins toxiques. 0 1999 Elsevier, Paris.
hkpatite fulminante I salazopyrine / Crohn (maladie de) I transplantation hkpatique Summary - Salazopyrin-induced fulminant hepatitis in two children treated for Crohn’s disease. The main adverse effects of salazopyrin are usually dose-dependant and mild. Exceptionally, idiosyncratic reactions occur which may be life-threatening, Case reports. - Two lo-year old children were treatedfor Crohn’s disease with salazopyrin. At day 21 and day 10 respectively, pharyngitis, rash, and fever were noted. During the following days, high-grade fever persisted, while jaundice, severe cytolysis and acute liver failure also occurred. Drug hepatotoxicity was suspected and salazopyrin was withdrawn on day 29 and day 24 respectively. Development of hepatic encephalopathy led to urgent liver transplantation in both cases. Conclusion. - Salazopyrin is a possible cause of fidminant immunoallergic hepatitis. Prompt therapeutic interruption is urgent, but it may not alter the outcome and or preclude the need for liver transplantation. We suggest that salazopyrin therapy be avoided in pediatric inflammator?, bowel disease whenever possible, and that the use of pure amino-salicylates be preferred. 0 1999 Elsevier, Paris.
hepatic encephalopathy I child I Crohn disease/liver transplantation I salicylates sulfasalazine
La salazopyrine est un medicament couramment prescrit dans les maladies inflammatoires du tube digestif, mais qui n’est pas d&rue d’effets indesirables (observes dans 5 a 55 % des cas [l]). 11sse limitent
* Correspondance
et tires a part:
D. Debray,
m&me adresse.
dans la majorite des cas a des troubles digestifs mineurs, dose-dependants, et peuvent done Ctre &ids en diminuant la dose de salazopyrine ou en debutant ce traitement a des dosesprogressivement croissantes. Les reactions immunoallergiques sont exceptionnelles, mais menacent parfois le pronostic vital. Huit observations d’hepatites immunoallergiques a la
M. Besnard et al.
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salazopyrine, dont deux d’Cvolution fulminante, ont CtC rapportCes chez l’enfant [l-3]. Nous rapportons deux nouvelles observations d’hCpatite fulminante chez des enfants trait& par salazopyrine pour une maladie de Crohn.
OBSERVATIONS Cas 1 Un garGon de 10 ans, d’origine hai’tienne, saris antCctdent particulier, a CtC hospitalist! pour des douleurs abdominales, une diarrhCe glairo-sanglante fibrile, des arthralgies diffuses et un abc&s perianal. Le diagnostic de maladie de Crohn Ctait confirm6 par la colonoscopie et les biopsies coliques. Un traitement par metronidazole et salazopyrine 2 la dose de 50 mg.kgml.jm1 Ctait alors dCbute’ et permettait une remission des sympt6mes. Trois semaines plus tard (j21), une fikvre 2 40 “C rkapparaissait, attribuCe j une angine CrythCmatopultacCe, traitCe saris effet par amoxicilline. I1 Ctait rChospitalisC B j23 en raison de la persistance d’une fibvre ClevCe g 39 “C, de l’apparition d’un rash CrythCmateux t&s prurigineux, d’une asthCnie importante, d’une anorexie et de nausCes. A l’admission, Ctaient not& un subictkre conjonctival, des ad& nopathies cervicales et une hCpatomCgalie. Les examens biologiques initiaux confirmaient l’atteinte hCpatique saris insuffisance hCpatocellulaire : bilirubine totale : 40 PM ; TGO : 5l0UI/L(N<50UI/L);TGP:220UI/L(N<40UI/L);TQ et facteur V : 100 %. II Ctait Cgalement note une hyperkosinophilie sanguine (840/mm3). Les sBrologies virales &taient nCgatives (virus d’Epstein-Barr, cytomCgalovirus, virus de I’hCpatite A, B et C). La concentration de gammaglobulines Ctait normale (12,8 g/L) et la recherche d’anticorps antitissus (antimuscle lisse, antirkticulum endoplasmique, facteur antinuclCaire) Ctait nCgative. Les 5 jours suivants, l’&olution Ctait marquCe par la persistance d’une hyperthermie & 40 “C, l’apparition d’une desquamation g&tralisCe et l’aggravation de l’atteinte hCpatique: la concentration de bilirubine totale atteignait 160 FM, les TGO 595 UI/L, les TGP 240 UYL. Le TQ Ctait B 30 %. L’hypothkse d’une hCpatite immunoallergique like & la salazopyrine Ctait CvoquCe et le traitement Ctait interrompu 2 j29 : une corticothCrapie par voie intraveineuse 2 2 mg.kg-‘.j-l a CtC dCbutCe. NCanmoins, l’insuffisance hCpatoce1lulaire s’aggravait rapidement et des signes d’encCphalopathie hCpatique apparaissaient, Cvoluant en moins de 12 heures vers un coma profond compliqut d’un Ctat de mal convulsif. Une transplantation hCpatique httdrogroupe incompatible Ctait effectuCe en urgence g j30, associCe g une splCnectomie. L’examen histologique du foie explant6 confirmait I’existence d’une n&rose hkpatocytaire massive et d’un infiltrat infldmmatoire majeur. La survenue d’un rejet hyperaigu prCcoce conduisit a la rkalisation d’une seconde transplantation hCpatique en urgence dans les suites de laquelle l’enfant d&&da de dkfaillance multiviscCrale secondaire a une aspergillose dis&minCe.
