Hypertension pulmonaire : définition, diagnostic et nouvelle classification

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HYPERTENSION PULMONAIRE EN MÉDECINE INTERNE

Dossier thématique

Mise au point

Presse Med. 2014; 43: 935–944 ß 2014 Elsevier Masson SAS Tous droits réservés.

Hypertension pulmonaire : définition, diagnostic et nouvelle classification Andrei Seferian1,2,3, Gérald Simonneau1,2,3

1. Université Paris-Sud, faculté de médecine, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, France 2. AP–HP, hôpital Bicêtre, DHU Torino, centre de référence de l’hypertension pulmonaire sévère, service de pneumologie et réanimation respiratoire, 78, rue du Général-Leclerc, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France 3. Inserm UMR-S 999, LabEx Lermit, hypertension artérielle pulmonaire, physiopathologie et innovation thérapeutique, centre chirurgical Marie-Lannelongue, 92350 Le Plessis-Robinson, France

Correspondance :

Key points Pulmonary hypertension: Definition, diagnostic and new classification Pulmonary hypertension (PH): mean pulmonary arterial pressure (mPAP)  25 mmHg on right heart catheterization at rest. Pulmonary arterial hypertension (PAH): mPAP  25 mmHg, pulmonary capillary wedge pressure (PCWP)  15 mmHg and pulmonary vascular resistances (PVR) > 3 Wood units. Patients with compatible symptoms (exertional dyspnea, syncopes, signes of right heart failure) can show signs of PH on cardiac echography and therefore need to be investigated in search of the cause of PH. After ruling out the frequent causes of PH (left heart and chronic respiratory diseases), the V/Q lung scan is used to screen for patients with post-embolic PH, that need to be further investigated hemodynamically and radiologically in order to decide operability. For the rest of the patients, only right heart catheterization can identify patients with precapillary PH and these patients must be further evaluated (clinically, by blood samples and by

tome 43 > n89 > septembre 2014 http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.005

Points essentiels Hypertension pulmonaire (HTP) : pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm)  25 mmHg au moment du cathétérisme cardiaque droit au repos. Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) : PAPm  25 mmHg, pression capillaire pulmonaire (PCP)  15 mmHg mmHg et résistances vasculaires pulmonaires (RVP) > 3 unités Wood. Les patients ayant des symptômes compatibles (dyspnée, syncopes, signes d’insuffisance cardiaque droite) peuvent avoir à l’échographie cardiaque des signes d’HTP et doivent être évalués pour en rechercher la cause. Après avoir éliminé les causes fréquentes d’HTP (maladies du coeur gauche ou maladies respiratoires chroniques), la scintigraphie pulmonaire permet de déceler les patients avec des formes d’HTP post-emboliques, qui peuvent bénéficier d’un traitement chirurgical après un bilan hémodynamique et d’imagerie. Pour les autres patients, seul le cathétérisme cardiaque droit peut affirmer le diagnostic d’HTP pré-capillaire qui, après un bilan exhaustif (clinique, biologique et d’imagerie), peut être classée dans un groupe pour pouvoir bénéficier d’une prise en charge adaptée.

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Disponible sur internet le : 12 août 2014

Andrei Seferian, Hôpital de Bicêtre, DHU Torino, centre de référence de l’hypertension pulmonaire sévère, 78, rue du Général-Leclerc, 94270 Le KremlinBicêtre, France. [email protected]

A Seferian, G Simonneau

imaging techniques) in order to be classified in one the PH groups of the classification. For the future the discovery of novel risk factors and understanding the mechanism involved with the already known ones represent two major points of research.

Pour le futur, la découverte de nouveaux facteurs de risque et la compréhension des mécanismes déjà reconnus dans le développement des formes d’HTP sont deux objectifs majeurs de recherche.

Définition et controverses Le diagnostic et la classification des hypertensions pulmonaires (HTP) ont été au centre des débats de plusieurs symposiums au cours de ces quarante dernières années : Genève 1973, Evian 1998, Venise 2003, Dana Point 2008 et Nice en 2013. La dernière définition de l’HTP tient compte de la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) mesurée au moment du cathétérisme cardiaque droit, qui doit être supérieure ou égale à 25 mmHg [1]. Pour le moment, nous ne disposons pas de suffisamment de données pour pouvoir définir une hypertension pulmonaire à l’effort [1]. L’ancienne définition qui parlait d’une PAPm à l’effort  30 mmHg a été abandonnée en 2008, principalement en raison d’une grande variabilité de l’hémodynamique à l’effort selon l’âge et de l’impossibilité d’imposer un standard unique pour l’épreuve d’effort. L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est définie par une PAPm  25 mmHg, une pression capillaire pulmonaire (PCP)  15 mmHg (télé-expiratoire) et des résistances vasculaires pulmonaires (RVP) > 3 unités Wood au moment du cathétérisme cardiaque droit [1]. Les RVP sont calculées en tenant compte du débit cardiaque (DC) selon la formule : (PAPm-PCP) / DC.

