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Influencia de los simbióticos en la disfunción multiorgánica: ensayo aleatorizado
G Model
MEDCLI-2841; No. of Pages 7 Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
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Original
Influencia de los simbio´ticos en la disfuncio´n multiorga´nica: ensayo aleatorizado y controlado Ismael Lo´pez de Toro Martı´n-Consuegra a, Marcelino Sanchez-Casado a,*, M. Jose´ Pe´rez-Pedrero Sa´nchez-Belmonte a, Pilar Lo´pez-Reina Torrijos a, ˜ o a, Eva Heredero-Galvez b, Pilar Sa´nchez-Rodriguez a, Ana Raigal-Can b Susana Brea- Zubigaray y M. A´ngeles Arrese-Cosculluela a a b
Servicio de Medicina Intensiva, Complejo Hospitalario de Toledo, Toledo, Espan˜a Servicio de Microbiologı´a, Complejo Hospitalario de Toledo, Toledo, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 15 de mayo de 2013 Aceptado el 5 de septiembre de 2013 On-line el xxx
Fundamento y objetivo: Valorar si la utilizacio´n de simbio´ticos mejora la evolucio´n del sı´ndrome de disfuncio´n multiorga´nica (SDMO), la respuesta inflamatoria, el patro´n de colonizacio´n y las infecciones en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). Pacientes y me´todo: Ensayo clı´nico de grupos paralelos con distribucio´n aleatoria sobre administracio´n durante 7 dı´as de Simbiotic Drink1 en pacientes con SDMO. Si existı´a contraindicacio´n para su administracio´n, pancreatitis o neutropenia, los pacientes fueron excluidos. Las variables evaluadas son: evolucio´n del Sequential Organ Failure Assessment (SOFA), valores sanguı´neos de lactato, fibrino´geno y dı´mero-D, nu´mero de infecciones nosocomiales y patro´n de colonizacio´n. Resultados: Se incluyeron 89 pacientes, 46 en grupo simbio´tico (GS) y 43 en grupo control (GC). La edad ˜ os y el 68,5% eran varones. No hubo diferencias en las variables demogra´ficas, mediana fue de 69 an puntuaciones de gravedad, variables evolutivas y mortalidad, ni en la evolucio´n del SOFA. El GS presenta menor valor de lactato el segundo dı´a, mayor valor de fibrino´geno los dı´as 5 y 7 y menor valor de los dı´meros-D el dı´a 7 de evolucio´n. Se tomaron 895 cultivos para valorar la colonizacio´n con 528 ge´rmenes aislados; no se observaron diferencias en los ge´rmenes resistentes; en mucosas existio´ mayor colonizacio´n por Candida a partir del tercer dı´a en GC, que desaparece tras el cese de la administracio´n de simbio´ticos. Veintido´s pacientes desarrollaron 33 infecciones en UCI, 14 en el GS (42,4%) y 19 en el GC (57,6%), sin diferencias en los microorganismos, con predominio de candidiasis (4 frente a 0 casos). Conclusiones: La administracio´n de simbio´ticos presenta una tendencia a mejorar los valores precoces de lactato y los tardı´os de fibrino´geno/dı´meros-D, y colonizacio´n menor por Candida en mucosas. Sin embargo, no tiene influencia en la evolucio´n del SDMO. ß 2013 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Disfuncio´n multiorga´nica Simbio´ticos Probio´ticos Ensayo clı´nico Unidad de Cuidados Intensivos
The influence of symbiotics in multi-organ failure: Randomised and controlled trial A B S T R A C T
Keywords: Multi-organ failure Simbiotics Probiotics Trial Intensive Care Unit
Background and objective: To assess whether the administration of symbiotic preparations in patients with multi-organ failure (MOF) diminishes the evolution of the failure, the inflammatory response generated, the colonization pattern and the Intensive Care Unit (ICU) infectious illness. Patients and method: Randomized and controlled trial. All patients with MOF were included. Neutropenia and acute pancreatitis patients were excluded. A symbiotic (Simbiotic Drink1) was administered via enteral feeding during the first 7 days. Variables of interest were: Sequential Organ
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (M. Sanchez-Casado). ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.046
Co´mo citar este artı´culo: Lo´pez de Toro Martı´n-Consuegra I, et al. Influencia de los simbio´ticos en la disfuncio´n multiorga´nica: ensayo aleatorizado y controlado. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.046
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Failure Assessment (SOFA) score evolution, systemic concentrations of lactate, fibrinogen and D-dimer; skin and mucosa colonization and infectious disease register. Results: Eighty-nine patients were included; 46 in the symbiotic group (SG) and 43 in the control group (CG). There were 68.5% males, with a median age of 69 years. There were no significant differences in the patients’ fundamental characteristics (medical history, age, reason for admission, severity scores), nor in the length of ICU stay or in mortality. Comparing the SG with the CG, there were lower lactate levels on the second day, more fibrinogen levels on the days 5 and 7, and lower D-dimer levels on the day 7. Eight hundred and ninety-five cultures were performed for colonization assessment, with isolation of 528 microorganisms. No differences in microbiological resistance were found; there were more colonization in the SG by Candida in mucous membranes after the third day; this situation resolved after stopping symbiotic administration. Twenty-two patients suffered an infectious disease in ICU, 14 in SG (42.4%) and 19 in CG (57.6%). Although no differences were found in the microbiological pattern, there was a predominance of Candida spp. over other microorganisms (4 vs. 0 cases). Conclusions: The symbiotic preparation Simbiotic Drink1, administered in MOF, results in differences to improve the early lactate levels and late fibrinogen/D-dimer levels as well as mucosa colonization by Candida. There were no differences in the ICU evolution. ß 2013 Elsevier Espan˜a, S.L. All rights reserved.
Introduccio´n El sı´ndrome de disfuncio´n multiorga´nica (SDMO) es uno de los diagno´sticos habituales de los pacientes crı´ticos, y suele constituir la vı´a final comu´n de la mayorı´a de las entidades patolo´gicas (sepsis, politraumatizados, posoperatorios complicados, neurocrı´ticos, etc.) cuando estos procesos presentan una evolucio´n desfavorable. Conlleva una alta morbimortalidad e incrementa de forma importante los costes sanitarios. Se han implicado diversos mecanismos fisiopatolo´gicos derivados de la activacio´n, tanto simulta´nea como secuencial, de una potente cascada inflamatoria que contribuirı´a al desarrollo de un fallo multiorga´nico, potencialmente medible por ı´ndices o escalas de gravedad como el Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)1. Una de las hipo´tesis, tanto en la iniciacio´n como en la perpetuacio´n del sı´ndrome, es la alteracio´n de la permeabilidad de la barrera gastrointestinal, con mecanismos de traslocacio´n bacteriana, alteraciones de la flora bacteriana, etc.2,3. Esto ha llevado a la realizacio´n de actuaciones sobre el aparato gastrointestinal, como la descontaminacio´n selectiva digestiva (empleando una combinacio´n de antibio´ticos to´picos en la orofaringe, y otros, opcionales, siste´micos, por vı´a intravenosa)4, o el uso de bacterias saprofitas en un intento de reemplazar a las que desaparecen en el seno de la administracio´n de antibio´ticos o cambios en la microflora intestinal; son los probio´ticos, prebio´ticos y simbio´ticos5. Los probio´ticos son microorganismos vivos no patoge´nicos (bacterias y levaduras) que administrados en cantidades adecuadas por vı´a enteral producen efectos beneficiosos en la salud del hue´sped. Los prebio´ticos son ingredientes alimenticios no digeribles que producen efectos beneficiosos sobre el hue´sped estimulando selectivamente el crecimiento y/o la actividad de un nu´mero limitado de bacterias en el intestino. Los simbio´ticos son aquellos preparados que combinan probio´ticos y prebio´ticos5. Produciendo una carga de microorganismos saprofitos se producirı´a una inhibicio´n competitiva que podrı´a modificar la flora intestinal o cambiar sus condiciones, influyendo en algunos aspectos del curso de la enfermedad6. Nuestro objetivo es valorar si la utilizacio´n de simbio´ticos en pacientes con SDMO mejora la evolucio´n de la disfuncio´n multiorga´nica, la respuesta inflamatoria subyacente, la presencia de infecciones nosocomiales en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), y si altera el patro´n de colonizacio´n en nuestros enfermos. Pacientes y me´todo Ensayo clı´nico de grupos paralelos con distribucio´n aleatoria, ˜ os (2008-2010) en una UCI de un hospital de realizado durante 3 an ˜ os) nivel III. Fueron incluidos todos los pacientes adultos (> 18 an
que, de manera sucesiva, ingresaron en la UCI con un cuadro de cualquier etiologı´a que causase una disfuncio´n multiorga´nica de menos de 12 h de evolucio´n, definida como el fracaso de al menos 2 o´rganos aplicando los criterios SOFA1. Se excluyeron todos aquellos pacientes que mantuvieron una estancia menor de 6 h, presentaban procesos que contraindicaban la administracio´n por vı´a enteral del simbio´tico (procesos quiru´rgicos a nivel gastrointestinal como esofaguectomı´as, presencia de aumento del residuo ga´strico – > 350 ml/24 h– que no cedı´a con medicacio´n, etc.), tenı´an pancreatitis, neutropenia (< 500/ml), alergia o intolerancia a algu´n componente del simbio´tico administrado (fermentos la´cteos, etc.), embarazo, o participaban en otros ensayos clı´nicos. Tras cumplir las condiciones de inclusio´n, y si no existı´a ninguna contraindicacio´n para participar en el estudio, se solicito´ el consentimiento informado. En la totalidad de los casos, debido a la incapacidad del paciente para decidir, tuvieron que firmarlo los representantes legales. Tras el consentimiento, se procedio´ a la aleatorizacio´n del paciente mediante sobre cerrado (para su fabricacio´n se ha seguido una tabla de nu´meros aleatorios) en los siguientes 2 grupos: 1. Grupo control: no se administro´ ningu´n compuesto simbio´tico. 2. Grupo simbio´tico: grupo de tratamiento. Se administro´ el compuesto simbio´tico con bacterias acido´filas Simbiotic Drink1 a dosis de 200 ml/12 h durante una semana, comenzando la administracio´n en las primeras 12 h de inicio de la disfuncio´n. Los grupos control y simbio´tico recibieron nutricio´n enteral (NE) o parenteral segu´n indicacio´n habitual. La administracio´n de simbio´tico se realizo´ por vı´a enteral (oral o mediante sonda nasoga´strica [SNG] o nasoenteral transpilo´rica). Se utilizo´ un inhibidor de la bomba de protones en ambos grupos como elemento de la profilaxis de la u´lcera de estre´s, dada la necesidad de conseguir unas condiciones de disminucio´n de la acidez ga´strica. Si el paciente no toleraba la NE plena y habı´a sido asignado al grupo simbio´tico, se siguieron administrando las dosis de este segu´n lo indicado. La presencia de complicaciones de la NE (diarrea asociada a la NE o distensio´n ga´strica) obligaron a tratarla segu´n el protocolo existente. El resto del tratamiento se siguio´ segu´n las pautas habituales de nuestros pacientes. Dado que el grupo simbio´tico recibio´ el preparado comercial, y el grupo control ninguno, no se producı´a enmascaramiento a nivel de los cuidadores. Simbiotic Drink1 es un compuesto comercial basado en leche pasteurizada parcialmente desnatada, azu´car, fibra alimentaria soluble Beneo al 1,5% (oligofructosa), caramelo y fermentos la´cticos7. Dada la necesidad de mantener la cadena de frı´o y de valorar de forma adecuada la cantidad de bacterias administradas, durante el estudio y cada 2 meses se ha realizado un ana´lisis
Co´mo citar este artı´culo: Lo´pez de Toro Martı´n-Consuegra I, et al. Influencia de los simbio´ticos en la disfuncio´n multiorga´nica: ensayo aleatorizado y controlado. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.046
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MEDCLI-2841; No. of Pages 7 I. Lo´pez de Toro Martı´n-Consuegra et al / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx Tabla 1 Intervalo de concentracio´n de microorganismos encontrados en los diferentes ana´lisis perio´dicos realizados al simbio´tico Simbiotic Drink1 Streptococcus thermophilus Lactobacillus bulgaricus Lactobacillus casei Lactobacillus acidophilus Bifidobacterium Escherichia coli Coliformes Salmonella/Shigella
2,0 108-4,6 109 UFC/ml 5,1 105-3,8 107 UFC/ml 2,6 106-1,5 107 UFC/ml 4,3 106 -4,8 107 UFC/ml 1,2 107-8,6 107 UFC/ml < 101 UFC/ml < 101 UFC/ml Ausencia
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Los datos cualitativos son expresados como frecuencia (porcentaje). Los datos cuantitativos se expresan como mediana (percentil 25-percentil 75), al no seguir los datos del estudio una distribucio´n normal. Para comparar datos cualitativos se realiza un test de la ji al cuadrado; si no se cumplen las condiciones de aplicacio´n, un test exacto de Fisher es empleado. Para comparar datos cuantitativos es utilizada la prueba no parame´trica del test de la U de Mann-Whitney. Se hizo el ana´lisis segu´n la «intencio´n de tratar». Se considero´ significativo todo valor de p < 0,05. Los ca´lculos estadı´sticos han sido realizados con el programa SPSS1 v. 15.0.
