- Email: [email protected]
Ilościowe oddziaływanie aktywujących receptorów KIR z cząsteczkami HLA dawcy w transplantacjach krwiotwórczych komórek macierzystych u chorych z nowotworami
182
acta haematologica polonica 46s (2015) 180–199
Frequency of alphaherpesviral infections in Polish patients undergoing allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in early post-transplant period: a 5-year survey M. Przybylski 1, A. Tomaszewska 2,**, T. Dzieciątkowski 1, A. Majewska 1, P. Rusicka 3, G.W. Basak 3, B. Nasiłowska-Adamska 2, W.W. Jędrzejczak 3, M. Wróblewska 4, K. Hałaburda 2,* 1 Department of Medical Microbiology, Medical University of Warsaw, Poland 2 Institute of Hematology and Blood Transfusion, Department of Hematopoietic Cell Transplantation, Warsaw, Poland 3 Department of Hematology, Oncology and Internal Medicine, Medical University of Warsaw, Poland 4 Institute of Hematology and Blood Transfusion, Warsaw, Poland *Presenting author. **Corresponding author. E-mail address: [email protected] Keywords: HSV, VZV, Haematopoietic stem cell transplantation, Post-transplant infectious complications, Real-time PCR Introduction: Human a-herpes viruses (HSV-1/2 and VZV) are widespread infectious factors. Infections caused by those pathogens usually have a benign course with recurrences. However, the infections may become dangerous or even life threatening in immunocompromised hosts. Materials and Methods: A cohort of 190 alloHSCT recipients from two hospitals in Warsaw, Poland was examined in the early post-transplant period, using quantitative real-time PCR assays. A total of 2475 sera samples were evaluated for the presence of a-herpes viral DNA in patients, of whom 117 (62%) received unrelated grafts, while the remaining 73 (38%) grafts were from sibling donors. The analysis of the presence of anti-HSV-1, anti-HSV-2 and anti-VZV specific antibodies in IgM and IgG classes prior to transplantation was also made. Results: In the examined group of HSCT recipients, 110 individuals had anti-HSV-1 IgG (57.9%), while anti-VZV IgG was detected in 163 patients (85.8%), anti-HSV-2 IgG in 19 patients (10%) and anti-HSV-1 IgM in a single patient. Antibodies against HSV-2 and VZV in IgM class were not detected. Within the study period, DNA of a-herpes viruses was detected in 142 serum samples collected from 44 patients (23.2%). Most patients tested positive for HSV-1 DNA (43 patients, 22.6%), with HSV2 seen only in one patient and no patient positive for VZV. Statistics shows that development of GvHD (P < 0.001) and matched unrelated donor as a source of HSCT (P = 0.048) constituted significant risks for the development of HSV-1 DNAemia. Conclusions: Our data demonstrate that reactivation of herpes simplex virus in patients undergoing allogeneic HSCT occurred frequently in the early post-transplant period despite standard antiviral treatment. We did not find any significant association between HSV-1 viraemia and mortality, as none of the studied patients died during detectable HSV-1 DNAemia. Probably the use of acyclovir in the prophylaxis may not prevent reactivation of a-herpes viruses from latency, but may only limit viral replication and cause a variety of mild clinical symptoms. http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2015.07.303