Diagnostic et recommandations pour la réalisation du cathétérisme cardiaque droit

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L’examen essentiel pour le diagnostic de l’hypertension pulmonaire est le cathétérisme cardiaque droit. La clé pour avoir une homogénéité dans le diagnostic et la prise en charge des HTP est de suivre les recommandations actuelles pour sa réalisation [2] :  examen effectué dans des centres experts pour éviter les complications potentiellement fatales du geste ;  utilisation d’une sonde Swan Ganz pour la mesure systématique des pressions de l’oreillette droite (POD), ventricule droit (PVD), artère pulmonaire (PAP) et la pression artérielle pulmonaire d’occlusion (PAPO) – reflet de la pression capillaire pulmonaire ; mesure du débit cardiaque et de la saturation en oxygène du sang veineux de l’artère pulmonaire (SvO2) ;  calibrage du système hémodynamique en montant la tête de pression pour le « zéro atmosphérique » au niveau







mi-thoracique (à la moitié de la distance entre le sternum et la surface de la table) ; le ballonnet de la sonde doit être gonflé dans l’oreillette droite en évitant de gonfler et dégonfler le ballonnet à répétition à cause du risque de rupture de l’artère pulmonaire ; idéalement, la mesure du débit cardiaque doit être faite par la méthode directe de Fick, en mesurant la consommation exacte d’oxygène, mais la technique reste peu disponible. Un bon compromis est la méthode de thermodilution qui offre des résultats fiables même en cas de bas débit ou d’insuffisance tricuspidienne importante ; le test de vasoréactivité pulmonaire est utilisé pour déterminer les « répondeurs » au traitement par inhibiteurs calciques. Il est positif en cas de baisse de la PAPm de minimum 10 mmHg jusqu’à une valeur < 40 mmHg avec une augmentation ou une conservation du débit cardiaque. Le plus souvent, le produit utilisé est l’oxyde nitrique inhalé (10 à 20 parts per million) ; les alternatives sont l’epoprosténol (2–12 ng/kg/min), l’iloprost (5 mg) ou l’adénosine (50 à 350 mg/min).

Stratégie diagnostique devant une suspicion d’HTP L’hypertension pulmonaire doit toujours être recherchée chez un patient ayant une dyspnée non expliquée, des épisodes de syncopes ou des signes d’insuffisance cardiaque droite. Malgré la médiatisation de ces dernières années, l’HTP reste une maladie diagnostiquée dans la plupart des cas à un stade très avancé. L’échographie cardiaque est l’examen non invasif le plus utilisé pour le screening des patients. Elle permet d’estimer la PAP systolique en fonction du flux de l’insuffisance tricuspidienne et de l’état volémique estimé par la mesure de la veine cave inférieure. Une fois le diagnostic d’HTP retenu, la stratégie diagnostique va consister à trouver une cause à cette HTP pour pouvoir la classer dans un des 5 groupes (figure 1 et encadre´ 1). Initialement, il faut éliminer une HTP secondaire soit à une maladie du coeur gauche (HTP du groupe 2), soit à une maladie respiratoire chronique (HTP du groupe 3), les deux causes les plus fréquentes d’HTP. Dans la plupart des cas, le traitement de ces deux formes consiste en une amélioration de la prise en charge cardiovasculaire ou respiratoire. Les formes graves d’HTP des tome 43 > n89 > septembre 2014

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Hypertension pulmonaire en me´ decine interne

Figure 1 Stratégie diagnostique devant une hypertension pulmonaire HTP : hypertension pulmonaire ; HTAP : hypertension artérielle pulmonaire ; ECG : électrocardiogramme ; EFR : épreuves fonctionnels respiratoires ; DLCO : diffusion libre du monoxyde de carbone ; VD : ventricule droit ; PAPm : pression artérielle pulmonaire moyenne ; PCP : pression capillaire pulmonaire ; RVP : résistances vasculaires pulmonaires ; MVO : maladie veino-occlusive ; HCP : hémangiomatose capillaire pulmonaire. Adapté de [8].

tome 43 > n89 > septembre 2014

S’il ne s’agit pas d’une HTP des groupes 2 ou 3, la réalisation d’une scintigraphie pulmonaire va permettre de diagnostiquer une HTP post-embolique (groupe 4) sur la présence des défauts perfusionnels non matchés en ventilation. Dans ce cas, le bilan doit

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groupes 2 et 3 qui associent une dysfonction du ventricule droit doivent être référées à des centres experts pour une évaluation hémodynamique invasive et pour la recherche d’autres causes d’HTP qui peuvent être associées.

A Seferian, G Simonneau

Encadre´ 1

5.3 Troubles métaboliques : glycogénose, maladie de Gaucher,

Nouvelle classification des hypertensions pulmonaires Nice 2013

5.4 Divers : obstruction tumorale, médiastinite fibrosante,

Groupe 1. Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) 1.1 Idiopathique 1.2 Héritable 1.2.1 BMPR2

dysthyroïdie insuffisance rénale chronique, hypertension pulmonaire segmentaire BMPR2 : bone morphogenetic protein receptor type II ; CAV1 : caveolin-1 ; ENG : endogline.

1.2.2 ALK1, ENG, SMAD-9, CAV1, KCNK3 1.2.3 Inconnue 1.3 Induite par une drogue ou une toxine 1.4 Associée à : 1.4.1 des maladies du tissu conjonctif ; 1.4.2 une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ; 1.4.3 une hypertension portale ; 1.4.4 une cardiopathie congénitale ; 1.4.5 une schistosomiase. Groupe 1’. Maladie veino-occlusive pulmonaire et/ou hémangiomatose capillaire pulmonaire (HCP) Groupe 1’’. Hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né Groupe 2. Hypertension pulmonaire associée à des maladies du coeur gauche 2.1 Dysfonction systolique du ventricule gauche 2.2 Dysfonction diastolique du ventricule gauche 2.3 Maladies valvulaires 2.4 Obstructions congénitales ou acquises au niveau du tract d’éjection ou de remplissage du ventricule gauche et cardiomyopathies congénitales Groupe 3. Hypertension pulmonaire associée à des maladies pulmonaires et/ou une hypoxémie 3.1 Broncho-pneumopathie chronique obstructive

Classification

3.2 Maladie pulmonaire interstitielle (MPI)

La dernière classification des HTP de Nice en 2013 reprend les cinq groupes déjà reconnus depuis le symposium d’Evian en 1998, quand les termes d’HTP « primitive » et « secondaire » ont été abandonnés : groupe 1 – les HTAP, groupe 2 – les HTP associés à des maladies du coeur gauche, groupe 3 – les HTP associés à des maladies respiratoires chroniques, groupe 4 – les HTP post-emboliques, groupe 5 – les HTP associés à des mécanismes multifactoriels incertains (encadre´ 1) [1].

