Introduction: Reconnaissance des situations à risque de cancer héréditaire

Compte rendu de rtunion prise cn compte de ces boulevcrsemcnts ct l'accompagnement de la famille sont indispensables pour limitcr les consequences de ce diagnostic. Si l'amtlioration de la prise en charge thtrapeutique est indtniable, la place de la chirurgie doit 6tre r66valute systtmatiquement afin de conduire ~, uric optimisation des indications. Les progr~s gtn~rent des cofits importants. Ceux-ci ne peuvent ~tre justifits que si la qualitd de vie des enfants et de leur famille est amdliorte.

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Table

ronde

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Htr&lit6

et cancer

de l'enfant (Coordonnateur: D Sommelet) INTRODUCTION : RECONNAISSANCE DES SITUATIONS .~, R I S Q U E D E C A N C E R H ~ R I ~ D I T A I R E D Sommclet

Service de mddecine infantile 11, lugpital d'Enfants, CtlU, Nancy L a canctrogen~se r t s o h e de I'activation d'oncog~:nes (mutations dominantes, en r~gle somatiques) et/oa de l'inactivation de g~nes suppresseurs (mutations en r~gle r~cessires, germinales et somatiques). Les mmations peuvent ~tre favoristes par uue multiplication cellulaire intense (embryogen~se) et influenctes par le polymorphisme gtnttique des syst~mes mttaboliques de dOoxification, une hypersensibilit~ h des agents g~notoxiques, des anomalies constitutionnelles de rtparafion de I'ADN. A la difference des cancers sporadiques clans lesquels les 6vtnements mutationnels se produisem successivement duns une cellule somatlque, en cas de cancer h~r~ditaire, !a premiere mutation est prtsente darts les cellules germinales. Cette mutation est alors transmise ~t toutes les cellules de I'organisme, et la uansformation maligne (due ~, des mutations somatiques ult~.rieures) est prtcoce et peut toucher simultantn:cnt ou s,cccs-~?,'e.~,ent plusieurs si~es. Cette mutation genninale, en r~gle prtzygotique, peut etre soit htritte d'un parent (malade ou apparemment sain), soit survenir de novo. La possibilit~ d'un mosa','cisme germinal (mutation postzygotique trb.s pr&:oce) et la notion d'empreinte g t n o m i q u e parentale peuvent compliquer l'interpr6tation des donn6es, Malgr6 leur survenue prtcoce (50 % des cancers surviennent chez l'enfant .~g~ de moins de 5 ans), la fr~quence ~levte des tumeurs embryonnaires, leur association possible ~ des syndromes h6r~litaires de pr6disposition tumvrale ou /~ des syndromes malformatifs constitutionnels, avec ou sans aberration ou instabilit6 chromoso-

