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antivitamine K : analyse de la base française de pharmacovigilance
Thérapie 2014 Septembre-Octobre; 69 (5): 391–394 DOI: 10.2515/therapie/2014033
PHARMACOVIGILANCE
© 2014 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Interaction pristinamycine/antivitamine K : analyse de la base française de pharmacovigilance Anne-Laure Guiboux1, Anne Dautriche1, Fanny Rocher2, Mery Bruel3, Catherine Sgro1 et les centres régionaux de pharmacovigilance 1 2 3
Centre régional de Pharmacovigilance de Bourgogne, Centre hospitalier universitaire de Dijon, Dijon, France Centre régional de Pharmacovigilance de Nice, Hôpital de Cimiez, Nice, France Centre régional de Pharmacovigilance de Lyon, Hospices civils de Lyon, Lyon, France
Texte reçu le 30 août 2013 ; accepté le 14 mars 2014
Mots clés : pristinamycine ; antivitamine K ; interaction, pharmacovigilance ; hémorragies
Résumé – Objectif. Analyser l’interaction entre la pristinamycine et les antivitamine K (AVK) en utilisant les notifications spontanées enregistrées dans la base nationale de pharmacovigilance française (BNPV). Méthodes. Les cas d’augmentation de l’activité d’un AVK lorsque la pristinamycine était associée notifiés dans la BNPV entre 1985 et le 30 novembre 2013 ont été inclus. Les données relatives aux patients, aux traitements par AVK et aux effets indésirables, ont été recueillies pour une analyse descriptive. Résultats. Durant cette période, 31 cas d’effets indésirables témoignant d’un surdosage en AVK lors de l’association avec la pristinamycine ont été inclus. La fluindione était l’AVK majoritairement impliqué (77 % des cas). Dans 20 cas (64,5 %), le surdosage en AVK s’est manifesté par une hémorragie et 24 cas (77,4 %) ont été graves. Conclusion. Bien que le mécanisme ne soit pas identifié, l’interaction pristinamycine/AVK est une réalité qui nécessite d’être signalée dans le résumé des caractéristiques du produit de ces médicaments et surtout d’être mieux connue des praticiens dans l’intérêt des patients.
Keywords: pristinamycin; vitamin K antagonist; drug interaction; pharmacovigilance; haemorrhage
Abstract – Pristinamycin/Vitamin K Antagonists Drug Interaction: a French Pharmacovigilance Database Study. Objective. To analyse pristinamycin/vitamin K antagonists (VKA) drug interaction by using data recorded in the French pharmacovigilance database (FPVB). Methods. All cases with an increase effect of a VKA and an association with pristinamycin recorded in the FPVB between 1985 and 2013 were included. Data concerning patients, VKA treatments and side effects were recorded for a descriptive analysis. Results. During this period, 31 reports with a VKA overdose after an association with pristinamycin were included. Fluindione is the most often involved VKA (77% of cases). In 20 cases (65.4%), VKA overdose caused bleeding and 24 cases (77.4%) were serious. Conclusion. Although mechanism is unknown, pristinamycine/AVK drug interaction is a reality that needs to be reported in the summary of product characteristics of these drugs and better known by practitioners to act in patients’ interest.
Abréviations : voir en fin d’article.
1. Introduction La pristinamycine (Pyostacine®) est un antibiotique de la famille des streptogramines qui a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) nationale le 21 août 1995 et est commercialisée uniquement en France. Elle est produite naturellement par Streptomyces pristinaepiralis et regroupe plusieurs molécules appartenant aux streptogramines du groupe A et du groupe B dans des proportions inconstantes et dont les deux principales sont la pristinamycine IA et la pristinamycine IIA.[1,2] Elle est active notamment sur Staphylococcus aureus et Streptococcus pneumoniae et est actuellement indiquée chez l’adulte et chez l’enfant dans le traitement
des sinusites maxillaires aiguës, des exacerbations aiguës de bronchites chroniques, des pneumonies communautaires de gravité légère à modérée et des infections de la peau et des tissus mous. L’observation de cinq cas d’augmentation de l’effet d’un médicament antivitamine K (AVK) dans notre région lors d’une association avec la pristinamycine nous a conduits à rechercher si d’autres cas avaient été enregistrés dans la base nationale française de pharmacovigilance (BNPV). En effet le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de Pyostacine® ne mentionne actuellement pas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux lors de l’administration concomitante avec cet antibiotique mais indique uniquement que « d’une manière générale de nombreux cas
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Guiboux et al.