3.3 Autres maladies pulmonaires avec pattern restrictif et obstructif mixte 3.4 Troubles respiratoires du sommeil 3.5 Hypoventilation alvéolaire 3.6 Exposition chronique aux hautes altitudes 3.7 Anomalies du développement Groupe 4. Hypertension pulmonaire thromboembolique chronique Groupe 5. Hypertension pulmonaire ayant des mécanismes multifactoriels incertains 5.1 Troubles hématologiques : anémie hémolytique chronique, syndrome myéloprolifératif, splénectomie 5.2 Troubles systémiques : sarcoïdose, histiocytose à cellules de Langerhans pulmonaire, lymphangioléiomyomatose

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être poursuivi pour évaluer la gravité hémodynamique de l’HTP et l’opérabilité en fonction de la présence de séquelles postemboliques au niveau proximal sur l’angioscanner thoracique et/ou l’angiographie pulmonaire. La scintigraphie pulmonaire ne permet pas de déceler les patients avec HTAP associée à une maladie veino-occlusive et reste un examen de dépistage seulement pour les HTP post-emboliques [3]. Si la scintigraphie pulmonaire est normale, l’étape suivante consiste dans la réalisation d’un cathétérisme cardiaque droit pour affirmer le caractère pré- ou post-capillaire de l’HTP. En cas d’HTP pré-capillaire, il est nécessaire de réaliser un bilan à la recherche d’une potentielle cause : stigmates cliniques et sérologiques de maladies auto-immunes, historique personnel d’exposition à des médicaments ou toxiques, sérologies des hépatites virales, sérologie VIH, bilan thyroïdien, échographie abdominale à la recherche d’une hypertension portale. En absence de cause retrouvée, l’HTAP est considérée comme étant idiopathique. Une évaluation génétique peut être proposée dans des centres experts. Tous les tests ont pour but une compréhension optimale des mécanismes responsables du développement de l’HTAP au cas par cas pour pouvoir proposer un traitement adapté.

Groupe 1 : hypertensions artérielles pulmonaires (HTAP) Le groupe 1 des HTP inclut l’HTAP idiopathique, héritable ou associée à des conditions cliniques comme les connectivites, l’infection VIH, l’hypertension portale ou l’exposition à différents toxiques. Elles ont toutes en commun une atteinte des artérioles pulmonaires avec un diamètre inférieur à 500 mm. Les lésions histologiques typiques sont : une tome 43 > n89 > septembre 2014

Hypertension pulmonaire : définition, diagnostic et nouvelle classification

hypertrophie de la média, une prolifération de l’intima, un épaississement de l’adventitia, des infiltrats inflammatoires périvasculaires qui vont déterminer l’apparition d’un remodelage artériel pulmonaire avec des lésions plexiformes et de la thrombose in situ [4,5]. HTAP idiopathique (HTAPi) C’est une forme d’hypertension pulmonaire sans facteur de risque identifié, ni contexte familial. Compte tenu de ces caractéristiques, il n’existe pas de programme de screening fiable pour ces patients et par conséquence le diagnostic reste tardif [6,7]. Ces dernières années, nous avons pu observer des changements par rapport au profil classique d’HTAP idiopathique : la femme jeune sans antécédents, décrite initialement dans la littérature. Maintenant, le sex-ratio est à 1 et il existe de plus en plus de patients âgés avec des comorbidités importantes [6,8]. HTAP héritable Le gène le plus connu et le plus étudié dans l’HTAP héritable reste le gène BMPR2 – bone morphogenic protein receptor type 2, membre de la super-famille tumor growth factor (TGF) – bêta [9]. Des mutations du gène BMPR2 sont retrouvées dans 80 % des familles avec des cas multiples d’HTAP [9]. Des mutations d’autres gènes de la même super-famille TGFb sont impliquées dans des rares cas d’HTAP héritable : activin-like receptor kinase-1 (ALK1) [10], endogline (ENG) [11] ou SMAD-9 [12]. Plus récemment, deux autres gènes ont été associés à des cas

d’HTAP héritable : le gène KCNK3 – qui code des canaux potassiques [13] et le gène cave´olin (CAV)-1 – qui code une protéine de la membrane cavéolaire abondante dans les cellules endothéliales pulmonaires [14]. À ce jour, pour approximativement 20 % des formes familiales d’HTAP, aucun gène n’a été identifié.

