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La famille des IL-17 et la réponse allergique
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
Revue française d’allergologie et d’immunologie clinique 48 (2008) 252–255 http://france.elsevier.com/direct/REVCLI/
La famille des IL-17 et la réponse allergique The IL-17 family and the allergic response M. Leite de Moraes, M. Dy * Faculté de médecine, CNRS UMR 8147, université Paris–Descartes, hôpital Necker, 161, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, France Disponible sur Internet le 12 mars 2008
Résumé Parmi les six membres de la famille de l’IL-17, trois sont clairement impliqués dans la régulation de la réponse allergique : l’IL-17A (aussi appelée IL-17), l’IL-17E (ou IL-25) et l’IL-17F. L’IL-17 A posséde de fortes homologies avec l’IL-17F avec laquelle elle partage le même récepteur. Elle est produite par de nombreuses cellules dont les cellules Th17 et les iNKT17. L’IL-17A exerce une forte activité pro-inflammatoire en induisant la production de nombreuses cytokines et chimiokines et en contrôlant le recrutement et l’activation des neutrophiles. Cependant, dans le modèle d’asthme allergique expérimental chez la souris, l’IL-17A peut induire des effets néfastes ou bénéfiques en fonction du stade de la réponse allergique. En ce qui concerne l’IL-17E produite principalement chez l’homme par les basophiles et les éosinophiles, elle agit sur la différenciation Th2, soit en induisant la différenciation des cellules CD4+ naïves vers la voie Th2 de façon dépendante de l’IL-4, soit en amplifiant l’expansion et les fonctions des Th2 mémoires de façon indépendante de l’IL-4. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Among the six members of the IL-17 family, three are clearly implicated in the regulation of the allergic response: IL-17A (also called IL-17), IL-17E (or IL-25) and IL-17F. IL-17A expresses strong homology with IL-17F and shares the same receptor. IL-17A is produced by various cells, mainly Th17 and iNKT17. IL-17A is a potent pro-inflammatory cytokine that induces the production of numerous other cytokines and chemokines and controls the recruitment and activation of neutrophils. However, in an experimental allergic asthma mouse model, IL-17A can induce either harmful or beneficial effect depending on the status of the allergic response. IL-17E, which is produced mainly by basophils and eosinophils in humans, acts mainly on Th2 cell differentiation either by polarizing naive CD4+ cells towards the Th2 pathway in an IL-4- dependent fashion, or by amplifying expansion and activation of memory Th2 cells in an IL-4-independent manner. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : IL-17 ; IL-25 ; Th17 ; Inflammation ; Asthma ; Récepteurs ; NKT ; Allergie Keywords: IL-17; IL-25; Th17; Cytokine; Receptor; NKT cells; Allergy; Asthma
1. Introduction L’IL-17 est une cytokine pro-inflammatoire découverte en 1993 sous le nom de Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-8 (CTLA-8) [1] n’ayant aucune homologie avec d’autres cytokines, mais possédant, en revanche, 57 % d’homologie avec un gène ORF d’un virus lymphotropique : l’Herpès virus samiri [1]. Son étude est à la base d’une évolution importante de nos connaissances, puisqu’elle a permis de découvrir une nouvelle famille de cytokines, de reconsidérer le fameux * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Dy).
