Intérêt clinique du dosage sérique du tissue polypeptide antigen

Strat&ies

d’exploration

fonctionnelle

et de suivi

the’rapeutique

I&&&t clinique du dosage shique tissue polypeptide antigen (ReGu le 7 avril

rCsum4

Le TPA

(tissue

composante monoclonaux, cancer

et 6 des

du poumon

TPA / cancer

techniques

polypeptide Bpithkliale.

antigen) II est

est

specifique

immunoradiombtriques

1597 ; accept6

un

marqueur des

prolifbration 8,

ou immunoluminom6triques.

du poumon

/ cower

de la vessie

cellulaire

18,

19.

C’est

intbressant

Son

dosage

un marqueur

fait

efficace,

dans appel

les b des

tumeurs

6

anticorps

particul%rement

pour

le

/ cyfobotines

summary

de dosage

Le TPA est dose par une m&hode immunomCtrique avec une marque radioactive, immunoradiom&rie (Irma), ou luminescente, immunoluminom~trie (Ilma). L’tchantillon est incub& avec un anticorps fixC sur un support solide : bille ou tube rev&u. Apres lavage, le complexe antigkne anticorps fix& est incubC avec un deuxitme anticorps anti-TPA marque. Le sandwich form6 est lu soit par un compteur gamma, soit par un luminomttre. La technique Ilma est entitrement automatisee.

feration

tissue

product

of cytokeratins

Clinical

interest

(tissue

polypepptide

marker

cytokeratin

8, I 8, T 9. or

an

and

useful

bladder

and

brig

TPA / lung

assay

immunoluminornetric

cancer / bladder

turnour

TPA

is a proli-

It is a degradation The

antibodies,

TPA is an accurate carcinoma

ontigeo)

of curcinomas.

monoc/ona/

immunoradiometric

of TF’A assay.

marker,

u$es with

unfian

method. specially

for

cancer. cancer

/ cytokerotins

ktratines 8, 18 et 19 [14] en 1994 pour TPA-M Irma (Byk Sangtec) [30] et en 1996 pour TPA-M Ilma (TPA-M LIA Byk-France) [7, lo]. Comparaison ci d’autres de cytokbratines

marqueurs

11 existe egalement d’autres marqueurs des cytokdratines : - l’un dirige contre le cyk 18 : utilise pour le cancer de la prostate et de l’ovaire ; - l’autre dirigC contre le cyk 8 : il prCsente un intCrCt dans le cancer du sein mais moindre dans le cancer du &Ion et du poumon [28] ; un autre dirige contre le cyk 19 : le Cyfra 21-1 : KS 19(Biehringer). 11 ucl ‘1’Ise d eux anticorps monoclonaux 1 et BM 19-2 1, qui detectem les fragments solubles de cyk 19. 11 est interessant pour le cancer du poumon non g petites cellules, avec une sensibilite diagnostique comparable g celle du TPA [20] ; - un autre dirige ?t la fois contre les cyk 8 et 18 : TPA cyk (IDL) : il moncre une tr&s faible correlation avec le TPA. 11est inttressant dans le cancer du sein [33] ; - un autre dirige comre un Cpitope M3 du cyk 18 : le TPS (Beki Diagnostic) : il est peu corr& au TPA [8:1.

des anticorps

Les anciennes techniques utilisaient des anticorps polyclonaux de cheval diriges contre les cytokkratines 8, 18 et 19 [32] : Prolifigen TPA-I rma (Byk Sangtec). Elles ont &e supplanties par des techniques plus sp&ifiques faisant appel g des anticorps monoclonaux dirigts contre les epitopes des cyto-

Service

1997)

et de la vessie.

Le TPA (tissuepolypeptide antigen) est un marqueur de prolifkration cellulaire. C’est un complexe form6 de fragments polypeptidiques de 17 5.43 000 Da, provenant de la degradation des cytokkratines 8, 18, 19. II prCsente de grandes homo1ogles avec certaines cytokbratines du systtme filamentaire intermtdiaire des cellules. Les cytoktratines (cyk) sont des protCines intermediaires dans la constitution du cytosquelette. 11en existe au moins 20 sortes, ce sont des t&ram&es comportant deux sortes de sousunit& : un type I acide (cyk 9 B 20) et un type II basique (cyk 1 g 8) [29]. Leur distribution varie selon le type d’epithblium : les epitheliums stratifies expriment les cyk 1 B6 et 9 ?J. 17, les epitheliums simples contiennent plutat les cyk 7,8 et 18 ?a 20. La cyk 19 est exprimee dans les carcinomes [5, 161. Le TPA est 1ocalisC dans le cytoplasme et la membrane cellulaire, sans specificit& d’organe, et il est relarguk en circulation pendant le renouvellement cellulaire. 11 a et6 isolC en 1957 g partir de membranes cellulaires provenant de carcinomes humains [ 11.C’est un composant normal de l’tpith& lium interne, qui permet le depistage et surtout le suivi de certains cancers B composante &pith&ale, notamment le cancer de la vessie, du poumon, du sein ainsi que le cancer colorectal [12].

