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Imagerie fonctionnelle : quelle place dans le diagnostic et l’évaluation thérapeutique de la maladie de Parkinson ?
revue neurologique 166 (2010) 770–774
Journe´es internationales de la SFN 2010
Imagerie fonctionnelle : quelle place dans le diagnostic et l’e´valuation the´rapeutique de la maladie de Parkinson ? Functional imaging: Role for the diagnosis and therapeutic evaluation of Parkinson’s disease P. Remy De´partement de neurosciences, poˆle neurolocomoteur, CHU Henri-Mondor, 51, avenue du Mare´chal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Cre´teil cedex, France
info article
r e´ s u m e´
Mots cle´s :
L’imagerie fonctionnelle est un outil qui a longtemps e´te´ re´serve´ a` la recherche. La
Tomographie par e´mission de
disponibilite´ de la scintigraphie au
positons (TEP)
cliniques mais au risque d’un me´susage. Des progre`s restent a` faire pour ame´liorer le
SPECT
diagnostic diffe´rentiel entre les formes idiopathiques et atypiques de syndrome parkinso-
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I-Ioflupane a ouvert son utilisation a` des situations
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nien mais l’e´tude du me´tabolisme ce´re´bral du glucose pourrait, a` terme, re´pondre a` cet
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` l’inverse, l’imagerie fonctionnelle reste un outil fondamental de l’e´valuation des objectif. A
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nouvelles the´rapeutiques expe´rimentales de la maladie de Parkinson et en particulier, des
I-ioflupane
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the´rapeutiques visant a` prote´ger ou restaurer l’innervation dopaminergique striatale. Keywords:
# 2010 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
Positron emission tomography (PET) SPECT 123
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abstract
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Functional imaging is a tool that has been long restricted to research programs. However, the availability of 123I-Ioflupane SPECT imaging has developed its’ clinical utilization with a risk of misuse. There is room for improvement for the differential diagnosis between idiopathic Parkinson’s disease (PD) and atypical parkinsonian syndromes and the measure of brain glucose metabolism with PET might fill this gap in the future. Conversely, functional imaging is still a major tool for the evaluation of new experimental therapeutic strategies in PD, especially for those aiming at restoring or protecting striatal dopaminergic innervation. # 2010 Published by Elsevier Masson SAS.
La place de l’imagerie fonctionnelle dans le diagnostic de la maladie de Parkinson a cruˆ en raison de la possibilite´ offerte aux cliniciens de de´montrer formellement la perte dopaminergique graˆce a` la scintigraphie au 123I-Ioflupane. Nous en ` l’inverse, le diagnostic verrons les indications et les limites. A
diffe´rentiel entre les formes idiopathiques de maladie de Parkinson et les syndromes parkinsoniens « plus » progresse peu. Une description plus syste´matique des anomalies morphologiques en IRM a e´te´ entreprise, mais des outils comme l’IRM de diffusion ou la mesure du me´tabolisme ce´re´bral restent
Adresse e-mail : [email protected]. 0035-3787/$ – see front matter # 2010 Publie´ par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.neurol.2010.07.018
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sous-e´value´s. Sur le versant de l’e´valuation the´rapeutique, l’imagerie est capable de de´montrer la protection ou la restauration de l’innervation dopaminergique ou de manie`re moins spe´cifique les modifications d’activite´ ce´re´brale induites par les the´rapeutiques innovantes.
1.
Diagnostic de la maladie de Parkinson
1.1.
