Ketoconazole : spectre, pharmacocinétique, tolérance et activité thérapeutique dans les mycoses profondes

M ~ d e c i n e et Maladies Infectieuses -- 1 9 8 4 -- 14

Ketoconazole : spectre, pharmacocin tolerance et activit

N ° 11 -- 5 1 8 ~ 5 2 9

tique,

th6rapeutique

dans les mycoses profondes par E. D R O U H E T * *

RESUME

et B. D U P O N T * *

Le k~toconazole (Ktz) pr~sente un grand int~r6t dans la th~rapeutique des mycoses grace ~ un spectre tr6s large, & une diffusion rapide dans les tissus, ~ I'administration orale facile et ~ une bonne rol~rance. Dans les mycoses profondes, le contr61e s~rique du Ktz est n~cessaire afin de s'assurer des taux sup6rieurs ~ 1 /~g/ml, I'absorption variant consid~rablement selon les individus. D'autre part il existe une interference avec les anti-acides et la rifampicine et une mauvaise absorption chez les immuno-d~prim~s, etc. La posologie de 2 x 200 mg par jour doit ~tre augmentde ~ 600, 800 mg ou plus en vue d'un effet th~rapeutique rapide sans r~cidive, seton les cas. L'exp~rience personnelle dans la candidose dissdmin~e des h~roihomanes, la candidose mucocutan6e chronique, les histoplasmoses, les entomophthoromycoses et certaines mycoses s~v~res ~ champignons opportunistes (Drechs/era Iongirostrata, Scedosporium apioscermum) montre I'efficacitd du Ktz. Cet antifongique doit 6tre administr~ suffisamment Iongtemps et ~ une posologie addquate. Mots-clef : Mycoses- Ketoconazole- I midazoles- Champignons opportunistes.

Les mycoses o n t une place de plus en plus grande dans la pathologie infectieuse. Elles sont devenues plus fr6quentes parfois tr~s graves. EIles se pr~sentent souvent sous des aspects enti6rement nouveaux se traduisant par des Iocalisadons mycosiques profondes, visc6rales voire des septic~mies, mais d'autre part, des mycoses superficielles apparemment b6nignes, deviennent chroniques, r6cidivantes et des champignons jamais observes comme agents de mycoses o n t ~t6 reconnus comme responsables d'une nouvelle pathologie. Les mycoses tropicales d ' i m p o r t a t i o n prennent ~galement une place importante dans la pathologie des pays temp~r~s.

ses profondes et reste I'antifongique de r~f~rence. Toutefois, son maniement est difficile du fait de sa t o x i c i t 6 et de la n~cessit6 d'une hospitalisation. La griseofulvine a constitu~ une v~ritable r6volution Iorsqu'elle a 6t~ utilis~e en 1958 par voie orale dans le t r a i t e m e n t des teignes mais son spectre est strictement limit~ aux dermatophytes. Des r~centes contre-indications sont apparues comme les antivitamines K, la porphyrie, le lupus e r y t h 6 m a t e u x et l i m i t e n t son emploi. La 5-flurocytosine orale depuis 1963 a ouvert la voie aux antifongiques de synth~se mais son spectre se limite aux infections levures (Candida, Cryptococcus, Torulopsis), aux agents des chromoblastomycoses, et en plus faible

L'arsenal antifongique disponible jusqu'ici pour le traitement des mycoses par voie g6n6rale se r~sume ~ peu de produits ; apr~s la nystatine orale dans des candidoses digestives, I'amphot~ricine B par voie intraveineuse a 6t~ I'antifongique de c h o i x utilis6 depuis 1956 dans la plupart des myco-

C o m m u n i c a t i o n pr~sent~e au Congr~s de la Soci~t~ de P a t h o l o g i e Infectieuse de L a n g u e Fran£aise, sur { { A n t i f o n g i q u e s et Mycoses profondes>), Paris, ] n s t i t u t Pasteur, les 7 et 8 D 6 c e m b r e 1 9 8 4 ,

** U n i t ~ de M y c o l o g i e , 7 5 0 1 5 Paris.

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I n s t i t u t Pasteur, 25 rue du D o c t e u r R o u x ,

mesure aux aspergilloses ;elle induit rapidement des souches r~sistantes et doit ~tre associ~e ~ d'autres molecules antifongiques. Une nouvelle ~tape est constitute par les d~riv~s imidazol~s. Apr~s le clotrimazole oral (1967) de I'~quipe de Plempel de Bayer-Pharma qui nous a d~c.us par sa toxicit~ et I'induction enzymatique aboutissant & sa destruction rapide dans I'organisme, d'autres molecules d'imidazoles ont ~t~ synth~tis~es par t'6quipe de Paul et Marcel Janssen de Janssen Pharmaceutica partir de 1969. Ce sont le miconazole et 1'6conazole, les premieres molecules synth~tis~es par cette ~quipe, actives par voie orale dans les mycoses ; mais une certaine toxicit~ et le fait que ces molecules ne diffusent pas beaucoup par voie orale et ont une courte demi-vie par voie i.v. n~cessitant des injections multiples, r~p~t~es, font qu'on ne peut pas les utiliser avec efficacit6 dans les mycoses profondes.

Dans ce rapport apr~s une courte ~valuation des propri~t6s biologiques du k~toconazole surles champignons pathog~nes plus particuli~rement comparativement au spectre ~tudi~ sur le milieu complexe casitone mis au point dans notre laboratoire et recommand~ par le Groupe de Standardisation de la Soci~t6 Franc, aise de Mycologie M~dicale (45), nous allons d~velopper les autres propri~t6s pharmacologiques et pharmacocin6tiques et I'activit~ th~rapeutique sur plus de 200 cas trait6s I'Hbpital de I'lnstitut Pasteur ou suivis dans divers services hospitaliers ; pour tous ces cas la sensibilit6 in vitro du champignon responsable a 6t6 ~valu~e ainsi que le taux s~rique et celui des liquides biologiques non seulement au d~but du traitement mais aussi au cours du traitement Iorsque celui-ci est prolong~ plus de 2-3 semaines.