Spicificitb

de

cytokbratines

Introduction

Nthodes

le 5 mai

du

de biochimie,

centre

hospitalier,

78105

Saint-Germain-en-Laye

cedex,

bations

non

spbcifiques

Des concentrations Clevees de TPA peuvent &tre rencon&es au tours d’affections bbnignes [ 171 telles qu’hepatite, cirrhose, infections des voies biliaires, diabete, infections des voies respiratoires (bronchite chronique, pneumonie, pleure-

France

MI

Tableau

I. Cancer

du poumon

: proportion

Tkmoins

de vrais/faux

positifs

et nkgatifs

Pathologies bbnignes

n

Bugugnoni

[ 151.

Patients

Cancers bronchopulmonaires

M6sothBliomes

CPC

NCPC

TPA-tv!-LIA Nbgatifs Positifs JPA

35 (89,7 4 (10,3

%) %)

52 (77,6 15 (22,4

%) %)

56 (83,6 11 (l&4%)

%)

40

(26,8

109

(73,2

%) %)

9 (40,9 13 (59,l

%) %)

23 (22,8 78 (77,2

%) %)

7 (29,2 17 (70,s

%) %)

20 40

(33,3 (66‘7

%) %)

8 (33,3 16 (66,7

%) %)

36

[56,2

%)

23

28

fd6,fi

X)

R/A

Nbatifs Positifs

34

(34,O

%)

5 (35,7

%)

66

(66,O

y

9 (64,3

%)

70 34

(67,3 (32,f

%] %)

10(71,4%) 4 (28,6

%)

ACE Nkgatifs Positifs cyfra

(95,8 %) 1 (4,2 %)

21-i

Positifs

Tableau

II. Cancer

du sein

nbgatifs [15]. Cut-off ACE : 5 ng/mt.

: proportion

: TPA-M-HA

: 72

de vrais/faux U/L

; CA

Jbmoins JPA-M-LIA NBgatifs Positifs

125 (93,3 %) 9 (6,7 X)

CA 15-3 NCgatifs

20

(100

X)

Positifs $2 :‘:I --

(loo -

positifs : 30

et U/L

;

Patients

106 (67,5 51 (32,5 1 12 42

ACE NIjgatirs Positifs

15-3

(72,7 [27,3

%) %) %j %]

%)

sie) [6], affections bknignes de la vessie [4, 61, maladie de Crohn, insuffisance r&ale. Contrairement a I’ACE, il n’est pas ClevC par le tabagisme. IntiriSt Comer

clinique de la vessie

Le carcinome de la vessie reprksente 3,5 % des d&es par cancer en France et son incidence est en augmentation, probablement like aux conditions d’environnement. La survie B 5 ans est de 50 %, g cause des disseminations mitastatiques. 11est done essentiel d’avoir des moyens de diagnostic prkcoce et de vkrifier si le cancer est localis& ou non, et s’il est mCtastasC ou non au moment du diagnostic. De nombreuses etudes [G, 9, 13, 251 ont montrC que le TPA etait le marqueur le plus intkessant dans cette pathologie. 11 semble corr& B l’extension de la tumeur et en permet le suivi therapeutique. Maulard et al [ 131, avec une valeur seuil de 80 UI/L, trouvent une spPcificitt de 100 % et une sensibilitb diagnostique de 54,7 %. Le TPA est corr& avec l’extension extravksicale de la tumeur, mais non avec le grade histologique.

Son taux augmente avec le stade : dans cel:te &de, il est klevC chez 38,8 % des patients au stade NO et chez 88 % des patients presentant un envahissement ganglionnaire (stades N 1 + N2). 11est klevt! chez 100 % des patients prkentant une mktastase, et chez 48 % des patients saris mktastase, cela d’une faGon plus prkoce que les mkhodes classiques d’imagerie. Le taux initial de TPA semble avoir une valeur pronostique, puisque la survie g 1 an est de 80 % lorsque le taux initial est normal et de 44 % lorsqu’il est klevt. 11est de plus corrkk avec la rkponse au traitement. Toutes les Ctudes semblent aller dans le mCme sens, avec des sensibilitks et des spCcificit& diffkrentes selon la valeur seuil retenue : pour Soloway et al [25], elle est de 94 UI/L, ce qui permet de discriminer un carcinome B cellules transitionnelles dissCmin6 d’un carcinome localisk, avec une sensibilitk de 85 % et une spkcificitk de 79 %. Une etude multicentrique franqaise a et& rkaliste avec la Crousse TPA-M-LIA. Les rkultats preliminaires ont montrk une spkificite de 97,6 % et une sensibilite, pour les tumeurs urothkliales, de 60 % [15]. L’Ctude compkte est en tours d’exploitation. Comer

