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Impact de la pharmacocinétique de la ciprofloxacine chez les patients de médecine, faut-il modifier les doses et les CMI critiques ?
A82
72e congrès de la Société nationale franc¸aise de médecine interne, Tours, 10–12 décembre 2015 / La Revue de médecine interne 36S (2015) A36–A99
était trouvé chez 61 (75 %) patients et un taux > 15 g/L chez 37 (46 %). La recherche d’auto-Ac était positive chez 41 (51 %) patients, respectivement pour les FAN (29 cas, 36 %), les Ac anti-ADN (1 cas, 1 %), les Ac anti-ECT (5 cas, 6 %), les ANCA (10 cas, 12 %) (dont 1 cas [1 %] de PR3-ANCA), les aCL (7 cas, 9 %) et/ou les Ac anti-bêta2GP1 (2 cas, 2 %). La comparaison des patients ayant ou non > 1 auto-Ac ne montrait pas de différence significative pour les taux d’IgG (p = 0,06) ou les pourcentages de patients ayant un taux d’IgG > 12,42 g/L (p = 0,74) ou > 15 g/L (p = 0,09). Le taux d’IgG sériques corrélait négativement avec le pourcentage de lymphocytes CD4 (p = 0,0005) et positivement avec la charge virale VIH (p < 0,0001) mais pas avec le nadir de lymphocytes CD4 (p = 0,74) ou le taux de lymphocytes CD4 (p = 0,07). L’analyse multivariée montrait que le pourcentage de lymphocytes CD4 (p = 0,002) et la charge virale VIH (p < 0,0001) corrélaient de manière indépendante avec le taux d’IgG. Conclusion Les prévalences d’auto-Ac non spécifiques d’organes (qui sont essentiellement des FAN) et de l’hypergammaglobulinémie polyclonale restent élevées chez les patients infectés par le VIH asymptomatiques dont l’infection est contrôlée. Cette étude n’a pas mis en évidence une association entre l’hypergammaglobulinémie polyclonale et la présence de ces autoAc. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Référence [1] Savige JA, Chang L, Horn S, Crowe SM. Antinuclear, antineutrophil cytoplasmic and anti-glomerular basement membrane antibodies in HIV-infected individuals. Autoimmunity 1994;18(3):205–11. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.10.310 CO081
Impact de la pharmacocinétique de la ciprofloxacine chez les patients de médecine, faut-il modifier les doses et les CMI critiques ? O. Mangin 19, Paris, France Adresse e-mail : oli [email protected] Introduction La pharmacocinétique (PK) de la ciprofloxacine (CIP) a une grande variabilité inter individuelle et son efficacité clinique dépend de l’AUC/CMI. Il n’existe pas de modèle PK de la ciprofloxacine chez l’adulte pris en charge en médecine. Notre objectif principal était d’élaborer un modèle PK permettant de prédire l’aire sous la courbe des 24 h (AUC) de la CIP chez l’adulte, puis d’évaluer la pertinence des cibles pharmacodynamique des différents régimes posologiques recommandés en fonction de leur probabilité d’atteindre une AUC/CMI > 125 h. Patients et méthodes Nous avons réalisé un modèle PK de la ciprofloxacine à partir d’une étude rétrospective de pharmacocinétique de population sur 173 dosages sériques provenant du suivi thérapeutique de 77 patients adultes de médecine et de réanimation, non dialysés, dans 3 centres hospitaliers universitaires parisiens. Une méthode de Monte Carlo a été utilisée pour simuler de nouvelles stratégies posologiques. L’âge médian était de 60 ans (18–96 ans), le poids de 70 kg (38–111 kg), le sex-ratio était de 2 F/3 H, la clairance de la créatinine de 90 mL/min (16–120 mL/min), 8 patients étaient pris en charge en réanimation. Soixante-quatre pour cent des patients étaient traités par voie IV et 36 % par voie orale, la dose médiane rec¸ue était de 23,3 mg/kg/j (4,88–51,14). Résultats Un modèle bicompartimental décrivait le mieux la PK de la CIP. Pour un homme de 70 kg non insuffisant rénal hospitalisé en médecine, la constante d’absorption, la clairance de la CIP, les volumes de distribution centraux et périphériques la biodisponibilité valaient respectivement 0,522 h−1 , 33,5 L/h, 42,9 L, 168 L, et 51,2 %. L’AUC médiane aux posologies utilisées dans notre