Ilościowe oddziaływanie aktywujących receptorów KIR z cząsteczkami HLA dawcy w transplantacjach krwiotwórczych komórek macierzystych u chorych z nowotworami J. Nowak 1,*, K. Kościńska 2, R. Mika-Witkowska 1, M. Rogatko-Koroś 1, E. Jaskuła 3, M. Mordak-Domagała 2, J. Lange 2, A. Gronkowska 4, W.W. Jędrzejczak 4, S. Kyrcz-Krzemień 5, M. Markiewicz 5, M. Dzierżak-Mietła 5, A. Tomaszewska 1, B. Nasiłowska-Adamska 1, A. Szczepiński 1, K. Hałaburda 1, A. Hellmann 6, A. Czyż 7, L. Gil 7, M. Komarnicki 7, J. Wachowiak 8, M. Barańska 8, J. Kowalczyk 9, K. Drabko 9, J. Goździk 10, B. Wysoczańska 3, K. Bogunia-Kubik 3, E. Graczyk-Pol 1, A. Witkowska 1, A. Marosz-Rudnicka 1, K. Nestorowicz 1, J. Dziopa 1, U. Szlendak 1, K. Warzocha 1, A. Lange 2,3 1 Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa, Polska 2 Dolnośląskie Centrum Transplantacji Komórkowych z Krajowym Bankiem Dawców Szpiku, Wrocław, Polska 3 Zakład Immunologii Klinicznej, Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej im L. Hirszwelda PAN, Wrocław, Polska 4 Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa, Polska 5 Klinika Hematologii i Transplantologii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice, Polska 6 Klinika Hematologii i Transplantologii, Gdański Uniwersytet Medyczny, Gdańsk, Polska 7 Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu, Poznań, Polska 8 Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu, Poznań, Polska 9 Klinika Hematologii, Onkologii i Transplantologii, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, Lublin, Polska 10 Oddział Transplantacji, Katedra Immunologii Klinicznej i Transplantologii, Polsko-Amerykański Instytut Pediatrii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków, Polska *Autor prezentujący i do korespondencji. Adres email: [email protected] Słowa kluczowe: transplantacja komórek krwiotwórczych, choroby nowotworowe, licencjonowanie komórek NK, aktywujące receptory KIR, brak ligandu KIR, dobór dawcy szpiku
acta haematologica polonica 46s (2015) 180–199
183
Wstęp: Choroby nowotworowe leczone transplantacjami szpiku są często wrażliwe na cytotoksyczne oddziaływanie ze strony komórek naturalnie cytotoksycznych (NK). Uruchomienie cytotoksyczności komórek NK jest uzależnione od równowagi pomiędzy pobudzeniem hamujących i aktywujących receptorów tych komórek. Wykazano, że nasilenie reakcji cytotoksycznej komórek NK jest uzależnione od tzw. licencjonowania komórek NK, tj. współekspresji hamujących receptorów KIR i odpowiadających im ligandów (cząsteczek HLA klasy I). Tylko licencjonowane komórki NK wykazywały silne oddziaływanie cytotoksyczne przeciw komórkom nowotworowym. Cel: Celem pracy było określenie, czy aktywujące receptory KIR biorą udział w procesie analogicznym do licencjonowania komórek NK poprzez hamujące KIR. Materiał i metody. Badaniu poddano 285 par dawca–biorca przeszczepu komórek krwiotwórczych. U dawców określono swoistość aktywujących KIR (met. KIR-SSP, Inno-Train Diagnostik, Kronberg, Niemcy) oraz określono występowanie par receptor–ligand (tj. aktywujący KIR-HLA klasy I). Biorcami byli pacjenci z hematologicznymi chorobami nowotworowymi (AML, ALL, CML, CLL, NHL, MM). Wyniki: Wykazano niekorzystny wpływ obecności odpowiadających sobie par aKIR–ligand HLA (HLA-C1:KIR2DS2/3, C2: KIR2DS1 i/lub Bw4:KIR3DS1) u dawcy na przeżycie biorców wolne od progresji choroby (DFS) oraz na częstość wznowy (RI) (dla DFS, odpowiednio HR=1,70; P=0,0020; HR=1,54; P=0,020 oraz HR=1,51; P=0,020; dla RI, odpowiednio HR=1,82; P=0,049; HR=1,72; P=0,096 oraz HR=1,65; P=0,11). Skrócone DFS i podwyższona częstość RI były istotnie statystycznie zależne od