paradigme Th1/Th2 et de mettre en évidence une nouvelle sous-population de cellules iNKT. 2. Caractéristiques des cytokines de la famille de l’IL-17 L’IL-17 est le membre fondateur d’une famille de six molécules : l’IL-17A (qui correspond à l’IL-17 d’origine), l’IL17B, l’IL-17C, l’IL-17D, l’IL-17E (aussi appelée IL-25) et l’IL-17F. Ces molécules ont des homologies avec l’IL-17A variant de 17 % (pour l’IL-17E) à 50 % (pour l’IL-17F) [2]. Les récepteurs de la famille de l’IL-17 sont au nombre de cinq. L’IL-17RA (originellement dénommée IL-17R) n’a
0335-7457/$ – see front matter # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.allerg.2008.01.028
M. Leite de Moraes, M. Dy / Revue française d’allergologie et d’immunologie clinique 48 (2008) 252–255
pratiquement aucune homologie avec les autres récepteurs de cytokines. Il fixe l’IL-17A mais aussi l’IL-17F. Comme tous les récepteurs de cytokines, il fonctionne sous forme d’homo ou d’hétérodimère ; l’autre composant de l’IL-17RA semblant être l’IL-17RC [3]. En ce qui concerne l’IL-17RB, les ligands sont l’IL-17B et l’IL-17E (ou IL-25). Les autres récepteurs de cette famille sont l’IL-17D et l’IL-17RE dont les ligands sont encore mal définis. La transduction du signal des récepteurs de l’IL17A n’est pas encore complètement élucidée. Cependant, très vite, l’implication de NFkB a été démontrée et une étude bioinformatique a révélé une homologie de séquence dans la partie intracellulaire de l’IL-17RA avec le motif TIR de la famille des récepteurs de l’IL-1 et des TLR. Cele a permis d’identifier un motif dénommé Similar Expression of Fibroblast Growth Factor and IL-17R (SEFIR) qui permet l’interaction homotypique avec d’autres molécules adaptatrices ou effectrices possédant ce même motif. C’est le cas de la molécule Act-1 qui va ensuite recruter TRAF6 et permettre l’activation des kinases Jun et IKK qui vont respectivement aboutir à l’activation d’AP1 et NFkB [4]. En association avec l’activation de la PI3Kinase via JAK1, ces deux voies de signalisation vont permettre la transcription des gènes cibles dont principalement les gènes des cytokines proinflammatoires [5]. 3. Th17 et NKT17 Les cellules productrices d’IL-17 sont nombreuses (lymphocytes T, neutrophiles, éosinophiles). Parmi celles-ci, une de ces populations a profondément modifié le fameux paradigme Th1/Th2 et une autre a apporté des éléments nouveaux sur les cellules iNKT. En effet, il est maintenant bien établi que les cellules CD4+ productrices d’IL-17A, d’IL-17F et d’IL-22, maintenant dénommées Th17, constituent une nouvelle voie de différenciation des cellules T CD4+ naïves [6–8]. Chez la souris, la différenciation de ces cellules est principalement sous le contrôle du TGFß et de l’IL-6. Cependant deux autres cytokines sont également impliquées. Tout d’abord, l’IL-21, produite par les cellules CD4+ naïves elles-mêmes en réponse à l’IL-6 d’une façon dépendante de STAT-3 qui, associée au TGFß, permet l’expression de RORgT et la poursuite de la différenciation des cellules Th17. Ces cellules pourront alors répondre à l’IL-23 qui induit la survie, la prolifération et l’expression des fonctions effectrices et pathogéniques des cellules Th17. En absence d’IL-23 et de fortes concentrations en IL-6 et TGFb, ces cellules produisent de l’IL-10, ne sont pas pathogéniques et pourraient avoir des fonctions différentes [9]. La différenciation de ces cellules est également sous l’influence de cytokines inhibitrices comme l’IFNg, l’IL-4 et l’IL-27. Il faut noter que, chez l’homme, le TGFb semble être remplacé par l’IL-1 [10]. Par ailleurs, des résultats récents mettent en évidence une relation étroite entre les cellules Th17 et les cellules Treg Foxp3+. Leurs différenciations sont sous la dépendance du TGFb. La présence d’IL-6 permet la différenciation vers la voie Th17 alors que son absence aboutira à des cellules Treg [11]. À cela, il faut ajouter l’effet inverse de l’acide rétinoïque qui favorise la différenciation vers