De´montrer la perte dopaminergique
La scintigraphie au 123I-ioflupane ou la tomographie par e´mission de positons (TEP) avec la 18F-Dopa peuvent eˆtre utilise´es par les cliniciens pour de´montrer la diminution significative des neurones dopaminergiques associe´e aux syndromes parkinsoniens de´ge´ne´ratifs. On peut d’emble´e remarquer que le premier examen est moins one´reux et a une sensibilite´ et une spe´cificite´ aussi bonnes, voire meilleures que la TEP a` la 18F-Dopa, ce qui, ajoute´ a` son accessibilite´, en fait aujourd’hui la technique de re´fe´rence. Il reste ne´anmoins a` en de´finir le pe´rime`tre d’usage car une partie des examens au 123I-ioflupane semble eˆtre demande´e de manie`re inade´quate, c’est-a`-dire que l’examen ne re´pondra pas a` la question pose´e ou n’apportera aucun be´ne´fice pour le patient (Thiriez et al., 2010). Demeurent ne´anmoins des donne´es claires sur le be´ne´fice de cette scintigraphie. Tout d’abord, la distinction entre tremblement essentiel et tremblement parkinsonien, indication sur laquelle repose l’autorisation de mise sur le marche´ (AMM) initiale de la scintigraphie au 123I-ioflupane, est rendue aise´e par cet examen avec une sensibilite´ et une spe´cificite´ de´passant largement 90 % (Asenbaum et al., 1998 ; Benamer et al., 2000 ; Isaias et Antonini, 2010 ; Parkinson Study Group, 2000). Rappelons en effet, que lorsque les premiers symptomes de la maladie de Parkinson apparaissent, 50 a` 60 % des neurones dopaminergiques nigro-striataux ont disparu (Fearnley et Lees, 1991 ; Remy et al., 2003 ; Ribeiro et al., 2002). Au-dela` de l’AMM, la de´monstration de la pre´sence d’une de´nervation dopaminergique du striatum peut permettre de distinguer la dystonie dopa-sensible des formes juve´niles de maladie de Parkinson pouvant de´buter par une dystonie, d’e´carter les syndromes parkinsoniens induits par les neuroleptiques, ou encore les cas, certes rares, de syndrome parkinsonien psychoge`ne (Benaderette et al., 2006 ; Felicio et al., 2010). De meˆme, le tremblement de Holmes secondaire aux le´sions du me´sence´phale donne une image caracte´ristique de perte dopaminergique quasi comple`te mais unilate´rale (Remy et al., 1995a ; Remy et al., 2003 ; Seidel et al., 2009). Enfin, nous mentionnerons brie`vement ici le proble`me des syndromes parkinsoniens « vasculaires » dont l’he´te´roge´ne´ite´ physiopathologique a e´te´ confirme´e par la scintigraphie au 123Iioflupane (Lorberboym et al., 2004). En effet, il est probable que la symptomatologie et la re´ponse a` la L-Dopa des syndromes parkinsoniens vasculaires de´pendent de la topographie des le´sions que l’on peut grossie`rement simplifier en trois zones : entre la substance noire et le striatum, dans le striatum et entre le striatum et le cortex. Un travail prospectif, alliant clinique, IRM et scintigraphie au 123I-ioflupane, me´riterait d’eˆtre mene´ pour mieux caracte´riser cette pathologie he´te´roge`ne.
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1.2. Distinguer la maladie de Parkinson idiopathique des formes atypiques Il est ge´ne´ralement admis que la perte dopaminergique est plus syme´trique et atteint plus rapidement le noyau caude´ dans les atrophies multisyste`mes et la paralysie supranucle´aire progressive que dans la maladie de Parkinson idiopathique (Remy, 2003). Ne´anmoins, ces nuances topographiques ne permettent pas de distinguer au niveau individuel les formes idiopathiques de Parkinson des diffe´rents syndromes parkinsoniens atypiques de´ge´ne´ratifs (Remy, 2003). On remarquera toutefois avec inte´reˆt que dans les atrophies multisyste`mes, il semble exister une perte notable des neurones se´rotoninergiques du raphe´ qui peut eˆtre visualise´e avec des traceurs du transporteur de la dopamine qui ont une spe´cificite´ moins marque´e pour ce dernier, comme par exemple, le 123I-b-CIT (Scherfler et al., 2005). Des e´tudes prospectives sont toutefois ne´cessaires pour de´terminer l’inte´reˆt de cette approche a` l’e´chelon individuel. Une alternative serait la mesure de la densite´ des re´cepteurs dopaminergiques D2 du striatum. Ceux-ci diminuent dans les syndromes parkinsoniens atypiques en raison de processus de´ge´ne´ratifs touchant aussi les neurones striataux qui portent ces re´cepteurs (Antonini et al., 1995). Il existe d’ailleurs une corre´lation entre la densite´ observe´e des re´cepteurs D2 et l’amplitude de la re´ponse motrice a` la L-Dopa (Tissingh et al., 1997). Ce re´sultat logique met d’aileurs en lumie`re une faille de cet examen, sugge´rant en effet que seules les formes atypiques ayant une re´sistance a` la L-Dopa – et par la`-meˆme de diagnostic