d’interaction ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques ».[3]
2. Matériel et méthodes La BNPV est une base de données informatique, créée par l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps, actuellement Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé [ANSM]) en 1985 et abondée par les cas d’effets indésirables médicamenteux déclarés et validés par les 31 centres régionaux de pharmacovigilance français. Chaque cas enregistré dans la BNPV est assorti d’une cotation de la relation causale entre médicament et effet indésirable, selon la méthode française d’imputabilité.[4] Dans cette étude nous avons recherché tous les cas notifiés entre 1985 et le 30 novembre 2013 d’augmentation de l’international normalized ratio (INR), de baisse du taux de prothrombine (TP), et/ou de survenue d’un syndrome hémorragique concomitante de l’instauration d’un traitement par pristinamycine chez des patients traités par AVK et préalablement équilibrés, que le rôle d’une interaction médicamenteuse entre les deux médicaments soit clairement explicité ou non. Tous les AVK commercialisés en France étaient concernés : fluindione (Préviscan®), acénocoumarol (Sintrom® et Minisintrom®) et warfarine (Coumadine®). L’effet notifié était un symptôme hémorragique et/ou une anomalie biologique de la coagulation témoignant d’une augmentation d’activité anticoagulante sans modification de posologie de l’AVK (baisse du TP et/ou augmentation de l’INR). Les cas où des médicaments connus pour interagir avec les AVK étaient associés ont été exclus. Pour chaque observation, les données suivantes ont été analysées : – sexe, âge du patient et évolution de l’effet ; – nom, durée et indication du traitement par AVK ; – délai de survenue de l’effet indésirable après le début du traitement par pristinamycine ; – signes cliniques hémorragiques, anomalies biologiques témoignant d’un surdosage en AVK, gravité et prise en charge.
3. Résultats 3.1. Population de l’étude Trente et un cas d’anomalie biologique de la coagulation et/ou de symptômes hémorragiques témoignant d’un surdosage en AVK lors de l’association avec la pristinamycine ont été inclus : 20 cas d’effets indésirables hémorragiques (64,5 %) et 11 cas d’anomalies biologiques isolées (35,5 %). Parmi ces 31 patients figuraient 17 femmes (55 %) et 14 hommes (45 %). L’âge moyen des patients était de 76 ans ([min-max] = [36-91 ans] ; écart-type = 11).
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3.2. Anticoagulant impliqué La fluindione était retrouvée dans 24 cas (77 %), l’acénocoumarol dans 4 cas (13 %) et la warfarine dans 3 cas (10 %).
3.3. Caractéristiques des effets indésirables 3.3.1. Chez les patients ayant présenté un effet indésirable hémorragique
Les 20 cas mentionnant la survenue de signes cliniques hémorragiques totalisaient 26 effets indésirables hémorragiques : 11 hémorragies digestives (42 %), 5 hémorragies musculaires (19 %), 2 hémorragies des voies respiratoires (8 %), 2 hématomes sans précision (8 %), 2 hématuries (8 %), 1 hématome de la paroi abdominale, 1 hématome rétropéritonéal, 1 hématome cérébral intraparenchymateux et la survenue d’ecchymoses cutanées multiples. Dans 17 cas, un INR augmenté était également indiqué, avec une valeur moyenne de 7 ([3,9-14] ; 3,3). Le délai moyen d’apparition des effets indésirables après le début du traitement par pristinamycine était de 6,4 jours ([3-15] ; 3,9), d’après 18 cas renseignés. En ce qui concerne la durée du traitement par AVK, elle était connue dans 15 cas : de 2 à 6 mois dans 4 cas, 1 an et plus dans 5 cas et le traitement était qualifié d’ancien dans 6 cas. En termes d’indication du traitement anticoagulant, 15 patients étaient traités pour un trouble du rythme cardiaque, 3 patients avaient des antécédents d’embolie pulmonaire, dont 1 dans un contexte de thrombophilie et 1 dans un contexte de syndrome des antiphospholipides, 1 patient était porteur d’une valve cardiaque et 1 patient avait des antécédents d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral. Une anémie concomitante était précisée dans 8 cas, avec une valeur moyenne de l’hémoglobine à 7,8 g/dL ([4,8-10,9] ; 2,1). Pour ce qui est de la prise en charge, 10 patients ont reçu de la vitamine K, du complexe prothrombinique a été administré dans 6 cas et une transfusion sanguine s’est avérée nécessaire chez 6 patients. Après arrêt de la pristinamycine et/ou de l’AVK ou après diminution de posologie de l’AVK, l’évolution était une guérison sans séquelle dans 16 cas (80 %), 2 patients sont décédés (10 %) et l’évolution était inconnue dans 2 cas (10 %). Parmi les 20 cas, 19 ont été considérés graves, selon les critères de gravité utilisés en pharmacovigilance et définis par l’article R5121-152 du code de la santé publique :[5] – hospitalisation dans 15 cas (79 %) ; – mise en jeu du pronostic vital dans 2 cas (10,5 %) ; – décès dans 2 cas (10,5 %).
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Interaction pristinamycine/AVK
3.3.2. Chez les patients ayant présenté une anomalie biologique de la coagulation isolée
Chez ces 11 patients, la valeur moyenne de l’INR était de 7,4 ([4,2-15] ; 3,1). Le délai moyen d’apparition de l’élévation de l’INR était de 7,2 jours ([2-18] ; 4,33) d’après 10 cas renseignés. En ce qui concerne la durée du traitement par AVK, elle était connue dans 9 cas : moins d’un mois dans 2 cas, plus de 3 mois dans 1 cas, plus de 5 ans dans 3 cas et le traitement était qualifié d’ancien dans 3 cas. En termes d’indication du traitement anticoagulant, 3 patients étaient traités pour un trouble du rythme cardiaque, 2 patients avaient des antécédents d’accident vasculaire cérébral, 1 patient présentait une hypertension artérielle pulmonaire, 1 patient était porteur d’une valve cardiaque, 1 patient présentait des antécédents de thrombose veineuse profonde et 1 patient présentait une coronaropathie. L’indication était inconnue dans 2 cas. Une anémie concomitante était précisée dans 2 cas avec des valeurs de 9,4 et 8,2 g/dL. Chez ce dernier patient, une transfusion sanguine avait été réalisée. Une administration de vitamine K s’est avérée nécessaire dans 2 autres cas. Après arrêt de la pristinamycine et/ou de l’AVK ou après diminution de posologie de l’AVK, l’évolution était favorable dans 9 cas (82 %) et elle était inconnue dans les 2 autres cas. Parmi les 11 cas, 5 ont été considérés graves : 4 hospitalisations (80 %) et 1 cas jugé médicalement significatif.