PHARMACOCINETIQUE

Le k~toconazole (Ktz), dernier n6 des d~riv~s d'imidazoles, pr6sente un grand int~r~t dans la th~rapeutique des mycoses superficielles et profondes non seulement grace ~ une activit~ antifongique plusieurs fois sup~rieures & t'activit~ des autres d~riv6s imidazole Iorsqu'elle est ~valu~e dans certaines conditions in vitro et in vivo sur certains modules exp~rimentaux (49), mais surtout grace aux propri~t~s pharmacologiques et pharmacocin~tiques de sa molecule, permettant une p~n~tration dans les tissus profonds et superficiels de I'organisme h b t e sans grande toxicit~ pour celle-ci et agissant aux concentrations fongistatiques sur les champignons pathog~nes conjointement au syst~me immunitaire de d~fense ; ceci aboutit & la disparition des antig~nes fongiques qui dans de nombreuses mycoses profondes ou chroniques bloquent I'immunit6 cellulaire (16). La remarquable activit6 th~rapeutique du Ktz est dQe ~ son profil caract~ris~ par : un large spectre antifongique ~ activit6 inhibitrice pour la plupart des agents de mycoses superficielles et profondes, une administration facile par voie orale en 1, 2 ou 3 prises quotidiennes, - une bonne tolerance avec peu d'effets secondaires et une absence de toxicit~ sauf exceptionnellement sur le plan h~patique, - - une absence de r~sistance induite jusqu'& pr~sent, - une administration ambulatoire ~vitant parfois I'hospitalisation, ~l~ment important dans le traitement des mycoses surtout pour le traitement antifongique qui dolt ~tre prolong~ pour certaines mycoses profondes ou chroniques.

DU

KETOCONAZOLE

P r o p r i ~ t ~ s b i o l o g i q u e s . S p e c t r e a n t i f o n g i q u e : Ainsi que les autres d~riv~s imidazol6s, le Ktz est caract~ris6 par un large spectre antifongique avec une phase de latence de quelques heures avant I'effet fongistatique dont la concentration minimale inhibitrice (CMI) sur le milieu complexe casitone b pH 6,6 ou 7 (12, 13, 45) est beaucoup plus basse pour la majorit~ des champignons ~tudi~s que celle obtenue sur les milieux conventionnels comme les milieux synth6tiques IPP, Y M A ou YNB + glucose + asparagine (Difco) ou le milieu g~los6 glucos~ de Sabouraud milieux qui sont tous ~ des pH acides (5-5, 6). Le rble du pH acide masquant I'activitb fongistatique des imidazolbs comme I'~conazole et le miconazole (17) est plus frappant pour le k~toconazole. Le Ktz inhibe particulibrement la forme <(agressive)) myc~lienne de Candida a/bicans ~ des concentrations extr~mement basses (0,018/~g/ml) ce qui explique les r6sultats th~rapeutiques spectaculaires dans les candidoses mucocutan~es chroniques o~ dans le derme C. a/bicans se pr6sente sous forme myc~lienne ou dans les candidoses septic~miques cutan6es diss~min~es chez des h~roihomanes dont les cheveux sont envahis par les filaments myc61iens. Dans aucun des cas de candidoses traitbes nous n'avons pu trouver des souches de C. a/bicans dont la CMI soit sup~rieure ~ 1,56/~g/ml sur le milieu casitone liquide ou gblos& Sur I'antibiogramme en g61ose, les zones d'inhibition des disques de Ktz (50/xg de charge) sont plus nettes que sur les autres milieux. Ce milieu nous a servi ~galement pour 1'6valuation des taux de Ktz dans le s~rum et les autres liquides biologiques et la sensibilit~ de dosage est assez grande pour d~celer des concentra-

519

tions de 0,04 #g/ml. Les autres champignons levuriformes (Torulopsis glabrata, Trichosporon capitaturn, T. cutaneum, Cryptococcus neoformans) sont 6galement sensibles. Les CMI obtenues sur divers inoculums (spores, spores germ6es, myc61ium) d'Aspergillus fumigatus donnent des r6sultats similaires d'apr6s Viviani et Tortorano (51), mais ces CMI m6me dans les conditions les plus favorables, comme les milieux synth6tiques ramen~s & pH 7, et surtout le milieu casitone, sont plus 61ev6es que pour C. a/b/cans. De nombreuses souches d'Aspergillus (environ 62,5% d'apr6s nos donn6es) ont des CMI entre 12.5 et 25/xg ce qui explique partiellement les r6sultats m~diocres obtenus chez les malades ayant un aspergillome pulmonaire (16) ; mais ces souches sont 6galement peu sensibles aux autres antifongiques syst6miques (amphot6ricine B, 5-FC). Des CMI suffisamment basses pour un effet th~rapeutique ont 6t6 observ6es avec des champignons filamenteux comme A/ternaria a/ternata, Chaeto-

6t6 obtenue in vitro ou chez des malades trait6s I'exception de 3 souches de C. albicans dont 2 iso16es chez des malades atteints de candidose mucocutan6e chronique (42) ; toutefois Levine (30) infirme cette donn6e et nous-m~me, sur ces m~mes 3 souches ~tudi6es sur le milieu casitone, nous n'avons observ6 une CMI effectivement ~lev6e que chez une seule souche. Jusqu'& pr6sent on ne peut pas parler d'une v6ritable r6sistance mais de variations de sensibilit6 en fonction surtout des conditions d'#valuation de I'action antifongique. Synergie avec les cellules responsables des d6fenses de I'organisme : La synergie du Ktz avec une culture de leucocytes et de macrophages en pr6sence de C. a/b/cans a 6t6 prouv6e in vitro (10) ; de tr~s faibles concentrations (0,01 /xg/ml) de Ktz 61iminent cette levure qui normalement d6truit les neutrophiles et les macrophages en moins d'une heure par la formation de filaments myc61iens.