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HTAP induite par une drogue ou une toxine Elle fait partie du groupe 1 des HTP et a été une des premières formes d’HTAP avec une cause reconnue après l’épidémie de cas d’HTAP post-prise d’anorexigènes des années 1960 [15]. Le tableau I reprend les principaux médicaments et toxiques susceptibles d’induire une HTAP et le niveau de risque pour chaque produit : certain, probable, possible ou peu probable, en fonction des données disponibles à ce jour. Les patients atteints d’HTAP induite par la prise de fenfluramine et dexfenfluramine ont les mêmes caractéristiques cliniques, fonctionnelles, hémodynamiques et génétiques que l’HTAP idiopathique, suggérant que l’exposition à ces anorexigènes serait un facteur déclenchant de l’HTAP n’influençant pas l’évolution clinique de la maladie [15,16]. L’hypothèse principale suggère qu’il existe une interaction entre l’aminorex et les dérivés de la fenfluramine et la voie de la sérotonine, un puissant agent vasoconstricteur et mitogène pour les cellules musculaires lisses [17]. Le benfluorex (Mediator, Laboratoires Servier, France) a été utilisé en Europe depuis 1976 comme un médicament hypoglycémiant et hypolipémiant. Il fait partie de la même classe des

Tableau I

Niveau de risque

Définition

Médicaments et toxiques en cause

Association basée sur l’apparition d’une épidémie ou sur les résultats d’une vaste étude épidémiologique multicentrique

Aminorex Fenfluramine Dexfenfluramine Benfluorex Huile de colza Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

Probable

Association basée sur les résultats d’une étude monocentrique cas-témoins ou sur plusieurs séries de cas

Amphétamines, Méthamphétamines L-tryptophane Dasatinib

Possible

Médicaments aux mécanismes d’action similaires à ceux des catégories « certain » ou « probable » mais non encore étudiés

Cocaïne Phénylpropanolamine Millepertuis Agents de chimiothérapie Interféron a et b Dérivés d’amphétamines

Association non confirmée par une étude épidémiologique

Contraceptifs oraux Œstrogènes Tabac

Certain

Peu probable

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Médicaments et toxiques susceptibles d’induire une HTAP et niveau de risque

A Seferian, G Simonneau

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dérivés de fenfluramine et il a comme métabolite final, la norfenfluramine, similaire à l’isoméride. En 2012, Savale et al. ont publié une série de 85 cas d’HTP associés à un antécédent d’exposition au benfluorex, dont 70 cas correspondant à des HTAP pré-capillaires avec des caractéristiques cliniques, fonctionnelles et hémodynamiques proches de l’HTAP idiopathique [18]. Un quart de ces patients a également été exposé aux dérivés de fenfluramine avant le benfluorex et un tiers avait un autre facteur de risque d’HTP [18]. Un quart des patients avait des valvulopathies mitrales et/ou aortiques [18]. L’originalité du rapport consiste justement en cette haute fréquence des atteintes « doubles » valvulaires mitro-aortiques et vasculaires pulmonaires, par rapport au valvulopathies isolées décrites dans les années 1990 avec les dérivés de la fenfluramine [18]. Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) comme l’imatinib, le dasatinib ou le nilotinib ont transformé le pronostic de la leucémie myéloïde chronique mais, en raison de leur mécanisme complexe d’action, sont associés à de nombreux effets indésirables. L’imatinib agit également sur la voie du platelet derived growth factor (PDGF), reconnue comme étant impliquée dans l’HTAP. Le produit été testé comme traitement de l’HTAP, mais les études ont été interrompues en raison des effets indésirables : hématomes sous-duraux et toxicité cardiaque directe [19]. Cependant, le dasatinib, un autre ITK inhibiteur du PDGF, a été associé au développement de plusieurs cas d’HTAP. Montani et al. ont rapporté 9 cas d’HTP pré-capillaires modérées à sévères associées à la prise de dasatinib [20]. À 4 mois de l’arrêt du médicament, des améliorations hémodynamiques ont été constatées chez 8 patients sur 9. À 9 mois, la plupart des patients n’avaient toujours pas une hémodynamique normale malgré l’introduction d’un traitement spécifique pour l’HTAP et 2 patients étaient décédés [20]. Avec la découverte de 4 cas supplémentaires, le nombre total de cas déclarés en France est passé à 13. Tenant compte du nombre de patients potentiellement exposés au dasatinib en France (2900 patients), l’incidence la plus basse des HTAP associées au dasatinib est estimée à 0,45 %, ce qui représente plus que l’incidence des HTAP associées aux anorexigènes [20]. Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) sont déjà des facteurs de risque reconnus pour l’hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HTPPNN) – groupe 1’’. Plusieurs études réalisées ces quinze dernières années ont démontré l’association entre leur utilisation par les femmes enceintes et l’incidence de l’HTPPNN. L’étude la plus récente, menée chez 30 000 femmes, a montré que l’utilisation des IRS tard pendant la grossesse a été associée à une augmentation de 2 fois le risque de développement de l’HTPPNN [21]. Pour l’instant, il n’existe pas d’association entre l’utilisation des IRS et l’HTAP chez l’adulte. En analysant le Registre français des HTP, 53 patients avec une HTAP et une exposition à l’interféron (IFN) a ou b ont été retrouvés [22]. Quarante-huit patients avaient reçu de l’IFN-a pour une hépatite C chronique et avaient comme facteur