clinique aise´ – ont une baisse suffisante de la densite´ des re´cepteurs D2 pour qu’elle soit de´montre´e en imagerie. Or en pratique courante, ce sont les cas « frontie`res », ayant une re´ponse partielle a` la L-Dopa, pour lesquels la solution diagnostique be´ne´ficierait de l’imagerie. En re´alite´, le meilleur outil pour le diagnostic diffe´rentiel des diffe´rents syndromes parkinsoniens avec perte dopaminergique est probablement l’e´tude du me´tabolisme ce´re´bral avec la TEP et le 18F-FDG. En effet, cet examen permet de mettre en e´vidence un « profil me´tabolique » propre a` la maladie de Parkinson avec, en particulier, une hyperactivite´ striatale, ce´re´belleuse et des aires frontales motrices et une ` hypoactivite´ parie´tale (Eckert et al., 2005 ; Eidelberg, 2009). A l’inverse, les formes atypiques sont associe´es a` un hypome´tabolisme striatal marque´, parfois asyme´trique comme dans la de´ge´ne´rescence corticobasale (DCB), et qui peut eˆtre associe´ a` des anomalies du me´tabolisme plus spe´cifiques de la pathologie sous-jacente : hypome´tabolisme ce´re´belleux et du tronc ce´re´bral dans l’atrophie multisyste`me, pre´frontal et me´sence´phalique dans la paralysie supranucle´aire progressive ou pe´rirolandique et thalamique tre`s asyme´trique dans la de´ge´ne´rescence corticobasale (Eckert et al., 2005). Ces profils e´tant bien caracte´rise´s pour des petites populations de malades, il devient alors concevable de mesurer le profil individuel d’un cas isole´ et de le comparer aux diffe´rents profils-types des principales pathologies atypiques. Cette de´marche peut eˆtre faite de manie`re purement visuelle avec une rentabilite´ diagnostique inte´ressante (Eckert et al., 2005). Elle pourrait a` terme devenir entie`rement automatise´e et purement statistique, de´terminant ainsi un degre´ de similarite´ entre le me´tabolisme d’un individu donne´ et celui correspon-
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dant a` chacune de ces pathologies. Une telle approche novatrice ne´cessiterait une validation a` partir d’e´tudes prospectives multicentriques.
2.
E´valuer de nouvelles the´rapeutiques
L’imagerie fonctionnelle peut re´pondre a` deux objectifs dans l’e´valuation d’une nouvelle the´rapeutique de la maladie de Parkinson : de´montrer une action sur le syste`me dopaminergique ; e´valuer le me´canisme d’action en e´tudiant les modifications du fonctionnement ce´re´bral induites par ce traitement.
2.1.
Restaurer ou prote´ger l’innervation dopaminergique
Cette e´valuation repose e´videmment sur les ligands du syste`me dopaminergique. Sans faire ici une revue exhaustive de la litte´rature, il est aise´ de mettre en avant deux exemples : la greffe de neurones fœtaux et les e´tudes de neuroprotection. Dans le premier cas, les e´tudes d’imagerie, nombreuses, visaient a` confirmer la survie des neurones fœtaux greffe´s en mettant en e´vidence leur caracte`re fonctionnel, c’est-a`-dire leur capacite´ a` produire de la dopamine. Cela fut constate´ graˆce a` l’augmentation de captation de la 18F-Dopa dans le striatum greffe´ des patients parkinsoniens (Freeman et al., 1995 ; Ma et al., 2009 ; Remy et al., 1995b ; Sawle et Myers, 1993), avec parfois la mise en e´vidence d’une corre´lation entre cette augmentation et la re´ponse clinique des patients (Remy et al., 1995b). Il faut aussi citer le patient chez lequel la mesure du de´placement du 11C-Raclopride de ses re´cepteurs a permis de montrer qu’une greffe de neurones fœtaux e´tait capable de produire une quantite´ significative de dopamine qui allait effectivement occuper les re´cepteurs dopaminergiques D2 striataux (de l’hoˆte) (Piccini et al., 1999). C’est avec la meˆme logique que l’imagerie fut utilise´e pour de´montrer l’effet de l’infusion du glial-derived neurotrophic factor (GNDF) sur l’innervation dopaminergique du putamen (Love et al., 2005). Pour ce qui concerne la neuroprotection, l’imagerie fonctionnelle est vite apparue comme un marqueur de substitution. En effet, chez des patients parkinsoniens de´butants, la de´monstration clinique de l’effet neuroprotecteur – ou « modifiant la progression de la maladie » – d’un me´dicament est de´licate, puisque les signes de la maladie sont masque´s par le traitement. Deux e´tudes ont tente´ de mettre en e´vidence un effet neuroprotecteur des agonistes dopaminergiques (pramipexole, ropinirole) par rapport a` la L-Dopa chez des Parkinsoniens de´butants. Dans les deux e´tudes, l’imagerie a mis en e´vidence une progression plus lente de la perte dopaminergique sous-agoniste que sous L-Dopa, qui ne transparaissait pas dans les donne´es cliniques (Parkinson Study Group, 2002 ; Whone et al., 2003). Cette discordance apparente a fait couler beaucoup d’encre, mettant en cause l’imagerie dans son roˆle de biomarqueur de la progression de la maladie (Morrish, 2002). On remarquera ne´anmoins que dans ces deux e´tudes, la diffe´rence de progression entre les bras traite´s par L-Dopa et par un agoniste est similaire et, surtout, peut difficilement eˆtre due a` un phe´nome`ne de re´gulation pharmacologique car deux