mium globoSum, Scedosporium (Monosporium) apiospermum et sa forme par/a/re Allescheria boyd/i, Phialophora paras/t/ca ; toutefois les effets th~-

Mode d'action : Le m6canisme d'action du miconazole, clotrimazole et k~toconazole a fait I'objet de nombreux travaux (4). Les donn6es morphologiques en microscopie 61ectronique sugg~rent que le site primaire d'action de ces imidazol6s est la membrane plasmatique avec atteinte simultan6e du syst~me vacuolaire central et finalement une d6sorgan/sat/on interne des organelles conduisant ~ la mort des cellules fongiques. Les modifications au niveau du m6tabolisme oxydatif et peroxydatif am~nent une accumulation du peroxyde d'hydrog~ne qui asphyxie la cetlule fongique. Mais ~ la lumi~re des derniers travaux c'est I'inhibition de synth~se de I'ergosterol de la membrane cytoplasmique avec une importante accumulation de C-14 m6thylsterols qui alt~re la perm6abilit~ cellulaire, tandis que le cholest6rol des cellules de I'organisme h6te n'est pas modifi& Des travaux japonais r6cents (48b/s) montrent que I'inhibition de la biosynth~se de I'ergost6rol peut 6tre une cons6quence de I'atteinte fonctionnelle respiratoire des mitochondries alt~r6es par le Ktz qui bloque le transport des 61ectrons de la chaFne respiratoire de C. a/b/cans dans des conditions d'a6robiose sur divers substrats comme le NADH ou le succinate ; une interaction entre le Ktz et le cytochrome C oxydase a 6t6 observ6e. Le Ktz, le plus puissant des d6riv6s imidazol6s, interf6re ~ des tr~s faibles concentrations (10-11M) avec le cytochrome P 450 des microsomes dont d6pend le syst~me lanosterol 14 e-d6m~thylase aboutissant ~ I'accumulation des 14 methylsterols. Pour ce m~me m6canisme, ~ des hautes doses le Ktz bloque la synth6se des st6roides des surr6nales et du testostesterone chez les malades ou chez le rat in

rapeutiques chez des malades immunod6prim6s atteints par ces champignons opportunistes ont 6t~ discutables pour certains d'entre eux (1,2, 7). II en fut de m~me pour certains agents de chromoblastomycoses ou ph6ohyphomycoses (Exophiala jeanselme/, Wang/ella dermatitidis) ce qui explique les difficult6s d'obtention rap/de et prolong6e des effets th6rapeutiques qui n6cessitent des doses de Ktz beaucoup plus ~lev6es que celles habituelles. Des agents de myc~tomes et entomophthoromycoses

(Basidiobolus haptosporus, Conidiobolus coronatus) sont sensibles ~ des CMI inf6rieures & 1 /xg/ml, ce qui explique les r6sultats th6rapeutiques favorables observ6s (16). Une souche de Sporothrix schenckii d'un cas de sporotrichose que nous avons trait6 par le Ktz s'est montr6e relativement peu sensible (CMI 6.25/xg) ce qui explique les r6cidives observ6es dans ce cas, dins/ que dans d'autres cas observ6s par divers auteurs. Par contre, les autres champignons dimorphiques (Histoplasma capsula-

rum, H. duboisii, Blastomyces dermatitid/s, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioidomyces immit/s) sont particuli~rement sensibles (CMI de 0.02 1,56 /xg/ml). Les dermatophytes sont 6galement sensibles ainsi que Van Cutsem I'a montr6 (49) ; sur le milieu casitone les CMI sont inf6rieures 0.78 /zg/ml pour 7-. vio/aceum et T. schoenleini ce qui explique les excellents r6sultats chez 11 enfants teigneux, un seul dont la CMI ~tait 6.25 /xg/ml ayant r~cidiv~ (12). R6sistance : Aucune souche r6sistante au Ktz n'a 520

vitro, d'oQ les r~percussions d~velopp6es plus bas comme effets secondaires ou comme possibilit~s th6rapeutiques en canc~rologie et endocrinologie (32, 39, 40).

g f-

Pharmacocin~tique et posologie : Le Ktz est administr~ par voie orale en comprim~s doses ~ 200 mg. Au lieu de la posologie de un comprim~ par jour au cours du repas, posologie utilis~e par la plupart des exp~rimentateurs am~ricains et recommand~e par prudence par les laboratoires Janssen au d~but des essais cliniques, nous avons administr~ 2 x 200 mg chez I'adulte, un comprim~ matin et soir (5-7 mg/ kg/24 h.) En fonction des taux s~riques et/ou de I'effJcacit6 clinique, cette posologie a ~t~ augment~e ~ 2 comprim~s le matin et le soir (8 ~ 10 mg/kg posologie recommand~e chez I'enfant) et exceptionnellement ~ 3 comprim~s matin et soir (10 15 mg/kg) ce qui nous a permis d'avoir des effets th~rapeutiques plus rapides et plus efficaces clans les mycoses profondes plus particuli~rement. Tous les malades trait~s pour une mycose syst~mique et une partie de ceux trait~s pour une mycose superficielleont eu des dosages s~riques de Ktz 1,2, 4 et 6 h eures apr~s la prise matinale de 1 ou 2 comprim~s. La dur~e du traitement a ~t~ de quelques jours ~ 1 an selon la chronicit~ de I'infection en cause.