4. Discussion Cette étude nous a permis d’identifier 31 cas d’augmentation de l’effet d’un AVK au cours d’un traitement par pristinamycine. En 2007, un outil d’évaluation de causalité des interactions médicamenteuses, l’échelle de probabilité des interactions médicamenteuses (EPIM), basé sur l’algorithme de Naranjo, avait été proposé.[6] Toutefois, cet outil avait été développé pour la recherche d’une interaction médicamenteuse chez un patient donné. En se basant sur l’EPIM, Strandell et al. ont par la suite recherché quels étaient les éléments clés permettant d’identifier une interaction médicamenteuse parmi les données issues de cas rapportés de pharmacovigilance.[7] Deux données renforçant une suspicion d’interaction médicamenteuse dans ces cas rapportés ont ainsi été isolées : d’une part, un délai d’apparition de l’effet indésirable relativement court après l’introduction du médicament suspecté d’avoir entraîné l’interaction et, d’autre part, une durée de résolution de l’effet indésirable compatible après arrêt du médicament suspect d’interaction sans arrêt du médicament affecté par l’interaction. Dans notre étude, ce second critère n’était pas applicable puisque dans ce contexte de surdosage en AVK, avec dans la majorité des cas un symptôme hémorragique associé, le médicament anticoagulant affecté par l’interaction était la plupart du temps stoppé, voire antagonisé. En revanche,
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en ce qui concerne le 1er critère, le délai d’apparition de l’effet indésirable hémorragique et/ou de l’élévation de l’INR après introduction de la pristinamycine était relativement court dans notre étude avec une moyenne de 7 jours et un maximum de 18 jours. L’AVK le plus souvent mis en cause était la fluindione, ce qui peut s’expliquer par sa plus large prescription en France par rapport aux autres AVK.[8] La grande majorité des patients avaient plus de 65 ans (28 cas ; 90 %), ce qui est en accord avec l’âge de la population habituellement traitée par AVK.[8] Cette étude s’appuyant sur des données issues de déclarations spontanées, elle présente des limites liées à des biais d’information : – tout d’abord une sous-notification de la présence d’un traitement concomitant par pristinamycine par méconnaissance de cette interaction ; – et d’autre part une notification plus importante de cas graves (77 % des cas dans cette étude) dont la notification est obligatoire par tout professionnel de santé contrairement aux cas non graves. En ce qui concerne le mécanisme de l’interaction, il n’est à ce jour pas connu. Comme cela est indiqué dans le RCP de Pyostacine® et des AVK, des augmentations de l’INR peuvent être observées avec tous les antibiotiques en général.[3, 9-11] En effet, l’administration d’un traitement antibiotique peut entraîner l’élimination de la flore bactérienne intestinale productrice de vitamine K endogène.[12] Par ailleurs, les AVK étant des molécules à faible marge thérapeutique, une interaction pharmacocinétique avec la pristinamycine pourrait être suggérée. Une interaction au niveau des cytochromes P450 pourrait être envisagée mais la possibilité d’un métabolisme hépatique de la pristinamycine n’a à ce jour pas été étudiée. Des études ont montré qu’une autre streptogramine dérivée de la pristinamycine, la quinupristine/dalfopristine, est un inhibiteur majeur de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 ;[1,13] toutefois, les AVK sont principalement métabolisés par l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450.[14,15] D’autre part, les travaux de Phung-Ba et al. ont suggéré que la pristinamycine IA était un substrat et un inhibiteur de la glycoprotéine P mais nous n’avons à ce jour pas retrouvé de lien entre les AVK et la glycoprotéine P.[16] Pour ce qui est de la fixation aux protéines plasmatiques, un déplacement des AVK par la pristinamycine semble peu probable du fait d’une fixation plus importante pour les AVK : 97 à 99 % contre 40 % pour la pristinamycine IA et 80 % pour la pristinamycine IIA.[3,9-11] De même une interaction au niveau de l’élimination semble douteuse du fait d’une élimination principalement urinaire pour les AVK alors que la pristinamycine est majoritairement éliminée par voie biliaire.[3,9-11] Une interaction pharmacodynamique est par ailleurs peu probable du fait de l’action des AVK au niveau de la réduction hépatique de la vitamine K alors que la pristinamycine agit en inhibant la traduction de l’acide ribonucléique messager (ARNm) après fixation au niveau des ribosomes bactériens.[17] Enfin, dans ces cas de coprescription d’un AVK et de pristinamycine témoignant d’un contexte infectieux, il faut noter que d’autres facteurs, dont l’influence est difficile à identifier, peuvent
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Guiboux et al.
avoir joué un rôle sur la biodisponibilité de l’AVK ; par exemple l’existence concomitante d’un syndrome inflammatoire marqué ou encore des modifications de l’alimentation et/ou de l’hydratation du patient.