liczby par aKIR–HLA u dawcy. W miarę zwiększania się liczby odpowiadających sobie par aKIR–HLA (od 0 do 3) u dawcy pogorszeniu ulegało DFS (HR=1,36; P=0,00031) oraz niekorzystnie wzrastała częstość RI (HR=1,43; P=0,019). Wnioski: Otrzymane wyniki wskazują na istotną ilościową rolę licencjonowania komórek NK dawcy przez pary aKIR–HLA klasy I. Zarówno przeżycie chorych, jak i częstość wznowy choroby nowotworowej ulegają istotnemu pogorszeniu w miarę wzrostu liczby licencjonujących par receptor–ligand u dawcy. Sugeruje to konieczność unikania dawców komórek krwiotwórczych z dużą liczbą par aKIR–HLA. Praca wykonana przy finansowym wsparciu Narodowego Centrum Badań i Rozwoju, projekt N R13 0082 06 oraz Narodowego Centrum Nauki, projekt N N402 351138. http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2015.07.304
Izolowana wznowa pozaszpikowa przewlekłej białaczki limfocytowej w ośrodkowym układzie nerwowym po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych – opis rzadkiego przypadku D. Kata 1,*, S. Kyrcz-Krzemień 1, M. Markiewicz 1, A. Frankiewicz 1, K. Duda 2, E. Lieber 2 1 Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, Polska 2 Studenckie Towarzystwo Naukowe, Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, Polska *Autor prezentujący i do korespondencji. Adres email: [email protected] Słowa kluczowe: przewlekła białaczka limfocytowa, allotransplantacja, wznowa pozaszpikowa Wprowadzenie: Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w przebiegu przewlekłej białaczki limfocytowej (PBL) dotyka ok. 1% chorych, nieznana jest natomiast częstość występowania tego powikłania u pacjentów leczonych allotransplantacją krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-HSCT). Opis przypadku: Przedstawiamy przypadek 37-letniego pacjenta, u którego po allo-HSCT doszło do izolowanej wznowy choroby w obrębie OUN. PBL rozpoznano u chorego w roku 2005 w stadium zaawansowania II wg klasyfikacji Rai. W 2011 roku odnotowano progresję choroby do stadium IV z hiperleukocytozą – 1600 G/l, masywną limfadenopatią i splenomegalią oraz obecnymi aberracjami cytogenetycznymi (del11q, del13q). Chory leczony był z użyciem chlorambucylu i steroidów, następnie wg programu R-FC i w fazie częściowej remisji (13% naciek pulą komórek białaczkowych w szpiku) został zakwalifikowany do allo-HSCT. Przeszczepienie komórek od dawcy niespokrewnionego, po kondycjonowaniu z użyciem rituksymabu, cyklofosfamidu, TBI (12 Gy) i ATG, wykonano w marcu 2014 r. W +72 dobie po allo-HSCT pacjenta w trakcie leczenia reaktywacji CMV hospitalizowano w trybie pilnym po epizodzie przypominającym napad padaczkowy. W MRI głowy stwierdzono w obrębie OUN liczne ogniska wzmacniające się obrączkowato po zakontrastowaniu. W krwi obwodowej obserwowano pancytopenię, szpik w ocenie cytomorfologicznej ubogokomórkowy, bez puli komórek patologicznych w badaniu immunofenotypowym (MRD-), przy 100% chimeryzmie mieszanym. Wysunięto podejrzenie neuroinfekcji, jednakże wykonane badania: cytoza płynu mózgowo-rdzeniowego (LCS) – 5/3, przy MRD-, jałowe posiewy krwi i LCS, nieobecne w surowicy antygeny grzybicze, wykluczony metodą PCR parwowirus B19, nie uchwyciły innego, poza CMV, możliwego czynnika zakaźnego. U chorego w krótkim czasie nasiliły się cechy skazy krwotocznej, rozwinęło zapalenie płuc i ostatecznie pacjent zmarł wśród objawów niewydolności wielonarządowej. Pośmiertnie w badaniu patomorfologicznym mózgu wykazano nacieki białaczkowe oraz rozmiękanie.