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Taux s~riques : La pharmacocin~tique du Ktz est dose d~pendante. Les taux plasmatiques maxima sont atteints en 1 & 2 heures, selon la dose ing~r~e. Les valeurs de cette concentration maximale montrent une grande variabilit~ intra et interindividuelle pour une m6me forme pharmaceutique : elles sont comprises entre 0,3 et 10/~g/ml pour la suspension et entre 0,9 et 10 #g/ml pour les comprim~s apr~s administration unique de 200 mg. La demi-vie d'~limination est de 8,1 et 9,6 heures pour des doses respectives de 200 et 400 mg. La courbe d'~limination est biphasique avec une premiere phase rapide (T1/2e) puis une phase plus lente (1 1/2/3). La premiere phase correspond ~ un ph~nom~ne de saturation au premier passage h~patique. Cet effet se traduit par un accroissement de biodisponibilit~ en fonction de la dose, c'est & dire une progression g~om~trique et non arithm~tique des taux plasmatiques Iorsqu'on augmente la posologie. II n'y a pas de diminution des taux au cours des traitements ult~rieurs m~me s'ils sont prolong~s durant des mois et, dans de nombreux cas, nous avons ~t~ obliges d'augmenter la posologie pour avoir des taux qui d~passent 1/zg (ceci est une concentration que nous avons arbitrairement choisie) Iorsque la dose de 1 /~g n'est pas atteinte. Avec une posologie ~ la carte nous avons pu obtenir (Tableau I) des concentra-

u~

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521

Taux s~riques chez les immunoddprimds : Au cours d'une ~tude en collaboration avec I'~quide de E. Gluckman (23, 34) sur la prophylaxie des mycoses par le Ktz chez les transplant~s de m~elle osseuse, nous avons vu dbs 1981 qu'environ 30% des malades soumis & ce traitement avaient un taux nul ou inf~rieur ~ 1 /xg/ml, raison pour laquelle depuis tous les malades trait~s ont 6t~ soumis & un contrble s6rique au cours de la transplantation. Les taux s~riques ont tendance ~ diminuer apr6s la trans: plantation (Tableau II) sans toutefois que ces diff6rences soient statistiquement significatives. N6anmoins la moyenne des pics reste faible mais dans les limites des effets th~oriquement th~rapeutiques I'exception des greffes avec un degrb important de rejet (degr~ III et IV). Les Tableaux II et III illustrent ces r6sultats. D'autres auteurs (52) ont confirm~ ces taux bas chez les immunod~prim~s d'oQ I'int~r~t de suivre les taux s6riques chez ces malades ~ grand risque de mycoses & champignons opportunistes afin de corriger la posologie du Ktz. Les taux nuls ou faibles du Ktz chez les immunod~prim~s peuvent s'expliquer en dehors de la prise de pansements gastriques anti-acide, cim~tidine, etc... par des troubles d'absorption digestive chez ces malades, ainsi que par les m~dications associ6es. Nous avons souvent eu une interf6rence avec la rifampicine et dernibrement avec D-penicillamine interference qui fera I'objet d'une 6tude d~taill~e.

tions d6celables dans des liquides o0 le Ktz passe assez mal, comme les urines (0,03 & 0,80/xg/ml en 6 h) le liquide articulaire (0,20 ~ 0,30/xg/ml), le liquide pleural, le liquide p~riton~al ; avec une posologie efficace, on peut avoir du Ktz qui traverse surtout le p~ritoine inflammatoire et qui peut p~n~trer aussi dans I'humeur vitr~e (0,04 /xg/ml) ou dans la chambre ant~rieure comme dans des cas de candidoses oculaires chez les h~roihomanes ; les concentrations dans le liquide c~phalorachidien sont de I'ordre de 1 ~ 2% des concentrations s~riques et t~moignent de la faible p~n~tration dans ce milieu, ce qui nous amine ~ ne pas utiliser le Ktz dans les m~ningites ~ C. neoformans plusieurs ~checs ayant ~t~ signalbs. Les recherches effectu~es avec un Ktz marqu~ montrent que chez I'animal la distribution du Ktz se fait non seulement dans les organes profonds mais aussi dans les organes superficiels comme la peau, les polls et les glandes s~bac~es. Chez I'homme des travaux r6cents de Artis et Coll. montrent que le Ktz passe dans la sueur et de la sueur il peut y avoir une absorption cutan~e. La liaison aux prot~ines plasmatiques est de 84% du Ktz circulant (la liaison est largement pr~f~rentielle pour I'albumine & 9 9 % ) ; 1 5 % de Ktz est lid aux cellules sanguines et 1% est sous forme libre. Le Ktz est m~tabolis~ par le foie. II existe un ph~nom~ne de premier passage h~patique saturable apr~s absorption (5, 9).

T A B L E A U II T a u x s6riques de k6toconazole avant et apr~s la t r a n s p l a n t a t i o n r6nale. A r e m a r q u e r la dimension des pics s~riques apr~s la t r a n s p l a n t a t i o n Interval.

Nb. de mesures

Nb. de pics

Nb. de pics conc.

conc. 0-0,50 mg/I

0,51-1,00 mg/I

Nb. de pics

% des pics _

conc. ~ 1,00 mg/I conc. ~ 1,00 mg/I

M o y e n n e du pic

conc. (rag/I)

A v a n t transplantation

25

2

3

20

80

4.8

J o u r 1 - j o u r 25

24

5

3

16

67

3.1

J o u r 26 - j o u r 50

10

2

0

8

80

2.6

Jour 51 ou plus

15

3

2

10

67

2,8

Total

74

12

8

54

73

3.5

La biodisponibilit6 : Elle est bonne et sera accrue s'il est pris au d6but d'un repas. En effet, le Ktz est plus soluble en milieu acide et riche en graisses. Cette biodisponibilit6 est diminu~e par une achlorhydrie ou par les m6dications anti-acides (pansements gastriques, cimetidine) mais aussi par m~dicaments comme la rifampicine, inducteur enzymatique. Malgr~ certaines 6tudes montrant une relati-

ve synergie in vitro entre la rifampicine (qui seule n'a aucun effet fongistatique) et divers antifongiques (amphotericine B, imidazoles) on n'a pas encore de preuves in vivo de I'int~r~t de cette asssociation. La possibilit~ d'une mauvaise absorption est tr~s importante parce que, souvent, nous avons observ~ des concentrations nulles, en particulier, pour les malades immunod~prim~s qui avaient des 522

E. Gluckman et Coll. (22) & I'H6pital St Louis, observation confirmee par d'autres auteurs (52). Une reduction ou remplacement de la cyclosporine s'impose Iorsque le Ktz dolt ~tre administre chez ces malades.