Cas 2 Une patiente de IO ans, d’origine tunisienne et antillaise, atteinte d’une maladie de Crohn s&&e Ctait traitCe par des corticoldes puis par le 5-amino-salicylate (5-ASA). L’Cvolution initiale Ctait satisfaisante, mais en raison d’une augmentation des enzymes pancrkatiques associCe j I’apparition de douleurs abdominales chroniques saris diarrhee, ni syndrome inflammatoire, l’hypoth&se d’une pancreatite induite par le 5-ASA a CtC CvoquCe et le traitement Ctait interrompu. Le relais ttait pris par la salazopyrine. Dix jours aprbs le d&but du traitement (jlO), une angine Crythe’mateuse Ctait notCe et traitCe par la pCnicilline. A j 19, app”raissaient brutalement une diarrhCe liquide non sanglante, une fibvre ?t 40 “C, une altCration de I’Ctat g&&al et des douleurs abdominales qui motivbent son hospitalisation B j23. 1\ l’examen, e’taient not& un exanthkme maculopapuleux prurigineux du tronc et des adknopathies diffuses saris he’patosplCnomCgalie. Les exatnens biologiques initiaux montraient une hyperleucocytose avec une hyperCosinophilie ?I 870/mm’, des cellules mononucl&es hyperbasophiles, un syndrome inflammatoire (vitesse de skdimentation j 37 mm, protCine C rCactive g 95 mg/L, fibrinoggne B 5,8 g/L), une cytolyse disc&e (TGO : 45 UI/L, TGP : 61 UI/L) et une hyperamylasCmie B 148 Ul/L (N < 90). L’Ctude des facteurs de la coagulation Ctait normale. La concentration d’IgG Ctait normale (I 2 g/L ; N = 6 2 I2 g/L). Le traitement par salazopyrine Ctait d’emblCe arr&tC et l’enfant ne recevait qu’un traitement par paracCtamo1 intraveineux ?I la dose de 40 mg.kgml.j-1. Le bilan bactCriologique et viral (virus d’Epstein-Barr, cytomCgalovirus, virus de l’htpatite A, B et C) Ctait nCgatif. La recherche d’anticorps antitissus (antimuscle lisse, antirCticulum endoplasmique, facteur antinuclkaire) Ctait nCgative. A j27, soit 4 jours plus tard, apparaissaient une hCpatomCgalie douloureuse, un ict&re cholestatique (bilirubine conjuguCe 55 FM, phosphatases alcalines 476 UI/L [N < 2801, gammaGT 241 UI/L [N < 401), une cytolyse majeure (TGO: 2 300 UIIL, TGP : 2 200 UI/L), et une insuffisance h+dtocellulaire &v&e (TQ 27 %, VII + X16 %, 11 33 %, V 54 %, hypoalbuminCmie B 22 g/L) malgrC l’arr&t du traitement par salazopyrine. La paracCtamolCmie Ctait basse, ?I I5 mmol/L (N = 66-l66), mais un traitement par N-a&y]-cystCine a 6tC SystCmatiquement donnk. L’aggravation rapide des fonctions de synthkse hCpatique (TQ et facteur V infkrieurs B 20 %) et l’apparition d’une enciphalopathie hCpatique de grade III conduisirent & pratiquer une transplantation hCpatique en urgence g j33. Macroscopiquement, le foie explant6 Ctait atrophique, sa capsule fripCe et de couleur viola&e, sibge d’une n&rose hCmorragique diffuse. L’examen histologique confirma I’existence d’une n&rose massive multilobulaire, touchant 95 % des hepatocytes. ne laissant persister que quelques ilots au contact des espaces portes (figure I). L’infiltrat inflammatoire Ctait mixte, associant des lymphocytes dont certains Ctaient active’s, a
Salaaopyrine quelques
plasmocytes
tion actuelle
et Cosinophiles
est favorable,
(figure
2).
et hkpatite
fulminante
645
L’Cvolu-
2 ans aprks la transplantation
hkpatique.