UFC: unidades formadoras de colonias.
Consideraciones e´ticas y legales microbiolo´gico cuantitativo de muestras del simbio´tico administrado (Consejo Superior de Investigaciones Cientı´ficas, Instituto del Frı´o) (tabla 1). La variable principal fue la evolucio´n de la disfuncio´n multiorga´nica, evaluada mediante la determinacio´n secuencial del SOFA. Como variables secundarias establecimos la determinacio´n de los para´metros bioquı´micos de la respuesta inflamatoria (lactato, fibrino´geno, dı´mero-D), el nu´mero de infecciones nosocomiales y el patro´n de colonizacio´n del paciente. Las determinaciones clı´nicas y analı´ticas se realizaron de forma diaria durante la primera semana, y posteriormente, segu´n necesidades. Para estudiar la respuesta inflamatoria se realizaron determinaciones frecuentes de lactato, fibrino´geno, dı´mero-D y proteı´na C reactiva en sangre. Los diagno´sticos de las infecciones en UCI se efectuaron por el me´dico responsable del enfermo y con los datos aportados por este, aplicando los criterios estandarizados, pero fueron corroboradas o rebatidas por un grupo de me´dicos independientes del cuidado del enfermo, tras revisio´n de todos los datos. Para los estudios de colonizacio´n se obtuvieron cultivos sucesivos durante el ingreso del paciente, clasifica´ndolos en cultivos entre el dı´a 1-2 de ingreso en UCI, entre los dı´as 3-6 y cultivos obtenidos ma´s alla´ del dı´a 7 de ingreso en UCI. En cuanto al lugar de obtencio´n de los cultivos, fueron las mucosas (oral y rectal), la piel (sobre todo en los pliegues inguinal y axilar), la orina, el esto´mago (mediante aspirado a trave´s de la SNG) y el broncoaspirado (BAS). Los microorganismos encontrados han sido clasificados segu´n la tincio´n de Gram para bacterias y la presencia de Candida, y segu´n su grado de resistencia. En relacio´n con esto, se clasificaron en: cocos grampositivos sensibles (Staphylococcus aureus sensible a oxacilina, Corynebacterium spp., Streptococcus viridans, Enterococcus spp.), cocos grampositivos resistentes (Staphylococcus coagulasa negativo, Staphylococcus aureus resistente a oxacilina), gramnegativos sensibles (Haemophilus spp., Escherichia coli, Enterococcus cloacae, Pseudomonas spp, Klebsiella spp., Serratia spp., Acinetobacter spp., Acinetobacter lwoffii, Morganella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Hafnia alvei, Citrobacter spp.), gramnegativos resistentes (Acinetobacter baumannii resistente a imipenem/meropenem, Escherichia coli resistente a quinolonas, Escherichia coli portadora de betalactamasas de espectro extendido, Stenotrophomonas spp. y Burkholderia) y Candida. ˜ o muestral mediante un test unilateral, Se determino´ el taman con un nivel de confianza (1 a) del 95% y un poder estadı´stico del 80%; para ello se utilizo´ el estudio de Alberda et al.8, en donde se sigue la evolucio´n del SDMO durante los primeros 7 dı´as, estableciendo un valor de puntuacio´n de disfuncio´n de 4,1 1,5 en el grupo placebo y un valor de 3,4 2,7 en el de simbio´tico, durante el momento de la ma´xima diferencia (cuarto dı´a). El taman˜o muestral calculado fue de 81 pacientes. Ana´lisis estadı´stico El ana´lisis de los datos ha sido realizado mediante enmascaramiento, desconociendo el analista los grupos de asignacio´n.
El estudio se ha llevado a cabo mediante la autorizacio´n por parte del Comite´ E´tico y de Investigacio´n de nuestro centro hospitalario. Resultados Noventa pacientes fueron seleccionados en el estudio. Un paciente salio´ de este por revocamiento familiar del consentimiento, antes de realizarse la aleatorizacio´n, quedando 89 pacientes como la muestra definitiva a valorar. Un total de 46 pacientes (51,7%) fueron aleatorizados al grupo simbio´tico, y 43 (48,3%), al grupo control (fig. 1). El 15,7% (14 pacientes, 7 de cada grupo) de los pacientes que entraron en el estudio presentaba contraindicacio´n relativa a la administracio´n de NE. No hubo ningu´n problema en relacio´n con la administracio´n enteral (aumento de las deposiciones, distensio´n abdominal, reflujo gastroesofa´gico, aumento del residuo ga´strico, etc.) que obligase a suspender la administracio´n del simbio´tico. El juicio clı´nico principal de los pacientes incluidos en el estudio figura en la tabla 2. En la tabla 3 se presentan los datos basales de los enfermos y los obtenidos durante su ingreso en UCI, comparando los grupos control y simbio´tico. En la tabla 4 se muestra la evolucio´n del SOFA y de los marcadores inflamatorios en la primera semana de evolucio´n. No existe diferencia en la evolucio´n del SOFA total ni de ninguno de sus componentes. Si analizamos las infecciones nosocomiales, 22 (24,7%) pacientes desarrollaron una infeccio´n durante su ingreso en la UCI (fig. 2),
Evaluados para inclusión. (n = 90 pacientes)
Excluidos (n = 1 paciente) (revocamiento consentimiento)
Aleatorizados (n = 89 pacientes)
Asignados a intervención (simbióticos) (n = 43 pacientes)
Asignados a grupo control (n = 43 pacientes)
No perdidas durante el seguimiento
Analizados grupo simbiotico (n = 46 pacientes)
Analizados grupo control (n = 43 pacientes)
Figura 1. Diagrama de flujo de pacientes.
Co´mo citar este artı´culo: Lo´pez de Toro Martı´n-Consuegra I, et al. Influencia de los simbio´ticos en la disfuncio´n multiorga´nica: ensayo aleatorizado y controlado. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.046
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Tabla 2 Motivos de ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos ma´s frecuentes Neumonı´a comunitaria ICC PCR extrahospitalaria Politraumatizados Sepsis urolo´gica Infeccio´n partes blandas Peritonitis secundaria Shock cardioge´nico Aneurisma abdominal roto Neumonı´a nosocomial Sepsis biliar Hepatectomı´a Abscesos hepa´ticos Obstruccio´n intestinal Insuficiencia respiratoria posquiru´rgica
12 10 9 7 7 6 4 3 3 3 3 3 2 2 2
(13,5%) (11,2%) (10,1%) (7,9%) (7,9%) (6,7%) (4,5%) (3,4%) (3,4%) (3,4%) (3,4%) (3,4%) (2,2%) (2,2%) (2,2%)
ICC: insuficiencia cardiaca congestiva; PCR: parada cardiorrespiratoria.