5. Conclusion Bien que le mécanisme ne soit pas identifié, cette étude met en évidence l’existence d’une probable interaction entre les AVK et la pristinamycine allant dans le sens d’une augmentation de l’effet anticoagulant et pouvant avoir de graves conséquences. Par conséquent, l’introduction d’un traitement par pristinamycine chez un patient traité par AVK devrait s’accompagner d’une surveillance accrue de l’INR. Cette interaction devrait être signalée dans le RCP de la pristinamycine et des AVK et surtout donner lieu a une information des professionnels de santé afin qu’ils mettent en œuvre les mesures de suivi de l’INR et de réduction de posologie de l’AVK si nécessaire pendant le traitment par pritinamycine. Conflits d’intérêts. Aucun. Abréviations. Afssaps : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé ; AMM : autorisation de mise sur le marché ; ANRm : acide ribonucléique messager ; ANSM : Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé ; AVK : antivitamine K ; BNPV : base nationale de pharmacovigilance ; EPIM : échelle de probabilité des interactions médicamenteuses ; INR : international normalized ratio ; RCP : résumé des caractéristiques du produit ; TP : taux de prothrombine.
Références 1.
Khosla R, Verma DD, Kapur A, et al. Streptogramins: a new class of antibiotics. Indian J Med Sci 1999; 53: 111-9
2.
Bonfiglio G, Furneri PM. Novel streptogramin antibiotics. Expert Opin Investig Drugs 2001; 10: 185-98
3.
Sanofi-Aventis France. Pyostacine® (pristinamycine). Résumé des caractéristiques du produit. Mis à jour le 12 juillet 2012, http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/frames.php?specid=63728481&typedoc=N&ref=N0214864.htm Consulté le 26 mars 2014
4.
Bégaud B, Evreux JC, Jougland J, et al. Unexpected or toxic drug reaction assessment (imputation). Therapie 1985; 40: 111-8
© Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
5.
Code la santé publique. Article R5121-152. http://www.legifrance.gouv.fr/affichCodeArticle.do?idArticle= LEGIARTI000028083982&cidTexte=LEGITEXT000006072665&dateTexte= 20131114&oldAction=rechCodeArticle Consulté le 26 mars 2014
6.
Horn JR, Hansten PD, Chan LN. Proposal for a new tool to evaluate drug interaction cases. Ann Pharmacother 2007; 41: 674-80
7.
Strandell J, Norén GN, Hägg S. Key elements in adverse drug interaction safety signals: an assessment of individual case safety reports. Drug Saf 2013; 36: 63-70
8.
ANSM. Rapport thématique de juillet 2012. Les anticoagulants en France : état des lieux et surveillance, http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/ original/application/901e9c291a545dff52c0b41365c0d6e2.pdf Consulté le 26 mars 2014 (34 pages)
9.
Merck Santé. Préviscan® (fluindione). Résumé des caractéristiques du produit. Mis à jour le 18 juillet 2012, http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/frames.php?specid= 68133651&typedoc=N&ref=N0214873.htm Consulté le 26 mars 2014
10. Novartis Pharma S.A.S. Sintrom® (acénocoumarol). Résumé des caractéristiques du produit. Mis à jour le 13 juillet 2011, http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/notice/N0192847.htm Consulté le 26 mars 2014 11. Bristol Myers Squibb. Coumadine® (warfarine). Résumé des caractéristiques du produit. Mis à jour le 4 juillet 2011, http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/notice/N0192712.htm Consulté le 26 mars 2014 12. Majerus PW, Tollefsen DM. Blood coagulation and anticoagulant, thrombolytic, and antiplatelet drugs. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, editors, Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 11th edn. New York: The MacGraw-Hill Companies 2006: 1467-88 13. Bearden DT. Clinical pharmacokinetics of quinupristin/dalfopristin. Clin Pharmacokinet 2004; 43: 239-52 14. Muszkat M, Blotnik S, Elami A, et al. Warfarin metabolism and anticoagulant effect: a prospective, observational study of the impact of CYP2C9 genetic polymorphism in the presence of drug disease and drug-drug interactions. Clin Ther 2007; 29: 427-37 15. Thijssen HHW, Drittij MJ, Vervoort LMT, et al. Altered pharmacokinetics of R- and S-acenocoumarol in a subject heterozygous for CYP2C93. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 292-8 16. Phung-Ba V, Warnery A, Scherman D, et al. Interaction of pristinamycine IA with P-glycoprotein in human intestinal epithelial cells. Eur J Pharmacol 1995; 228(2): 187-92 17. Di Giambattista M, Chinali G, Cocito C. The molecular basis of the inhibitory activities of type A and type B synergimycins and related antibiotics on ribosomes. J Antimicrob Chemoth 1989; 24: 485-507 Correspondance et offprints : Catherine Sgro, Centre régional de Pharmacovigilance de Bourgogne, PPLV, 10 boulevard Maréchal de Lattre de Tassigny, 21079 Dijon Cedex, France. E-mail : [email protected]
Thérapie 2014 Septembre-Octobre; 69 (5)
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© 2014 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Interaction pristinamycine/antivitamine K : analyse de la base française de pharmacovigilance Anne-Laure Guiboux1, Anne Dautriche1, Fanny Rocher2, Mery Bruel3, Catherine Sgro1 et les centres régionaux de pharmacovigilance 1 2 3
Centre régional de Pharmacovigilance de Bourgogne, Centre hospitalier universitaire de Dijon, Dijon, France Centre régional de Pharmacovigilance de Nice, Hôpital de Cimiez, Nice, France Centre régional de Pharmacovigilance de Lyon, Hospices civils de Lyon, Lyon, France
Texte reçu le 30 août 2013 ; accepté le 14 mars 2014
Mots clés : pristinamycine ; antivitamine K ; interaction, pharmacovigilance ; hémorragies