T A B L E A U III

Concentration s(~rique de k(~toconazole apres transplantation en fonction de different degr(~ de rejet de greffe Oegr6 de rejet de greffe

Nb. de malades

0

8

1

Nb. de pics conc,

~> 1 mg/I

Pic moyen taux s~rique (mg/I)

7

88%

3.0

13

10

77%

3.9

2

20

15

75%

3.O

3 -4

8

2

25%

O.8

Total

49

34

69%

2.9

~

1.0 mg/I

% des con-

centrations

Toldrance. Effets secondaires hdpatiques et endocriniens : Pendant ces 6 dernieres annees depuis

I'introduction du Ktz 2,5 millions de malades (6) ont ete traites par vole orale. Des effets secondaires rares n'ont bt~ observes que derni~rement Iorsqu' on a trait6 des patients sur une plus grande echelle. A part d'exceptionnels signes d'intolbrance digestive (nausees, vomissements), cutanee (prurit, rash cutane, urticaire) ou cephalees et vertiges passagers, les effets secondaires plus importants sont d'un c6tb les r~actions hepatiques, d'un autre cet6 les reactions endocrines ; ces derni~res ont abouti des recherches particuli~rement int~ressantes sur le mecanisme d'action du Ktz sur les stbroides et des possibilites d'applications du Ktz et prochainement de molecules analogues perfectionnees en cancbroIogie (adenocarcinome prostatique), endocrinologie (syndrome de Cushing) et virologie (herpes catamenial recidivant) (28, 32, 33, 39, 4 0 ) .

medications immunosuppressives ou des m~dications anti-acides ; ainsi nous avons constate dans certaines Unit~s traitant des malades soumis ~ des immunosuppresseurs un pourcentage de 20 ~ 30% de taux negatifs ce qui explique que dans certains cas, il n'y avait absolument aucun effet th~rapeutique ; ceci peut expliquer egalement certains ~checs qui ont ete pr~sent~s~au cours du recent Colloque de la Societe Franc, aise de Mycologie Medicale (Bull. Soc. Ft. Mycol. M#d~, 1984, 13, 1, 7-113). Sans d~terminer le taux serique du Ktz on ne peut pas parler d'echec clinique. II faut aussi tenir compte que des cas exceptionnels rapportes comme des echecs au Ktz sont ou peuvent 6tre egalement des 6checs aux autres antifongiques systemiques (amphotericine B, 5-FC) quand la defense immunologique est totalement compromise.

Dans la categoric des r#actions h#patiques on reconnaFt : - un accroissement asymptomatique des transaminases hepatiques au debut du traitement avec normalisations vers la fin du traitement au moment de la guerison ce qui laisse & penser ~ un eventuel effet des toxines fongiques liberees sous I'action du Ktz, - un accroissement des enzymes hepatiques allant de pair avec des symptbmes cliniques de nature icterique ou non. Jusqu'~ aujourd'hui 151 reactions hepatiques symptomatiques ont et6 rapportees sur un total approximatif de 2,5 millions de sujets traites, ce qui ram~ne ~ une incidence de 1 sur 10 000 patients ; il est & remarquer que les troubles hepatiques de 25% de ces cas n'avaient pas de rapport avec le Ktz. Les seules vraies hepatites jugees toxiques ont ete observees chez des femmes d'environ 50 ans (menopause ou post-menopause) atteintes d'une onychomycose ~ dermatophytes traitee auparavant par la griseofulvine et ayant une allergic concomittante & d'autres medicaments.

E l i m i n a t i o n : 13% du produit sont elimines dans les

urines, dont 2 & 4% du produit sous forme active, le reste dans les f~ces. II n'est pas necessaire d'adapter la posologie chez I'insuffisant renal comme c'est le cas pour la 5-FC, du fait que cette elimination renale est extremement faible. II y a aussi un probleme de I'administration de ce produit Iorsqu'il y a dysfonctionnement hepatique, des rares cas d'hepatite ayant ete observes. L'absence d'interference avec I'insuffisance renale est un grand avantage parce que les mycoses en particulier les candidoses, surviennent souvent chez les insuffisants renaux. II n'y a pas de modification des activites des enzymes des microsomes ce qui fait la difference avec le premier imi.dazole que I'on a administre par vole orale, le clotrimazole. La seule interference majeure nous paraFt ~tre celle avec la cyclosporine chez les immunod~primes ; une nephrotoxicite importante de cet immunodepresseur qui s'accumule dans le sang a et6 observee chez les greffes de m0elle osseuse par

Les r#actions endocriniennes se manifestent chez des sujets traites par des doses quotidiennes fortes (800 & 2 000 mg, coccidioidomycose, histoplasmose) et se traduisent par la diminution de la libido, oligospermie et gynecomastie, symptbmes enti~rement reversibles en rapport avec la diminu523

t/on de la production de testosterone. En effet, De Felice (11) et Stevens et al (40) ont observ6 4 cas de gynecosmastie sans autres troubles parmi 90 hommes trait~s par le Ktz. Du fait de ces observations et des effets du Ktz sur la synth~se des sterols aboutissant & I'inhibition de la C-14 d~methylation du lano-sterol pr~venant la synth~se de I'ergosterol de la cellule fongique dans une tr~s faible mesure celle du cholesterol de cellules humaines et an/males. Pont et al (39, 40) ont ~tudi~ I'action du Ktz sur les hormones st~roides de I'homme. II a ete d~montr6 que le Ktz inhibe egalement la synth~se du corticosterone des cellules seminales du rat et des cellules surr~nales du rat et de testosterone chez t'homme.

v~es et plus fr6quentes. Kowal (28) a trouv~ que le Ktz affecte la steroi;dog~n~se des cultures de cellules tumorales de cortex surr~nalien des souris.