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la voie Treg alors qu’il inhibe la voie Th17 [12]. Enfin, au même titre que STAT4 et T-bet sont les facteurs de transcription impliqués dans la différenciation Th1, que STAT6 et GATA-3 contrôlent la différenciation Th2, le développement des cellules Th17 sont sous la dépendance de STAT-3 et RORgT. En ce qui concerne les cellules iNKT, celles-ci sont principalement connues pour jouer un rôle immunorégulateur important au cours de la réponse immune antitumorale et anti-infectieuse, de l’auto-immunité et de la réponse allergique principalement grâce à leur forte et rapide capacité à produire des cytokines Th1/Th2: IFNg et IL-4. Récemment, une sous-population a été décrite comme productrice d’IL-17 en absence de production d’IL-4 et d’IFNg et dénommée iNKT17. Cette population, principalement présente dans le poumon, possède le même TCR que les autres iNKT, mais n’exprime pas le marqueur NK1.1. Cette cellule est impliquée dans le recrutement des neutrophiles dans le poumon puisque l’injection d’un anticorps anti-IL-17 diminue drastiquement le nombre de neutrophiles après stimulation in vivo des iNKT17 par l’a-Gal-Cer [13]. 4. Rôle des cytokines de la famille IL-17 dans la réponse allergique L’IL-17A est une interleukine impliquée dans de nombreux processus inflammatoires et autoimmuns [2]. Elle joue également un rôle important au cours de la réponse allergique avec deux autres membres de cette famille : l’IL-17F et l’IL17E. En effet, l’IL-17A est détectée dans les voies aériennes des patients asthmatiques [14,15]. Cette cytokine régule le recrutement et l’activation des neutrophiles, et possède une forte activité pro-inflammatoire grâce à son pouvoir inducteur de cytokines (GM-CSF, G-CSF, IL-6, IL-19), de chimiokines de la famille Cysteine – acide aminé quelconque – Cysteine (CXC), CXCL(L pour ligand–1,2,3,5,6,8), ligands de la famille Cyteine-Cysteine (CCL)20 et de défensine b2 sur les cellules épithéliales, les cellules endothéliales et les fibroblastes [5]. De plus, l’IL-17 contribue également à l’hypersécrétion du mucus bronchique [16]. In vivo, dans le modèle d’asthme allergique chez la souris, l’inhibition de l’IL-17 endogène par des anticorps neutralisants atténue l’accumulation de neutrophiles dans les poumons [17]. Cette implication de l’IL-17 dans le processus inflammatoire allergique a été confirmée par la diminution de l’hyperréactivité bronchique et la réduction de la production d’IL-4, d’IL-5 et d’IgE observée chez les souris IL17 déficientes soumis au modèle d’asthme allergique expérimental comparativement aux souris sauvages [18]. Cependant, l’administration d’IL-17 exogène au cours du challenge dans ce même modèle réduit significativement la production de cytokines Th2 et le recrutement des éosinophiles dans le poumon [19]. Ainsi durant la phase de sensibilisation, l’IL-17 serait nécessaire au développement de l’inflammation allergique alors qu’elle la diminuerait lorsqu’elle est administrée au cours d’un asthme déjà établi. Cela illustre les fonctions ambivalentes de cette cytokine et des travaux ultérieurs seront nécessaires pour une meilleure compréhension de son rôle exact et de sa participation en concert avec les autres membres
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de cette famille. Cela est d’autant plus nécessaire que l’IL-17F, qui exprime de fortes similarités avec l’IL-17A à la fois au niveau de sa séquence, de ses cellules productrices et de son récepteur, est aussi détectée dans les lavages bronchoalvéolaires des sujets asthmatiques [20] ou dans les modèles murins [21]. De plus, un polymorphisme de la région codante de l’IL17F (His161Arg) a été inversement associé au développement de l’asthme. Ce variant d’IL-17F est non seulement incapable d’induire un signal sur les cellules cibles mais se comporte