acta haematologica polonica 46s (2015) 180–199
Frequency of alphaherpesviral infections in Polish patients undergoing allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in early post-transplant period: a 5-year survey M. Przybylski 1, A. Tomaszewska 2,**, T. Dzieciątkowski 1, A. Majewska 1, P. Rusicka 3, G.W. Basak 3, B. Nasiłowska-Adamska 2, W.W. Jędrzejczak 3, M. Wróblewska 4, K. Hałaburda 2,* 1 Department of Medical Microbiology, Medical University of Warsaw, Poland 2 Institute of Hematology and Blood Transfusion, Department of Hematopoietic Cell Transplantation, Warsaw, Poland 3 Department of Hematology, Oncology and Internal Medicine, Medical University of Warsaw, Poland 4 Institute of Hematology and Blood Transfusion, Warsaw, Poland *Presenting author. **Corresponding author. E-mail address: [email protected] Keywords: HSV, VZV, Haematopoietic stem cell transplantation, Post-transplant infectious complications, Real-time PCR Introduction: Human a-herpes viruses (HSV-1/2 and VZV) are widespread infectious factors. Infections caused by those pathogens usually have a benign course with recurrences. However, the infections may become dangerous or even life threatening in immunocompromised hosts. Materials and Methods: A cohort of 190 alloHSCT recipients from two hospitals in Warsaw, Poland was examined in the early post-transplant period, using quantitative real-time PCR assays. A total of 2475 sera samples were evaluated for the presence of a-herpes viral DNA in patients, of whom 117 (62%) received unrelated grafts, while the remaining 73 (38%) grafts were from sibling donors. The analysis of the presence of anti-HSV-1, anti-HSV-2 and anti-VZV specific antibodies in IgM and IgG classes prior to transplantation was also made. Results: In the examined group of HSCT recipients, 110 individuals had anti-HSV-1 IgG (57.9%), while anti-VZV IgG was detected in 163 patients (85.8%), anti-HSV-2 IgG in 19 patients (10%) and anti-HSV-1 IgM in a single patient. Antibodies against HSV-2 and VZV in IgM class were not detected. Within the study period, DNA of a-herpes viruses was detected in 142 serum samples collected from 44 patients (23.2%). Most patients tested positive for HSV-1 DNA (43 patients, 22.6%), with HSV2 seen only in one patient and no patient positive for VZV. Statistics shows that development of GvHD (P < 0.001) and matched unrelated donor as a source of HSCT (P = 0.048) constituted significant risks for the development of HSV-1 DNAemia. Conclusions: Our data demonstrate that reactivation of herpes simplex virus in patients undergoing allogeneic HSCT occurred frequently in the early post-transplant period despite standard antiviral treatment. We did not find any significant association between HSV-1 viraemia and mortality, as none of the studied patients died during detectable HSV-1 DNAemia. Probably the use of acyclovir in the prophylaxis may not prevent reactivation of a-herpes viruses from latency, but may only limit viral replication and cause a variety of mild clinical symptoms. http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2015.07.303