9 pacientes del grupo simbio´tico (19,6%) y 13 (30,2%) del control, sin diferencias significativas (p = 0,164). Se desarrollaron 33 infecciones, 14 en el grupo simbio´tico (42,4%) y 19 en el grupo control (57,6%). Del total de infecciones nosocomiales en la UCI, 13 fueron bacterie´micas, 6 en el grupo simbio´tico (42,4%) y 7 (36,8%) en el grupo control (p = 0,503). En la figura 3 se observa la distribucio´n de los microorganismos en cada grupo. En el grupo control, con respecto al grupo de simbio´ticos, existe un predominio no significativo de bacterias resistentes (5 frente a 3) y de infecciones por Candida (4 frente a 0). Para la evaluacio´n de la colonizacio´n se tomaron 895 cultivos durante el total del estudio, siendo 528 positivos para el crecimiento de ge´rmenes. De ellos, 257 (48,7%) se aislaron en el grupo simbio´tico y 271 (51,3%) en el grupo control. En relacio´n con el lugar donde se han obtenido los cultivos de colonizacio´n, se
distribuyeron de la siguiente forma: 57 (10,8%) en el esto´mago, 116 (22%) en la piel (fundamentalmente pliegues axilar e inguinal), 303 (57,4%) en las mucosas (oral, rectal), 15 (2,8%) en cultivos de orina y 37 (7%) en el BAS. Se eligieron 3 intervalos temporales para obtener los cultivos: 298 cultivos (56,4%) se realizaron en los 2 primeros dı´as, 127 cultivos (24,1%) los dı´as 3-6 de ingreso en la UCI, y 103 cultivos (19,5%) a partir del se´ptimo dı´a. De la totalidad de los microorganismos, 116 (22%) son grampositivos sensibles, 155 (29,4%) grampositivos resistentes, 171 (32,4%) gramnegativos sensibles, 22 (4,2%) gramnegativos resistentes y 64 (12,1%) Candida; por ello, 177 (27,2%) del total de bacterias eran consideradas resistentes. No hemos encontrado diferencias segu´n la ubicacio´n en los diferentes momentos temporales considerados, a excepcio´n de la colonizacio´n de mucosas. En las mucosas no existen diferencias significativas en los 2 primeros dı´as, ni a partir del se´ptimo dı´a del ingreso en UCI, entre los microorganismos cultivados, ni en la presencia de resistencias (25,6 frente a 33,3% los 2 primeros dı´as y 24,3 frente a 39,5% a partir del se´ptimo dı´a). Entre los dı´as 3 y 6 de ingreso en la UCI observamos una diferencia significativa entre los microorganismos encontrados (p = 0,028), aunque no en los microorganismos resistentes (28,6 frente a 26,2%; p = 0,794) (fig. 4). Discusio´n Los simbio´ticos (y por extensio´n, los probio´ticos) son utilizados de forma frecuente y rutinaria como productos alimenticios, y han sido introducidos progresivamente en el tratamiento de diversas entidades patolo´gicas, entre las que destaca su utilizacio´n en el enfermo crı´tico9,10. En la UCI han sido empleados en el tratamiento o prevencio´n de la diarrea asociada a antibio´ticos, las infecciones por Clostridium difficile, la prevencio´n de neumonı´a asociada a ventilacio´n meca´nica y otras infecciones (bacteriemias, infeccio´n
Tabla 3 Datos basales demogra´ficos y clı´nicos de ingreso de los pacientes incorporados al estudio, en su conjunto, y en los grupos simbio´tico y control Variable
Global (N = 89)
Simbio´tico (N = 46)
Control (N = 43)
p
Sexo varo´n Edad, en an˜os SOFA primer dı´a APACHE II APACHE IV
61 69 9 21 64
Grupo diagno´stico Me´dico Quiru´rgico Politrauma
56 (62,9%) 26 (39,2%) 7 (7,9%)
26 (56,5%) 17 (36,9%) 3 (6,5%)
30 (69,8%) 9 (21%) 4 (9,3%)
0,222
Enfermo se´ptico Dı´as de sedacio´n
46 (51,7%) 5,5 (1,5-13)
26 (56,5%) 7 (2-12)
20 (46,5%) 5 (1-13)
0,232 0,875
Ventilacio´n durante la evolucio´n Ventilacio´n meca´nica invasiva Ventilacio´n meca´nica no invasiva Ambas Ninguna
61 9 5 14
32 3 3 8
(69,6%) (6,5%) (6,5%) (17,4%)
29 6 2 6
(67,4%) (14%) (4,7%) (14%)
0,674
10 3 10 9 18,5 2
(5-20) (2-7) (22,2%) (3-19) (10-36) (4,3%)
8,5 4,5 14 8 24,5 1
(1-15,5) (1-11) (33,3%) (2,5-16,5) (10-38) (2,3%)
0,272 0,141 0,338 0,464 0,286 0,526
Dı´as con ventilacio´n meca´nica Dı´as con fa´rmacos vasoactivos HFVVC durante evolucio´n Dı´as estancia en UCI Dı´as estancia hospitalaria Reingreso en UCI Fallecimiento No UCI Hospital
9 4 24 9 21,5 3
(68,5%) (54-76) (7-11) (16-26) (52-80,5)
(68,5%) (10,1%) (5,6%) (15,7%) (2-18) (1-8,5) (27,6%) (3-19) (10-37,5) (3,4%)
52 (58,4%) 29 (32,6%) 8 (9%)
35 68,5 9 20 62
(76,1%) (50-76) (7-11) (15-26) (49-82)
27 (58,7%) 15 (32,6%) 4 (8,7%)
26 70 9 22 67
(60,5%) (57,5-76,5) (7-11) (18-26,5) (58,5-79)
25 (58,1%) 14 (32,6%) 4 (9,3%)
0,170 0,381 0,529 0,122 0,258
0,995
APACHE: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation; HFVVC: hemofiltracio´n venovenosa continua; SOFA: Sequential Organ Failure Assessment; UCI: Unidad de Cuidados Intensivos. La comparacio´n se realiza entre el grupo control y el simbio´tico. Los datos cuantitativos se expresan como mediana (percentil 25-percentil 75) y los cualitativos como frecuencia (porcentaje).
Co´mo citar este artı´culo: Lo´pez de Toro Martı´n-Consuegra I, et al. Influencia de los simbio´ticos en la disfuncio´n multiorga´nica: ensayo aleatorizado y controlado. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.046
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Tabla 4 Comparacio´n del Sequential Organ Failure Assessment y los reactantes de fase aguda durante los dı´as 2, 5 y 7 de evolucio´n en los grupos simbio´tico (N = 46) y control (N = 43) Dı´a 5
Dı´a 3 SOFA S C
8 (6-10) 7 (6-11)
Lactato (mg/dl) S C
6 (3-9) 7 (6-10)
13 (10,5-19,5)a 14 (11-21)
Fibrino´geno (mg/dl) S C
12,5 (10-17) 12 (7,5-17,5)
714 (590-906,5)b 578 (415,5-756)
1.539 (621-2.347) 976 (513-5.114)
Proteı´na C (mg/l) S C
6 (4-8) 6 (5-10,5)
11 (9-15) 13 (11-16)
636 (438-781) 540 (381,5-636)
Dı´meros-D (ng/ml) S C
Dı´a 7
716 (567-901)a 604 (383,5-770) 1.439,5 (1.084,5-1.926,5)a 2.767 (2.709-2.788)
909 (672-2.478) 1.987 (1.049-2.806) 188 (103-299)a 50,3 (22-127)
91 (55-277) 91 (52,6-187)
78 (32-136) 99,6 (71,5-151,5)
C: grupo control; S: grupo simbio´tico; SOFA: Sequential Organ Failure Assessment. Los datos cuantitativos se expresan como mediana (percentil 25-percentil 75) y los cualitativos como recuento (porcentaje). Las comparaciones se realizan entre el grupo simbio´tico (S) y control (C) del mismo dı´a. a p < 0,05. b p < 0,001.
de la herida quiru´rgica, etc.), la encefalopatı´a hepa´tica, la enterocolitis necrosante y el SDMO. Los pacientes incluidos en nuestro estudio presentan una gran heterogeneidad de procesos crı´ticos, que comprenden enfermedades me´dicas, posoperatorios complejos, politraumatizados y neurocrı´ticos. Aunque existen estudios de simbio´ticos en pacientes politraumatizados8, la mayorı´a de los trabajos se han realizado en ˜o pacientes me´dico-quiru´rgicos11. Cuando comenzamos el disen del ensayo clı´nico, planificamos introducir pacientes con pancreatitis, pero la aparicio´n del estudio Probiotic Prophylaxis in Patients with Predicted Severe Acute Pancreatitis (PROPATRIA) y sus malos resultados en te´rminos de mortalidad nos obligo´ a excluirlos12. En nuestro estudio planteamos tratar la amplia gama de pacientes con disfuncio´n multiorga´nica que ingresamos habitualmente. Objeto importante de atencio´n es la administracio´n del simbio´tico en el enfermo postquiru´rgico, muchas veces con contraindicaciones relativas para la NE. Estos enfermos serı´an fundamentalmente pacientes sin rotura de vı´scera hueca, o que esta fuera localizada en el colon. La utilizacio´n del simbio´tico serı´a
como la de otro fa´rmaco ma´s. De hecho, en todos los enfermos hemos observado una excelente tolerancia a su administracio´n, sin haber presenciado ningu´n problema durante su utilizacio´n. Esto ha sido corroborado de forma repetida en otros estudios, con una excelente tolerancia de la NE13. Evaluar los datos en relacio´n con los probio´ticos es difı´cil, pues existe bastante heterogeneidad con relacio´n a que´ probio´tico utilizar, si combinarlos entre sı´, el me´todo de administracio´n, la dosis (unidades formadoras de colonias [UFC]/ml), o si existe un beneficio de los simbio´ticos en relacio´n con los anteriores10. Ası´, las dosis tienen un gran intervalo (aunque las dosis de ma´s de 5 billones de UFC parecen ser ma´s efectivas), con una gran cantidad de diferentes cepas bacterianas (en general predominan las cepas de Lactobacillus). En nuestro trabajo, hemos utilizado un simbio´tico empleado habitualmente como producto alimenticio en nuestro entorno geogra´fico, que nos proporciona una gran concentracio´n de bacterias (en general por encima de 106 UFC) con predominio de Lactobacillus en sus formas acidophilus y bulgaricus, y Bifidobacterium. No contiene, entre otros, Lactobacillus plantarum, cuyas 10
12
9
9
P > 0,05
Simbioticos
8 18,2%
18,2%
6
22,2%
4
6,1%
2
6,1%
6,1% 3%
in m do
sis Se p
Figura 2. Tipo de infecciones nosocomiales en la Unidad de Cuidados Intensivos encontradas en la totalidad de la muestra. ITU: infeccio´n del tracto urinario; NAVM: neumonı´a asociada a ventilacio´n meca´nica; TAVM: traqueobronquitis asociada a ventilacio´n meca´nica.
Control
8 7 7 6 5
4
4 3
3
3
3 2
2
ab
al tit is cis le
Co
al
TA VM
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a
1. ia ie m
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Ba ct er In
Ba
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ie
m
ia
po
rc
NA
IT
U
VM
0
Número de gérmenes idenficados
30,3% 10
1
1 0
0
Gram (–) Resistentle
Candidas
0 Gram (+) sensible
Gram (+) resistente
Gram (–) sensible
Figura 3. Clasificacio´n y cuantificacio´n de los ge´rmenes en las infecciones tras el ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos en los grupos simbio´tico y control.
Co´mo citar este artı´culo: Lo´pez de Toro Martı´n-Consuegra I, et al. Influencia de los simbio´ticos en la disfuncio´n multiorga´nica: ensayo aleatorizado y controlado. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.046
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6 35
33,7%
30
33,7%
Número de gémenes idenficados
34,6%
25
32,1% 28,1% 27,2% Simbiotico Control
44,4%
20
15 39,4% 31,2% 22,2%
10
39,4% 43,5% 28,19%
34,8% 15,6% 18,8%
13,3%
18,8% 6,2% 12,1% 3,4% 13% 4,3% 4,4% 6,1% 1,1% 3,1% 0%
5 3% 4,3% 0 Gram (+) sensible
Gram (+) resistente
Gram (–) sensible
Gram (–) resistente
Candidas
Figura 4. Perfil y cuantificacio´n de los ge´rmenes en la colonizacio´n de las mucosas, tanto en el grupo simbio´tico como en el grupo control. En cada grupo de ge´rmenes se muestran consecutivamente agrupados los 3 perı´odos estudiados: dı´as 1-2, dı´as 3-6 y a partir del se´ptimo dı´a de ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos.