ACTIVITE THERAPEUTIQUE DANS LES MYCOSES INFECTION A CHAMPIGNONS LEVURIFORMES Candidose mucocutan~e chronique (CMCC) : Cette forme s6v6re de candidose granulomateuse connue pour sa r~sistance aux traitement antifongiques, v~ritable module pour 1'6valuation de toute nouvelle th6rapeutique antifongique s'est montr6e particuli~rement sensible au traitement par le Ktz. Aux 4 premiers cas traitbs avec succ~s par le Ktz au tours des ann~es 1978-1979 (12), sans r6cidive depuis, s'est ajoutb un 5~me avec syndrome de Buckley (IgE 2000 U, eosinophilie, pyodermite b Staphy/ococcus aureus) et 3 nouveaux cas bvotuant depuis de nombreuses annbes (16). Le dernier, ~g~ de 21 ans, avait pr~sent~ d~s les premiers mois de sa naissance une candidose mucocutan6e chronique qui avait ~t6 trait6e avec succbs par I'amphot~ricine B intraveineuse, mais 3 ans apr~s il a r~cidiv6 et 6volub progressivement, aboutissant & des Ibsions granulomateuses monstrueuses du visages, du cuir chevelu et des mains (Figure). Les troubles immunologiques (presence d'antig~ne circulant inhibiteur du. T T L ~ la canal/dine, I'IDR & la candidine positive 30 mn, n~gative & 48 h, titre ~lev~ de pr~cipitines, etc...) sont disparus et les tests redevenus normaux (Tableau IV), le malade n'a pas rechut6 au cours de

Loose et al (32) on.t m0ntr~ que le Ktz bloque la synth~se des st~roides des surr~nales, des st~roides g~nitaux (testosterone) chez I'homme et chez le rat in vitro. A la suite de ces recherches on a envisag~ I'application en clinique humaine du Ktz comme inhibiteur de la steroidog~nese dans toute une s~rie d'affections comme le syndrome de Cushing, I'hirsutisme, les cancers hormono-d~pendants. Des travaux r~cents (33, 50) ont montr~ que le Ktz inhibe les enzymes mitochondriales ~ cytochrome P 450 des surr~nales. Le Ktz se lie aux r~cepteurs glucocort/co/des et montre une activit~ antagoniste glucocorticoide avec un d~placement comp~titif du (3 H) dexamethasone dans les cultures de cellules d'hepatome. N6anmoins, on n'a jamais signal~ des signes d'insuffisance surr~nalienne associ~s & I'administration du Ktz ~ la posologie actuelle mais cette ~ventualit~ pourrait sumenir & des doses plus ~le-

TABLEAU IV Reconversion de I'immunit~ cellulaire d~fectueuse envers I'antig~ne de C. albicans chez des malades atteints de CMCC apr~s traitement par le k~toconazole

Patient

Circulant inhibiteur (mannane) avant Ktz apr~s K t z

Avant K t z I D R candidine 30'

--

1 G.H.

-}-

2 S.G.*

.

3 A.V.

4-

--

4-

--

4B.C.

4-

--

4-4-

5G.F.

4-

--

6L.F.

--

--

.

.

4-

48 h

Apr~s K t z I D R candid/he 30"

--

48 h

4-

Test de transformation lymphocytaire C. a/b/cans avant Ktz apr~s Ktz

PHA - CON A

avant Ktz apr~s K t z

4-

--

4-

4-

4-

4-

--

--

4-

4-

4-

4-

--

4-

4-

4-

--

4-

4-

--

4-

4-

4-

4-

--

4-

4-

--

4-

4-

4-

4-

--

4-

4-

--

4-

4-

4-

.

4-

'

Ce malade, un e n f a n t de 7 ans n'a pas eu de r ~ c l d i v e de C M C C p e n d a n t 3 ans apr6s !'arr6t du k ~ t o c o n a z o l e , mais i! a d ~ v e l o p p ~ une a n ~ m i e h d m o l y t | q u e a u t o i m m u n e ~ la suite d ' u n e i n f e c t i o n p u l m o n a i r e t r a i t 6 e par B a c t r i m ; s o u s c o r t i c o t h ~ r a p i e i l a ddve!opp~ u n e a s p e r g i l l o s e b r o n c h o - p u l m o n a i r e et des c o m p l i c a t i o n s bact~riennes e n t r a r n a n t sa m o r t , !1 est le seul & ne pas a v o i r restaur6 son i m m u n i t # envers C. a/b/cans.

524

FIGURE Candidose mucocutan6e chronique chez un sujet de 21 ans apparue apr~s la naissance. a, c, e : muguet et I~sions hyperk~ratosiques granulomateuses du visage et des mains, b : apr~s 10 jours de Ktz (400 mg/jour) r6gression du muguet buccal, d, f : 16sions cliniquement gu6ries apr~s 6 mois - Dur6e totale du traitement : 12 mois - Recul sans t r a i t e m e n t : 3 ans. 525

langue noire & T. glabrata, tous rebelles & des traitements intensifs et prolong~s par des~ antifongiques Iocaux, ont b~n~fici~ du Ktz par voie orale, mais ce traitement a dQ ~tre prolong~ de 3 & 6 semaines, en contraste avec les cas de glossites et vaginites ~ C. albicans o5 2 semaines de Ktz suffisent en g~n~ral pour obtenir la gu~rison.

3 ans de surveillance. L'importance de la suppression de I'antig6ne candidosique par une chimioth~rapie puissante est soulign~e pour ies 8 cas qui ont r~pondu favorablement avec restauration de I'immunit~ apr~s gu~rison par le Ktz. Les doses orales journali~res ont vari~ entre 100 et 400 mg/jour en 2 prises (moyenne 8 mg/kg) pendant 3 ~ 12 mois (moyenne 6 mois).