confondant une infection VIH et/ou une hypertension portale [22]. Les 5 patients sous IFN-b le recevaient pour une sclérose en plaques et n’avaient pas de facteur de risque pour une HTAP [22]. En plus, 16 autres patients avec une HTAP et une infection avec le virus de l’hépatite C ont aggravé leur hémodynamique après l’introduction de l’IFN-a [22]. Le mécanisme potentiellement impliqué est une libération plus importante d’endothéline-1 par les cellules endothéliales pulmonaires suite au contact avec l’IFN, mais pour l’instant, compte tenu des nombreux facteurs confondants, l’IFN a été retenu seulement parmi les causes possibles d’HTAP associées à la prise d’un médicament. D’autres médicaments ont été impliqués dans l’apparition de quelques cas d’HTAP sans que l’association soit certaine : les amphétamines et ses dérivés, les agents de chimiothérapie ou la phénylpropanolamine. Pour vérifier ces pistes et pouvoir détecter d’autres nouveaux produits potentiellement toxiques au niveau vasculaire pulmonaire, il est très important d’obtenir une histoire complète des expositions médicamenteuses pour chaque nouveau patient diagnostiqué avec une HTAP. HTAP associée des maladies du tissu conjonctif Parmi les maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie est la plus souvent associée à une HTAP avec une prévalence entre 7 et 12 % des patients sclérodermiques [23]. Leur pronostic est plus sombre par rapport aux autres sous-groupes d’HTAP et, par conséquence, le diagnostic doit être précoce pour améliorer la prise en charge [23]. Dans le suivi des patients sclérodermiques, l’échographie cardiaque doit être annuelle et les patients à risque doivent passer un cathétérisme cardiaque droit dans les meilleurs délais. L’HTAP n’est pas la seule forme d’HTP chez les patients sclérodermiques, qui peuvent être touchés par une fibrose pulmonaire responsable d’une HTP secondaire ou peuvent avoir une dysfonction diastolique du ventricule gauche. En absence de fibrose pulmonaire, l’HTAP peut être également observée chez les patients avec un lupus érythémateux, une connectivite mixte, un syndrome Gougerot Sjögren, une polyarthrite rhumatoïde ou une polymyosite mais sa prévalence reste inconnue – probablement plus basse que celle associée à la sclérodermie. HTAP associée à l’infection par le VIH L’HTAP est une complication rare de l’infection par le VIH avec une prévalence estimée de 0,5 % [24]. Depuis l’introduction des thérapies antirétrovirales, puis du traitement spécifique de l’HTAP dans la pratique courante, le pronostic de la maladie s’est amélioré progressivement et, à ce jour, nous pouvons même constater des normalisations hémodynamiques chez les patients HTAP-VIH [24]. Le mécanisme de ce phénomène n’est pas clair : le virus n’étant pas été retrouvé au niveau de l’endothélium pulmonaire, l’hypothèse principale incrimine un processus inflammatoire indirect par une augmentation des cytokines pro-inflammatoires, des facteurs de croissance ou de l’endothéline, entraîné par le virus [24]. tome 43 > n89 > septembre 2014

Hypertension pulmonaire : définition, diagnostic et nouvelle classification

L’hypertension porto-pulmonaire est retrouvée chez 2 à 6 % des patients ayant une hypertension portale [25]. L’apparition de cette forme d’HTAP est indépendante de la gravité de la maladie hépatique, mais le pronostic à long terme dépend de celle-ci et de l’hémodynamique au cathétérisme cardiaque droit. Par rapport à l’HTAPi, les données concernant la survie sont discordantes entre les registres français et américain : une meilleure survie vs HTAPi dans le registre français et le contraire dans le registre américain REVEAL [25,26]. Cette différence provient probablement du recrutement des patients, avec aux États-Unis des patients référés pour une transplantation hépatique ayant une cirrhose grave, et en France, des patients avec une cirrhose modérée [25,26]. HTAP associée une cardiopathie congénitale Grâce aux progrès médicaux de ces dernières années, de plus en plus de patients avec une cardiopathie congénitale atteignent l’âge adulte. On estime qu’environ 10 % de ces patients ont une

Encadre´ 2 Nouvelle classification des hypertensions artérielles pulmonaires associées à des cardiopathies congénitales – Nice 2013 Syndrome Eisenmenger Inclut tous les défets intra et extracardiaques qui se manifestent au départ par un shunt systémique-pulmonaire et qui progressent entraînant une élévation des résistances vasculaires pulmonaires (RVP) et l’inversion du shunt (pulmonaire-systémique) ou un shunt bidirectionnel ; les patients ont dans la plupart des cas une cyanose, une polyglobulie et une atteinte multi-organe. Shunts gauches – droits 

Corrigeables

Non-corrigeables Incluent les défets modérés à larges : les RVP sont augmentées de façon légère à modérée, le shunt systémique-pulmonaire est toujours prévalent et la cyanose est absente 

Hypertension artérielle pulmonaire associée à une découverte fortuite de cardiopathie congénitale Élévation importante des RVP dans un contexte de défets cardiaques minimes, qui n’explique pas ce niveau très important des RVP ; le tableau clinique est similaire à l’HTAP idiopathique. La fermeture de ces défets est contre-indiquée. Hypertension artérielle pulmonaire post-opératoire La cardiopathie congénitale a été corrigée chirurgicalement, mais l’HTAP soit persiste dans le post-opératoire immédiat soit va réapparaitre des mois ou des années après la chirurgie. Le phénotype clinique est souvent grave.