traceurs diffe´rents sont utilise´s (18F-Dopa ou 123I-b-CIT, un ligand du transporteur de la dopamine) dont les syste`mes de re´gulation sont probablement inverses : une augmentation de la fabrication de dopamine correspond a` une augmentation de la 18 F-Dopa mais diminue la densite´ des transporteurs dopaminergiques. On remarquera ensuite que dans l’e´tude ELLDOPA (earlier versus later LevoDOPA in Parkinson’s disease) (Fahn et al., 2004), les patients sous-placebo vont moins bien au bout de neuf mois que les patients sous L-Dopa. En revanche, la pente de la perte de fixation du transporteur de la dopamine est similaire dans le bras placebo a` celle observe´e dans le bras pramipexole de l’e´tude Comparison of the Agonist pramipexole versus LevoDOPA on Motor complications of Parkinson Disease (CALPM-PD) (Parkinson Study Group, 2002 ; Whone et al., 2003), et qu’a` l’inverse, plus la dose de L-Dopa est importante plus cette pente de progression est forte (Fahn et al., 2004), sugge´rant ainsi que plus un sujet prend de L-Dopa plus rapidement il perd ses neurones dopaminergiques. Ces donne´es sont toutefois a` conside´rer avec prudence car ce sont des tendances, le nombre de sujets ne permettant pas une significativite´ statistique. Enfin, on rappellera que si les scores Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) moteurs sont en ge´ne´ral plus e´leve´s sous-agoniste que sous L-Dopa dans les e´tudes cite´es plus haut (Parkinson Study Group, 2002 ; Whone et al., 2003), les dyskine´sies sont plus fre´quentes et plus se´ve`res sous L-Dopa, or l’apparition des dyskine´sies est incontestablement un signe de progression de la maladie. Pour conclure sur ce sujet, on ne peut que regretter que l’e´tude Attenuation of Disease progression with Azilect (ADAGIO) (Olanow et al., 2009), qui ouvrait la voie a` une nouvelle strate´gie de de´monstration clinique d’un effet sur la progression de la maladie, ne se soit pas accompagne´e d’une e´tude d’imagerie fonctionnelle pour en asseoir le me´canisme.
2.2. Comprendre les modalite´s d’action d’une the´rapeutique Si certaines strate´gies the´rapeutiques agissent sur le syste`me dopaminergique, d’autres se positionnent en aval de celui-ci et on citera en premier la stimulation ce´re´brale profonde. Le me´canisme par lequel la stimulation a` haute fre´quence du noyau sous-thalamique (NST) agit contre les symptoˆmes parkinsoniens a e´te´ longtemps de´battu. Les travaux d’imagerie ont sur ce point apporte´ un e´clairage inte´ressant. L’imagerie d’activation en TEP a le double avantage d’examiner les zones ce´re´brales implique´es dans diffe´rentes conditions, par exemple, stimulation e´teinte ou allume´e, et de ne pas eˆtre geˆne´e par la pre´sence des e´lectrodes. Pendant longtemps, le « succe`s » d’une the´rapeutique symptomatique de la maladie de Parkinson a e´te´ juge´ a` l’aune de la re´cupe´ration du fonctionnement de l’aire motrice supple´mentaire (AMS) dont la de´sactivation e´tait conside´re´e comme le marqueur de la bradykine´sie parkinsonienne (Jenkins et al., 1992 ; Piccini et al., 2000 ; Playford et al., 1993). Ce phe´nome`ne a d’ailleurs e´te´ partiellement mis en e´vidence par l’e´tude pionnie`re de Patricia Limousin chez les patients stimule´s dans le NST (Limousin et al., 1997). Ne´anmoins, cette e´tude, bientoˆt reproduite par d’autres, a surtout de´montre´ que le principal effet de la stimulation a` haute fre´quence du NST e´tait une diminution marque´e de
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l’hyperactivite´ anormale observe´e dans le cortex sensorimoteur des patients (Ceballos-Baumann et al., 1999 ; Limousin et al., 1997 ; Payoux et al., 2004). Or nos travaux ont montre´ que c’est la diminution de cette hyperactivite´ anormale qui est corre´le´e a` l’ame´lioration de la bradykine´sie des malades (Payoux et al., 2004). Ces re´sultats vont d’ailleurs dans le sens des donne´es e´lectrophysiologiques re´centes acquises chez les Parkinsoniens (Galvan et Wichmann, 2008). Pour finir, cette technique d’activation peut bien entendu eˆtre propose´e pour e´valuer d’autres cibles comme le pallidum ou le noyau pe´donculo-pontin (Ballanger et al., 2009 ; Payoux et al., 2009).