population pour la voie IV était 41,6 mg.h/L et 25,9 mg.h/L pour la voie orale. Les hommes avaient une clairance 1,3 fois supérieure aux femmes, et les patients de réanimation 1,7 fois supérieure à ceux de médecine. Enfin, la clairance de la créatinine influenc¸ait celle de la ciprofloxacine. Nous avons simulé 95 000 patients recevant les posologies recommandées actuellement et de nouvelles posologies. Les recommandations posologiques actuelles ne produisent pas les mêmes AUC0-24 h médianes en fonction de la voie d’administration et de la fonction rénale et ne permettent pas d’atteindre de fac¸on constante les cibles pharmacodynamiques pour les CMI critiques choisies par EUCAST. Chez les non insuffisants rénaux, des posologies quotidiennes de 3000 mg/j PO et 1200 mg/j IV permettaient d’obtenir une AUC024 h médiane de 40 mg.h/L. Chez les insuffisants rénaux de classe 2 et 3, ces posologies réduites de moitié permettait d’obtenir la même AUC. ˆ AUC0-24 h = dose par 24 h/(33,5 × clairance créatinine0,636) : – × 1,3 s’il s’agit d’une femme ; – × 1,7 s’il s’agit d’un patient de réanimation ; – × 0,5 si le patient est traité par voie orale. Conclusion L’impact d’une cible d’AUC supérieure à 40 mg/L n’a pas été étudié en termes de toxicité. Cette cible n’est cependant pas assez élevée pour permettre d’atteindre une AUC/CMI > 125 h de fac¸on constante dans le cas d’infections à germes ayant une CMI > 0,125 mg/L. La CMI critique définissant la sensibilité de la plupart des germes étant de 0,5 mg/L, les cliniciens devraient être avertis, d’une part, de la possibilité d’échec clinique sous ciprofloxacine pour certains germes dits « sensibles », et d’autre part, de la grande variabilité inter individuelle de la pharmacocinétique de la ciprofloxacine. En cas de mise en jeu du pronostic vital ou fonctionnel, ou d’échec clinique sous ciprofloxacine, il est utile de demander : – le dosage de la concentration plasmatique pour calculer l’AUC024 h à l’aide de ce modèle ; – la mesure de la CMI du germe ciblé, pour calculer l’AUC/CMI qui doit être comprise entre 125 et 250 h. Déclaration de liens d’intérêts L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts. Pour en savoir plus Forrest A, Ballow CH, Nix DE, Birmingham MC, Schentag JJ. Development of a population pharmacokinetic model and optimal sampling strategies for intravenous ciprofloxacin. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:1065–72. Mouton JW, et al. The role of pharmacokinetics/pharmacodynamics in setting clinical MIC breakpoints: the EUCAST approach. Clin Microbiol Infect 2012;18:E37–45.van Zanten ARH, et al. Ciprofloxacin pharmacokinetics in critically ill patients: a prospective cohort study. J Crit Care 2008;23:422–30. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.10.311 CO082
Rôle du microbiote intestinal dans un modèle murin de lupus transgénique pour BAFF A. Baldolli 1,∗ , F. Vincent 2 , B. Bienvenu 1 , W. Figgett 2 , F. Mackay 2 1 Médecine interne, CHU de Caen, Caen, France 2 Immunologie, Monash University, Melbourne, Australie ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Baldolli) Introduction Le lupus érythémateux systémique (LES) est une pathologie auto-immune hétérogène dans laquelle les facteurs environnementaux et génétiques contribuent au développement de la maladie. Le microbiote intestinal (MI) interagit avec le système immunitaire et joue un rôle essentiel dans l’homéostasie du corps humain. Cependant, un déséquilibre du MI peut conduire