Résumé – Objectif. Analyser l’interaction entre la pristinamycine et les antivitamine K (AVK) en utilisant les notifications spontanées enregistrées dans la base nationale de pharmacovigilance française (BNPV). Méthodes. Les cas d’augmentation de l’activité d’un AVK lorsque la pristinamycine était associée notifiés dans la BNPV entre 1985 et le 30 novembre 2013 ont été inclus. Les données relatives aux patients, aux traitements par AVK et aux effets indésirables, ont été recueillies pour une analyse descriptive. Résultats. Durant cette période, 31 cas d’effets indésirables témoignant d’un surdosage en AVK lors de l’association avec la pristinamycine ont été inclus. La fluindione était l’AVK majoritairement impliqué (77 % des cas). Dans 20 cas (64,5 %), le surdosage en AVK s’est manifesté par une hémorragie et 24 cas (77,4 %) ont été graves. Conclusion. Bien que le mécanisme ne soit pas identifié, l’interaction pristinamycine/AVK est une réalité qui nécessite d’être signalée dans le résumé des caractéristiques du produit de ces médicaments et surtout d’être mieux connue des praticiens dans l’intérêt des patients.
Keywords: pristinamycin; vitamin K antagonist; drug interaction; pharmacovigilance; haemorrhage
Abstract – Pristinamycin/Vitamin K Antagonists Drug Interaction: a French Pharmacovigilance Database Study. Objective. To analyse pristinamycin/vitamin K antagonists (VKA) drug interaction by using data recorded in the French pharmacovigilance database (FPVB). Methods. All cases with an increase effect of a VKA and an association with pristinamycin recorded in the FPVB between 1985 and 2013 were included. Data concerning patients, VKA treatments and side effects were recorded for a descriptive analysis. Results. During this period, 31 reports with a VKA overdose after an association with pristinamycin were included. Fluindione is the most often involved VKA (77% of cases). In 20 cases (65.4%), VKA overdose caused bleeding and 24 cases (77.4%) were serious. Conclusion. Although mechanism is unknown, pristinamycine/AVK drug interaction is a reality that needs to be reported in the summary of product characteristics of these drugs and better known by practitioners to act in patients’ interest.
Abréviations : voir en fin d’article.
1. Introduction La pristinamycine (Pyostacine®) est un antibiotique de la famille des streptogramines qui a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) nationale le 21 août 1995 et est commercialisée uniquement en France. Elle est produite naturellement par Streptomyces pristinaepiralis et regroupe plusieurs molécules appartenant aux streptogramines du groupe A et du groupe B dans des proportions inconstantes et dont les deux principales sont la pristinamycine IA et la pristinamycine IIA.[1,2] Elle est active notamment sur Staphylococcus aureus et Streptococcus pneumoniae et est actuellement indiquée chez l’adulte et chez l’enfant dans le traitement
des sinusites maxillaires aiguës, des exacerbations aiguës de bronchites chroniques, des pneumonies communautaires de gravité légère à modérée et des infections de la peau et des tissus mous. L’observation de cinq cas d’augmentation de l’effet d’un médicament antivitamine K (AVK) dans notre région lors d’une association avec la pristinamycine nous a conduits à rechercher si d’autres cas avaient été enregistrés dans la base nationale française de pharmacovigilance (BNPV). En effet le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de Pyostacine® ne mentionne actuellement pas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux lors de l’administration concomitante avec cet antibiotique mais indique uniquement que « d’une manière générale de nombreux cas
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d’interaction ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques ».[3]
2. Matériel et méthodes La BNPV est une base de données informatique, créée par l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps, actuellement Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé [ANSM]) en 1985 et abondée par les cas d’effets indésirables médicamenteux déclarés et validés par les 31 centres régionaux de pharmacovigilance français. Chaque cas enregistré dans la BNPV est assorti d’une cotation de la relation causale entre médicament et effet indésirable, selon la méthode française d’imputabilité.[4] Dans cette étude nous avons recherché tous les cas notifiés entre 1985 et le 30 novembre 2013 d’augmentation de l’international normalized ratio (INR), de baisse du taux de prothrombine (TP), et/ou de survenue d’un syndrome hémorragique concomitante de l’instauration d’un traitement par pristinamycine chez des patients traités par AVK et préalablement équilibrés, que le rôle d’une interaction médicamenteuse entre les deux médicaments soit clairement explicité ou non. Tous les AVK commercialisés en France étaient concernés : fluindione (Préviscan®), acénocoumarol (Sintrom® et Minisintrom®) et warfarine (Coumadine®). L’effet notifié était un symptôme hémorragique et/ou une anomalie biologique de la coagulation témoignant d’une augmentation d’activité anticoagulante sans modification de posologie de l’AVK (baisse du TP et/ou augmentation de l’INR). Les cas où des médicaments connus pour interagir avec les AVK étaient associés ont été exclus. Pour chaque observation, les données suivantes ont été analysées : – sexe, âge du patient et évolution de l’effet ; – nom, durée et indication du traitement par AVK ; – délai de survenue de l’effet indésirable après le début du traitement par pristinamycine ; – signes cliniques hémorragiques, anomalies biologiques témoignant d’un surdosage en AVK, gravité et prise en charge.