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mique, l'incidence des facteurs gtnttiques, htrit,~s ou non, "dims les cancers de l'enfant ne sont authentifites que clans 5 % des cas. N~mmoins. I'~tude du r~tinoblastome a permis d~= ~9"71/t Knudson d:6tablir la thtorie de la can~rogen~se en d~:ux 6tapes mutationnelles, puis de cloner le prcmk, r g6ne suppresseur de cancer. L'association de syndromes malformatifs et de ndphroblastomes sodiigne Fintervention de g~nes impliqu,~s ~, la lois darts certaines 6tapes de l ' e m b r j o g e n ~ e et dan~ la transformation ntoplasique. La description initiale en 1969 par Li ct Fraumeni des cancers familiaux, attributs par la suitc .~ une mutation germinale du g/~ue de la p53. repose en pattie sur des observations cliniques ptdiatfiques. Enfm, la commissanto du risque de second cancer illustx¢ l'intricafion lX)Ssiblc de facteurs gtnttiques et environnementaux. Le ptdiat:,e dolt eonna~tre les situations ixtdisposant un cancer et exercer ,.1he surveillance adalxte. L'oncoptdiatre dolt, h I'occasion du diagnostic d'un cancer, rtaliser une enquete anamnestique et cliniqtm/t la recherche de cancers familiaux et/ou de syndromes hdrtditaires prtdisposant/~ un cancer et/ou d'anomalies constitutionnelles. dent l ' t m d e [,cut contribuer ~ uncw, eilleure comprtnension de la canctmgen~sc. Darts 5 ~t tO % des cas. cette enquire sera 6venmellement compltt~e par des examens biologiques spteifiques grace an d t v e l o p p e m e n t des consultations de gtntlique oncologique. Lear objectif est de contribuer au conseil gtn~tique, au diagnostic pr~aatal, an diagnostic prdcoce de cancer et, d a m le furor, -~ sa prtvention. Ces ~udes sont rgalistes duns le respect des pmblames 6thiques, juridiques, psychologiques et socianx qu'ils soul,vent. Duns 90 % des cas, I'oncoptdiatre peat heureusement rassurer les patient~, toujours inquiets par le risque de cancer pouvant survenir d a m la fratrie et chez les descendants de I'enfant gutfi. Classiquement, les situations ~, risque d'un cancer h t r t d r a k e ou d'une pr~lisposition htrtditaire ~t un cancer sont les suivantes : - I'existence d'au moins trois cancers ehez des sujets apparentes au premier ou au deuxii~me degr6 duns la meme branchc parcmale; - I'existencc de deux cancers chez les sujets apparentts au premier degrt, avec survenue pr~coee de Pun d ' e u x , atteinte bilattrale et atteinte multifocale; - la prtsence de cancers primitifs multiples; - la connaissance d'un¢ maladie I~rtditaire prtdisposant¢. L'approche diagnosfique d u r t l e de l'l'~rtdit6 darts les c a n c e r s pent s c h t m a t i q u e m e n t eorrespondre ~ deux groupes de situatious. Premiere .situation: le cancer tient le devant de la sc~:nc. Soit il s'agit de la transmission, en rtgle autosomique deminante, d'un cancer sp~cifique ou d'an syndrome h~rtditaire bien dtfini constamment compliqu6 de cancer. L'~tude gtn~tique doit alors fake pattie de la prise en charge car son rdsnltat influence les modalitts de surveillance et de uaitemenL Le r~Jinoblastome hdr&fitaire.

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Compte rendu de rrunion

les nroplasies endocrines multiples de type 2a, 2b et los polyposes adrnomateuses familiales en font pattie. Soi~ il s'agit de la transmission, 6galement autosomique dominante, d'une prrdisposition possible ~ un cancer, ou h une agrrgation de cancers familianx, mais la validation clinique et/ou biologique de l.'rtude grnrfique est encore du domaine de la recherche. A ce cadre, appartiennent le(s) syndrome(s) de Li-Fraumeni, les cancers colorectaux, les cancers da sein et de l'ovaire, les syndromes de Lynch, le syndrome des mevi dysplasiques. Seconde situation: le cancer complique inconstamment nne maladie h6r6ditaire pr~disposante, de transmission autosomique domiuante oa r6~essive. Les signes cliniques associ6s sont en r~gle riches et ils varient selon la maladie en cause. Les cancers sont souvent d6elench6s par l'aetion de facteurs euvh'onnants sur un terrain pr6dispus6. A ce groupu appartiennent les phacomatoses, la neevomatose hasocellulaire (syndrome de Gorlin), le xeroderma pigmemosum, les syndromes d'insmbilit6 chromosomique (maladie de Fanconi, maladie de Bloom, ataxie t61angiectasie), cem.ins d6ficits immunitaires cong6nitaux. La validation de l'~tude g~nrtique depend de la maladie et appartient encore plus ou moins ~ la recherche. Le rrle de facteurs g~n~fiques peut 6galement ~tre ~voqu6 et drmontr~ en l'absence d'agrrgation de cancers darts la famille et de situations hrrrditaires pr~disposantes; il s'agit de eertalns syndromes malformatifs avec ou sans aberrations chromosomiques constitutionnelles. Lanr infarct est de permettm la reconnaissance et la localisafion de g~nes (an r~gle suppressears) rcspunsables de la transformation nroplasique de cellules pr~dispusres, de prrciser leur r61e darts l'embryogen~se et d'rtudier, comma d'ailleurs dans routes les aulxes situations prrcitres, le rrle de I'emprcinte g6nomique parentale. M U T A T I O N p53 El" P ~ I S P O S I T I O N GI~NlgTIQUE A U X C A N C E I ~ D E L ' E N F A N T L Brugi~rcs, A Chompret, J Feunteun, C Bonaiti