3.
Conclusions
L’imagerie fonctionnelle entre progressivement dans l’arsenal clinique offert aux cliniciens pour le diagnostic des syndromes parkinsoniens. Des de´veloppements sont attendus dans ce domaine comme d’ailleurs pour d’autres pathologies (Alzheimer). Elle a aussi un roˆle majeur dans l’e´valuation des nouvelles the´rapeutiques expe´rimentales de la maladie de Parkinson, au premier rang duquel figurent les biothe´rapies.
Conflit d’inte´reˆt Les auteurs n’ont pas de´clare´ leurs conflits d’inte´reˆts.
r e´ f e´ r e n c e s
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nouvelles the´rapeutiques expe´rimentales de la maladie de Parkinson et en particulier, des
I-ioflupane
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the´rapeutiques visant a` prote´ger ou restaurer l’innervation dopaminergique striatale. Keywords:
# 2010 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
Positron emission tomography (PET) SPECT 123
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abstract
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Functional imaging is a tool that has been long restricted to research programs. However, the availability of 123I-Ioflupane SPECT imaging has developed its’ clinical utilization with a risk of misuse. There is room for improvement for the differential diagnosis between idiopathic Parkinson’s disease (PD) and atypical parkinsonian syndromes and the measure of brain glucose metabolism with PET might fill this gap in the future. Conversely, functional imaging is still a major tool for the evaluation of new experimental therapeutic strategies in PD, especially for those aiming at restoring or protecting striatal dopaminergic innervation. # 2010 Published by Elsevier Masson SAS.
La place de l’imagerie fonctionnelle dans le diagnostic de la maladie de Parkinson a cruˆ en raison de la possibilite´ offerte aux cliniciens de de´montrer formellement la perte dopaminergique graˆce a` la scintigraphie au 123I-Ioflupane. Nous en ` l’inverse, le diagnostic verrons les indications et les limites. A
diffe´rentiel entre les formes idiopathiques de maladie de Parkinson et les syndromes parkinsoniens « plus » progresse peu. Une description plus syste´matique des anomalies morphologiques en IRM a e´te´ entreprise, mais des outils comme l’IRM de diffusion ou la mesure du me´tabolisme ce´re´bral restent
Adresse e-mail : [email protected]. 0035-3787/$ – see front matter # 2010 Publie´ par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.neurol.2010.07.018
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sous-e´value´s. Sur le versant de l’e´valuation the´rapeutique, l’imagerie est capable de de´montrer la protection ou la restauration de l’innervation dopaminergique ou de manie`re moins spe´cifique les modifications d’activite´ ce´re´brale induites par les the´rapeutiques innovantes.
1.
Diagnostic de la maladie de Parkinson
1.1.
De´montrer la perte dopaminergique
La scintigraphie au 123I-ioflupane ou la tomographie par e´mission de positons (TEP) avec la 18F-Dopa peuvent eˆtre utilise´es par les cliniciens pour de´montrer la diminution significative des neurones dopaminergiques associe´e aux syndromes parkinsoniens de´ge´ne´ratifs. On peut d’emble´e remarquer que le premier examen est moins one´reux et a une sensibilite´ et une spe´cificite´ aussi bonnes, voire meilleures que la TEP a` la 18F-Dopa, ce qui, ajoute´ a` son accessibilite´, en fait aujourd’hui la technique de re´fe´rence. Il reste ne´anmoins a` en de´finir le pe´rime`tre d’usage car une partie des examens au 123I-ioflupane semble eˆtre demande´e de manie`re inade´quate, c’est-a`-dire que l’examen ne re´pondra pas a` la question pose´e ou n’apportera aucun be´ne´fice pour le patient (Thiriez et al., 2010). Demeurent ne´anmoins des donne´es claires sur le be´ne´fice de cette scintigraphie. Tout d’abord, la distinction entre tremblement essentiel et tremblement parkinsonien, indication sur laquelle repose l’autorisation de mise sur le marche´ (AMM) initiale de la scintigraphie au 123I-ioflupane, est rendue aise´e par cet examen avec une sensibilite´ et une spe´cificite´ de´passant largement 90 % (Asenbaum et al., 1998 ; Benamer et al., 2000 ; Isaias et Antonini, 2010 ; Parkinson Study Group, 2000). Rappelons en effet, que lorsque les premiers symptomes de la maladie de Parkinson apparaissent, 50 a` 60 % des neurones dopaminergiques nigro-striataux ont disparu (Fearnley et Lees, 1991 ; Remy et al., 2003 ; Ribeiro et al., 2002). Au-dela` de l’AMM, la de´monstration de la pre´sence d’une de´nervation dopaminergique du striatum peut permettre de distinguer la dystonie dopa-sensible des formes juve´niles de maladie de Parkinson pouvant de´buter par une dystonie, d’e´carter les syndromes parkinsoniens induits par les neuroleptiques, ou encore les cas, certes rares, de syndrome parkinsonien psychoge`ne (Benaderette et al., 2006 ; Felicio et al., 2010). De meˆme, le tremblement de Holmes secondaire aux le´sions du me´sence´phale donne une image caracte´ristique de perte dopaminergique quasi comple`te mais unilate´rale (Remy et al., 1995a ; Remy et al., 2003 ; Seidel et al., 2009). Enfin, nous mentionnerons brie`vement ici le proble`me des syndromes parkinsoniens « vasculaires » dont l’he´te´roge´ne´ite´ physiopathologique a e´te´ confirme´e par la scintigraphie au 123Iioflupane (Lorberboym et al., 2004). En effet, il est probable que la symptomatologie et la re´ponse a` la L-Dopa des syndromes parkinsoniens vasculaires de´pendent de la topographie des le´sions que l’on peut grossie`rement simplifier en trois zones : entre la substance noire et le striatum, dans le striatum et entre le striatum et le cortex. Un travail prospectif, alliant clinique, IRM et scintigraphie au 123I-ioflupane, me´riterait d’eˆtre mene´ pour mieux caracte´riser cette pathologie he´te´roge`ne.