72e congrès de la Société nationale franc¸aise de médecine interne, Tours, 10–12 décembre 2015 / La Revue de médecine interne 36S (2015) A36–A99
était trouvé chez 61 (75 %) patients et un taux > 15 g/L chez 37 (46 %). La recherche d’auto-Ac était positive chez 41 (51 %) patients, respectivement pour les FAN (29 cas, 36 %), les Ac anti-ADN (1 cas, 1 %), les Ac anti-ECT (5 cas, 6 %), les ANCA (10 cas, 12 %) (dont 1 cas [1 %] de PR3-ANCA), les aCL (7 cas, 9 %) et/ou les Ac anti-bêta2GP1 (2 cas, 2 %). La comparaison des patients ayant ou non > 1 auto-Ac ne montrait pas de différence significative pour les taux d’IgG (p = 0,06) ou les pourcentages de patients ayant un taux d’IgG > 12,42 g/L (p = 0,74) ou > 15 g/L (p = 0,09). Le taux d’IgG sériques corrélait négativement avec le pourcentage de lymphocytes CD4 (p = 0,0005) et positivement avec la charge virale VIH (p < 0,0001) mais pas avec le nadir de lymphocytes CD4 (p = 0,74) ou le taux de lymphocytes CD4 (p = 0,07). L’analyse multivariée montrait que le pourcentage de lymphocytes CD4 (p = 0,002) et la charge virale VIH (p < 0,0001) corrélaient de manière indépendante avec le taux d’IgG. Conclusion Les prévalences d’auto-Ac non spécifiques d’organes (qui sont essentiellement des FAN) et de l’hypergammaglobulinémie polyclonale restent élevées chez les patients infectés par le VIH asymptomatiques dont l’infection est contrôlée. Cette étude n’a pas mis en évidence une association entre l’hypergammaglobulinémie polyclonale et la présence de ces autoAc. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Référence [1] Savige JA, Chang L, Horn S, Crowe SM. Antinuclear, antineutrophil cytoplasmic and anti-glomerular basement membrane antibodies in HIV-infected individuals. Autoimmunity 1994;18(3):205–11. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.10.310 CO081
Impact de la pharmacocinétique de la ciprofloxacine chez les patients de médecine, faut-il modifier les doses et les CMI critiques ? O. Mangin 19, Paris, France Adresse e-mail : oli [email protected] Introduction La pharmacocinétique (PK) de la ciprofloxacine (CIP) a une grande variabilité inter individuelle et son efficacité clinique dépend de l’AUC/CMI. Il n’existe pas de modèle PK de la ciprofloxacine chez l’adulte pris en charge en médecine. Notre objectif principal était d’élaborer un modèle PK permettant de prédire l’aire sous la courbe des 24 h (AUC) de la CIP chez l’adulte, puis d’évaluer la pertinence des cibles pharmacodynamique des différents régimes posologiques recommandés en fonction de leur probabilité d’atteindre une AUC/CMI > 125 h. Patients et méthodes Nous avons réalisé un modèle PK de la ciprofloxacine à partir d’une étude rétrospective de pharmacocinétique de population sur 173 dosages sériques provenant du suivi thérapeutique de 77 patients adultes de médecine et de réanimation, non dialysés, dans 3 centres hospitaliers universitaires parisiens. Une méthode de Monte Carlo a été utilisée pour simuler de nouvelles stratégies posologiques. L’âge médian était de 60 ans (18–96 ans), le poids de 70 kg (38–111 kg), le sex-ratio était de 2 F/3 H, la clairance de la créatinine de 90 mL/min (16–120 mL/min), 8 patients étaient pris en charge en réanimation. Soixante-quatre pour cent des patients étaient traités par voie IV et 36 % par voie orale, la dose médiane rec¸ue était de 23,3 mg/kg/j (4,88–51,14). Résultats Un modèle bicompartimental décrivait le mieux la PK de la CIP. Pour un homme de 70 kg non insuffisant rénal hospitalisé en médecine, la constante d’absorption, la clairance de la CIP, les volumes de distribution centraux et périphériques la biodisponibilité valaient respectivement 0,522 h−1 , 33,5 L/h, 42,9 L, 168 L, et 51,2 %. L’AUC médiane aux posologies utilisées dans notre