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HTAP associée. Pour faciliter et homogénéiser le diagnostic et par conséquence la prise en charge, une nouvelle classification des HTAP associées à des cardiopathies congénitales a été proposée lors du congrès de Nice en 2013 (encadre´ 2) [1]. Tout patient ayant une cardiopathie congénitale et une suspicion d’HTAP doit être évalué dans des centres spécialisés qui peuvent proposer au cas par cas, soit une correction de la cardiopathie si c’est possible, soit une thérapie médicamenteuse et même une transplantation cardiopulmonaire en dernier recours. HTAP associée à une schistosomiase Depuis 2008, l’HTAP associée à une schistosomiase fait partie du groupe 1 des HTP. La schistosomiase touche 200 millions de personnes au niveau mondial, dont 10 % vont développer la forme hépatosplénique [27,28]. Parmi les patients avec atteinte hépatosplénique, 5 % vont avoir une HTAP qui devient par conséquence la forme d’HTAP la plus courante au monde [27,28]. Le mécanisme est multifactoriel, impliquant l’hypertension porto-pulmonaire, l’inflammation locale due aux oeufs de schistosoma et l’obstruction mécanique par les oeufs. Le résultat se traduit par des modifications histologiques artérielles pulmonaires à type de lésions plexiformes, similaires à ceux de l’HTAPi [27]. La mortalité de l’HTAP associée à la schistosomiase peut atteindre 15 % à 3 ans, mais les traitements spécifiques de l’HTAP semblent améliorer le pronostic [28].

Groupe 1’ : maladie veino-occlusive pulmonaire et hémangiomatose capillaire pulmonaire La maladie veino-oclusive (MVO) et l’hémangiomatose capillaire pulmonaire (HCP) sont des pathologies rares et graves. Sur le plan histologique, la MVO et l’HCP sont caractérisées, en proportions différentes, par une prolifération intimale au niveau des veines septales associée à une dilatation et une prolifération des capillaires pulmonaires [29]. Comme la preuve anatomopathologique est difficile à obtenir chez les patients avec une HTP, une approche non invasive incluant la tomodensitométrie thoracique, la fonction respiratoire, les paramètres gazométriques et le lavage broncho-alvéolaire est fiable dans la pratique courante pour affirmer le diagnostic [29] (tableau II). La maladie se présente soit comme des cas sporadiques, soit comme une forme familiale avec une transmission récessive, le gène EIF2AK4 étant impliqué [29,30].

Groupe 1’’ : hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né L’HTPPNN a été décrite après l’utilisation des IRS par la femme enceinte et reste une forme d’HTP grave avec une mortalité élevée. Dans la classification des HTP Dana Point (2008), l’HTPPNN faisait partie du groupe 1, mais dans la nouvelle classification elle a été encadrée dans un groupe 1’’, car elle présente plus de différences que de similitudes avec les HTAP du groupe 1 [1,21].

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HTAP associée une hypertension portale

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A Seferian, G Simonneau

Tableau II Approche non invasive pour le diagnostic de la maladie veinoocclusive Scanner thoracique

Épreuves fonctionnels respiratoires Gaz du sang Lavage broncho-alvéolaire

Micronodules flous Lignes septales Adénopathies médiastinales DLCO effondré Hypoxémie Signes d’hémorragie intra-alvéolaire avec présence de sidérophages

DLCO : diffusion libre du monoxyde de carbone.

Groupe 2 : hypertension pulmonaire associée à des maladies du coeur gauche C’est probablement la forme la plus fréquente d’HTP. À part les valvulopathies, le mécanisme le plus souvent retrouvé consiste en une dysfonction diastolique du ventricule gauche qui va entraîner une élévation des pressions de remplissage de celuici, une augmentation de la pression auriculaire gauche et, par conséquence, une augmentation passive de la pression artérielle pulmonaire [31]. Sur le plan hémodynamique, ces patients avec une HTP post-capillaire « pure » ont une PCP > 15 mmHg et un gradient de pression diastolique (GPD = PAPd-PCP) < 7 mmHg. L’objectif pour ces patients est l’optimisation de leur traitement cardiologique en essayant de corriger leurs facteurs de risques. En fonction des résultats du cathétérisme cardiaque droit, les patients ayant un GPD > 7 mmHg ont une HTP post-capillaire avec une composante pré-capillaire et les traitements spécifiques de l’HTAP ont été déjà testés dans de petites études sans résultats concluants jusqu’à présent [1,31,32].

Groupe 3 : hypertension pulmonaire associée à des maladies pulmonaires et/ou une hypoxémie

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Les mécanismes impliqués dans cette forme d’HTP sont soit une hypoxie alvéolaire, conséquence d’un apport insuffisant en oxygène, soit une vasoconstriction hypoxique, mécanisme réflexe dans les maladies respiratoires chroniques obstructives ou restrictives. En fonction de l’hémodynamique artérielle pulmonaire, on distingue trois groupes de patients avec des maladies respiratoires chroniques : (i) patients sans HTP (PAPm < 25 mmHg), (ii) patients avec une HTP (PAPm > 25 mmHg), et (iii) patients avec une HTP sévère (PAPm > 35 mmHg ou PAPm > 25 mmHg et Index Cardiac < 2 l/min/m2) [33]. Concernant l’HTP, l’utilisation des termes « proportionnée » ou

« disproportionnée » n’est pas recommandée. Les patients ayant une HTP sévère sont peu nombreux et nécessitent une évaluation exhaustive sur le plan fonctionnel, respiratoire, gazométrique et de l’imagerie thoracique dans des centres experts. Jusqu’à présent, il existe peu de données concernant l’utilisation des traitements spécifiques de l’HTAP pour ces patients et, par conséquence, leur utilisation doit être limitée à des situations particulières.