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1.2. Distinguer la maladie de Parkinson idiopathique des formes atypiques Il est ge´ne´ralement admis que la perte dopaminergique est plus syme´trique et atteint plus rapidement le noyau caude´ dans les atrophies multisyste`mes et la paralysie supranucle´aire progressive que dans la maladie de Parkinson idiopathique (Remy, 2003). Ne´anmoins, ces nuances topographiques ne permettent pas de distinguer au niveau individuel les formes idiopathiques de Parkinson des diffe´rents syndromes parkinsoniens atypiques de´ge´ne´ratifs (Remy, 2003). On remarquera toutefois avec inte´reˆt que dans les atrophies multisyste`mes, il semble exister une perte notable des neurones se´rotoninergiques du raphe´ qui peut eˆtre visualise´e avec des traceurs du transporteur de la dopamine qui ont une spe´cificite´ moins marque´e pour ce dernier, comme par exemple, le 123I-b-CIT (Scherfler et al., 2005). Des e´tudes prospectives sont toutefois ne´cessaires pour de´terminer l’inte´reˆt de cette approche a` l’e´chelon individuel. Une alternative serait la mesure de la densite´ des re´cepteurs dopaminergiques D2 du striatum. Ceux-ci diminuent dans les syndromes parkinsoniens atypiques en raison de processus de´ge´ne´ratifs touchant aussi les neurones striataux qui portent ces re´cepteurs (Antonini et al., 1995). Il existe d’ailleurs une corre´lation entre la densite´ observe´e des re´cepteurs D2 et l’amplitude de la re´ponse motrice a` la L-Dopa (Tissingh et al., 1997). Ce re´sultat logique met d’aileurs en lumie`re une faille de cet examen, sugge´rant en effet que seules les formes atypiques ayant une re´sistance a` la L-Dopa – et par la`-meˆme de diagnostic clinique aise´ – ont une baisse suffisante de la densite´ des re´cepteurs D2 pour qu’elle soit de´montre´e en imagerie. Or en pratique courante, ce sont les cas « frontie`res », ayant une re´ponse partielle a` la L-Dopa, pour lesquels la solution diagnostique be´ne´ficierait de l’imagerie. En re´alite´, le meilleur outil pour le diagnostic diffe´rentiel des diffe´rents syndromes parkinsoniens avec perte dopaminergique est probablement l’e´tude du me´tabolisme ce´re´bral avec la TEP et le 18F-FDG. En effet, cet examen permet de mettre en e´vidence un « profil me´tabolique » propre a` la maladie de Parkinson avec, en particulier, une hyperactivite´ striatale, ce´re´belleuse et des aires frontales motrices et une ` hypoactivite´ parie´tale (Eckert et al., 2005 ; Eidelberg, 2009). A l’inverse, les formes atypiques sont associe´es a` un hypome´tabolisme striatal marque´, parfois asyme´trique comme dans la de´ge´ne´rescence corticobasale (DCB), et qui peut eˆtre associe´ a` des anomalies du me´tabolisme plus spe´cifiques de la pathologie sous-jacente : hypome´tabolisme ce´re´belleux et du tronc ce´re´bral dans l’atrophie multisyste`me, pre´frontal et me´sence´phalique dans la paralysie supranucle´aire progressive ou pe´rirolandique et thalamique tre`s asyme´trique dans la de´ge´ne´rescence corticobasale (Eckert et al., 2005). Ces profils e´tant bien caracte´rise´s pour des petites populations de malades, il devient alors concevable de mesurer le profil individuel d’un cas isole´ et de le comparer aux diffe´rents profils-types des principales pathologies atypiques. Cette de´marche peut eˆtre faite de manie`re purement visuelle avec une rentabilite´ diagnostique inte´ressante (Eckert et al., 2005). Elle pourrait a` terme devenir entie`rement automatise´e et purement statistique, de´terminant ainsi un degre´ de similarite´ entre le me´tabolisme d’un individu donne´ et celui correspon-
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dant a` chacune de ces pathologies. Une telle approche novatrice ne´cessiterait une validation a` partir d’e´tudes prospectives multicentriques.