comme un antagoniste de l’IL-17 naturel [22]. L’IL-17E (ou IL-25) est un autre membre de la famille de l’IL-17 fortement impliqué dans la réponse Th2 et donc dans la réponse allergique. Ainsi dans un modèle murin, cette cytokine est produite par les cellules épithéliales pulmonaires en réponse à l’allergène. Son récepteur (IL-17RB) est présent sur les cellules Th2 mais aussi à un plus faible niveau sur les cellules CD4+ naïves alors qu’il est absent sur les cellules Th1. L’inhibition de l’IL-17E par injection d’anticorps neutralisants abouti à une diminution de la réactivité bronchique et de la production de cytokines (IL-4, IL-5 et IL-13) en réponse à l’allergène [23–25]. L’effet de cette cytokine sur la différenciation Th2 est complexe et différente selon le stade de développement. À un stade précoce de la différenciation Th2, l’effet de l’IL-25 sur les cellules T naïves est dépendante de l’IL-4 par un mécanisme d’action qui est encore sujet à controverse. En effet, elle pourrait agir soit indirectement en stimulant la production d’IL-4 par une population cellulaire nonT/nonB, ckit+,e FceRI– [26], soit directement en stimulant les cellules CD4+ naïves à produire une faible quantité d’IL-4 suffisante pour agir de façon autocrine et induire leur différenciation vers la voie Th2 [25]. Par contre, l’effet de l’IL-25 sur des cellules Th2 mémoires est direct et indépendant de l’IL-4. En effet, chez l’homme, l’IL-25, qui semble être principalement produite par les éosinophiles et les basophiles de sujets allergiques, pourrait représenter un pont entre la réponse innée et la réponse adaptative. Ainsi, ces cellules, grâce à cette production d’IL-25, induiraient un feed-back positif de la réponse allergique en induisant l’expansion des cellules Th2 mémoires et en amplifiant leur production de cytokines Th2. Cet effet, sur les cellules Th2 mémoires est facilité par la forte augmentation de l’expression du récepteur de l’IL-25 (IL17RB) sur ces cellules induites par divers stimuli comme une stimulation du TCR (anti-CD3, anti-CD28), le contact avec des cellules dendritiques préalablement activées par le Thymic stromal lymphopoietin (TSLP), cytokine proche de l’IL-7, connu pour induire une maturation de cellules dendritiques proTh2 [24]) ou certaines cytokines comme l’IL-15 et L’IL-7 [27]. 5. Conclusions En conclusion, les trois membres les plus étudiés de la famille de l’IL-17 (IL-17 A, IL-17 E et IL-17 F) sont fortement impliqués dans la réponse allergique. Il est évident que des études ultérieures seront indispensables pour une meilleure compréhension de leur rôle avant une possible application thérapeutique. Cependant, d’ores et déjà, il apparaît que cette
famille de l’IL-17 doit être considérée comme un élément primordial dans le réseau complexe des cytokines immunorégulatrices. Leurs sources variées associées à leur puissante capacité inductrice d’autres cytokines ou chimiokines font qu’elles contribuent, selon leur niveau d’intervention, soit à la défense de l’organisme soit à l’établissement de maladies inflammatoires. Références [1] Rouvier E, Luciani MF, Mattei MG, Denizot F, Goldstein P. CTLA8, cloned from an activated T cells bearing AV-rich messenger RNA instability sequences, and homologous to a herpes virus samiri gene. J Immunol 1993;150:5445–56. [2] Gaffen SL, Kramer JM, Yu JJ, Shen F. The 17 cytokine family. Vitamins and Hormones 2006;74:255–81. [3] Toy D, Kugler D, Wolfson M, Bos TV, Gurgel J, Derry J, et al. Cutting edge: interactive IL-17 signals through heteromeric receptor complex. J Immunol 2006;177:36–9. [4] Hunter CA. Act1-ivating IL-17 inflammation. Nature Immunol 2007;8: 232–4. [5] Huang F, Kao CY, Wachi S, Thai P, Ryu J, Wu R. Requirement of both JAK-mediated PI3K signaling and ACT1/TRAF6/TAK1-dependent NFKappa B activation by IL-17A cytokine expression in human airway epithelial cells. J Immunol 2007;179:6504–13. [6] Steinman L. A brief