COMMENTAIRES La salazopyrine a CtClargement utilisCe dans la prise en charge des polyarthrites chroniques depuis 1930 et des maladies inflammatoires intestinales depuis 1960. Cependant, depuis 1982, les aminosalicylCs purs (5-ASA) ont pris le relais de la salazopyrine dans les indications digestives, car ils semblent &tre aussi efficaces et nettement moins toxiques 14-61. Durant ces trente dernikres annCes, plus de 40 cas d’hkpatites immunoallergiques likes B la prise de salazopyrine, et done de survenue indkpendante de sa dose, ont CtC rapport&, dont dix d’Cvolution fulminante [l-3, 7, 81. Le tableau clinique est t&s stCrCotypC mais trompeur comme dans nos observations. Les premiers symptBmes apparaissent 8 B 40 jours apr&s le dkbut du traitement et associent une fikvre ClevCe, un rash prurigineux et desquamant, des adknopathies p&-iphkriques, une pharyngite et une asthCnie profonde Cvoquant une mononuclCose infectieuse ou une maladie de Kawasaki [7, 91. L’atteinte hCpatique est souvent retardte et re’vClke par une htpatomCgalie douloureuse, un icti%re cholestatique et une cytolyse hCpatique souvent importante (sup& rieure 2 dix fois la normale). L’Cvolution, apr&s l’arrCt de la salazopyrine est souvent favorable. L’insuffisance hkpatocellulaire aiguE est exceptionnelle et imprkvisible. S’il est possible que le pronostic de l’atteinte hipatique soit 1%au dClai d’arr&t de la salazopyrine par rapport au dkbut des symptBmes, aucune corrklation entre ce dklai et la gravitC de l’atteinte hCpatique n’a &C dCmontrke. Ni le traitement par corticoi’des - dont le r8le physiopathoginique et 1’efficacitC sont discutCs et qui, de plus, peut favoriser les infections s&&es -, ni la N-ac&yl-cyst&ne ne semblent modifier l’&olution des hCpatites fulminantes d’origine immunoallergique [3, 7, 81. La meilleure prCvention reste 1’arrEt prCcoce et dCfinitif du mkdicament. L’analyse histologique du foie retrouve toujours une n&rose de degrC variable (de focale B subtotale dans les formes fulminantes), de si&ge prCf&entiellement centrolobulaire, associCe 2 un infiltrat inflammatoire polymorphe parfois B prCdominance d’kosinophiles, et B une cholestase intracanaliculaire. La salazopyrine est composCe d’une portion sulfamidCe (la sulfapyridine) et de 5-amino-salicylate, relies par un pont azotC. La sulfapyridine sert de transporteur et emp&che l’absorption du 5-ASA au niveau du gr&le, avant que la salazopyrine ne soit dCgradCepar les bactCries coliques, et lib&e le
Figure 1. N&rose hCpatique contluente et en pont en&e la veine centrolobulaire (0) et I’espace Porte (w). Trichrome de Masson, grossissement = I2 x.
Figure 2. Espace Porte &rgi eosinophiles (fl) et discrete grosnissement = 50 x.
par un infiltrat mononuclk? prolifkation ductulaire (v
riche en ). H.E.S..
5-ASA au niveau de la muqueuse du Glen. La sulfapyridine, appartenant g la famille des sulfamides, est prCsumee &tre responsable de 1’hCpatotoxicitC par &action d’hypersensibilite alors que la portion salicylCe n’a qu’une action topique et n’entraine de n&rose hCpatique qu’en cas de surdosage. Des prog&s importants ont CtC &alisCs dans la comprChension des mCcanismes immunoallergiques des hCpatites induites par les sulfamides. I1 semble que la &action allergique nCcessite la combinaison de deux facteurs mCtaboliques gCnCtiques: un phCnotype acCtyleur lent et un dCficit en un mCcanisme de protection mCdiC par la voie du cytochrome P450 favorisant la transformation du mCdicament en mktabolites rCactifs capables de se lier de faGon covalente sur des prote’ines hCpatiques et de les transformer en antigknes susceptibles d’induire une
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M. Besnard
reaction d’hypersensibilite [lo]. L’hepatotoxicite des aminosalicyles puts est faible et exceptionnelle et dans 80 % des cas, les sujets into&ants a la salazopyrine tolerent saris probleme le 5-ASA [5, II]. Cependant, certains patients peuvent manifester des reactions immunoallergiques analogues a celles provoquees par la salazopyrine au moment de l’introduction du 5-ASA per OS ou en lavement [7, 9, 121. La desensibilisation est le plus souvent illusoire et dangereuse [13]. La reintroduction des sulfamides doit &tre proscrite et celle des salicylts, sous forme de 5-ASA ou de disalicyk (azodisalicylate), doit &tre extremement prudente en raison de la possibilite d’allergie croisee entre le 5-ASA et la salazopyrine [ 121. CONCLUSION L’hepatotoxicite like a la salazopyrine est peu frequente mais peut etre fatale saris qu’aucun marqueur ne permette de le p&dire. La survenue d’un syndrome mononucleosique dans le mois qui suit sa prescription doit faire pratiquer un bilan hepatique complet afin de depister la souffrance hepatique. L’arret du traitement s’impose immediatement, ce delai conditionnant souvent le pronostic. L’evolution est imprevisible et I’hepatotoxicite peut se poursuivre une fois le phenomene enclenche et prendre alors un tournant irreversible dans les dix jours. L’utilisation exclusive des composes salicylts purs dans les maladies inflammatoires du tube digestif de l’enfant, aussi efficaces et moins toxiques, pourrait permettre d’eviter cette complication gravissime, quoique exceptionnelle.