Groupe 4 : hypertension pulmonaire thromboembolique chronique L’hypertension pulmonaire post-embolique (HTPPE) est liée à la persistance et l’organisation fibreuse des caillots après une ou plusieurs embolies pulmonaires aiguës. Cette forme d’HTP est de plus en plus diagnostiquée et est potentiellement curable en cas d’obstruction vasculaire proximale accessible à une thrombo-endartérectomie [34]. Tous ces patients doivent être évalués sur le plan hémodynamique et de l’imagerie, dans des centres experts, afin de pouvoir décider de l’opérabilité. Pour les patients avec des formes non opérables, certaines études ont montré un bénéfice des traitements spécifiques de l’HTAP, en particulier du riociguat. Dans certains pays, l’angioplastie artérielle pulmonaire représente une option thérapeutique pour ces patients [34].

Groupe 5 : hypertension pulmonaire ayant des mécanismes multifactoriels incertains L’HTP peut être observée dans des syndromes myéloprolifératifs chroniques dont la polyglobulie essentielle, la thrombocytémie essentielle et la leucémie myéloïde chronique. Les mécanismes sont divers : insuffisance cardiaque gauche, hyperdébit ou asplénie. De plus, la splénectomie a été reconnue comme facteur de risque, surtout pour les formes d’HTP postemboliques distales [1]. Le second sous-groupe inclut certaines maladies systémiques : sarcoïdose, hystiocytose langerhansienne, lymphangioléiomyomatose, neurofibromatose. Les mécanismes impliqués dans le développement de l’HTAP sont complexes et associent : une vasoconstriction hypoxique conséquence de l’atteinte parenchymateuse, et notamment pour la sarcoïdose la présence de granulomes au niveau des vaisseaux pulmonaires, une compression extrinsèque par des adénopathies ou une atteinte veinulaire [1,33,35]. Quelques cas d’HTP ont été rapportés dans la glycogénose de type Ia, dans la maladie de Gaucher et dans des maladies autoimmunes de la thyroïde [1]. Parmi d’autres causes rares, on retrouve également des HTP néoplasiques provoquées par des emboles tumoraux ou des HTP associées à des médiastinites fibrosantes à cause de la compression des artères et des veines pulmonaires. L’insuffisance rénale chronique dialysée a également été rapportée comme cause rare d’HTP, essentiellement sur des données échocardiographiques [1]. tome 43 > n89 > septembre 2014

Hypertension pulmonaire : définition, diagnostic et nouvelle classification

Conclusions Le dernier congrès mondial sur l’HTP de Nice en 2013 a reconfirmé les définitions de l’HTP et de l’HTAP sur les données du cathétérisme cardiaque droit au repos. Ces dernières années, cette stabilité a permis d’homogénéiser la stratégie diagnostique pour pouvoir classer chaque HTP dans un groupe particulier et avoir par la suite une prise en charge adaptée. Les HTAP du groupe 1 suscitent toujours beaucoup d’intérêt car, dans toute leur diversité étiologique (idiopathiques, héritables, liées à l’infection VIH, portopulmonaires, liées aux connectivites, etc.), les similitudes physiopathologiques et histopathologiques permettent l’utilisation des mêmes traitements spécifiques. Les HTP liées aux maladies du coeur gauche font toujours partie du groupe

2 et celles associées à des maladies pulmonaires et/ou une hypoxémie au groupe 3. De plus en plus de patients sont diagnostiqués avec une HTP d’origine post-embolique, celleci constituant le groupe 4 de la classification. En dernier, le groupe 5 regroupe les HTP liées à des mécanismes multifactoriels incertains, qui font objet d’une recherche continue qui leur permettra dans le futur de se retrouver dans un des quatre premiers groupes. Pour le futur, la découverte de nouveaux facteurs de risque et la compréhension des mécanismes déjà reconnus dans le développement des formes d’HTP sont deux objectifs majeurs de recherche.

Mise au point

Hypertension pulmonaire en me´ decine interne

Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

Références

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, Celermajer D, Denton C, Ghofrani A et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013;62:D34-41. Hoeper MM, Bogaard HJ, Condliffe R, Frantz R, Khanna D, Kurzyna M et al. Definitions and diagnosis of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013;62:D42-50. Seferian A, Helal B, Jais X, Girerd B, Price LC, Gunther S et al. Ventilation/perfusion lung scan in pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J 2012;40:75-83. Tuder RM, Groves B, Badesch DB, Voelkel NF. Exuberant endothelial cell growth and elements of inflammation are present in plexiform lesions of pulmonary hypertension. Am J Pathol 1994;144:275-85. Archer S, Rich S. Primary pulmonary hypertension: a vascular biology and translational research ‘‘Work in progress’’. Circulation 2000;102:2781-91. Frost AE, Badesch DB, Barst RJ, Benza RL, Elliott CG, Farber HW et al. The changing picture of patients with pulmonary arterial hypertension in the United States: how REVEAL differs from historic and non-US Contemporary Registries. Chest 2011;139:128-37. Brown LM, Chen H, Halpern S, Taichman D, McGoon MD, Farber HW et al. Delay in recognition of pulmonary arterial hypertension: factors identified from the REVEAL Registry. Chest 2011;140:19-26. Hoeper MM, Huscher D, Ghofrani HA, Delcroix M, Distler O, Schweiger C et al. Elderly patients diagnosed with idiopathic pulmonary arterial hypertension: results from the COMPERA registry. Int J Cardiol 2013;168:871-80. Machado RD, Eickelberg O, Elliott CG, Geraci MW, Hanaoka M, Loyd JE et al. Genetics and