: Des essais ont 6t~ effectu6s dans quelques cas de cryptococcose m~ning~e mais le traitement a ~t~ arr~t6 tout de suite cause de I'absence de passage du Ktz dans le LCR et I'absence d'effet th~rapeutique : seulement les formes extra-m~ning~es peuvent b~n~ficier d'un traitement par le Ktz (8). Cryptococcus neoformans

Candidose chez les h~roihomanes : Sur 37 cas du

syndrome de candidose septic~mique avec des I~sions pr~coces cutan~es folliculaires diss~min~es et des I~sions oculaires profondes de r~tinite et des I~sions ost~oarticulaires signal~es d~s 1981 (13, 14), 23 malades hospitalis~s ~ I'Hbpital Pasteur ou suivis en ambulatoire par I'Unit~ de Mycologie ont ~t~ trait~s par le Ktz seul. Les r~sultats d~taill~s dans des rapports r~cents (16) et des publications ant~rieures montrent I'excellente efficacit~ du Ktz Iorsque la posologie de 400 ~ 800 mg/jour a ~t~ adapt~e aux concentrations s~riques du Ktz. Sur 15 des malades ~ Iocalisations cutan~es isol~es (11 cas), ou associ~es aux I~sions oculaires (6 cas), ou ost~oarticulaires (1 cas), on remarque seulement 3 cas ~ r~sultats ' insuffisants ou ~checs ;dans 6 cas I~sions oculaires uniques I'effet du Ktz a ~t~ remarquable, ainsi que dans 4 cas sur 7 ~ Iocalisations ost~oarticulaires. Dans les cas d'~checs o5 les effets th~rapeutiques n'~taient pas rapides devant la gravit~ des cas, I'amphot~ricine B intraveineuse et la 5-FC orale ont ~t~ administr~s avec succ~s, mais ce traitement a n~cessit~ au moins 3 mois d'hospitalisation.

MYCOSES PROFONDES A CHAMPIGNONS FILAMENTEUX <

Aspergillose : D'apr~s notre experience, chez des malades dont les taux s6riques ont ~t~ contrbl~s et Iorsque les souches d'Aspergillus ont ~t6 isol~es, les CMI du Ktz 6valu~es (CMI moyenne g~om~trique 5.6 #g/ml avec les extremes de 0,8 ~ 25 #g/ml), les r~sultats th~rapeutiques ont ~t6 d~cevants dans les formes Iocalis~es d'aspergillome, mais relativement favorables dans les formes plus ou moins diffuses. Sur 11 malades pr~sentant un aspergillome pulmonaire, seulement 2 ont ~t~ am~lior~s malgr~ des traitements de 2 ~ 7 mois & une posologie de 400 mg/jour. Une sinusite maxillaire aspergillaire n'a pas r6pondu ~ un traitement de 3 mois, mais par contre, une otomycose ~ A. f/avus a ~t~ gu~rie. Deux malades ayant une asperg!Jlose bronchopulmonaire allergique persistante et r6cidivante ont r~pondu favorablement avec un recul de 1 an, mais pour 2 autres maiades avec le m~me tableau clinique, nous avons observ6 des r~cidives ; chez un de ces derniers malades ayant en plus une pleur~sie aspergillaire, I'association de 5-FC et d'amphot6ricine B a ~chou~ ~galement. Par contre, un 6pisode d'aspergillose pulmonaire diffuse chez un adolescent de 17 ans ayant une granulomatose septique familiale a b~n~fici~ d'une gu~rison clinique, mycologique et s~rologique apr~s 7 mois de Ktz ~ 400 mg/kg, apr~s un ~chec de la 5-FC et de I'~conazole per os. Une aspergillose aortique ~ A. niger, apr~s une intervention chirurgicale chez un enfant de 2 ans a b~n~fici~ du traitement par le Ktz (17,5 mg/kg/jour) pendant 3 mois amenant la n~gativation des anticorps pr~cipitants (3 arcs en 61ectrosyn~r~se), la chute de la fi~vre, de I'~osinophilie, de la s6dimentation et du taux des transaminases (35). Dans 2 observations rapport~es par Kcenig et al (27) I'association 5-FC et k6toconazole s'av~re efficace, mais des ~tu-

AUTRES INFECTIONS A CHAMPIGNONS LEVURIFORMES Trichosporon : Des cas s~v~res d'infections g6n~ra-

lis~es ~ Trichosporon cutaneum (beigelii) et Trichosporon (Geotrichum) capitatum ont ~t~ diagnostiqu~s r~cemment (36, 43), chez des immunod~prim~s, mais malgr~ la sensibilit~ des souches au Ktz et des taux s~riques th~oriquement valables des doses de 400-800 mg/jour, les r~sultats ont ~t~ d~cevants ; I'issu,e a ~t~ fatale dans 3 cas, malgr~ I'association de I'amphot~ricine B dans un de ces cas ;dans un 4~me cas d'endocardite rapport~ par Mogahed et Coll. (36) apr6s les r~sultats favorables maintenus pendant 5 mois, I'endocardite aortique sur proth~se a ~volu~ fatalement. Torulopsis glabrata : Nous n'avons pas eu des infec-

tions diss~min~es & Torulopsis ~ traiter par contre les infecl:ions superficielles chroniques ont b~n~fici~ du traitement. Cinq cas de vaginite, 2 cas de 526

mophthoromycose & Conidiobo/us coronatus am~lior~s d~s les premiers jours du traitement et gu~ris sans rechute avec des traitements de Ktz ~ des do: ses de 200 mg (un enfant de 6 ans), 400 et 600 mg/ jour pendant 2 & 4 mois avec un recul de 3 ans pour 4 cas.