et al
RtiFfiRENCES 1 Boyer DL, Li BU, Fyda JN, Friedman RA. Sulfasalazine-induted hepatotoxicity in children with inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1989 ; 8 : 528-32. 2 Larcan A, Lambert H, Janot C, Perarnaud J, Delorme N, Tonne1 F. Hepatite mortelle au tours d’un traitement par sulfasalazine. ThCrapie 1982 ; 37 : 3 15-9. 3 Ribe J, Benkov KJ, Thung SN, Shen SC, Leleiko NS. Fatal massive hepatic necrosis: a probable hypersensitivity reaction to sulfasalazine. Am J Gastroenterol 1986 ; 81 : 205-8. 4 Arber N, Odes HS, Fireman Z, Lavie A, Broide E, Bujanover Y, et al. A controlled double blind multicenter study of the effectiveness of 5-aminosalicylic acid in patients with Crohn’s disease in remission, J Clin Gastroenterol 1995 ; 20 : 203-6. 5 Marteau P, Cellier C. Effets indesirables de l’acide 5-aminosalicylique. Gastroenterol Clin Biol 1997 ; 21 : 377-86. 6 Munakata A, Yoshida Y, Muto T, Tsuchiya S, Fukushima T, Hiwatashi N, et al. Double blind comparative study of sulfasalazine and controlled-release mesalazine tablets in-the treatment of active ulcerative colitis. J Gastroenterol 1995 : 30 : 10X-l 1. 7 Haines JD. Hepatotoxicity after treatment with sulfasalazine. Postgrad Med J 1986 ; 79 : 193-4, 197-8. 8 Marinos G, Riley J, Painter DM, MC Caughan GW. Sulfasalazine-induced fulminant hepatic failure. J Clin Gastroenterol 1992 ; 14 : 132-5. 9 Waanders H, Thompson J. Kawasaki-like syndrome after treatment with mesalazine. Am J Gastroenterol 1991 ; 86 : 219-21, 10 Shear NH, Spielberg SP, Grant DM, Tang BK, Kalow W. Differences in metabolism of sulfonamides predisposing to idiosyncratic toxicity. Ann Intern Med 1986 ; 105 : 179-84. 1 1 Nakajima H, Munakata A, Yoshida Y. Adverse effects of sulfasalazine and treatment of ulcerative colitis with mesalazine. J Gastroenterol 1995 ; 30 : 115-7. 12 Hautekeete ML. Bourgeois N. Potvin P, Duville L. Revnaert H. Devis G, et al. Hyperiensitivity with hepatotoxicity to mesalazine after hypersensitivity to sulfasalazine. Gastroenterology 1992 ; 103 : 1925-7. 13 Tolia V. Sulfasalazine desensitization in children and adolescents with chronic inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1992 ; 87 : 1029-32.