propiedades antiinflamatorias son bien conocidas en el intestino, o Lactobacillus rhamnosus, que tiene un papel sobre la regulacio´n de diversas proteı´nas citoprotectoras, ni otros microorganismos como la levadura Saccharomyces boulardii13–15. El u´nico requisito importante a la hora de su manipulacio´n es la necesidad de refrigeracio´n, con necesidad de no romper la cadena de frı´o. Las diferentes pruebas microbiolo´gicas realizadas nos han permitido en todo momento tener un control de la calidad de las muestras administradas. En nuestro estudio observamos que la aleatorizacio´n ha funcionado, no mostrando diferencias significativas en los datos de sexo, edad, puntuaciones de gravedad y SOFA. En relacio´n con los datos evolutivos generales en UCI y planta, no hemos encontrado ninguna diferencia entre los grupos. Esto esta´ en concordancia con lo encontrado en la bibliografı´a, en donde no se suelen encontrar como efectos del uso de los simbio´ticos la reduccio´n de la estancia en UCI u hospitalaria, ni las reducciones de las mortalidades respectivas16,17. No obstante, existen estudios donde se observa reduccio´n, con el uso de simbio´ticos, de algunas de estas variables, ya sea en la duracio´n de la ventilacio´n meca´nica8, la estancia en la UCI8,17 o la mortalidad en dicha unidad11. Aunque los estudios de simbio´ticos en pacientes crı´ticos presentan una gran diversidad, en te´rminos de diversos estadios evolutivos estudiados, y la disfuncio´n multiorga´nica ha sido evaluada en el seno de cirugı´a mayor, trauma o shock, los estudios que evalu´an la influencia en el desarrollo de la disfuncio´n multiorga´nica han sido escasos. En los publicados, los probio´ticos han tenido pocos efectos en las medidas de gravedad del SDMO9. Como mostramos en la tabla 4, la evolucio´n del SOFA de los pacientes de nuestra serie no muestra diferencias significativas entre los grupos. Entre los diversos mecanismos antiinflamatorios que se atribuyen a los probio´ticos se incluyen el aumento de la funcio´n de barrera intestinal, la estimulacio´n de la produccio´n de pe´ptidos antimicrobianos por las ce´lulas del hue´sped, competicio´n por los lugares de unio´n a las ce´lulas epiteliales e inmunomodulacio´n9. Aunque los estudios en animales han mostrado muchos de estos efectos, los estudios en humanos no han sido tan convincentes en demostrarlos18,19. En nuestro estudio observamos que los para´metros bioquı´micos considerados reactantes de fase aguda e indicadores de inflamacio´n presentan en el grupo simbio´tico un valor significativamente menor de lactato en el segundo dı´a de
evolucio´n, un mayor nivel de fibrino´geno los dı´as 5 y 7 y un menor valor de los dı´meros-D en el dı´a 7 de evolucio´n intra-UCI. En general, en los estudios publicados se ve una tendencia a la disminucio´n de la respuesta siste´mica inflamatoria, sobre todo a una atenuacio´n en la respuesta inflamatoria tardı´a ma´s alla´ de la primera semana18, valorada mediante los valores de procalcitonina, proteı´na C reactiva8, diferentes interleucinas (IL), como la IL6, etc. El aumento de los valores de proteı´na C reactiva durante el quinto dı´a en nuestros pacientes irı´a en contra de esta hipo´tesis. Basado en modelos animales se ha postulado recientemente que la accio´n inmunomoduladora del probio´tico podrı´a ser dependiente de la dosis, y se requiere una mı´nima dosis a administrar para conseguir el efecto antiinflamatorio20; incluso se postula que dosis bajas de probio´ticos podrı´an conducir a una inmunoestimulacio´n, lo que podrı´a ser peligroso en pacientes crı´ticos. Hemos estudiado la colonizacio´n de estos pacientes en piel, mucosas, muestras de BAS, orina y esto´mago, y la hemos seguido durante los dı´as de ingreso, observando solamente cambios a nivel de las mucosas (oral y rectal). En dichas mucosas observamos que, en los 2 primeros dı´as, no existe un patro´n de colonizacio´n distinto; a partir del tercer dı´a observamos un cambio, fundamentalmente en la colonizacio´n por Candida, que disminuye de forma importante con la administracio´n de simbio´ticos; tras el cese de esta vuelve a obtenerse un porcentaje de colonizaciones por Candida similar en ambos grupos. En te´rminos de colonizacio´n, se observa en los estudios una menor incidencia de bacterias potencialmente pato´genas en los cultivos de aspirados ga´stricos21,22 y colonizacio´n traqueal17,23,24, entre otros. De hecho, se ha comunicado que la administracio´n de probio´ticos retrasa la colonizacio´n e infeccio´n por Pseudomonas aeruginosa17,24; en nuestra serie esto no ha pasado y todos los casos de colonizacio´n por Pseudomonas aeruginosa han ocurrido en el grupo simbio´tico. Se ha postulado que el probio´tico podrı´a reducir la adherencia a la mucosa de las bacterias pato´genas ente´ricas y/o tener un efecto directo sobre el sistema de tejidos linfoides asociados al intestino21. Cuando analizamos las infecciones nosocomiales tras el ingreso en UCI, aunque no existen diferencias significativas, se muestran ma´s infecciones y en ma´s pacientes en el grupo control, sin diferencias en el tipo de infeccio´n ni en la presencia de infecciones bacterie´micas. Nos gustarı´a destacar que la totalidad de las infecciones por Candida se produjo en el grupo control, lo cual se podrı´a relacionar con el patro´n de colonizacio´n encontrado. Las infecciones nosocomiales son un problema frecuente en los pacientes hospitalizados en la UCI, e incrementan de forma evidente la morbimortalidad de estos. La presencia de infecciones se suele relacionar con el estado de depresio´n de la funcio´n inmunitaria y la malfuncio´n de la barrera intestinal en estos pacientes8,25. En algunos estudios con probio´ticos y simbio´ticos se ha demostrado la disminucio´n de todo tipo de infecciones nosocomiales (neumonı´a, bacteriemias, infeccio´n de la herida quiru´rgica, infecciones por Clostridium difficile, etc.), desde infecciones postquiru´rgicas26,27 a las de pacientes politraumatizados8, trasplantados28 o en el paciente me´dico29,30. Aun ası´, sigue siendo objeto de debate su utilizacio´n en pacientes de UCI9. Dentro de este grupo de pacientes, aquellos que necesitan ventilacio´n meca´nica tienen ma´s alto riesgo de infeccio´n, y la neumonı´a asociada a la ventilacio´n meca´nica (NAVM) ha sido objeto de muchos estudios, utilizando los simbio´ticos para prevenir la colonizacio´n y posterior infeccio´n del a´rbol respiratorio30. Al igual que otros tipos de infeccio´n, la NAVM podrı´a beneficiarse del uso de los simbio´ticos17, aunque son necesarios todavı´a ma´s estudios que ayuden a aclarar su utilidad11. La principal ventaja de nuestro estudio es que se trata de un ensayo clı´nico aleatorizado y con grupo control. Aunque no hemos realizado un ensayo ciego para el administrador, pues se conocı´a a que´ grupos se le administraba el simbio´tico, el ana´lisis estadı´stico se ha realizado de forma ciega, enmascarando los grupos en el examen
Co´mo citar este artı´culo: Lo´pez de Toro Martı´n-Consuegra I, et al. Influencia de los simbio´ticos en la disfuncio´n multiorga´nica: ensayo aleatorizado y controlado. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.046
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de los datos. Salvo un paciente en que fue revocada la autorizacio´n a participar, las pe´rdidas han sido mı´nimas. La principal limitacio´n de ˜o de la muestra, nuestro estudio viene condicionada por el taman aunque es similar a la de otros ensayos clı´nicos8, y la realizacio´n del estudio en un u´nico centro hospitalario. En general, el uso de probio´ticos y simbio´ticos es seguro, aunque se han descrito varias complicaciones. Entre ellas destacan las infecciones y la acidosis la´ctica, esta u´ltima como complicacio´n de la fermentacio´n bacteriana en pacientes con sı´ndrome del intestino corto. Se han publicado casos aislados de fungemia por Saccharomyces, ası´ como endocarditis por Lactobacillus en grupos de pacientes inmunodeprimidos y con pro´tesis endovasculares, entre otros9. En nuestro estudio no hemos encontrado ninguna infeccio´n por los microorganismos administrados. Otro posible efecto adverso podrı´a ser la aparicio´n de resistencia bacteriana cruzada secundaria a la transferencia de material gene´tico entre los probio´ticos y las bacterias de la flora intestinal. Ası´, muchas cepas de Lactobacillus son naturalmente resistentes a la vancocimina, y existe una preocupacio´n por una posible transferencia de dichas resistencias a organismos patoge´nicos como enterococos y Staphylococcus aureus. Sin embargo, en este caso, estos genes resistentes son cromoso´micos y, por tanto, no fa´cilmente transmisibles a otras especies9. Desde que en 1907 el ruso Elie Metchnikoff destacara la relacio´n entre el consumo de yogur rico en Lactobacillus bulgaricus y Streptococcus termophilus con la longevidad en grupos e´tnicos de Europa oriental, los probio´ticos han sido consumidos por la poblacio´n general y etiquetados habitualmente como suplementos diete´ticos o productos alimentarios alternativos o complementa˜ os no estaban sujetos a los rigurosos rios, y hasta hace unos an controles exigidos a los productos farmacolo´gicos. Pero con el estudio PROPATRIA se ha puesto un foco definitivo en la necesidad de definirlos como fa´rmacos cuando se utilicen con el objetivo de prevenir, tratar o mitigar una enfermedad, y ası´ debe ser tratado su uso para la realizacio´n de los ensayos clı´nicos9. Nuestro estudio muestra que la administracio´n de simbio´ticos es segura en nuestros pacientes y presenta una tendencia a mejorar los para´metros bioquı´micos de lactato de forma precoz y de fibrino´geno y dı´meros-D de forma ma´s tardı´a, adema´s de mostrar una menor tendencia a la infeccio´n tras el ingreso en UCI y una colonizacio´n menor por Candida en las mucosas, que desaparece tras la interrupcio´n de la misma. En cambio, no tiene influencia alguna sobre la evolucio´n de la disfuncio´n multiorga´nica. Registro Este ensayo clı´nico se encuentra inscrito en Current Controlled Trials (http://www.controlled-trials.com) con el nu´mero de registro ISRCTN22361317. Financiacio´n Este proyecto ha sido parcialmente financiado con una beca FISCAM PI-2007/13. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses. Bibliografı´a 1. Vincent JL, Moreno R, Takala J, Willatts S, de Mendonc¸a A, Bruining H, et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med. 1996;22:707–10. 2. Puleo F, Arvanitakis M, van Gossum A, Preiser JC. Gut failure in the ICU. Semin Respir Crit Care Med. 2011;32:626–38.
7
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Disponible en: http://www.simbioticdrink.com 8. Alberda C, Gramlich L, Meddings J, Field C, McCargar L, Kutsogiannis D, et al. Effects of probiotic therapy in critically ill patients: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr. 2007;85:816–23. 9. Morrow LE, Gogineni V, Malesker MA. Probiotic, prebiotic, and synbiotic use in critically ill patients. Curr Opin Crit Care. 2012;18:186–91. 10. Morrow LE, Gogineni V, Malesker MA. Synbiotics and probiotics in the critically ill after the PROPATRIA trial. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2012;15:147–50. 11. Petrof EO, Dhaliwal R, Manzanares W, Johnstone J, Cook D, Heyland DK. Probiotics in the critically ill: A systematic review of the randomized trial evidence. Crit Care Med. 2012;40:3290–302. 12. Besselink MG, van Santvoort HC, Buskens E, Boermeester MA, van Goor H, Timmerman HM, et al. Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis: A randomised, double-blid, placebo-controlled trial. Lancet. 2008;371:651–9. 13. Bleichner G, Ble´haut H, Mentec H, Moyse D. Saccharomyces boulardii prevents diarrhea in critically ill tube-fed patients: A multicenter, randomized, doubleblind placebo-controlled trial. Intensive Care Med. 1997;23:517–23. 14. Karczewski J, Troost FJ, Konings I, Dekkter J, Kleerebezem M, Brummer RJ, et al. Regulation of human epithelial tight junction proteins by Lactobacillus plantarum in vivo and protective effects on the epithelial barrier. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010;298:G851–9. 15. Tao Y, Drabik KA, Waypa TS, Musch MW, Alverdy JC, Schneewind O, et al. Soluble factors from Lactobacillus GG activate MAPKs and induce cytoprotective heat shock proteins in intestinal epithelial cells. Am J Physiol Cell Physiol. 2006;290:C1018–30. 16. Watkinson PJ, Barber VS, Dark P, Young JD. The use of pre- pro- and synbiotics in adult intensive care unit patients: Systematic review. Clin Nutr. 2007;26:182–92. 17. Siempos II, Ntaidou TK, Falagas ME. 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Influence of synbiotic containing Lactobacillus acidophilus La5, Bifidobacterium lactis Bb 12, Streptococcus thermophilus, Lactobacillus bulgaricus and oligofructose on gut barrier function and sepsis in critically ill patients: A randomised controlled trial. Clin Nutr. 2004;23:467–75. 23. Klarin B, Molin G, Jeppsson B, Larsson A. Use of the probiotic Lactobacillus plantarum 299 to reduce pathogenic bacteria in the oropharynx of intubated patients: A randomised controlled open pilot study. Crit Care. 2008;12:R136. 24. Forestier C, Guelon D, Cluytens V, Gillart T, Sirot J, de Champs C. Oral probiotic and prevention of Pseudomonas aeruginosa infections: A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study in intensive care unit patients. Crit Care. 2008;12:R69. 25. Shimizu K, Ogura H, Goto M, Asahara T, Nomoto K, Morotomi M, et al. Synbiotics decrease the incidence of septic complications in patients with severe SIRS: A preliminary report. Dig Dis Sci. 2009;54:1071–8. 26. Rayes N, Hansen S, Seehofer D, Mu¨ller AR, Serke S, Bengmark S, et al. Early enteral supply of fiber and Lactobacilli versus conventional nutrition: A controlled trial in patients with major abdominal surgery. Nutrition. 2002;18:609–15. 27. Kanazawa H, Nagino M, Kamiya S, Komatsu S, Mayumi T, Takagi K, et al. Synbiotics reduce postoperative infectious complications: A randomized controlled trial in biliary cancer patients undergoing hepatectomy. Langenbecks Arch Surg. 2005;390:104–13. 28. Rayes N, Seehofer D, Hansen S, Boucsein K, Muller AR, Serke S, et al. Early enteral supply of Lactobacillus and fiber versus selective bowel decontamination: A controlled trial in liver transplant recipients. Transplantation. 2002;74:123–7. 29. Schultz MJ, Haas LE. Antibiotics or probiotics as preventive measures against ventilator-associated pneumonia: A literature review. Crit Care. 2011;15:R18. 30. Oudhuis GJ, Bergmans DC, Dormans T, Zwaveling JH, Kessels A, Prins MH, et al. Probiotics versus antibiotic decontamination of the digestive tract: Infection and mortality. Intensive Care Med. 2011;37:110–7.