history of TH17, the first major revision in the TH1/ TH2 hypothesis of T cell-mediated tissue damage. Nature Med 2007; 13:139–45. [7] Schmidt-Weber CB, Akdis M, Akdis CA. TH17 cells in the big picture of immunology. J Allergy Clin Immunol 2007;120:247–54. [8] Stockinger B, Veldhoen M. Differentiation and function of TH17 T cells. Cur Opinion Immunol 2007;19:281–6. [9] McGeachy MJ, Bak-Jensen KS, Chen Y, Tato CM, Blumenschein W, McClanahan T, et al. TGF-ß and IL-6 drive the production of IL-17 and IL10 by T cells and restrain Th-17 cell-mediated pathology. Nature Immunol 2007;8:1390–7. [10] Chen Z, O’Shea JJ. Regulation of IL-17 production in human lymphocytes cytokine. Immunol Res 2008;41:71–8. [11] Tato CM, O’Shea JJ. What does it mean to be just 17? Nature 2006; 441:166–8. [12] Mucida D, Park Y, Kim G, Turovskaya O, Scott I, Kronenberg M, et al. Reciprocal TH17 and regulatory T cell differentiation mediated by retinoic acid. Science 2007;317:256–60. [13] Michel ML, Castro-Keller A, Paget C, Fujio M, Trottein F, Savage PB, et al. Identification of an IL-17-producing NK1.1neg iNKT cell population involved in airway neutrophilia. J Exp Med 2007;204:995–1001. [14] Wong CK, Ho CY, Ko FW, Chan CH, Ho AS, Hui DS, et al. C Proinflammatory cytokines and Th cytokines in patients with allergic asthma. Clin Exp Immunol 2001;125:177–83. [15] Molet S, Hamid Q, Davoine F, Nutku E, Taha R, Page N, et al. IL-17is increased in asthmatic airways and induces humanbronchial fibroblast to produce cytokines. J Allergy Clin Immunol 2001;108:430–8. [16] Chen Y, Thai P, Zhao YH, Ho YS, De Souza MM, Wu R. Stimulation of airway mucin gene expression by IL-17 through IL-6 paracrine/autocrine loop. J Boil Chem 2003;278:17036–43. [17] Hellings PW, Kasran A, Liu Z, Vandekerckhove P, Wuyts A, Overbergh L, et al. IL-17 orchestrates the gtranulocyte influx into airways after allergen inhalation in a mouse model of allergic asthma. Am J Respir Cell Mol Biol 2003;28:42–50. [18] Nakae S, Komiyama Y, Nambu A, Sudo K, Iwaser M, Homma I, et al. Antigen-specific T cell sensityization is impaired in IL-17-deficient mice, causing suppression of allergic cellular and humoral responses. Immunity 2002;17:375–87. [19] Schnyder-Candrian S, Togbe D, Couillin I, Mercier I, Brombacher F, Quesniaux V, et al. IL-17 is a negative regulator of established allergic asthma. J Exp Med 2003;12:2715–25.
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La famille des IL-17 et la réponse allergique The IL-17 family and the allergic response M. Leite de Moraes, M. Dy * Faculté de médecine, CNRS UMR 8147, université Paris–Descartes, hôpital Necker, 161, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, France Disponible sur Internet le 12 mars 2008
Résumé Parmi les six membres de la famille de l’IL-17, trois sont clairement impliqués dans la régulation de la réponse allergique : l’IL-17A (aussi appelée IL-17), l’IL-17E (ou IL-25) et l’IL-17F. L’IL-17 A posséde de fortes homologies avec l’IL-17F avec laquelle elle partage le même récepteur. Elle est produite par de nombreuses cellules dont les cellules Th17 et les iNKT17. L’IL-17A exerce une forte activité pro-inflammatoire en induisant la production de nombreuses cytokines et chimiokines et en contrôlant le recrutement et l’activation des neutrophiles. Cependant, dans le modèle d’asthme allergique expérimental chez la souris, l’IL-17A peut induire des effets néfastes ou bénéfiques en fonction du stade de la réponse allergique. En ce qui concerne l’IL-17E produite principalement chez l’homme par les basophiles et les éosinophiles, elle agit sur la différenciation Th2, soit en induisant la différenciation des cellules CD4+ naïves vers la voie Th2 de façon dépendante de l’IL-4, soit en amplifiant l’expansion et les fonctions des Th2 mémoires de façon indépendante de l’IL-4. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Among the six members of the IL-17 family, three are clearly implicated in the regulation of the allergic response: IL-17A (also called IL-17), IL-17E (or IL-25) and IL-17F. IL-17A expresses strong homology with IL-17F and shares the same receptor. IL-17A is produced by various cells, mainly Th17 and iNKT17. IL-17A is a potent pro-inflammatory cytokine that induces the production of numerous other cytokines and chemokines and controls the recruitment and activation of neutrophils. However, in an experimental allergic asthma mouse model, IL-17A can induce either harmful or beneficial effect depending on the status of the allergic response. IL-17E, which is produced mainly by basophils and eosinophils in humans, acts mainly on Th2 cell differentiation either by polarizing naive CD4+ cells towards the Th2 pathway in an IL-4- dependent fashion, or by amplifying expansion and activation of memory Th2 cells in an IL-4-independent manner. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : IL-17 ; IL-25 ; Th17 ; Inflammation ; Asthma ; Récepteurs ; NKT ; Allergie Keywords: IL-17; IL-25; Th17; Cytokine; Receptor; NKT cells; Allergy; Asthma
1. Introduction L’IL-17 est une cytokine pro-inflammatoire découverte en 1993 sous le nom de Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-8 (CTLA-8) [1] n’ayant aucune homologie avec d’autres cytokines, mais possédant, en revanche, 57 % d’homologie avec un gène ORF d’un virus lymphotropique : l’Herpès virus samiri [1]. Son étude est à la base d’une évolution importante de nos connaissances, puisqu’elle a permis de découvrir une nouvelle famille de cytokines, de reconsidérer le fameux * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Dy).
paradigme Th1/Th2 et de mettre en évidence une nouvelle sous-population de cellules iNKT. 2. Caractéristiques des cytokines de la famille de l’IL-17 L’IL-17 est le membre fondateur d’une famille de six molécules : l’IL-17A (qui correspond à l’IL-17 d’origine), l’IL17B, l’IL-17C, l’IL-17D, l’IL-17E (aussi appelée IL-25) et l’IL-17F. Ces molécules ont des homologies avec l’IL-17A variant de 17 % (pour l’IL-17E) à 50 % (pour l’IL-17F) [2]. Les récepteurs de la famille de l’IL-17 sont au nombre de cinq. L’IL-17RA (originellement dénommée IL-17R) n’a
0335-7457/$ – see front matter # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.allerg.2008.01.028
M. Leite de Moraes, M. Dy / Revue française d’allergologie et d’immunologie clinique 48 (2008) 252–255
pratiquement aucune homologie avec les autres récepteurs de cytokines. Il fixe l’IL-17A mais aussi l’IL-17F. Comme tous les récepteurs de cytokines, il fonctionne sous forme d’homo ou d’hétérodimère ; l’autre composant de l’IL-17RA semblant être l’IL-17RC [3]. En ce qui concerne l’IL-17RB, les ligands sont l’IL-17B et l’IL-17E (ou IL-25). Les autres récepteurs de cette famille sont l’IL-17D et l’IL-17RE dont les ligands sont encore mal définis. La transduction du signal des récepteurs de l’IL17A n’est pas encore complètement élucidée. Cependant, très vite, l’implication de NFkB a été démontrée et une étude bioinformatique a révélé une homologie de séquence dans la partie intracellulaire de l’IL-17RA avec le motif TIR de la famille des récepteurs de l’IL-1 et des TLR. Cele a permis d’identifier un motif dénommé Similar Expression of Fibroblast Growth Factor and IL-17R (SEFIR) qui permet l’interaction homotypique avec d’autres molécules adaptatrices ou effectrices possédant ce même motif. C’est le cas de la molécule Act-1 qui va ensuite recruter TRAF6 et permettre l’activation des kinases Jun et IKK qui vont respectivement aboutir à l’activation d’AP1 et NFkB [4]. En association avec l’activation de la PI3Kinase via JAK1, ces deux voies de signalisation vont permettre la transcription des gènes cibles dont principalement les gènes des cytokines proinflammatoires [5]. 