tome 43 > n89 > septembre 2014

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

genomics of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009;54:S32-42. Harrison RE, Flanagan JA, Sankelo M, Abdalla SA, Rowell J, Machado RD et al. Molecular and functional analysis identifies ALK-1 as the predominant cause of pulmonary hypertension related to hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Med Genet 2003;40:865-71. Chaouat A, Coulet F, Favre C, Simonneau G, Weitzenblum E, Soubrier F et al. Endoglin germline mutation in a patient with hereditary haemorrhagic telangiectasia and dexfenfluramine associated pulmonary arterial hypertension. Thorax 2004;59:446-8. Nasim MT, Ogo T, Ahmed M, Randall R, Chowdhury HM, Snape KM et al. Molecular genetic characterization of SMAD signaling molecules in pulmonary arterial hypertension. Hum Mutat 2011;32:1385-9. Ma L, Roman-Campos D, Austin ED, Eyries M, Sampson KS, Soubrier F et al. A novel channelopathy in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013;369:351-61. Austin ED, Ma L, LeDuc C, Berman Rosenzweig E, Borczuk A, Phillips JA et al. Whole exome sequencing to identify a novel gene (caveolin-1) associated with human pulmonary arterial hypertension. Circ Cardiovasc Genet 2012;5:336-43. Kay JM, Smith P, Heath D. Aminorex and the pulmonary circulation. Thorax 1971;26: 262-70. Souza R, Humbert M, Sztrymf B, Jais X, Yaici A, Le Pavec J et al. Pulmonary arterial hypertension associated with fenfluramine exposure: report of 109 cases. Eur Respir J 2008;31:343-8. Eddahibi S, Adnot S. Anorexigen-induced pulmonary hypertension and the serotonin (5-HT) hypothesis: lessons for the future in pathogenesis. Respir Res 2002;3:9.

[18] Savale L, Chaumais MC, Cottin V, Bergot E, Frachon I, Prevot G et al. Pulmonary hypertension associated with benfluorex exposure. Eur Respir J 2012;40:1164-72. [19] Ghofrani HA, Morrell NW, Hoeper MM, Olschewski H, Peacock AJ, Barst RJ et al. Imatinib in pulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to established therapy. Am J Respir Crit Care Med 2010;182:1171-7. [20] Montani D, Bergot E, Gunther S, Savale L, Bergeron A, Bourdin A et al. Pulmonary arterial hypertension in patients treated by dasatinib. Circulation 2012;125:2128-37. [21] Kieler H, Artama M, Engeland A, Ericsson O, Furu K, Gissler M et al. Selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy and risk of persistent pulmonary hypertension in the newborn: population based cohort study from the five Nordic countries. BMJ 2012;344: d8012. [22] ERS - Programme. [updated 2014/06/08/ 15:25:38]; Available from: http://www.ersnetsecure.org/public/prg_congres.abstract?ww_i_presentation=63109. [23] Humbert M, Yaici A, de Groote P, Montani D, Sitbon O, Launay D et al. Screening for pulmonary arterial hypertension in patients with systemic sclerosis: clinical characteristics at diagnosis and long-term survival. Arthritis Rheum 2011;63:3522-30. [24] Sitbon O, Lascoux-Combe C, Delfraissy JF, Yeni PG, Raffi F, De Zuttere D et al. Prevalence of HIV-related pulmonary arterial hypertension in the current antiretroviral therapy era. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:108-13. [25] Krowka MJ, Miller DP, Barst RJ, Taichman D, Dweik RA, Badesch DB et al. Portopulmonary hypertension: a report from the US-based REVEAL Registry. Chest 2012;141:906-15.

943

[1]

A Seferian, G Simonneau

944

[26] Le Pavec J, Souza R, Herve P, Lebrec D, Savale L, Tcherakian C et al. Portopulmonary hypertension: survival and prognostic factors. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:637-43. [27] Lapa M, Dias B, Jardim C, Fernandes CJ, Dourado PM, Figueiredo M et al. Cardiopulmonary manifestations of hepatosplenic schistosomiasis. Circulation 2009;119:1518-23. [28] dos Santos Fernandes CJ, Jardim CV, Hovnanian A, Hoette S, Dias BA, Souza S et al. Survival in schistosomiasis-associated pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2010;56:715-20. [29] Montani D, Achouh L, Dorfmuller P, Le Pavec J, Sztrymf B, Tcherakian C et al. Pulmonary veno-occlusive disease: clinical, functional,

radiologic, and hemodynamic characteristics and outcome of 24 cases confirmed by histology. Medicine 2008;87:220-33. [30] Eyries M, Montani D, Girerd B, Perret C, Leroy A, Lonjou C et al. EIF2AK4 mutations cause pulmonary veno-occlusive disease, a recessive form of pulmonary hypertension. Nat Genet 2014;46:65-9. [31] Vachiery JL, Adir Y, Barbera JA, Champion H, Coghlan JG, Cottin V et al. Pulmonary hypertension due to left heart diseases. J Am Coll Cardiol 2013;62:D100-8. [32] Galie N, Corris PA, Frost A, Girgis RE, Granton J, Jing ZC et al. Updated treatment algorithm

of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2013;62:D60-72. [33] Seeger W, Adir Y, Barbera JA, Champion H, Coghlan JG, Cottin V et al. Pulmonary hypertension in chronic lung diseases. J Am Coll Cardiol 2013;62:D109-16. [34] Kim NH, Delcroix M, Jenkins DP, Channick R, Dartevelle P, Jansa P et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013;62:D92-9. [35] Montani D, Coulet F, Girerd B, Eyries M, Bergot E, Mal H et al. Pulmonary hypertension in patients with neurofibromatosis type I. Medicine 2011;90:201-11.

tome 43 > n89 > septembre 2014