du poumon

Les cancers bronchopulmonaires sent frkquents, avec un taux de mortalit& encore important. Les marqueurs biologiques les plus utilisks actuellement sent 1’ACE (antigkne carcino-embryonnaire) dans le cancer non g Ipetites cellules (CNPC) avec une concentration corrtlte au stade, et la NSE (non-spec$c enoluse) dans le cancer g petites cellules (CPC). Plusieurs etudes ont compare l’effkacite diagnostique du TPA a ces marqueurs et au Cyfra 2 l- 1. Rapellino et al en ont fait une revue approfondie [21]. Plusieurs conclusions peuvent en &re tirkes. l La sensibilitC et la specificit& du TPA varient selon la valeur seuil choisie. Pour Prevost et al [ 191, au seuil de 90 UI/L, la sensibilitk du TPA Irma est de 66,6 %, (ACE = 15,5 % ; CA 19-9 = 20 % ; NSE = 17,6 %). Pour Correale et al [6], le TPA-M Irma au seuil de 77 UI/L prtsente, pour le CNPC, une sensibilitk de 70 %I et une spkificitt de 95 % ; pour le CPC, la sensibilite est de 76 %.

n

Dosage

shrique

du TPA

l I1 faut tenir compte des causes de faux positifs : tabagisme pour I’ACE, ktats infectieux ou inflammatoires pour le TPA. Pour amkliorer la spkcificitk du TPA, il est utile d’effectuer le dosage g distance de tout episode infectieux. l La NSE reste le meilleur marqueur du carcinome a petites cellules [6, 18, 19, 23, 261 et le mieux corr& a l’extension tumorale et au suivi du traitement. Le carcinome non g petites cellules est marquk surtout par le TPA et le Cyfra 2 1- 1. l Les taux de TPA ne sont pas corr&s au type histologique du carcinome. 11ssont 1iCsB son extension et au stade tvolutif uniquement dans le cadre des CNPC [ 19, 23,261. l Les taux de NSE et de TPA semblent corr&s a la rkponse g la chimiothkrapie [26]. l Si l’on compare le TPA et le Cyfra 2 1- 1, la corrtlation est en g&-&al trks bonne [3, 271. Au tours du CNPC, la sensibilit6 et la spkcificitk sont voisines pour Correale et al [6], alors que pour Seregni et al [23], le TPA est plus sensible (70,8 %, vs Cyfra 21-1 : 50 %). Au tours du CPC, Correale et al [6] trouvent une sensibiliti meilleure pour le Cyfra 2 1- 1 que pour le TPA-M. l Des essais de dosage du TPA dans le liquide de lavage bronchoalvkolaire ont iti faits, mais le nombre de faux positifs s’est r&& trts important [2]. l Une Ctude multiparamttrique frangaise [ 151 effect&e avec la trousse TPA-M-LIA montre que le TPA prksente les meilleures sensibilite! et spkcificitk cliniques de tous les marqueurs ktudi& dans les mksotheliomes et dans les CNPC (tableau I). Mais son taux ne semble pas corrtlk au stade. Dans le CPC, l’kude confirme que le NSE reste le paramktre le plus efficace, et son taux est corr& au stade. Les details de cette Ctude sont en tours de publication.

Pathologies

Ii&es 6 I’amiante

Seuls les stades prkoces de mksothtliome pleural malin (MPM) sont susceptibles de survie prolongte. 11 est done important de pouvoir le dkpister g ce stade. Les ktudes de Viallat et al [31] et de Sauvan et al [22] montrent que le TPA et le Cyfra 2 1- 1 ont une bonne effkacitk diagnostique pour distinguer l’asbestose des cancers induits par l’amiante. De plus, on peut observer un profil biologique diffkent entre le MPM, oh il y a eltvation de TPA et de Cyfra 21-1 avec des taux d’ACE normaux, et I’adknocarcinome pleural, oh l’klkation de TPA et de Cyfra 2 1- 1 est associte B une elkvation d’ACE.

Cancers coiorectaux Au tours des cancers colorectaux, I’ACE est considtrt comme le marqueur de refkrence. Le plus efficace ensuite semble Ctre le TPA [6, 1 I], dont le taux est corrtlt au stade. Pour une spkificitk de 90 %, Correale et al [6] trouvent pour le TPA-M Irma une sensibilik de 48 % (41 % pour 1’ACE et 29 % pour le CA 19-9).

Cancer du sein Plusieurs Ctudes ont compare les performances du TPA et du CA 15-3 [6, 15, 241. Le TPA semble un peu plus sensible que le CA 15-3, son taux est corr& au stade. Le meilleur marqueur reste I’ACE (tableau II). Conclusion De nombreuses etudes confirment l’int&&t clinique du TPA, marqueur tumoral relativement recent, & utiliser dans les cancers epithkliaux, particulitrement poumon et vessie.

Les mkthodes actuelles de dosage utilisant des anticorps monoclonaux en accroissent encore la spkificitk et la sensibilit& Rkfbrences 1

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