Fait clinique
Hkpatite fulminante par la salazopyrine
chez deux enfants trait& pour une maladie de Crohn
M. Besnard l, D. Debray 2*, P. Durand 3, M. Fabre 4, C. Chardot 5, J.P. Ckzard ’ tService de gastroente’rologie et de nutrition pediatriques, hopital Robert-Deb&, 2service d’hepatologie pediatrique, jservice de kmimation pediatrique, jservice 5service de chirurgie pediatrique, hopital de Bicetre, 78, rue du General-Leclerc, (Recu le 5 juin
1998 ; accept6 le 7 decembre
48, boulevard Serurier, 75019 Paris; d’anatomopathologie, 94275 L.e Kremlin-Bice^tre cedex, France
1998)
R&urn6 Les effets secondaires de la salazopyrine sont habituellement dose-dependants et mineurs, alors que les reactions idiosyncrasiques, exceptionnelles, sont parfois Males. Observations. - Deux enfants ages de 10 ans, trait& par salazopyrine pour une maladie de Crohn, ont eu respectivement a 21 et 10 jours du debut du traitement une angine febrile suivie d’un rash cutane prurigineux et d’adenopathies. L’evolution a ete marquee par la persistance d’une fievre tlevte, I’apparition d’un ictere, d’une importante cytolyse hepatique et d’une insuffisance hepatocellulaire aigue. Dans l’hypothese d’une hepatite like a la salazopyrine, le traitement a CtC arr&tC respectivement aux 29~ et 24~ jours. La survenue d’une encephalopathie hepatique a conduit a la realisation d’une greffe de foie en urgence dans les deux cas. Conclusion. - La salazopyrine est une cause possible d’hepatite fulminante d’origine immunoallergique. L’interruption du traitement est urgente, mais il n’est pas certain qu’elle tvite l’evolution vers I’insuffisance htpatique aigue et la greffe de foie. Nous suggerons d’e’viter la prescription de la salazopyrine dans les maladies inflammatoires intestinales de I’enfant et preconisons I’utilisation des aminosalicylts purs, aussi efficaces et moins toxiques. 0 1999 Elsevier, Paris.
hkpatite fulminante I salazopyrine / Crohn (maladie de) I transplantation hkpatique Summary - Salazopyrin-induced fulminant hepatitis in two children treated for Crohn’s disease. The main adverse effects of salazopyrin are usually dose-dependant and mild. Exceptionally, idiosyncratic reactions occur which may be life-threatening, Case reports. - Two lo-year old children were treatedfor Crohn’s disease with salazopyrin. At day 21 and day 10 respectively, pharyngitis, rash, and fever were noted. During the following days, high-grade fever persisted, while jaundice, severe cytolysis and acute liver failure also occurred. Drug hepatotoxicity was suspected and salazopyrin was withdrawn on day 29 and day 24 respectively. Development of hepatic encephalopathy led to urgent liver transplantation in both cases. Conclusion. - Salazopyrin is a possible cause of fidminant immunoallergic hepatitis. Prompt therapeutic interruption is urgent, but it may not alter the outcome and or preclude the need for liver transplantation. We suggest that salazopyrin therapy be avoided in pediatric inflammator?, bowel disease whenever possible, and that the use of pure amino-salicylates be preferred. 0 1999 Elsevier, Paris.
hepatic encephalopathy I child I Crohn disease/liver transplantation I salicylates sulfasalazine
La salazopyrine est un medicament couramment prescrit dans les maladies inflammatoires du tube digestif, mais qui n’est pas d&rue d’effets indesirables (observes dans 5 a 55 % des cas [l]). 11sse limitent
* Correspondance
et tires a part:
D. Debray,
m&me adresse.
dans la majorite des cas a des troubles digestifs mineurs, dose-dependants, et peuvent done Ctre &ids en diminuant la dose de salazopyrine ou en debutant ce traitement a des dosesprogressivement croissantes. Les reactions immunoallergiques sont exceptionnelles, mais menacent parfois le pronostic vital. Huit observations d’hepatites immunoallergiques a la
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salazopyrine, dont deux d’Cvolution fulminante, ont CtC rapportCes chez l’enfant [l-3]. Nous rapportons deux nouvelles observations d’hCpatite fulminante chez des enfants trait& par salazopyrine pour une maladie de Crohn.
OBSERVATIONS Cas 1 Un garGon de 10 ans, d’origine hai’tienne, saris antCctdent particulier, a CtC hospitalist! pour des douleurs abdominales, une diarrhCe glairo-sanglante fibrile, des arthralgies diffuses et un abc&s perianal. Le diagnostic de maladie de Crohn Ctait confirm6 par la colonoscopie et les biopsies coliques. Un traitement par metronidazole et salazopyrine 2 la dose de 50 mg.kgml.jm1 Ctait alors dCbute’ et permettait une remission des sympt6mes. Trois semaines plus tard (j21), une fikvre 2 40 “C rkapparaissait, attribuCe j une angine CrythCmatopultacCe, traitCe saris effet par amoxicilline. I1 Ctait rChospitalisC B j23 en raison de la persistance d’une fibvre ClevCe g 39 “C, de l’apparition d’un rash CrythCmateux t&s prurigineux, d’une asthCnie importante, d’une anorexie et de nausCes. A l’admission, Ctaient not& un subictkre