des approfondies et plus nombreuses sont n~cessaires pour une ~valuation exacte de I'efficacit~ du Ktz dans les aspergilloses. Alternarioses, ph~ohyphomycoses et autres hyphomycoses : Diverses infections dues ~ des Alternaria (7), Wangie//a clermatitidis (2)Phialophora parasitica (29) chez des malades immunod6prim~s dont les souches ~taient relativement sensibles in vitro n'ont pas pu b~n~ficier du traitement malgr~ des taux s~riques de Ktz d~passant la dose arbitraire de 1 /xg/ml ; il est ~ remarquer toutefois que les CMI totales de ces souches sont situ~es entre 1-10/~g, ie taux s~rique maximal ~tant difficilement atteint chez ces malades soumis ~ des traitements associ~s (cim~tidine, immunod6presseurs) pouvant diminuer I'absorption du Ktz. Par contre, une arthrite

Scedosporium

(Monosporium)

MYCOSES DUES AUX CHAMPIGNONS DIMORPHIQUES SYSTEMIQUES Le Ktz se montre particuli~rement actif sur les 2 phases parasitaires et saprophytiques des agents de mycoses profondes syst~miques comme I'histoplasmose, la paracoccidioidomycose, la biastomycose & B/astoyces dermatitidis, la coccidioidomycose ( 16, 31 ). Histoplasmoses : Notre exp6rience concerne 9 cas d'histoplasmose import~s d'Afrique ou de la Guyane Franc.aise, chez des sujets non immunod~prim~s. Dans 5 cas, il s'agissait d'une histoplasmose ~ Histoplasma capsulatum et dans 4 cas, d'H. duboisii. La dose de Ktz a ~t~ de 400 mg ~ 800 mg/jour pendant 1 ~ 5 mois. Quatre des 5 cas d'histoplasmose H. capsulatum ont gu6ri sans rechute (recul de 1 1/2 - 4 ans) ; un seul cas, un noir s~n6galais atteint d'histoplasmose laryng~e et h~patique, apr~s gu~rison apparente, revenant d'Afrique pour contrble apr~s 3 mois de traitement a pr~sent~ des opacites arrondies des sommets pulmonaires (sans preuve d'histoplasmose) qui n'ont pas disparu sous I'amphot~ricine B I.V.. Trois des cas d'histoplasmose africaine & H. duboisii pr~sentant des I~sions cutan~es (1 cas) et pulmonaires (2 cas) ont rechut~ 6, 12 et 39 mois apr~s I'arr~t du traitement. Ces rechutes ont ~t~ gu~ries avec la reprise du traitement mais ces donn~es montrent la n~cessit6 d'un traitement prolong6 d'au moins 6 mois pour I'histoplasmose africaine ~ H. duboisii. Toledo, Basset et Jelou (48) rapportent ia gu~rison d'une histoplasmose cutan~o-muqueuse trait6e 4 mois 1/2 par 400 mg/jour. Par contre, Iorsque la posologie est faible les r~sultats peuvent paraFtre m~diocres alors que le Ktz administr~ ~ une posologie adequate a une remarquable efficacit~ dans I'histoplasmose.

apiospermum

chez un garc.on de 9 ans a ~t~ gu~rie d'une fac.on spectaculaire par un traitement de 5 mois 1/2 200 mg/jour (26) et une spondylodiscite & Drechslera Iongirostrata (15) ; dans ce dernier cas, I'atteinte tr~s grave aboutissant ~ la destruction de trois vert~bres malgr~ des traitements uniques successifs d'amphot~ricine B I.V. et de k~toconazole, n'a pu ~tre arr~t~e que par I'association de Ktz et d'amphot~ricine B qui a permis la gu~rison d~finitive sans rechute durant 3 ans de contr61e. Malgr~ I'~l~vation marquee des transaminases au d~but du traitement, I'administration du Ktz a ~t~ continu~e et progressivement avec I'~volution favorable, les transaminases sont revenues & la normale. Une liberation des toxines fongiques pourrait expliquer cette ~l~vation transitoire des transaminases observ~e chez un certain nombre de malades (10-15%) (16). Un cas de ph~ohyphomycose du genou due & une D~mati~e (diagnostic histologique : P. Ravisse) et acquise par un franc.ais au cours d'un traumatisme Iors d'une partie de chasse en Afrique, a ~t~ gu~rie apr~s 400 mg puis 600 mg/jour pendant 3 mois avec un recul de 3 ans. Entomophthoromycoses : Apr6s les 3 premiers cas signalant la r6ussite du traitement par le k6toconazole que nous avons rapport6 (16) deux nouveaux cas ont 6t~ signal6s (19) et tout derni~rement un autre cas a b~n~fici~ 6galement du traitement par le Ktz, ce qui ram~ne & un total de 6 cas ayant b~n~fici~ d'une fac,on spectaculaire de ce traitement ; il s'agit de 2 cas de phycomycose sous-cutan6e & Basidiobolus haptosporus et d'un cas de rhinoento-

Blastomycose et coccidioidomycose : Dans notre experience un cas de blastomycose & B/astornyces dermatitidis a b6n6fici6 du traitement par le Ktz (16) ainsi qu'un cas de coccidioidomycose in~dit, ce qui concorde avec les r~sultats obtenus par les auteurs am~ricains (46).

527

SUMMARY

Ketoconazo/e • S p e c t r u m , p h a r m a c o k i n e t i c s , tolerance a n d therapeutic a c t i v i t y in deep mycoses The ketoconazole is a powerful agent against mycoses due to a large antimycotic spectrum, a rapid diffusion into the tissues, an easy oral administration and a good tolerance. In deep mycoses a serum level control of Ktz is necessary to assure level superior to 1 tJg/ m l because great variations are observed among individuals and interference with anti acids, rifampicin, particularly in immunosuppressed patients, etc... The dosage of 2 x 200 mg/day must be increased to 600, 800 mg or more in view of a rapid therapeutic effect without relapse, according each case. Our personal experience in the disseminated candidosis in heroin addicts, in chronic mucocutaneous candidosis, in entomophthoromycoses and several severe opportunistic mycoses (Drechslera Iongirostrata, Scedosporiurn apiospermum) showed the efficiency of Ktz. This antifungal agent must be administred enough long time at a adequate dosage. key-words : Mycoses - Ketoconazole - Imidazoles - Opportunistic fungi.

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