Ddpartement de p(diatrie, laboratoire de gdndtique oncologique (CNRS URA 1967), unitd de recherche en dpiddmiologie des cancers (lnserm U351), institut Gustave-Roussy, Villejuif L.~ caract/~rehrrrditaire d'un cer',ain nombre de cancers de renfant est connu, c'est le cas classique du r~tinoblastome pour lequel le g~:nede susceptibilit6 a 6t6 identifir, le g~ne rb. D'autres situations de prrdisposition sont caracirrisr.es par l'association dans une m~me famiUe de cancers de type dlff~rent. C'est le cas du syndrome de Li-Fraumeni qui est un syndrome de prrdisposition hrrrditaire au cancer, transmis sur un mode aatosomique dominant, et qui associe essentiellement des sarcomes des tissus mous ou osseux, des cancers du seln, des tumeurs c~r~brales et des leucrrnies. Dans de telles families, le risque de drvelopper

un cancer chez les individus porteurs de la pr~:.disposition est d'environ 50 % avant l'~ige de 30 ans e', d'environ 90 % avant l'~ge de 70 ans. La frr.quence des cancers observre darts le syndrome de Li-Fraumeni a falt rapidement 6voquer la responsabitu6 de la perte de fonction d'an grne suppresseur de tumeur. Le g~ne p53 paraissait un ben candidat en raison de la frrquence des mutations et des drlrtions somatiq~:es de ce g~:ne darts de nombreux types de mmeurs somatiques. En 1990, Malkin a mis en 6vidence des mutations gemfinales de ce g~ne chez les individus appattenant/1 des families affectres par le syndrome de Li-Fraumeni. Les sujets portcors de mutation 6talent hrtrrozygotes pour le g~ne p53 avec un all~.le rout6 et un alP'le sauvage, alors qua les mmears ~tudires avaient perdu l'all~le sauvage. Depuis carte publication, plusieurs families porteuses de syndrome de Li-Fraumeni ont 6t~ 6tudides ~ la recherche de mutation da g~ne p53. Ces mutations si~gent le plus souvent sur nne partie hautament conserv~e du g/me. I1 s'agit le plus souvent de mutations non-sans, plus rarement de mutations faux-sens. La plupart des mutations drcrites sent des mutations hrritres. Les mutations de hove semblent rares. La frrquence dans la population grnrrale des individus porteurs d ' u n e mutation germinale de p53 n'est pas connue. Des agrrgations relies qua le syndrome de LiFraumeni identifient essentieliement les families darts lesquelles les mutations t753 sore associres ~ un risque 6lay6 de cancers. Afin d'essayer de pr~ciser la fr~luence des mutations de p53 darts une population d'enfants traitrs pour une tumeur maligne, nous avons entrepris la recherche systrmatique de mutations germinales de p53 chez les enfants suivis darts le service de prdiatrie de l'institut Gustave-Roussy et r~pundant ~ rune ou l'antre des conditions suivantes: 1) an cas de, cancer affect,ant un apparent6 du premier ou du deuxii~me degr6 ou un cousin germain avant l'~ge de 46 ans; 2) la prrsence de cancers primitifs multiples quelle qua soit i'histoire familiale. Les families de 2 287 enfants suivis "~rinstitut Gustave-Roussy entre 1965 et 1995 ont 6t6 incluses dans ceRe 6rode. Apr~s analyse de rhistoire familiale~ 407 fan, lies r~pondaient aux crit~res de srlection pour la recherche des mutations germinales de p53: 374 en raison d'an ant~rdem familial de cancer et 33 en raison de mmeurs primitives multiples chez le proposam. Un pr~l~vement sanguin a 6t6 effectu6 pour 246 families r~pondant aux crit~res de srlection. La recherche de mutation de p.S3 a 6t6 rraiisre sur ces prrl~vements sanguins,/t l'aide d'un test fonctionnel bas6 sur I'activit6 de transactivation de p53. Une mutation germinale de ,o53 a 6t6 idenfifire chez 14 patients: hrrit~e chez dix enfants et de nero chez quatre. Cette 6rude permet d'rvaluer la frrquence des mutations hrritres de p53 chez les c~ants attaints de cancer. Carte frrquence est probablement faible, infrrieure h 1%, mais, dens ces families, le risque de cancer chez les sujets porteurs de mutation est trrs 61evr. En revanche, il