Ilościowe oddziaływanie aktywujących receptorów KIR z cząsteczkami HLA dawcy w transplantacjach krwiotwórczych komórek macierzystych u chorych z nowotworami J. Nowak 1,*, K. Kościńska 2, R. Mika-Witkowska 1, M. Rogatko-Koroś 1, E. Jaskuła 3, M. Mordak-Domagała 2, J. Lange 2, A. Gronkowska 4, W.W. Jędrzejczak 4, S. Kyrcz-Krzemień 5, M. Markiewicz 5, M. Dzierżak-Mietła 5, A. Tomaszewska 1, B. Nasiłowska-Adamska 1, A. Szczepiński 1, K. Hałaburda 1, A. Hellmann 6, A. Czyż 7, L. Gil 7, M. Komarnicki 7, J. Wachowiak 8, M. Barańska 8, J. Kowalczyk 9, K. Drabko 9, J. Goździk 10, B. Wysoczańska 3, K. Bogunia-Kubik 3, E. Graczyk-Pol 1, A. Witkowska 1, A. Marosz-Rudnicka 1, K. Nestorowicz 1, J. Dziopa 1, U. Szlendak 1, K. Warzocha 1, A. Lange 2,3 1 Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa, Polska 2 Dolnośląskie Centrum Transplantacji Komórkowych z Krajowym Bankiem Dawców Szpiku, Wrocław, Polska 3 Zakład Immunologii Klinicznej, Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej im L. Hirszwelda PAN, Wrocław, Polska 4 Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa, Polska 5 Klinika Hematologii i Transplantologii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice, Polska 6 Klinika Hematologii i Transplantologii, Gdański Uniwersytet Medyczny, Gdańsk, Polska 7 Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu, Poznań, Polska 8 Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu, Poznań, Polska 9 Klinika Hematologii, Onkologii i Transplantologii, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, Lublin, Polska 10 Oddział Transplantacji, Katedra Immunologii Klinicznej i Transplantologii, Polsko-Amerykański Instytut Pediatrii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków, Polska *Autor prezentujący i do korespondencji. Adres email: [email protected] Słowa kluczowe: transplantacja komórek krwiotwórczych, choroby nowotworowe, licencjonowanie komórek NK, aktywujące receptory KIR, brak ligandu KIR, dobór dawcy szpiku
acta haematologica polonica 46s (2015) 180–199
183
Wstęp: Choroby nowotworowe leczone transplantacjami szpiku są często wrażliwe na cytotoksyczne oddziaływanie ze strony komórek naturalnie cytotoksycznych (NK). Uruchomienie cytotoksyczności komórek NK jest uzależnione od równowagi pomiędzy pobudzeniem hamujących i aktywujących receptorów tych komórek. Wykazano, że nasilenie reakcji cytotoksycznej komórek NK jest uzależnione od tzw. licencjonowania komórek NK, tj. współekspresji hamujących receptorów KIR i odpowiadających im ligandów (cząsteczek HLA klasy I). Tylko licencjonowane komórki NK wykazywały silne oddziaływanie cytotoksyczne przeciw komórkom nowotworowym. Cel: Celem pracy było określenie, czy aktywujące receptory KIR biorą udział w procesie analogicznym do licencjonowania komórek NK poprzez hamujące KIR. Materiał i metody. Badaniu poddano 285 par dawca–biorca przeszczepu komórek krwiotwórczych. U dawców określono swoistość aktywujących KIR (met. KIR-SSP, Inno-Train Diagnostik, Kronberg, Niemcy) oraz określono występowanie par receptor–ligand (tj. aktywujący KIR-HLA klasy I). Biorcami byli pacjenci z hematologicznymi chorobami nowotworowymi (AML, ALL, CML, CLL, NHL, MM). Wyniki: Wykazano niekorzystny wpływ obecności odpowiadających sobie par aKIR–ligand HLA (HLA-C1:KIR2DS2/3, C2: KIR2DS1 i/lub Bw4:KIR3DS1) u dawcy na przeżycie biorców wolne od progresji choroby (DFS) oraz na częstość wznowy (RI) (dla DFS, odpowiednio HR=1,70; P=0,0020; HR=1,54; P=0,020 oraz HR=1,51; P=0,020; dla RI, odpowiednio HR=1,82; P=0,049; HR=1,72; P=0,096 oraz HR=1,65; P=0,11). Skrócone DFS i podwyższona częstość RI były istotnie statystycznie zależne od liczby par aKIR–HLA u dawcy. W miarę zwiększania się liczby