3. Résultats 3.1. Population de l’étude Trente et un cas d’anomalie biologique de la coagulation et/ou de symptômes hémorragiques témoignant d’un surdosage en AVK lors de l’association avec la pristinamycine ont été inclus : 20 cas d’effets indésirables hémorragiques (64,5 %) et 11 cas d’anomalies biologiques isolées (35,5 %). Parmi ces 31 patients figuraient 17 femmes (55 %) et 14 hommes (45 %). L’âge moyen des patients était de 76 ans ([min-max] = [36-91 ans] ; écart-type = 11).
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3.2. Anticoagulant impliqué La fluindione était retrouvée dans 24 cas (77 %), l’acénocoumarol dans 4 cas (13 %) et la warfarine dans 3 cas (10 %).
3.3. Caractéristiques des effets indésirables 3.3.1. Chez les patients ayant présenté un effet indésirable hémorragique
Les 20 cas mentionnant la survenue de signes cliniques hémorragiques totalisaient 26 effets indésirables hémorragiques : 11 hémorragies digestives (42 %), 5 hémorragies musculaires (19 %), 2 hémorragies des voies respiratoires (8 %), 2 hématomes sans précision (8 %), 2 hématuries (8 %), 1 hématome de la paroi abdominale, 1 hématome rétropéritonéal, 1 hématome cérébral intraparenchymateux et la survenue d’ecchymoses cutanées multiples. Dans 17 cas, un INR augmenté était également indiqué, avec une valeur moyenne de 7 ([3,9-14] ; 3,3). Le délai moyen d’apparition des effets indésirables après le début du traitement par pristinamycine était de 6,4 jours ([3-15] ; 3,9), d’après 18 cas renseignés. En ce qui concerne la durée du traitement par AVK, elle était connue dans 15 cas : de 2 à 6 mois dans 4 cas, 1 an et plus dans 5 cas et le traitement était qualifié d’ancien dans 6 cas. En termes d’indication du traitement anticoagulant, 15 patients étaient traités pour un trouble du rythme cardiaque, 3 patients avaient des antécédents d’embolie pulmonaire, dont 1 dans un contexte de thrombophilie et 1 dans un contexte de syndrome des antiphospholipides, 1 patient était porteur d’une valve cardiaque et 1 patient avait des antécédents d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral. Une anémie concomitante était précisée dans 8 cas, avec une valeur moyenne de l’hémoglobine à 7,8 g/dL ([4,8-10,9] ; 2,1). Pour ce qui est de la prise en charge, 10 patients ont reçu de la vitamine K, du complexe prothrombinique a été administré dans 6 cas et une transfusion sanguine s’est avérée nécessaire chez 6 patients. Après arrêt de la pristinamycine et/ou de l’AVK ou après diminution de posologie de l’AVK, l’évolution était une guérison sans séquelle dans 16 cas (80 %), 2 patients sont décédés (10 %) et l’évolution était inconnue dans 2 cas (10 %). Parmi les 20 cas, 19 ont été considérés graves, selon les critères de gravité utilisés en pharmacovigilance et définis par l’article R5121-152 du code de la santé publique :[5] – hospitalisation dans 15 cas (79 %) ; – mise en jeu du pronostic vital dans 2 cas (10,5 %) ; – décès dans 2 cas (10,5 %).
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Interaction pristinamycine/AVK
3.3.2. Chez les patients ayant présenté une anomalie biologique de la coagulation isolée
Chez ces 11 patients, la valeur moyenne de l’INR était de 7,4 ([4,2-15] ; 3,1). Le délai moyen d’apparition de l’élévation de l’INR était de 7,2 jours ([2-18] ; 4,33) d’après 10 cas renseignés. En ce qui concerne la durée du traitement par AVK, elle était connue dans 9 cas : moins d’un mois dans 2 cas, plus de 3 mois dans 1 cas, plus de 5 ans dans 3 cas et le traitement était qualifié d’ancien dans 3 cas. En termes d’indication du traitement anticoagulant, 3 patients étaient traités pour un trouble du rythme cardiaque, 2 patients avaient des antécédents d’accident vasculaire cérébral, 1 patient présentait une hypertension artérielle pulmonaire, 1 patient était porteur d’une valve cardiaque, 1 patient présentait des antécédents de thrombose veineuse profonde et 1 patient présentait une coronaropathie. L’indication était inconnue dans 2 cas. Une anémie concomitante était précisée dans 2 cas avec des valeurs de 9,4 et 8,2 g/dL. Chez ce dernier patient, une transfusion sanguine avait été réalisée. Une administration de vitamine K s’est avérée nécessaire dans 2 autres cas. Après arrêt de la pristinamycine et/ou de l’AVK ou après diminution de posologie de l’AVK, l’évolution était favorable dans 9 cas (82 %) et elle était inconnue dans les 2 autres cas. Parmi les 11 cas, 5 ont été considérés graves : 4 hospitalisations (80 %) et 1 cas jugé médicalement significatif.