3. Th17 et NKT17 Les cellules productrices d’IL-17 sont nombreuses (lymphocytes T, neutrophiles, éosinophiles). Parmi celles-ci, une de ces populations a profondément modifié le fameux paradigme Th1/Th2 et une autre a apporté des éléments nouveaux sur les cellules iNKT. En effet, il est maintenant bien établi que les cellules CD4+ productrices d’IL-17A, d’IL-17F et d’IL-22, maintenant dénommées Th17, constituent une nouvelle voie de différenciation des cellules T CD4+ naïves [6–8]. Chez la souris, la différenciation de ces cellules est principalement sous le contrôle du TGFß et de l’IL-6. Cependant deux autres cytokines sont également impliquées. Tout d’abord, l’IL-21, produite par les cellules CD4+ naïves elles-mêmes en réponse à l’IL-6 d’une façon dépendante de STAT-3 qui, associée au TGFß, permet l’expression de RORgT et la poursuite de la différenciation des cellules Th17. Ces cellules pourront alors répondre à l’IL-23 qui induit la survie, la prolifération et l’expression des fonctions effectrices et pathogéniques des cellules Th17. En absence d’IL-23 et de fortes concentrations en IL-6 et TGFb, ces cellules produisent de l’IL-10, ne sont pas pathogéniques et pourraient avoir des fonctions différentes [9]. La différenciation de ces cellules est également sous l’influence de cytokines inhibitrices comme l’IFNg, l’IL-4 et l’IL-27. Il faut noter que, chez l’homme, le TGFb semble être remplacé par l’IL-1 [10]. Par ailleurs, des résultats récents mettent en évidence une relation étroite entre les cellules Th17 et les cellules Treg Foxp3+. Leurs différenciations sont sous la dépendance du TGFb. La présence d’IL-6 permet la différenciation vers la voie Th17 alors que son absence aboutira à des cellules Treg [11]. À cela, il faut ajouter l’effet inverse de l’acide rétinoïque qui favorise la différenciation vers
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la voie Treg alors qu’il inhibe la voie Th17 [12]. Enfin, au même titre que STAT4 et T-bet sont les facteurs de transcription impliqués dans la différenciation Th1, que STAT6 et GATA-3 contrôlent la différenciation Th2, le développement des cellules Th17 sont sous la dépendance de STAT-3 et RORgT. En ce qui concerne les cellules iNKT, celles-ci sont principalement connues pour jouer un rôle immunorégulateur important au cours de la réponse immune antitumorale et anti-infectieuse, de l’auto-immunité et de la réponse allergique principalement grâce à leur forte et rapide capacité à produire des cytokines Th1/Th2: IFNg et IL-4. Récemment, une sous-population a été décrite comme productrice d’IL-17 en absence de production d’IL-4 et d’IFNg et dénommée iNKT17. Cette population, principalement présente dans le poumon, possède le même TCR que les autres iNKT, mais n’exprime pas le marqueur NK1.1. Cette cellule est impliquée dans le recrutement des neutrophiles dans le poumon puisque l’injection d’un anticorps anti-IL-17 diminue drastiquement le nombre de neutrophiles après stimulation in vivo des iNKT17 par l’a-Gal-Cer [13]. 4. Rôle des cytokines de la famille IL-17 dans la réponse allergique L’IL-17A est une interleukine impliquée dans de nombreux processus inflammatoires et autoimmuns [2]. Elle joue également un rôle important au cours de la réponse allergique avec deux autres membres de cette famille : l’IL-17F et l’IL17E. En effet, l’IL-17A est détectée dans les voies aériennes des patients asthmatiques [14,15]. Cette cytokine régule le recrutement et l’activation des neutrophiles, et possède une forte activité pro-inflammatoire grâce à son pouvoir inducteur de cytokines (GM-CSF, G-CSF, IL-6, IL-19), de chimiokines de la famille Cysteine – acide aminé quelconque – Cysteine (CXC), CXCL(L pour ligand–1,2,3,5,6,8), ligands de la famille Cyteine-Cysteine (CCL)20 et de défensine b2 sur les cellules épithéliales, les cellules endothéliales et les fibroblastes [5]. De plus, l’IL-17 contribue également à l’hypersécrétion du mucus bronchique [16]. In vivo, dans le modèle d’asthme allergique chez la