conjonctival, des ad& nopathies cervicales et une hCpatomCgalie. Les examens biologiques initiaux confirmaient l’atteinte hCpatique saris insuffisance hCpatocellulaire : bilirubine totale : 40 PM ; TGO : 5l0UI/L(N<50UI/L);TGP:220UI/L(N<40UI/L);TQ et facteur V : 100 %. II Ctait Cgalement note une hyperkosinophilie sanguine (840/mm3). Les sBrologies virales &taient nCgatives (virus d’Epstein-Barr, cytomCgalovirus, virus de I’hCpatite A, B et C). La concentration de gammaglobulines Ctait normale (12,8 g/L) et la recherche d’anticorps antitissus (antimuscle lisse, antirkticulum endoplasmique, facteur antinuclCaire) Ctait nCgative. Les 5 jours suivants, l’&olution Ctait marquCe par la persistance d’une hyperthermie & 40 “C, l’apparition d’une desquamation g&tralisCe et l’aggravation de l’atteinte hCpatique: la concentration de bilirubine totale atteignait 160 FM, les TGO 595 UI/L, les TGP 240 UYL. Le TQ Ctait B 30 %. L’hypothkse d’une hCpatite immunoallergique like & la salazopyrine Ctait CvoquCe et le traitement Ctait interrompu 2 j29 : une corticothCrapie par voie intraveineuse 2 2 mg.kg-‘.j-l a CtC dCbutCe. NCanmoins, l’insuffisance hCpatoce1lulaire s’aggravait rapidement et des signes d’encCphalopathie hCpatique apparaissaient, Cvoluant en moins de 12 heures vers un coma profond compliqut d’un Ctat de mal convulsif. Une transplantation hCpatique httdrogroupe incompatible Ctait effectuCe en urgence g j30, associCe g une splCnectomie. L’examen histologique du foie explant6 confirmait I’existence d’une n&rose hkpatocytaire massive et d’un infiltrat infldmmatoire majeur. La survenue d’un rejet hyperaigu prCcoce conduisit a la rkalisation d’une seconde transplantation hCpatique en urgence dans les suites de laquelle l’enfant d&&da de dkfaillance multiviscCrale secondaire a une aspergillose dis&minCe.
Cas 2 Une patiente de IO ans, d’origine tunisienne et antillaise, atteinte d’une maladie de Crohn s&&e Ctait traitCe par des corticoldes puis par le 5-amino-salicylate (5-ASA). L’Cvolution initiale Ctait satisfaisante, mais en raison d’une augmentation des enzymes pancrkatiques associCe j I’apparition de douleurs abdominales chroniques saris diarrhee, ni syndrome inflammatoire, l’hypoth&se d’une pancreatite induite par le 5-ASA a CtC CvoquCe et le traitement Ctait interrompu. Le relais ttait pris par la salazopyrine. Dix jours aprbs le d&but du traitement (jlO), une angine Crythe’mateuse Ctait notCe et traitCe par la pCnicilline. A j 19, app”raissaient brutalement une diarrhCe liquide non sanglante, une fibvre ?t 40 “C, une altCration de I’Ctat g&&al et des douleurs abdominales qui motivbent son hospitalisation B j23. 1\ l’examen, e’taient not& un exanthkme maculopapuleux prurigineux du tronc et des adknopathies diffuses saris he’patosplCnomCgalie. Les exatnens biologiques initiaux montraient une hyperleucocytose avec une hyperCosinophilie ?I 870/mm’, des cellules mononucl&es hyperbasophiles, un syndrome inflammatoire (vitesse de skdimentation j 37 mm, protCine C rCactive g 95 mg/L, fibrinoggne B 5,8 g/L), une cytolyse disc&e (TGO : 45 UI/L, TGP : 61 UI/L) et une hyperamylasCmie B 148 Ul/L (N < 90). L’Ctude des facteurs de la coagulation Ctait normale. La concentration d’IgG Ctait normale (I 2 g/L ; N = 6 2 I2 g/L). Le traitement par salazopyrine Ctait d’emblCe arr&tC et l’enfant ne recevait qu’un traitement par paracCtamo1 intraveineux ?I la dose de 40 mg.kgml.j-1. Le bilan bactCriologique et viral (virus d’Epstein-Barr, cytomCgalovirus, virus de l’htpatite A, B et C) Ctait nCgatif. La recherche d’anticorps antitissus (antimuscle lisse, antirCticulum endoplasmique, facteur antinuclkaire) Ctait nCgative. A j27, soit 4 jours plus tard, apparaissaient une hCpatomCgalie douloureuse, un ict&re cholestatique (bilirubine conjuguCe 55 FM, phosphatases alcalines 476 UI/L [N < 2801, gammaGT 241 UI/L [N < 401), une cytolyse majeure (TGO: 2 300 UIIL, TGP : 2 200 UI/L), et une insuffisance h+dtocellulaire &v&e (TQ 27 %, VII + X16 %, 11 33 %, V 54 %, hypoalbuminCmie B 22 g/L) malgrC l’arr&t du traitement par salazopyrine. La paracCtamolCmie Ctait basse, ?I I5 mmol/L (N = 66-l66), mais un traitement par N-a&y]-cystCine a 6tC SystCmatiquement donnk. L’aggravation rapide des fonctions de synthkse hCpatique (TQ et facteur V infkrieurs B 20 %) et l’apparition d’une enciphalopathie hCpatique de grade III conduisirent & pratiquer une transplantation hCpatique en urgence g j33. Macroscopiquement, le foie explant6 Ctait atrophique, sa capsule fripCe et de couleur viola&e, sibge d’une n&rose hCmorragique diffuse. L’examen histologique confirma I’existence d’une n&rose massive multilobulaire, touchant 95 % des hepatocytes. ne laissant persister que quelques ilots au contact des espaces portes (figure I). L’infiltrat inflammatoire Ctait mixte, associant des lymphocytes dont certains Ctaient active’s, a
Salaaopyrine quelques
plasmocytes
tion actuelle
et Cosinophiles
est favorable,
(figure
2).