Co´mo citar este artı´culo: Lo´pez de Toro Martı´n-Consuegra I, et al. Influencia de los simbio´ticos en la disfuncio´n multiorga´nica: ensayo aleatorizado y controlado. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.046
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Original
Influencia de los simbio´ticos en la disfuncio´n multiorga´nica: ensayo aleatorizado y controlado Ismael Lo´pez de Toro Martı´n-Consuegra a, Marcelino Sanchez-Casado a,*, M. Jose´ Pe´rez-Pedrero Sa´nchez-Belmonte a, Pilar Lo´pez-Reina Torrijos a, ˜ o a, Eva Heredero-Galvez b, Pilar Sa´nchez-Rodriguez a, Ana Raigal-Can b Susana Brea- Zubigaray y M. A´ngeles Arrese-Cosculluela a a b
Servicio de Medicina Intensiva, Complejo Hospitalario de Toledo, Toledo, Espan˜a Servicio de Microbiologı´a, Complejo Hospitalario de Toledo, Toledo, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 15 de mayo de 2013 Aceptado el 5 de septiembre de 2013 On-line el xxx
Fundamento y objetivo: Valorar si la utilizacio´n de simbio´ticos mejora la evolucio´n del sı´ndrome de disfuncio´n multiorga´nica (SDMO), la respuesta inflamatoria, el patro´n de colonizacio´n y las infecciones en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). Pacientes y me´todo: Ensayo clı´nico de grupos paralelos con distribucio´n aleatoria sobre administracio´n durante 7 dı´as de Simbiotic Drink1 en pacientes con SDMO. Si existı´a contraindicacio´n para su administracio´n, pancreatitis o neutropenia, los pacientes fueron excluidos. Las variables evaluadas son: evolucio´n del Sequential Organ Failure Assessment (SOFA), valores sanguı´neos de lactato, fibrino´geno y dı´mero-D, nu´mero de infecciones nosocomiales y patro´n de colonizacio´n. Resultados: Se incluyeron 89 pacientes, 46 en grupo simbio´tico (GS) y 43 en grupo control (GC). La edad ˜ os y el 68,5% eran varones. No hubo diferencias en las variables demogra´ficas, mediana fue de 69 an puntuaciones de gravedad, variables evolutivas y mortalidad, ni en la evolucio´n del SOFA. El GS presenta menor valor de lactato el segundo dı´a, mayor valor de fibrino´geno los dı´as 5 y 7 y menor valor de los dı´meros-D el dı´a 7 de evolucio´n. Se tomaron 895 cultivos para valorar la colonizacio´n con 528 ge´rmenes aislados; no se observaron diferencias en los ge´rmenes resistentes; en mucosas existio´ mayor colonizacio´n por Candida a partir del tercer dı´a en GC, que desaparece tras el cese de la administracio´n de simbio´ticos. Veintido´s pacientes desarrollaron 33 infecciones en UCI, 14 en el GS (42,4%) y 19 en el GC (57,6%), sin diferencias en los microorganismos, con predominio de candidiasis (4 frente a 0 casos). Conclusiones: La administracio´n de simbio´ticos presenta una tendencia a mejorar los valores precoces de lactato y los tardı´os de fibrino´geno/dı´meros-D, y colonizacio´n menor por Candida en mucosas. Sin embargo, no tiene influencia en la evolucio´n del SDMO. ß 2013 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Disfuncio´n multiorga´nica Simbio´ticos Probio´ticos Ensayo clı´nico Unidad de Cuidados Intensivos
The influence of symbiotics in multi-organ failure: Randomised and controlled trial A B S T R A C T
Keywords: Multi-organ failure Simbiotics Probiotics Trial Intensive Care Unit
Background and objective: To assess whether the administration of symbiotic preparations in patients with multi-organ failure (MOF) diminishes the evolution of the failure, the inflammatory response generated, the colonization pattern and the Intensive Care Unit (ICU) infectious illness. Patients and method: Randomized and controlled trial. All patients with MOF were included. Neutropenia and acute pancreatitis patients were excluded. A symbiotic (Simbiotic Drink1) was administered via enteral feeding during the first 7 days. Variables of interest were: Sequential Organ
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (M. Sanchez-Casado). ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.046
Co´mo citar este artı´culo: Lo´pez de Toro Martı´n-Consuegra I, et al. Influencia de los simbio´ticos en la disfuncio´n multiorga´nica: ensayo aleatorizado y controlado. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.046
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Failure Assessment (SOFA) score evolution, systemic concentrations of lactate, fibrinogen and D-dimer; skin and mucosa colonization and infectious disease register. Results: Eighty-nine patients were included; 46 in the symbiotic group (SG) and 43 in the control group (CG). There were 68.5% males, with a median age of 69 years. There were no significant differences in the patients’ fundamental characteristics (medical history, age, reason for admission, severity scores), nor in the length of ICU stay or in mortality. Comparing the SG with the CG, there were lower lactate levels on the second day, more fibrinogen levels on the days 5 and 7, and lower D-dimer levels on the day 7. Eight hundred and ninety-five cultures were performed for colonization assessment, with isolation of 528 microorganisms. No differences in microbiological resistance were found; there were more colonization in the SG by Candida in mucous membranes after the third day; this situation resolved after stopping symbiotic administration. Twenty-two patients suffered an infectious disease in ICU, 14 in SG (42.4%) and 19 in CG (57.6%). Although no differences were found in the microbiological pattern, there was a predominance of Candida spp. over other microorganisms (4 vs. 0 cases). Conclusions: The symbiotic preparation Simbiotic Drink1, administered in MOF, results in differences to improve the early lactate levels and late fibrinogen/D-dimer levels as well as mucosa colonization by Candida. There were no differences in the ICU evolution. ß 2013 Elsevier Espan˜a, S.L. All rights reserved.
Introduccio´n El sı´ndrome de disfuncio´n multiorga´nica (SDMO) es uno de los diagno´sticos habituales de los pacientes crı´ticos, y suele constituir la vı´a final comu´n de la mayorı´a de las entidades patolo´gicas (sepsis, politraumatizados, posoperatorios complicados, neurocrı´ticos, etc.) cuando estos procesos presentan una evolucio´n desfavorable. Conlleva una alta morbimortalidad e incrementa de forma importante los costes sanitarios. Se han implicado diversos mecanismos fisiopatolo´gicos derivados de la activacio´n, tanto simulta´nea como secuencial, de una potente cascada inflamatoria que contribuirı´a al desarrollo de un fallo multiorga´nico, potencialmente medible por ı´ndices o escalas de gravedad como el Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)1. Una de las hipo´tesis, tanto en la iniciacio´n como en la perpetuacio´n del sı´ndrome, es la alteracio´n de la permeabilidad de la barrera gastrointestinal, con mecanismos de traslocacio´n bacteriana, alteraciones de la flora bacteriana, etc.2,3. Esto ha llevado a la realizacio´n de actuaciones sobre el aparato gastrointestinal, como la descontaminacio´n selectiva digestiva (empleando una combinacio´n de antibio´ticos to´picos en la orofaringe, y otros, opcionales, siste´micos, por vı´a intravenosa)4, o el uso de bacterias saprofitas en un intento de reemplazar a las que desaparecen en el seno de la administracio´n de antibio´ticos o cambios en la microflora intestinal; son los probio´ticos, prebio´ticos y simbio´ticos5. Los probio´ticos son microorganismos vivos no patoge´nicos (bacterias y levaduras) que administrados en cantidades adecuadas por vı´a enteral producen efectos beneficiosos en la salud del hue´sped. Los prebio´ticos son ingredientes alimenticios no digeribles que producen efectos beneficiosos sobre el hue´sped estimulando selectivamente el crecimiento y/o la actividad de un nu´mero limitado de bacterias en el intestino. Los simbio´ticos son aquellos preparados que combinan probio´ticos y prebio´ticos5. Produciendo una carga de microorganismos saprofitos se producirı´a una inhibicio´n competitiva que podrı´a modificar la flora intestinal o cambiar sus condiciones, influyendo en algunos aspectos del curso de la enfermedad6. Nuestro objetivo es valorar si la utilizacio´n de simbio´ticos en pacientes con SDMO mejora la evolucio´n de la disfuncio´n multiorga´nica, la respuesta inflamatoria subyacente, la presencia de infecciones nosocomiales en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), y si altera el patro´n de colonizacio´n en nuestros enfermos. Pacientes y me´todo Ensayo clı´nico de grupos paralelos con distribucio´n aleatoria, ˜ os (2008-2010) en una UCI de un hospital de realizado durante 3 an ˜ os) nivel III. Fueron incluidos todos los pacientes adultos (> 18 an