population pour la voie IV était 41,6 mg.h/L et 25,9 mg.h/L pour la voie orale. Les hommes avaient une clairance 1,3 fois supérieure aux femmes, et les patients de réanimation 1,7 fois supérieure à ceux de médecine. Enfin, la clairance de la créatinine influenc¸ait celle de la ciprofloxacine. Nous avons simulé 95 000 patients recevant les posologies recommandées actuellement et de nouvelles posologies. Les recommandations posologiques actuelles ne produisent pas les mêmes AUC0-24 h médianes en fonction de la voie d’administration et de la fonction rénale et ne permettent pas d’atteindre de fac¸on constante les cibles pharmacodynamiques pour les CMI critiques choisies par EUCAST. Chez les non insuffisants rénaux, des posologies quotidiennes de 3000 mg/j PO et 1200 mg/j IV permettaient d’obtenir une AUC024 h médiane de 40 mg.h/L. Chez les insuffisants rénaux de classe 2 et 3, ces posologies réduites de moitié permettait d’obtenir la même AUC. ˆ AUC0-24 h = dose par 24 h/(33,5 × clairance créatinine0,636) : – × 1,3 s’il s’agit d’une femme ; – × 1,7 s’il s’agit d’un patient de réanimation ; – × 0,5 si le patient est traité par voie orale. Conclusion L’impact d’une cible d’AUC supérieure à 40 mg/L n’a pas été étudié en termes de toxicité. Cette cible n’est cependant pas assez élevée pour permettre d’atteindre une AUC/CMI > 125 h de fac¸on constante dans le cas d’infections à germes ayant une CMI > 0,125 mg/L. La CMI critique définissant la sensibilité de la plupart des germes étant de 0,5 mg/L, les cliniciens devraient être avertis, d’une part, de la possibilité d’échec clinique sous ciprofloxacine pour certains germes dits « sensibles », et d’autre part, de la grande variabilité inter individuelle de la pharmacocinétique de la ciprofloxacine. En cas de mise en jeu du pronostic vital ou fonctionnel, ou d’échec clinique sous ciprofloxacine, il est utile de demander : – le dosage de la concentration plasmatique pour calculer l’AUC024 h à l’aide de ce modèle ; – la mesure de la CMI du germe ciblé, pour calculer l’AUC/CMI qui doit être comprise entre 125 et 250 h. Déclaration de liens d’intérêts L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts. Pour en savoir plus Forrest A, Ballow CH, Nix DE, Birmingham MC, Schentag JJ. Development of a population pharmacokinetic model and optimal sampling strategies for intravenous ciprofloxacin. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:1065–72. Mouton JW, et al. The role of pharmacokinetics/pharmacodynamics in setting clinical MIC breakpoints: the EUCAST approach. Clin Microbiol Infect 2012;18:E37–45.van Zanten ARH, et al. Ciprofloxacin pharmacokinetics in critically ill patients: a prospective cohort study. J Crit Care 2008;23:422–30. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.10.311 CO082
Rôle du microbiote intestinal dans un modèle murin de lupus transgénique pour BAFF A. Baldolli 1,∗ , F. Vincent 2 , B. Bienvenu 1 , W. Figgett 2 , F. Mackay 2 1 Médecine interne, CHU de Caen, Caen, France 2 Immunologie, Monash University, Melbourne, Australie ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Baldolli) Introduction Le lupus érythémateux systémique (LES) est une pathologie auto-immune hétérogène dans laquelle les facteurs environnementaux et génétiques contribuent au développement de la maladie. Le microbiote intestinal (MI) interagit avec le système immunitaire et joue un rôle essentiel dans l’homéostasie du corps humain. Cependant, un déséquilibre du MI peut conduire