et hkpatite
fulminante
645
L’Cvolu-
2 ans aprks la transplantation
hkpatique.
COMMENTAIRES La salazopyrine a CtClargement utilisCe dans la prise en charge des polyarthrites chroniques depuis 1930 et des maladies inflammatoires intestinales depuis 1960. Cependant, depuis 1982, les aminosalicylCs purs (5-ASA) ont pris le relais de la salazopyrine dans les indications digestives, car ils semblent &tre aussi efficaces et nettement moins toxiques 14-61. Durant ces trente dernikres annCes, plus de 40 cas d’hkpatites immunoallergiques likes B la prise de salazopyrine, et done de survenue indkpendante de sa dose, ont CtC rapport&, dont dix d’Cvolution fulminante [l-3, 7, 81. Le tableau clinique est t&s stCrCotypC mais trompeur comme dans nos observations. Les premiers symptBmes apparaissent 8 B 40 jours apr&s le dkbut du traitement et associent une fikvre ClevCe, un rash prurigineux et desquamant, des adknopathies p&-iphkriques, une pharyngite et une asthCnie profonde Cvoquant une mononuclCose infectieuse ou une maladie de Kawasaki [7, 91. L’atteinte hCpatique est souvent retardte et re’vClke par une htpatomCgalie douloureuse, un icti%re cholestatique et une cytolyse hCpatique souvent importante (sup& rieure 2 dix fois la normale). L’Cvolution, apr&s l’arrCt de la salazopyrine est souvent favorable. L’insuffisance hkpatocellulaire aiguE est exceptionnelle et imprkvisible. S’il est possible que le pronostic de l’atteinte hipatique soit 1%au dClai d’arr&t de la salazopyrine par rapport au dkbut des symptBmes, aucune corrklation entre ce dklai et la gravitC de l’atteinte hCpatique n’a &C dCmontrke. Ni le traitement par corticoi’des - dont le r8le physiopathoginique et 1’efficacitC sont discutCs et qui, de plus, peut favoriser les infections s&&es -, ni la N-ac&yl-cyst&ne ne semblent modifier l’&olution des hCpatites fulminantes d’origine immunoallergique [3, 7, 81. La meilleure prCvention reste 1’arrEt prCcoce et dCfinitif du mkdicament. L’analyse histologique du foie retrouve toujours une n&rose de degrC variable (de focale B subtotale dans les formes fulminantes), de si&ge prCf&entiellement centrolobulaire, associCe 2 un infiltrat inflammatoire polymorphe parfois B prCdominance d’kosinophiles, et B une cholestase intracanaliculaire. La salazopyrine est composCe d’une portion sulfamidCe (la sulfapyridine) et de 5-amino-salicylate, relies par un pont azotC. La sulfapyridine sert de transporteur et emp&che l’absorption du 5-ASA au niveau du gr&le, avant que la salazopyrine ne soit dCgradCepar les bactCries coliques, et lib&e le
Figure 1. N&rose hCpatique contluente et en pont en&e la veine centrolobulaire (0) et I’espace Porte (w). Trichrome de Masson, grossissement = I2 x.
Figure 2. Espace Porte &rgi eosinophiles (fl) et discrete grosnissement = 50 x.
par un infiltrat mononuclk? prolifkation ductulaire (v
riche en ). H.E.S..