4. Discussion Cette étude nous a permis d’identifier 31 cas d’augmentation de l’effet d’un AVK au cours d’un traitement par pristinamycine. En 2007, un outil d’évaluation de causalité des interactions médicamenteuses, l’échelle de probabilité des interactions médicamenteuses (EPIM), basé sur l’algorithme de Naranjo, avait été proposé.[6] Toutefois, cet outil avait été développé pour la recherche d’une interaction médicamenteuse chez un patient donné. En se basant sur l’EPIM, Strandell et al. ont par la suite recherché quels étaient les éléments clés permettant d’identifier une interaction médicamenteuse parmi les données issues de cas rapportés de pharmacovigilance.[7] Deux données renforçant une suspicion d’interaction médicamenteuse dans ces cas rapportés ont ainsi été isolées : d’une part, un délai d’apparition de l’effet indésirable relativement court après l’introduction du médicament suspecté d’avoir entraîné l’interaction et, d’autre part, une durée de résolution de l’effet indésirable compatible après arrêt du médicament suspect d’interaction sans arrêt du médicament affecté par l’interaction. Dans notre étude, ce second critère n’était pas applicable puisque dans ce contexte de surdosage en AVK, avec dans la majorité des cas un symptôme hémorragique associé, le médicament anticoagulant affecté par l’interaction était la plupart du temps stoppé, voire antagonisé. En revanche,
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en ce qui concerne le 1er critère, le délai d’apparition de l’effet indésirable hémorragique et/ou de l’élévation de l’INR après introduction de la pristinamycine était relativement court dans notre étude avec une moyenne de 7 jours et un maximum de 18 jours. L’AVK le plus souvent mis en cause était la fluindione, ce qui peut s’expliquer par sa plus large prescription en France par rapport aux autres AVK.[8] La grande majorité des patients avaient plus de 65 ans (28 cas ; 90 %), ce qui est en accord avec l’âge de la population habituellement traitée par AVK.[8] Cette étude s’appuyant sur des données issues de déclarations spontanées, elle présente des limites liées à des biais d’information : – tout d’abord une sous-notification de la présence d’un traitement concomitant par pristinamycine par méconnaissance de cette interaction ; – et d’autre part une notification plus importante de cas graves (77 % des cas dans cette étude) dont la notification est obligatoire par tout professionnel de santé contrairement aux cas non graves. En ce qui concerne le mécanisme de l’interaction, il n’est à ce jour pas connu. Comme cela est indiqué dans le RCP de Pyostacine® et des AVK, des augmentations de l’INR peuvent être observées avec tous les antibiotiques en général.[3, 9-11] En effet, l’administration d’un traitement antibiotique peut entraîner l’élimination de la flore bactérienne intestinale productrice de vitamine K endogène.[12] Par ailleurs, les AVK étant des molécules à faible marge thérapeutique, une interaction pharmacocinétique avec la pristinamycine pourrait être suggérée. Une interaction au niveau des cytochromes P450 pourrait être envisagée mais la possibilité d’un métabolisme hépatique de la pristinamycine n’a à ce jour pas été étudiée. Des études ont montré qu’une autre streptogramine dérivée de la pristinamycine, la quinupristine/dalfopristine, est un inhibiteur majeur de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 ;[1,13] toutefois, les AVK sont principalement métabolisés par l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450.[14,15] D’autre part, les travaux de Phung-Ba et al. ont suggéré que la pristinamycine IA était un substrat et un inhibiteur de la glycoprotéine P mais nous n’avons à ce jour pas retrouvé de lien entre les AVK et la glycoprotéine P.[16] Pour ce qui est de la fixation aux protéines plasmatiques, un déplacement des AVK par la pristinamycine semble peu probable du fait d’une fixation plus importante pour les AVK : 97 à 99 % contre 40 % pour la pristinamycine IA et 80 % pour la pristinamycine IIA.[3,9-11] De même une interaction au niveau de l’élimination semble douteuse du fait d’une élimination principalement urinaire pour les AVK alors que la pristinamycine est majoritairement éliminée par voie biliaire.[3,9-11] Une interaction pharmacodynamique est par ailleurs peu probable du fait de l’action des AVK au niveau de la réduction hépatique de la vitamine K alors que la pristinamycine agit en inhibant la traduction de l’acide ribonucléique messager (ARNm) après fixation au niveau des ribosomes bactériens.[17] Enfin, dans ces cas de coprescription d’un AVK et de pristinamycine témoignant d’un contexte infectieux, il faut noter que d’autres facteurs, dont l’influence est difficile à identifier, peuvent
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Guiboux et al.
avoir joué un rôle sur la biodisponibilité de l’AVK ; par exemple l’existence concomitante d’un syndrome inflammatoire marqué ou encore des modifications de l’alimentation et/ou de l’hydratation du patient.