que, de manera sucesiva, ingresaron en la UCI con un cuadro de cualquier etiologı´a que causase una disfuncio´n multiorga´nica de menos de 12 h de evolucio´n, definida como el fracaso de al menos 2 o´rganos aplicando los criterios SOFA1. Se excluyeron todos aquellos pacientes que mantuvieron una estancia menor de 6 h, presentaban procesos que contraindicaban la administracio´n por vı´a enteral del simbio´tico (procesos quiru´rgicos a nivel gastrointestinal como esofaguectomı´as, presencia de aumento del residuo ga´strico – > 350 ml/24 h– que no cedı´a con medicacio´n, etc.), tenı´an pancreatitis, neutropenia (< 500/ml), alergia o intolerancia a algu´n componente del simbio´tico administrado (fermentos la´cteos, etc.), embarazo, o participaban en otros ensayos clı´nicos. Tras cumplir las condiciones de inclusio´n, y si no existı´a ninguna contraindicacio´n para participar en el estudio, se solicito´ el consentimiento informado. En la totalidad de los casos, debido a la incapacidad del paciente para decidir, tuvieron que firmarlo los representantes legales. Tras el consentimiento, se procedio´ a la aleatorizacio´n del paciente mediante sobre cerrado (para su fabricacio´n se ha seguido una tabla de nu´meros aleatorios) en los siguientes 2 grupos: 1. Grupo control: no se administro´ ningu´n compuesto simbio´tico. 2. Grupo simbio´tico: grupo de tratamiento. Se administro´ el compuesto simbio´tico con bacterias acido´filas Simbiotic Drink1 a dosis de 200 ml/12 h durante una semana, comenzando la administracio´n en las primeras 12 h de inicio de la disfuncio´n. Los grupos control y simbio´tico recibieron nutricio´n enteral (NE) o parenteral segu´n indicacio´n habitual. La administracio´n de simbio´tico se realizo´ por vı´a enteral (oral o mediante sonda nasoga´strica [SNG] o nasoenteral transpilo´rica). Se utilizo´ un inhibidor de la bomba de protones en ambos grupos como elemento de la profilaxis de la u´lcera de estre´s, dada la necesidad de conseguir unas condiciones de disminucio´n de la acidez ga´strica. Si el paciente no toleraba la NE plena y habı´a sido asignado al grupo simbio´tico, se siguieron administrando las dosis de este segu´n lo indicado. La presencia de complicaciones de la NE (diarrea asociada a la NE o distensio´n ga´strica) obligaron a tratarla segu´n el protocolo existente. El resto del tratamiento se siguio´ segu´n las pautas habituales de nuestros pacientes. Dado que el grupo simbio´tico recibio´ el preparado comercial, y el grupo control ninguno, no se producı´a enmascaramiento a nivel de los cuidadores. Simbiotic Drink1 es un compuesto comercial basado en leche pasteurizada parcialmente desnatada, azu´car, fibra alimentaria soluble Beneo al 1,5% (oligofructosa), caramelo y fermentos la´cticos7. Dada la necesidad de mantener la cadena de frı´o y de valorar de forma adecuada la cantidad de bacterias administradas, durante el estudio y cada 2 meses se ha realizado un ana´lisis
Co´mo citar este artı´culo: Lo´pez de Toro Martı´n-Consuegra I, et al. Influencia de los simbio´ticos en la disfuncio´n multiorga´nica: ensayo aleatorizado y controlado. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.046
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MEDCLI-2841; No. of Pages 7 I. Lo´pez de Toro Martı´n-Consuegra et al / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx Tabla 1 Intervalo de concentracio´n de microorganismos encontrados en los diferentes ana´lisis perio´dicos realizados al simbio´tico Simbiotic Drink1 Streptococcus thermophilus Lactobacillus bulgaricus Lactobacillus casei Lactobacillus acidophilus Bifidobacterium Escherichia coli Coliformes Salmonella/Shigella
2,0 108-4,6 109 UFC/ml 5,1 105-3,8 107 UFC/ml 2,6 106-1,5 107 UFC/ml 4,3 106 -4,8 107 UFC/ml 1,2 107-8,6 107 UFC/ml < 101 UFC/ml < 101 UFC/ml Ausencia
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Los datos cualitativos son expresados como frecuencia (porcentaje). Los datos cuantitativos se expresan como mediana (percentil 25-percentil 75), al no seguir los datos del estudio una distribucio´n normal. Para comparar datos cualitativos se realiza un test de la ji al cuadrado; si no se cumplen las condiciones de aplicacio´n, un test exacto de Fisher es empleado. Para comparar datos cuantitativos es utilizada la prueba no parame´trica del test de la U de Mann-Whitney. Se hizo el ana´lisis segu´n la «intencio´n de tratar». Se considero´ significativo todo valor de p < 0,05. Los ca´lculos estadı´sticos han sido realizados con el programa SPSS1 v. 15.0.
UFC: unidades formadoras de colonias.
Consideraciones e´ticas y legales microbiolo´gico cuantitativo de muestras del simbio´tico administrado (Consejo Superior de Investigaciones Cientı´ficas, Instituto del Frı´o) (tabla 1). La variable principal fue la evolucio´n de la disfuncio´n multiorga´nica, evaluada mediante la determinacio´n secuencial del SOFA. Como variables secundarias establecimos la determinacio´n de los para´metros bioquı´micos de la respuesta inflamatoria (lactato, fibrino´geno, dı´mero-D), el nu´mero de infecciones nosocomiales y el patro´n de colonizacio´n del paciente. Las determinaciones clı´nicas y analı´ticas se realizaron de forma diaria durante la primera semana, y posteriormente, segu´n necesidades. Para estudiar la respuesta inflamatoria se realizaron determinaciones frecuentes de lactato, fibrino´geno, dı´mero-D y proteı´na C reactiva en sangre. Los diagno´sticos de las infecciones en UCI se efectuaron por el me´dico responsable del enfermo y con los datos aportados por este, aplicando los criterios estandarizados, pero fueron corroboradas o rebatidas por un grupo de me´dicos independientes del cuidado del enfermo, tras revisio´n de todos los datos. Para los estudios de colonizacio´n se obtuvieron cultivos sucesivos durante el ingreso del paciente, clasifica´ndolos en cultivos entre el dı´a 1-2 de ingreso en UCI, entre los dı´as 3-6 y cultivos obtenidos ma´s alla´ del dı´a 7 de ingreso en UCI. En cuanto al lugar de obtencio´n de los cultivos, fueron las mucosas (oral y rectal), la piel (sobre todo en los pliegues inguinal y axilar), la orina, el esto´mago (mediante aspirado a trave´s de la SNG) y el broncoaspirado (BAS). Los microorganismos encontrados han sido clasificados segu´n la tincio´n de Gram para bacterias y la presencia de Candida, y segu´n su grado de resistencia. En relacio´n con esto, se clasificaron en: cocos grampositivos sensibles (Staphylococcus aureus sensible a oxacilina, Corynebacterium spp., Streptococcus viridans, Enterococcus spp.), cocos grampositivos resistentes (Staphylococcus coagulasa negativo, Staphylococcus aureus resistente a oxacilina), gramnegativos sensibles (Haemophilus spp., Escherichia coli, Enterococcus cloacae, Pseudomonas spp, Klebsiella spp., Serratia spp., Acinetobacter spp., Acinetobacter lwoffii, Morganella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Hafnia alvei, Citrobacter spp.), gramnegativos resistentes (Acinetobacter baumannii resistente a imipenem/meropenem, Escherichia coli resistente a quinolonas, Escherichia coli portadora de betalactamasas de espectro extendido, Stenotrophomonas spp. y Burkholderia) y Candida. ˜ o muestral mediante un test unilateral, Se determino´ el taman con un nivel de confianza (1 a) del 95% y un poder estadı´stico del 80%; para ello se utilizo´ el estudio de Alberda et al.8, en donde se sigue la evolucio´n del SDMO durante los primeros 7 dı´as, estableciendo un valor de puntuacio´n de disfuncio´n de 4,1 1,5 en el grupo placebo y un valor de 3,4 2,7 en el de simbio´tico, durante el momento de la ma´xima diferencia (cuarto dı´a). El taman˜o muestral calculado fue de 81 pacientes. Ana´lisis estadı´stico El ana´lisis de los datos ha sido realizado mediante enmascaramiento, desconociendo el analista los grupos de asignacio´n.
El estudio se ha llevado a cabo mediante la autorizacio´n por parte del Comite´ E´tico y de Investigacio´n de nuestro centro hospitalario. Resultados Noventa pacientes fueron seleccionados en el estudio. Un paciente salio´ de este por revocamiento familiar del consentimiento, antes de realizarse la aleatorizacio´n, quedando 89 pacientes como la muestra definitiva a valorar. Un total de 46 pacientes (51,7%) fueron aleatorizados al grupo simbio´tico, y 43 (48,3%), al grupo control (fig. 1). El 15,7% (14 pacientes, 7 de cada grupo) de los pacientes que entraron en el estudio presentaba contraindicacio´n relativa a la administracio´n de NE. No hubo ningu´n problema en relacio´n con la administracio´n enteral (aumento de las deposiciones, distensio´n abdominal, reflujo gastroesofa´gico, aumento del residuo ga´strico, etc.) que obligase a suspender la administracio´n del simbio´tico. El juicio clı´nico principal de los pacientes incluidos en el estudio figura en la tabla 2. En la tabla 3 se presentan los datos basales de los enfermos y los obtenidos durante su ingreso en UCI, comparando los grupos control y simbio´tico. En la tabla 4 se muestra la evolucio´n del SOFA y de los marcadores inflamatorios en la primera semana de evolucio´n. No existe diferencia en la evolucio´n del SOFA total ni de ninguno de sus componentes. Si analizamos las infecciones nosocomiales, 22 (24,7%) pacientes desarrollaron una infeccio´n durante su ingreso en la UCI (fig. 2),
Evaluados para inclusión. (n = 90 pacientes)
Excluidos (n = 1 paciente) (revocamiento consentimiento)
Aleatorizados (n = 89 pacientes)
Asignados a intervención (simbióticos) (n = 43 pacientes)
Asignados a grupo control (n = 43 pacientes)
No perdidas durante el seguimiento
Analizados grupo simbiotico (n = 46 pacientes)
Analizados grupo control (n = 43 pacientes)
Figura 1. Diagrama de flujo de pacientes.
Co´mo citar este artı´culo: Lo´pez de Toro Martı´n-Consuegra I, et al. Influencia de los simbio´ticos en la disfuncio´n multiorga´nica: ensayo aleatorizado y controlado. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.046
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Tabla 2 Motivos de ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos ma´s frecuentes Neumonı´a comunitaria ICC PCR extrahospitalaria Politraumatizados Sepsis urolo´gica Infeccio´n partes blandas Peritonitis secundaria Shock cardioge´nico Aneurisma abdominal roto Neumonı´a nosocomial Sepsis biliar Hepatectomı´a Abscesos hepa´ticos Obstruccio´n intestinal Insuficiencia respiratoria posquiru´rgica
12 10 9 7 7 6 4 3 3 3 3 3 2 2 2
(13,5%) (11,2%) (10,1%) (7,9%) (7,9%) (6,7%) (4,5%) (3,4%) (3,4%) (3,4%) (3,4%) (3,4%) (2,2%) (2,2%) (2,2%)
ICC: insuficiencia cardiaca congestiva; PCR: parada cardiorrespiratoria.