odpowiadających sobie par aKIR–HLA (od 0 do 3) u dawcy pogorszeniu ulegało DFS (HR=1,36; P=0,00031) oraz niekorzystnie wzrastała częstość RI (HR=1,43; P=0,019). Wnioski: Otrzymane wyniki wskazują na istotną ilościową rolę licencjonowania komórek NK dawcy przez pary aKIR–HLA klasy I. Zarówno przeżycie chorych, jak i częstość wznowy choroby nowotworowej ulegają istotnemu pogorszeniu w miarę wzrostu liczby licencjonujących par receptor–ligand u dawcy. Sugeruje to konieczność unikania dawców komórek krwiotwórczych z dużą liczbą par aKIR–HLA. Praca wykonana przy finansowym wsparciu Narodowego Centrum Badań i Rozwoju, projekt N R13 0082 06 oraz Narodowego Centrum Nauki, projekt N N402 351138. http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2015.07.304
Izolowana wznowa pozaszpikowa przewlekłej białaczki limfocytowej w ośrodkowym układzie nerwowym po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych – opis rzadkiego przypadku D. Kata 1,*, S. Kyrcz-Krzemień 1, M. Markiewicz 1, A. Frankiewicz 1, K. Duda 2, E. Lieber 2 1 Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, Polska 2 Studenckie Towarzystwo Naukowe, Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, Polska *Autor prezentujący i do korespondencji. Adres email: [email protected] Słowa kluczowe: przewlekła białaczka limfocytowa, allotransplantacja, wznowa pozaszpikowa Wprowadzenie: Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w przebiegu przewlekłej białaczki limfocytowej (PBL) dotyka ok. 1% chorych, nieznana jest natomiast częstość występowania tego powikłania u pacjentów leczonych allotransplantacją krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-HSCT). Opis przypadku: Przedstawiamy przypadek 37-letniego pacjenta, u którego po allo-HSCT doszło do izolowanej wznowy choroby w obrębie OUN. PBL rozpoznano u chorego w roku 2005 w stadium zaawansowania II wg klasyfikacji Rai. W 2011 roku odnotowano progresję choroby do stadium IV z hiperleukocytozą – 1600 G/l, masywną limfadenopatią i splenomegalią oraz obecnymi aberracjami cytogenetycznymi (del11q, del13q). Chory leczony był z użyciem chlorambucylu i steroidów, następnie wg programu R-FC i w fazie częściowej remisji (13% naciek pulą komórek białaczkowych w szpiku) został zakwalifikowany do allo-HSCT. Przeszczepienie komórek od dawcy niespokrewnionego, po kondycjonowaniu z użyciem rituksymabu, cyklofosfamidu, TBI (12 Gy) i ATG, wykonano w marcu 2014 r. W +72 dobie po allo-HSCT pacjenta w trakcie leczenia reaktywacji CMV hospitalizowano w trybie pilnym po epizodzie przypominającym napad padaczkowy. W MRI głowy stwierdzono w obrębie OUN liczne ogniska wzmacniające się obrączkowato po zakontrastowaniu. W krwi obwodowej obserwowano pancytopenię, szpik w ocenie cytomorfologicznej ubogokomórkowy, bez puli komórek patologicznych w badaniu immunofenotypowym (MRD-), przy 100% chimeryzmie mieszanym. Wysunięto podejrzenie neuroinfekcji, jednakże wykonane badania: cytoza płynu mózgowo-rdzeniowego (LCS) – 5/3, przy MRD-, jałowe posiewy krwi i LCS, nieobecne w surowicy antygeny grzybicze, wykluczony metodą PCR parwowirus B19, nie uchwyciły innego, poza CMV, możliwego czynnika zakaźnego. U chorego w krótkim czasie nasiliły się cechy skazy krwotocznej, rozwinęło zapalenie płuc i ostatecznie pacjent zmarł wśród objawów niewydolności wielonarządowej. Pośmiertnie w badaniu patomorfologicznym mózgu wykazano nacieki białaczkowe oraz rozmiękanie.