5. Conclusion Bien que le mécanisme ne soit pas identifié, cette étude met en évidence l’existence d’une probable interaction entre les AVK et la pristinamycine allant dans le sens d’une augmentation de l’effet anticoagulant et pouvant avoir de graves conséquences. Par conséquent, l’introduction d’un traitement par pristinamycine chez un patient traité par AVK devrait s’accompagner d’une surveillance accrue de l’INR. Cette interaction devrait être signalée dans le RCP de la pristinamycine et des AVK et surtout donner lieu a une information des professionnels de santé afin qu’ils mettent en œuvre les mesures de suivi de l’INR et de réduction de posologie de l’AVK si nécessaire pendant le traitment par pritinamycine. Conflits d’intérêts. Aucun. Abréviations. Afssaps : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé ; AMM : autorisation de mise sur le marché ; ANRm : acide ribonucléique messager ; ANSM : Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé ; AVK : antivitamine K ; BNPV : base nationale de pharmacovigilance ; EPIM : échelle de probabilité des interactions médicamenteuses ; INR : international normalized ratio ; RCP : résumé des caractéristiques du produit ; TP : taux de prothrombine.
Références 1.
Khosla R, Verma DD, Kapur A, et al. Streptogramins: a new class of antibiotics. Indian J Med Sci 1999; 53: 111-9
2.
Bonfiglio G, Furneri PM. Novel streptogramin antibiotics. Expert Opin Investig Drugs 2001; 10: 185-98
3.
Sanofi-Aventis France. Pyostacine® (pristinamycine). Résumé des caractéristiques du produit. Mis à jour le 12 juillet 2012, http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/frames.php?specid=63728481&typedoc=N&ref=N0214864.htm Consulté le 26 mars 2014
4.
Bégaud B, Evreux JC, Jougland J, et al. Unexpected or toxic drug reaction assessment (imputation). Therapie 1985; 40: 111-8
© Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
5.
Code la santé publique. Article R5121-152. http://www.legifrance.gouv.fr/affichCodeArticle.do?idArticle= LEGIARTI000028083982&cidTexte=LEGITEXT000006072665&dateTexte= 20131114&oldAction=rechCodeArticle Consulté le 26 mars 2014
6.
Horn JR, Hansten PD, Chan LN. Proposal for a new tool to evaluate drug interaction cases. Ann Pharmacother 2007; 41: 674-80
7.
Strandell J, Norén GN, Hägg S. Key elements in adverse drug interaction safety signals: an assessment of individual case safety reports. Drug Saf 2013; 36: 63-70
8.
ANSM. Rapport thématique de juillet 2012. Les anticoagulants en France : état des lieux et surveillance, http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/ original/application/901e9c291a545dff52c0b41365c0d6e2.pdf Consulté le 26 mars 2014 (34 pages)
9.
Merck Santé. Préviscan® (fluindione). Résumé des caractéristiques du produit. Mis à jour le 18 juillet 2012, http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/frames.php?specid= 68133651&typedoc=N&ref=N0214873.htm Consulté le 26 mars 2014
10. Novartis Pharma S.A.S. Sintrom® (acénocoumarol). Résumé des caractéristiques du produit. Mis à jour le 13 juillet 2011, http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/notice/N0192847.htm Consulté le 26 mars 2014 11. Bristol Myers Squibb. Coumadine® (warfarine). Résumé des caractéristiques du produit. Mis à jour le 4 juillet 2011, http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/notice/N0192712.htm Consulté le 26 mars 2014 12. Majerus PW, Tollefsen DM. Blood coagulation and anticoagulant, thrombolytic, and antiplatelet drugs. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, editors, Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 11th edn. New York: The MacGraw-Hill Companies 2006: 1467-88 13. Bearden DT. Clinical pharmacokinetics of quinupristin/dalfopristin. Clin Pharmacokinet 2004; 43: 239-52 14. Muszkat M, Blotnik S, Elami A, et al. Warfarin metabolism and anticoagulant effect: a prospective, observational study of the impact of CYP2C9 genetic polymorphism in the presence of drug disease and drug-drug interactions. Clin Ther 2007; 29: 427-37 15. Thijssen HHW, Drittij MJ, Vervoort LMT, et al. Altered pharmacokinetics of R- and S-acenocoumarol in a subject heterozygous for CYP2C93. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 292-8 16. Phung-Ba V, Warnery A, Scherman D, et al. Interaction of pristinamycine IA with P-glycoprotein in human intestinal epithelial cells. Eur J Pharmacol 1995; 228(2): 187-92 17. Di Giambattista M, Chinali G, Cocito C. The molecular basis of the inhibitory activities of type A and type B synergimycins and related antibiotics on ribosomes. J Antimicrob Chemoth 1989; 24: 485-507 Correspondance et offprints : Catherine Sgro, Centre régional de Pharmacovigilance de Bourgogne, PPLV, 10 boulevard Maréchal de Lattre de Tassigny, 21079 Dijon Cedex, France. E-mail : [email protected]
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