2.
E´valuer de nouvelles the´rapeutiques
L’imagerie fonctionnelle peut re´pondre a` deux objectifs dans l’e´valuation d’une nouvelle the´rapeutique de la maladie de Parkinson : de´montrer une action sur le syste`me dopaminergique ; e´valuer le me´canisme d’action en e´tudiant les modifications du fonctionnement ce´re´bral induites par ce traitement.
2.1.
Restaurer ou prote´ger l’innervation dopaminergique
Cette e´valuation repose e´videmment sur les ligands du syste`me dopaminergique. Sans faire ici une revue exhaustive de la litte´rature, il est aise´ de mettre en avant deux exemples : la greffe de neurones fœtaux et les e´tudes de neuroprotection. Dans le premier cas, les e´tudes d’imagerie, nombreuses, visaient a` confirmer la survie des neurones fœtaux greffe´s en mettant en e´vidence leur caracte`re fonctionnel, c’est-a`-dire leur capacite´ a` produire de la dopamine. Cela fut constate´ graˆce a` l’augmentation de captation de la 18F-Dopa dans le striatum greffe´ des patients parkinsoniens (Freeman et al., 1995 ; Ma et al., 2009 ; Remy et al., 1995b ; Sawle et Myers, 1993), avec parfois la mise en e´vidence d’une corre´lation entre cette augmentation et la re´ponse clinique des patients (Remy et al., 1995b). Il faut aussi citer le patient chez lequel la mesure du de´placement du 11C-Raclopride de ses re´cepteurs a permis de montrer qu’une greffe de neurones fœtaux e´tait capable de produire une quantite´ significative de dopamine qui allait effectivement occuper les re´cepteurs dopaminergiques D2 striataux (de l’hoˆte) (Piccini et al., 1999). C’est avec la meˆme logique que l’imagerie fut utilise´e pour de´montrer l’effet de l’infusion du glial-derived neurotrophic factor (GNDF) sur l’innervation dopaminergique du putamen (Love et al., 2005). Pour ce qui concerne la neuroprotection, l’imagerie fonctionnelle est vite apparue comme un marqueur de substitution. En effet, chez des patients parkinsoniens de´butants, la de´monstration clinique de l’effet neuroprotecteur – ou « modifiant la progression de la maladie » – d’un me´dicament est de´licate, puisque les signes de la maladie sont masque´s par le traitement. Deux e´tudes ont tente´ de mettre en e´vidence un effet neuroprotecteur des agonistes dopaminergiques (pramipexole, ropinirole) par rapport a` la L-Dopa chez des Parkinsoniens de´butants. Dans les deux e´tudes, l’imagerie a mis en e´vidence une progression plus lente de la perte dopaminergique sous-agoniste que sous L-Dopa, qui ne transparaissait pas dans les donne´es cliniques (Parkinson Study Group, 2002 ; Whone et al., 2003). Cette discordance apparente a fait couler beaucoup d’encre, mettant en cause l’imagerie dans son roˆle de biomarqueur de la progression de la maladie (Morrish, 2002). On remarquera ne´anmoins que dans ces deux e´tudes, la diffe´rence de progression entre les bras traite´s par L-Dopa et par un agoniste est similaire et, surtout, peut difficilement eˆtre due a` un phe´nome`ne de re´gulation pharmacologique car deux
traceurs diffe´rents sont utilise´s (18F-Dopa ou 123I-b-CIT, un ligand du transporteur de la dopamine) dont les syste`mes de re´gulation sont probablement inverses : une augmentation de la fabrication de dopamine correspond a` une augmentation de la 18 F-Dopa mais diminue la densite´ des transporteurs dopaminergiques. On remarquera ensuite que dans l’e´tude ELLDOPA (earlier versus later LevoDOPA in Parkinson’s disease) (Fahn et al., 2004), les patients sous-placebo vont moins bien au bout de neuf mois que les patients sous L-Dopa. En revanche, la pente de la perte de fixation du transporteur de la dopamine est similaire dans le bras placebo a` celle observe´e dans le bras pramipexole de l’e´tude Comparison of the Agonist pramipexole versus LevoDOPA on Motor complications of Parkinson Disease (CALPM-PD) (Parkinson Study Group, 2002 ; Whone et al., 2003), et qu’a` l’inverse, plus la dose