9 pacientes del grupo simbio´tico (19,6%) y 13 (30,2%) del control, sin diferencias significativas (p = 0,164). Se desarrollaron 33 infecciones, 14 en el grupo simbio´tico (42,4%) y 19 en el grupo control (57,6%). Del total de infecciones nosocomiales en la UCI, 13 fueron bacterie´micas, 6 en el grupo simbio´tico (42,4%) y 7 (36,8%) en el grupo control (p = 0,503). En la figura 3 se observa la distribucio´n de los microorganismos en cada grupo. En el grupo control, con respecto al grupo de simbio´ticos, existe un predominio no significativo de bacterias resistentes (5 frente a 3) y de infecciones por Candida (4 frente a 0). Para la evaluacio´n de la colonizacio´n se tomaron 895 cultivos durante el total del estudio, siendo 528 positivos para el crecimiento de ge´rmenes. De ellos, 257 (48,7%) se aislaron en el grupo simbio´tico y 271 (51,3%) en el grupo control. En relacio´n con el lugar donde se han obtenido los cultivos de colonizacio´n, se
distribuyeron de la siguiente forma: 57 (10,8%) en el esto´mago, 116 (22%) en la piel (fundamentalmente pliegues axilar e inguinal), 303 (57,4%) en las mucosas (oral, rectal), 15 (2,8%) en cultivos de orina y 37 (7%) en el BAS. Se eligieron 3 intervalos temporales para obtener los cultivos: 298 cultivos (56,4%) se realizaron en los 2 primeros dı´as, 127 cultivos (24,1%) los dı´as 3-6 de ingreso en la UCI, y 103 cultivos (19,5%) a partir del se´ptimo dı´a. De la totalidad de los microorganismos, 116 (22%) son grampositivos sensibles, 155 (29,4%) grampositivos resistentes, 171 (32,4%) gramnegativos sensibles, 22 (4,2%) gramnegativos resistentes y 64 (12,1%) Candida; por ello, 177 (27,2%) del total de bacterias eran consideradas resistentes. No hemos encontrado diferencias segu´n la ubicacio´n en los diferentes momentos temporales considerados, a excepcio´n de la colonizacio´n de mucosas. En las mucosas no existen diferencias significativas en los 2 primeros dı´as, ni a partir del se´ptimo dı´a del ingreso en UCI, entre los microorganismos cultivados, ni en la presencia de resistencias (25,6 frente a 33,3% los 2 primeros dı´as y 24,3 frente a 39,5% a partir del se´ptimo dı´a). Entre los dı´as 3 y 6 de ingreso en la UCI observamos una diferencia significativa entre los microorganismos encontrados (p = 0,028), aunque no en los microorganismos resistentes (28,6 frente a 26,2%; p = 0,794) (fig. 4). Discusio´n Los simbio´ticos (y por extensio´n, los probio´ticos) son utilizados de forma frecuente y rutinaria como productos alimenticios, y han sido introducidos progresivamente en el tratamiento de diversas entidades patolo´gicas, entre las que destaca su utilizacio´n en el enfermo crı´tico9,10. En la UCI han sido empleados en el tratamiento o prevencio´n de la diarrea asociada a antibio´ticos, las infecciones por Clostridium difficile, la prevencio´n de neumonı´a asociada a ventilacio´n meca´nica y otras infecciones (bacteriemias, infeccio´n
Tabla 3 Datos basales demogra´ficos y clı´nicos de ingreso de los pacientes incorporados al estudio, en su conjunto, y en los grupos simbio´tico y control Variable
Global (N = 89)
Simbio´tico (N = 46)
Control (N = 43)
p
Sexo varo´n Edad, en an˜os SOFA primer dı´a APACHE II APACHE IV
61 69 9 21 64
Grupo diagno´stico Me´dico Quiru´rgico Politrauma
56 (62,9%) 26 (39,2%) 7 (7,9%)
26 (56,5%) 17 (36,9%) 3 (6,5%)
30 (69,8%) 9 (21%) 4 (9,3%)
0,222
Enfermo se´ptico Dı´as de sedacio´n
46 (51,7%) 5,5 (1,5-13)
26 (56,5%) 7 (2-12)
20 (46,5%) 5 (1-13)
0,232 0,875
Ventilacio´n durante la evolucio´n Ventilacio´n meca´nica invasiva Ventilacio´n meca´nica no invasiva Ambas Ninguna
61 9 5 14
32 3 3 8
(69,6%) (6,5%) (6,5%) (17,4%)
29 6 2 6
(67,4%) (14%) (4,7%) (14%)
0,674
10 3 10 9 18,5 2
(5-20) (2-7) (22,2%) (3-19) (10-36) (4,3%)
8,5 4,5 14 8 24,5 1
(1-15,5) (1-11) (33,3%) (2,5-16,5) (10-38) (2,3%)
0,272 0,141 0,338 0,464 0,286 0,526
Dı´as con ventilacio´n meca´nica Dı´as con fa´rmacos vasoactivos HFVVC durante evolucio´n Dı´as estancia en UCI Dı´as estancia hospitalaria Reingreso en UCI Fallecimiento No UCI Hospital
9 4 24 9 21,5 3
(68,5%) (54-76) (7-11) (16-26) (52-80,5)
(68,5%) (10,1%) (5,6%) (15,7%) (2-18) (1-8,5) (27,6%) (3-19) (10-37,5) (3,4%)
52 (58,4%) 29 (32,6%) 8 (9%)
35 68,5 9 20 62
(76,1%) (50-76) (7-11) (15-26) (49-82)
27 (58,7%) 15 (32,6%) 4 (8,7%)
26 70 9 22 67
(60,5%) (57,5-76,5) (7-11) (18-26,5) (58,5-79)
25 (58,1%) 14 (32,6%) 4 (9,3%)
0,170 0,381 0,529 0,122 0,258
0,995
APACHE: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation; HFVVC: hemofiltracio´n venovenosa continua; SOFA: Sequential Organ Failure Assessment; UCI: Unidad de Cuidados Intensivos. La comparacio´n se realiza entre el grupo control y el simbio´tico. Los datos cuantitativos se expresan como mediana (percentil 25-percentil 75) y los cualitativos como frecuencia (porcentaje).
Co´mo citar este artı´culo: Lo´pez de Toro Martı´n-Consuegra I, et al. Influencia de los simbio´ticos en la disfuncio´n multiorga´nica: ensayo aleatorizado y controlado. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.046
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Tabla 4 Comparacio´n del Sequential Organ Failure Assessment y los reactantes de fase aguda durante los dı´as 2, 5 y 7 de evolucio´n en los grupos simbio´tico (N = 46) y control (N = 43) Dı´a 5
Dı´a 3 SOFA S C
8 (6-10) 7 (6-11)
Lactato (mg/dl) S C
6 (3-9) 7 (6-10)
13 (10,5-19,5)a 14 (11-21)
Fibrino´geno (mg/dl) S C
12,5 (10-17) 12 (7,5-17,5)
714 (590-906,5)b 578 (415,5-756)
1.539 (621-2.347) 976 (513-5.114)
Proteı´na C (mg/l) S C
6 (4-8) 6 (5-10,5)
11 (9-15) 13 (11-16)
636 (438-781) 540 (381,5-636)
Dı´meros-D (ng/ml) S C
Dı´a 7
716 (567-901)a 604 (383,5-770) 1.439,5 (1.084,5-1.926,5)a 2.767 (2.709-2.788)
909 (672-2.478) 1.987 (1.049-2.806) 188 (103-299)a 50,3 (22-127)
91 (55-277) 91 (52,6-187)
78 (32-136) 99,6 (71,5-151,5)
C: grupo control; S: grupo simbio´tico; SOFA: Sequential Organ Failure Assessment. Los datos cuantitativos se expresan como mediana (percentil 25-percentil 75) y los cualitativos como recuento (porcentaje). Las comparaciones se realizan entre el grupo simbio´tico (S) y control (C) del mismo dı´a. a p < 0,05. b p < 0,001.
de la herida quiru´rgica, etc.), la encefalopatı´a hepa´tica, la enterocolitis necrosante y el SDMO. Los pacientes incluidos en nuestro estudio presentan una gran heterogeneidad de procesos crı´ticos, que comprenden enfermedades me´dicas, posoperatorios complejos, politraumatizados y neurocrı´ticos. Aunque existen estudios de simbio´ticos en pacientes politraumatizados8, la mayorı´a de los trabajos se han realizado en ˜o pacientes me´dico-quiru´rgicos11. Cuando comenzamos el disen del ensayo clı´nico, planificamos introducir pacientes con pancreatitis, pero la aparicio´n del estudio Probiotic Prophylaxis in Patients with Predicted Severe Acute Pancreatitis (PROPATRIA) y sus malos resultados en te´rminos de mortalidad nos obligo´ a excluirlos12. En nuestro estudio planteamos tratar la amplia gama de pacientes con disfuncio´n multiorga´nica que ingresamos habitualmente. Objeto importante de atencio´n es la administracio´n del simbio´tico en el enfermo postquiru´rgico, muchas veces con contraindicaciones relativas para la NE. Estos enfermos serı´an fundamentalmente pacientes sin rotura de vı´scera hueca, o que esta fuera localizada en el colon. La utilizacio´n del simbio´tico serı´a
como la de otro fa´rmaco ma´s. De hecho, en todos los enfermos hemos observado una excelente tolerancia a su administracio´n, sin haber presenciado ningu´n problema durante su utilizacio´n. Esto ha sido corroborado de forma repetida en otros estudios, con una excelente tolerancia de la NE13. Evaluar los datos en relacio´n con los probio´ticos es difı´cil, pues existe bastante heterogeneidad con relacio´n a que´ probio´tico utilizar, si combinarlos entre sı´, el me´todo de administracio´n, la dosis (unidades formadoras de colonias [UFC]/ml), o si existe un beneficio de los simbio´ticos en relacio´n con los anteriores10. Ası´, las dosis tienen un gran intervalo (aunque las dosis de ma´s de 5 billones de UFC parecen ser ma´s efectivas), con una gran cantidad de diferentes cepas bacterianas (en general predominan las cepas de Lactobacillus). En nuestro trabajo, hemos utilizado un simbio´tico empleado habitualmente como producto alimenticio en nuestro entorno geogra´fico, que nos proporciona una gran concentracio´n de bacterias (en general por encima de 106 UFC) con predominio de Lactobacillus en sus formas acidophilus y bulgaricus, y Bifidobacterium. No contiene, entre otros, Lactobacillus plantarum, cuyas 10
12
9
9
P > 0,05
Simbioticos
8 18,2%
18,2%
6
22,2%
4
6,1%
2
6,1%
6,1% 3%
in m do
sis Se p
Figura 2. Tipo de infecciones nosocomiales en la Unidad de Cuidados Intensivos encontradas en la totalidad de la muestra. ITU: infeccio´n del tracto urinario; NAVM: neumonı´a asociada a ventilacio´n meca´nica; TAVM: traqueobronquitis asociada a ventilacio´n meca´nica.
Control
8 7 7 6 5
4
4 3
3
3
3 2
2
ab
al tit is cis le
Co
al
TA VM
nd bl a s rte
pa n c ió
fe c
itia sic a
as
a
1. ia ie m
at ét er
Ba ct er In
Ba
ct
er
ie
m
ia
po
rc
NA
IT
U
VM
0
Número de gérmenes idenficados
30,3% 10
1
1 0
0
Gram (–) Resistentle
Candidas
0 Gram (+) sensible
Gram (+) resistente
Gram (–) sensible
Figura 3. Clasificacio´n y cuantificacio´n de los ge´rmenes en las infecciones tras el ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos en los grupos simbio´tico y control.