5-ASA au niveau de la muqueuse du Glen. La sulfapyridine, appartenant g la famille des sulfamides, est prCsumee &tre responsable de 1’hCpatotoxicitC par &action d’hypersensibilite alors que la portion salicylCe n’a qu’une action topique et n’entraine de n&rose hCpatique qu’en cas de surdosage. Des prog&s importants ont CtC &alisCs dans la comprChension des mCcanismes immunoallergiques des hCpatites induites par les sulfamides. I1 semble que la &action allergique nCcessite la combinaison de deux facteurs mCtaboliques gCnCtiques: un phCnotype acCtyleur lent et un dCficit en un mCcanisme de protection mCdiC par la voie du cytochrome P450 favorisant la transformation du mCdicament en mktabolites rCactifs capables de se lier de faGon covalente sur des prote’ines hCpatiques et de les transformer en antigknes susceptibles d’induire une
646
M. Besnard
reaction d’hypersensibilite [lo]. L’hepatotoxicite des aminosalicyles puts est faible et exceptionnelle et dans 80 % des cas, les sujets into&ants a la salazopyrine tolerent saris probleme le 5-ASA [5, II]. Cependant, certains patients peuvent manifester des reactions immunoallergiques analogues a celles provoquees par la salazopyrine au moment de l’introduction du 5-ASA per OS ou en lavement [7, 9, 121. La desensibilisation est le plus souvent illusoire et dangereuse [13]. La reintroduction des sulfamides doit &tre proscrite et celle des salicylts, sous forme de 5-ASA ou de disalicyk (azodisalicylate), doit &tre extremement prudente en raison de la possibilite d’allergie croisee entre le 5-ASA et la salazopyrine [ 121. CONCLUSION L’hepatotoxicite like a la salazopyrine est peu frequente mais peut etre fatale saris qu’aucun marqueur ne permette de le p&dire. La survenue d’un syndrome mononucleosique dans le mois qui suit sa prescription doit faire pratiquer un bilan hepatique complet afin de depister la souffrance hepatique. L’arret du traitement s’impose immediatement, ce delai conditionnant souvent le pronostic. L’evolution est imprevisible et I’hepatotoxicite peut se poursuivre une fois le phenomene enclenche et prendre alors un tournant irreversible dans les dix jours. L’utilisation exclusive des composes salicylts purs dans les maladies inflammatoires du tube digestif de l’enfant, aussi efficaces et moins toxiques, pourrait permettre d’eviter cette complication gravissime, quoique exceptionnelle.
et al
RtiFfiRENCES 1 Boyer DL, Li BU, Fyda JN, Friedman RA. Sulfasalazine-induted hepatotoxicity in children with inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1989 ; 8 : 528-32. 2 Larcan A, Lambert H, Janot C, Perarnaud J, Delorme N, Tonne1 F. Hepatite mortelle au tours d’un traitement par sulfasalazine. ThCrapie 1982 ; 37 : 3 15-9. 3 Ribe J, Benkov KJ, Thung SN, Shen SC, Leleiko NS. Fatal massive hepatic necrosis: a probable hypersensitivity reaction to sulfasalazine. Am J Gastroenterol 1986 ; 81 : 205-8. 4 Arber N, Odes HS, Fireman Z, Lavie A, Broide E, Bujanover Y, et al. A controlled double blind multicenter study of the effectiveness of 5-aminosalicylic acid in patients with Crohn’s disease in remission, J Clin Gastroenterol 1995 ; 20 : 203-6. 5 Marteau P, Cellier C. Effets indesirables de l’acide 5-aminosalicylique. Gastroenterol Clin Biol 1997 ; 21 : 377-86. 6 Munakata A, Yoshida Y, Muto T, Tsuchiya S, Fukushima T, Hiwatashi N, et al. Double blind comparative study of sulfasalazine and controlled-release mesalazine tablets in-the treatment of active ulcerative colitis. J Gastroenterol 1995 : 30 : 10X-l 1. 7 Haines JD. Hepatotoxicity after treatment with sulfasalazine. Postgrad Med J 1986 ; 79 : 193-4, 197-8. 8 Marinos G, Riley J, Painter DM, MC Caughan GW. Sulfasalazine-induced fulminant hepatic failure. J Clin Gastroenterol 1992 ; 14 : 132-5. 9 Waanders H, Thompson J. Kawasaki-like syndrome after treatment with mesalazine. Am J Gastroenterol 1991 ; 86 : 219-21, 10 Shear NH, Spielberg SP, Grant DM, Tang BK, Kalow W. Differences in metabolism of sulfonamides predisposing to idiosyncratic toxicity. Ann Intern Med 1986 ; 105 : 179-84. 1 1 Nakajima H, Munakata A, Yoshida Y. Adverse effects of sulfasalazine and treatment of ulcerative colitis with mesalazine. J Gastroenterol 1995 ; 30 : 115-7. 12 Hautekeete ML. Bourgeois N. Potvin P, Duville L. Revnaert H. Devis G, et al. Hyperiensitivity with hepatotoxicity to mesalazine after hypersensitivity to sulfasalazine. Gastroenterology 1992 ; 103 : 1925-7. 13 Tolia V. Sulfasalazine desensitization in children and adolescents with chronic inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1992 ; 87 : 1029-32.