de L-Dopa est importante plus cette pente de progression est forte (Fahn et al., 2004), sugge´rant ainsi que plus un sujet prend de L-Dopa plus rapidement il perd ses neurones dopaminergiques. Ces donne´es sont toutefois a` conside´rer avec prudence car ce sont des tendances, le nombre de sujets ne permettant pas une significativite´ statistique. Enfin, on rappellera que si les scores Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) moteurs sont en ge´ne´ral plus e´leve´s sous-agoniste que sous L-Dopa dans les e´tudes cite´es plus haut (Parkinson Study Group, 2002 ; Whone et al., 2003), les dyskine´sies sont plus fre´quentes et plus se´ve`res sous L-Dopa, or l’apparition des dyskine´sies est incontestablement un signe de progression de la maladie. Pour conclure sur ce sujet, on ne peut que regretter que l’e´tude Attenuation of Disease progression with Azilect (ADAGIO) (Olanow et al., 2009), qui ouvrait la voie a` une nouvelle strate´gie de de´monstration clinique d’un effet sur la progression de la maladie, ne se soit pas accompagne´e d’une e´tude d’imagerie fonctionnelle pour en asseoir le me´canisme.
2.2. Comprendre les modalite´s d’action d’une the´rapeutique Si certaines strate´gies the´rapeutiques agissent sur le syste`me dopaminergique, d’autres se positionnent en aval de celui-ci et on citera en premier la stimulation ce´re´brale profonde. Le me´canisme par lequel la stimulation a` haute fre´quence du noyau sous-thalamique (NST) agit contre les symptoˆmes parkinsoniens a e´te´ longtemps de´battu. Les travaux d’imagerie ont sur ce point apporte´ un e´clairage inte´ressant. L’imagerie d’activation en TEP a le double avantage d’examiner les zones ce´re´brales implique´es dans diffe´rentes conditions, par exemple, stimulation e´teinte ou allume´e, et de ne pas eˆtre geˆne´e par la pre´sence des e´lectrodes. Pendant longtemps, le « succe`s » d’une the´rapeutique symptomatique de la maladie de Parkinson a e´te´ juge´ a` l’aune de la re´cupe´ration du fonctionnement de l’aire motrice supple´mentaire (AMS) dont la de´sactivation e´tait conside´re´e comme le marqueur de la bradykine´sie parkinsonienne (Jenkins et al., 1992 ; Piccini et al., 2000 ; Playford et al., 1993). Ce phe´nome`ne a d’ailleurs e´te´ partiellement mis en e´vidence par l’e´tude pionnie`re de Patricia Limousin chez les patients stimule´s dans le NST (Limousin et al., 1997). Ne´anmoins, cette e´tude, bientoˆt reproduite par d’autres, a surtout de´montre´ que le principal effet de la stimulation a` haute fre´quence du NST e´tait une diminution marque´e de
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l’hyperactivite´ anormale observe´e dans le cortex sensorimoteur des patients (Ceballos-Baumann et al., 1999 ; Limousin et al., 1997 ; Payoux et al., 2004). Or nos travaux ont montre´ que c’est la diminution de cette hyperactivite´ anormale qui est corre´le´e a` l’ame´lioration de la bradykine´sie des malades (Payoux et al., 2004). Ces re´sultats vont d’ailleurs dans le sens des donne´es e´lectrophysiologiques re´centes acquises chez les Parkinsoniens (Galvan et Wichmann, 2008). Pour finir, cette technique d’activation peut bien entendu eˆtre propose´e pour e´valuer d’autres cibles comme le pallidum ou le noyau pe´donculo-pontin (Ballanger et al., 2009 ; Payoux et al., 2009).
3.
Conclusions
L’imagerie fonctionnelle entre progressivement dans l’arsenal clinique offert aux cliniciens pour le diagnostic des syndromes parkinsoniens. Des de´veloppements sont attendus dans ce domaine comme d’ailleurs pour d’autres pathologies (Alzheimer). Elle a aussi un roˆle majeur dans l’e´valuation des nouvelles the´rapeutiques expe´rimentales de la maladie de Parkinson, au premier rang duquel figurent les biothe´rapies.
Conflit d’inte´reˆt Les auteurs n’ont pas de´clare´ leurs conflits d’inte´reˆts.
r e´ f e´ r e n c e s
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