Co´mo citar este artı´culo: Lo´pez de Toro Martı´n-Consuegra I, et al. Influencia de los simbio´ticos en la disfuncio´n multiorga´nica: ensayo aleatorizado y controlado. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.046
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6 35
33,7%
30
33,7%
Número de gémenes idenficados
34,6%
25
32,1% 28,1% 27,2% Simbiotico Control
44,4%
20
15 39,4% 31,2% 22,2%
10
39,4% 43,5% 28,19%
34,8% 15,6% 18,8%
13,3%
18,8% 6,2% 12,1% 3,4% 13% 4,3% 4,4% 6,1% 1,1% 3,1% 0%
5 3% 4,3% 0 Gram (+) sensible
Gram (+) resistente
Gram (–) sensible
Gram (–) resistente
Candidas
Figura 4. Perfil y cuantificacio´n de los ge´rmenes en la colonizacio´n de las mucosas, tanto en el grupo simbio´tico como en el grupo control. En cada grupo de ge´rmenes se muestran consecutivamente agrupados los 3 perı´odos estudiados: dı´as 1-2, dı´as 3-6 y a partir del se´ptimo dı´a de ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos.
propiedades antiinflamatorias son bien conocidas en el intestino, o Lactobacillus rhamnosus, que tiene un papel sobre la regulacio´n de diversas proteı´nas citoprotectoras, ni otros microorganismos como la levadura Saccharomyces boulardii13–15. El u´nico requisito importante a la hora de su manipulacio´n es la necesidad de refrigeracio´n, con necesidad de no romper la cadena de frı´o. Las diferentes pruebas microbiolo´gicas realizadas nos han permitido en todo momento tener un control de la calidad de las muestras administradas. En nuestro estudio observamos que la aleatorizacio´n ha funcionado, no mostrando diferencias significativas en los datos de sexo, edad, puntuaciones de gravedad y SOFA. En relacio´n con los datos evolutivos generales en UCI y planta, no hemos encontrado ninguna diferencia entre los grupos. Esto esta´ en concordancia con lo encontrado en la bibliografı´a, en donde no se suelen encontrar como efectos del uso de los simbio´ticos la reduccio´n de la estancia en UCI u hospitalaria, ni las reducciones de las mortalidades respectivas16,17. No obstante, existen estudios donde se observa reduccio´n, con el uso de simbio´ticos, de algunas de estas variables, ya sea en la duracio´n de la ventilacio´n meca´nica8, la estancia en la UCI8,17 o la mortalidad en dicha unidad11. Aunque los estudios de simbio´ticos en pacientes crı´ticos presentan una gran diversidad, en te´rminos de diversos estadios evolutivos estudiados, y la disfuncio´n multiorga´nica ha sido evaluada en el seno de cirugı´a mayor, trauma o shock, los estudios que evalu´an la influencia en el desarrollo de la disfuncio´n multiorga´nica han sido escasos. En los publicados, los probio´ticos han tenido pocos efectos en las medidas de gravedad del SDMO9. Como mostramos en la tabla 4, la evolucio´n del SOFA de los pacientes de nuestra serie no muestra diferencias significativas entre los grupos. Entre los diversos mecanismos antiinflamatorios que se atribuyen a los probio´ticos se incluyen el aumento de la funcio´n de barrera intestinal, la estimulacio´n de la produccio´n de pe´ptidos antimicrobianos por las ce´lulas del hue´sped, competicio´n por los lugares de unio´n a las ce´lulas epiteliales e inmunomodulacio´n9. Aunque los estudios en animales han mostrado muchos de estos efectos, los estudios en humanos no han sido tan convincentes en demostrarlos18,19. En nuestro estudio observamos que los para´metros bioquı´micos considerados reactantes de fase aguda e indicadores de inflamacio´n presentan en el grupo simbio´tico un valor significativamente menor de lactato en el segundo dı´a de
evolucio´n, un mayor nivel de fibrino´geno los dı´as 5 y 7 y un menor valor de los dı´meros-D en el dı´a 7 de evolucio´n intra-UCI. En general, en los estudios publicados se ve una tendencia a la disminucio´n de la respuesta siste´mica inflamatoria, sobre todo a una atenuacio´n en la respuesta inflamatoria tardı´a ma´s alla´ de la primera semana18, valorada mediante los valores de procalcitonina, proteı´na C reactiva8, diferentes interleucinas (IL), como la IL6, etc. El aumento de los valores de proteı´na C reactiva durante el quinto dı´a en nuestros pacientes irı´a en contra de esta hipo´tesis. Basado en modelos animales se ha postulado recientemente que la accio´n inmunomoduladora del probio´tico podrı´a ser dependiente de la dosis, y se requiere una mı´nima dosis a administrar para conseguir el efecto antiinflamatorio20; incluso se postula que dosis bajas de probio´ticos podrı´an conducir a una inmunoestimulacio´n, lo que podrı´a ser peligroso en pacientes crı´ticos. Hemos estudiado la colonizacio´n de estos pacientes en piel, mucosas, muestras de BAS, orina y esto´mago, y la hemos seguido durante los dı´as de ingreso, observando solamente cambios a nivel de las mucosas (oral y rectal). En dichas mucosas observamos que, en los 2 primeros dı´as, no existe un patro´n de colonizacio´n distinto; a partir del tercer dı´a observamos un cambio, fundamentalmente en la colonizacio´n por Candida, que disminuye de forma importante con la administracio´n de simbio´ticos; tras el cese de esta vuelve a obtenerse un porcentaje de colonizaciones por Candida similar en ambos grupos. En te´rminos de colonizacio´n, se observa en los estudios una menor incidencia de bacterias potencialmente pato´genas en los cultivos de aspirados ga´stricos21,22 y colonizacio´n traqueal17,23,24, entre otros. De hecho, se ha comunicado que la administracio´n de probio´ticos retrasa la colonizacio´n e infeccio´n por Pseudomonas aeruginosa17,24; en nuestra serie esto no ha pasado y todos los casos de colonizacio´n por Pseudomonas aeruginosa han ocurrido en el grupo simbio´tico. Se ha postulado que el probio´tico podrı´a reducir la adherencia a la mucosa de las bacterias pato´genas ente´ricas y/o tener un efecto directo sobre el sistema de tejidos linfoides asociados al intestino21. Cuando analizamos las infecciones nosocomiales tras el ingreso en UCI, aunque no existen diferencias significativas, se muestran ma´s infecciones y en ma´s pacientes en el grupo control, sin diferencias en el tipo de infeccio´n ni en la presencia de infecciones bacterie´micas. Nos gustarı´a destacar que la totalidad de las infecciones por Candida se produjo en el grupo control, lo cual se podrı´a relacionar con el patro´n de colonizacio´n encontrado. Las infecciones nosocomiales son un problema frecuente en los pacientes hospitalizados en la UCI, e incrementan de forma evidente la morbimortalidad de estos. La presencia de infecciones se suele relacionar con el estado de depresio´n de la funcio´n inmunitaria y la malfuncio´n de la barrera intestinal en estos pacientes8,25. En algunos estudios con probio´ticos y simbio´ticos se ha demostrado la disminucio´n de todo tipo de infecciones nosocomiales (neumonı´a, bacteriemias, infeccio´n de la herida quiru´rgica, infecciones por Clostridium difficile, etc.), desde infecciones postquiru´rgicas26,27 a las de pacientes politraumatizados8, trasplantados28 o en el paciente me´dico29,30. Aun ası´, sigue siendo objeto de debate su utilizacio´n en pacientes de UCI9. Dentro de este grupo de pacientes, aquellos que necesitan ventilacio´n meca´nica tienen ma´s alto riesgo de infeccio´n, y la neumonı´a asociada a la ventilacio´n meca´nica (NAVM) ha sido objeto de muchos estudios, utilizando los simbio´ticos para prevenir la colonizacio´n y posterior infeccio´n del a´rbol respiratorio30. Al igual que otros tipos de infeccio´n, la NAVM podrı´a beneficiarse del uso de los simbio´ticos17, aunque son necesarios todavı´a ma´s estudios que ayuden a aclarar su utilidad11. La principal ventaja de nuestro estudio es que se trata de un ensayo clı´nico aleatorizado y con grupo control. Aunque no hemos realizado un ensayo ciego para el administrador, pues se conocı´a a que´ grupos se le administraba el simbio´tico, el ana´lisis estadı´stico se ha realizado de forma ciega, enmascarando los grupos en el examen
Co´mo citar este artı´culo: Lo´pez de Toro Martı´n-Consuegra I, et al. Influencia de los simbio´ticos en la disfuncio´n multiorga´nica: ensayo aleatorizado y controlado. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.046
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de los datos. Salvo un paciente en que fue revocada la autorizacio´n a participar, las pe´rdidas han sido mı´nimas. La principal limitacio´n de ˜o de la muestra, nuestro estudio viene condicionada por el taman aunque es similar a la de otros ensayos clı´nicos8, y la realizacio´n del estudio en un u´nico centro hospitalario. En general, el uso de probio´ticos y simbio´ticos es seguro, aunque se han descrito varias complicaciones. Entre ellas destacan las infecciones y la acidosis la´ctica, esta u´ltima como complicacio´n de la fermentacio´n bacteriana en pacientes con sı´ndrome del intestino corto. Se han publicado casos aislados de fungemia por Saccharomyces, ası´ como endocarditis por Lactobacillus en grupos de pacientes inmunodeprimidos y con pro´tesis endovasculares, entre otros9. En nuestro estudio no hemos encontrado ninguna infeccio´n por los microorganismos administrados. Otro posible efecto adverso podrı´a ser la aparicio´n de resistencia bacteriana cruzada secundaria a la transferencia de material gene´tico entre los probio´ticos y las bacterias de la flora intestinal. Ası´, muchas cepas de Lactobacillus son naturalmente resistentes a la vancocimina, y existe una preocupacio´n por una posible transferencia de dichas resistencias a organismos patoge´nicos como enterococos y Staphylococcus aureus. Sin embargo, en este caso, estos genes resistentes son cromoso´micos y, por tanto, no fa´cilmente transmisibles a otras especies9. Desde que en 1907 el ruso Elie Metchnikoff destacara la relacio´n entre el consumo de yogur rico en Lactobacillus bulgaricus y Streptococcus termophilus con la longevidad en grupos e´tnicos de Europa oriental, los probio´ticos han sido consumidos por la poblacio´n general y etiquetados habitualmente como suplementos diete´ticos o productos alimentarios alternativos o complementa˜ os no estaban sujetos a los rigurosos rios, y hasta hace unos an controles exigidos a los productos farmacolo´gicos. Pero con el estudio PROPATRIA se ha puesto un foco definitivo en la necesidad de definirlos como fa´rmacos cuando se utilicen con el objetivo de prevenir, tratar o mitigar una enfermedad, y ası´ debe ser tratado su uso para la realizacio´n de los ensayos clı´nicos9. Nuestro estudio muestra que la administracio´n de simbio´ticos es segura en nuestros pacientes y presenta una tendencia a mejorar los para´metros bioquı´micos de lactato de forma precoz y de fibrino´geno y dı´meros-D de forma ma´s tardı´a, adema´s de mostrar una menor tendencia a la infeccio´n tras el ingreso en UCI y una colonizacio´n menor por Candida en las mucosas, que desaparece tras la interrupcio´n de la misma. En cambio, no tiene influencia alguna sobre la evolucio´n de la disfuncio´n multiorga´nica. Registro Este ensayo clı´nico se encuentra inscrito en Current Controlled Trials (http://www.controlled-trials.com) con el nu´mero de registro ISRCTN22361317. Financiacio´n Este proyecto ha sido parcialmente financiado con una beca FISCAM PI-2007/13. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses. Bibliografı´a 1. Vincent JL, Moreno R, Takala J, Willatts S, de Mendonc¸a A, Bruining H, et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med. 1996;22:707–10. 2. Puleo F, Arvanitakis M, van Gossum A, Preiser JC. Gut failure in the ICU. Semin Respir Crit Care Med. 2011;32:626–38.
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