souris, l’inhibition de l’IL-17 endogène par des anticorps neutralisants atténue l’accumulation de neutrophiles dans les poumons [17]. Cette implication de l’IL-17 dans le processus inflammatoire allergique a été confirmée par la diminution de l’hyperréactivité bronchique et la réduction de la production d’IL-4, d’IL-5 et d’IgE observée chez les souris IL17 déficientes soumis au modèle d’asthme allergique expérimental comparativement aux souris sauvages [18]. Cependant, l’administration d’IL-17 exogène au cours du challenge dans ce même modèle réduit significativement la production de cytokines Th2 et le recrutement des éosinophiles dans le poumon [19]. Ainsi durant la phase de sensibilisation, l’IL-17 serait nécessaire au développement de l’inflammation allergique alors qu’elle la diminuerait lorsqu’elle est administrée au cours d’un asthme déjà établi. Cela illustre les fonctions ambivalentes de cette cytokine et des travaux ultérieurs seront nécessaires pour une meilleure compréhension de son rôle exact et de sa participation en concert avec les autres membres
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de cette famille. Cela est d’autant plus nécessaire que l’IL-17F, qui exprime de fortes similarités avec l’IL-17A à la fois au niveau de sa séquence, de ses cellules productrices et de son récepteur, est aussi détectée dans les lavages bronchoalvéolaires des sujets asthmatiques [20] ou dans les modèles murins [21]. De plus, un polymorphisme de la région codante de l’IL17F (His161Arg) a été inversement associé au développement de l’asthme. Ce variant d’IL-17F est non seulement incapable d’induire un signal sur les cellules cibles mais se comporte comme un antagoniste de l’IL-17 naturel [22]. L’IL-17E (ou IL-25) est un autre membre de la famille de l’IL-17 fortement impliqué dans la réponse Th2 et donc dans la réponse allergique. Ainsi dans un modèle murin, cette cytokine est produite par les cellules épithéliales pulmonaires en réponse à l’allergène. Son récepteur (IL-17RB) est présent sur les cellules Th2 mais aussi à un plus faible niveau sur les cellules CD4+ naïves alors qu’il est absent sur les cellules Th1. L’inhibition de l’IL-17E par injection d’anticorps neutralisants abouti à une diminution de la réactivité bronchique et de la production de cytokines (IL-4, IL-5 et IL-13) en réponse à l’allergène [23–25]. L’effet de cette cytokine sur la différenciation Th2 est complexe et différente selon le stade de développement. À un stade précoce de la différenciation Th2, l’effet de l’IL-25 sur les cellules T naïves est dépendante de l’IL-4 par un mécanisme d’action qui est encore sujet à controverse. En effet, elle pourrait agir soit indirectement en stimulant la production d’IL-4 par une population cellulaire nonT/nonB, ckit+,e FceRI– [26], soit directement en stimulant les cellules CD4+ naïves à produire une faible quantité d’IL-4 suffisante pour agir de façon autocrine et induire leur différenciation vers la voie Th2 [25]. Par contre, l’effet de l’IL-25 sur des cellules Th2 mémoires est direct et indépendant de l’IL-4. En effet, chez l’homme, l’IL-25, qui semble être principalement produite par les éosinophiles et les basophiles de sujets allergiques, pourrait représenter un pont entre la réponse innée et la réponse adaptative. Ainsi, ces cellules, grâce à cette production d’IL-25, induiraient un feed-back positif de la réponse allergique en induisant l’expansion des cellules Th2 mémoires et en amplifiant leur production de cytokines Th2. Cet effet, sur les cellules Th2 mémoires est facilité par la forte augmentation de l’expression du récepteur de l’IL-25 (IL17RB) sur ces cellules induites par divers stimuli comme une stimulation du TCR (anti-CD3, anti-CD28), le contact avec des cellules dendritiques préalablement activées par le Thymic stromal lymphopoietin (TSLP), cytokine proche de l’IL-7, connu pour induire une maturation de cellules dendritiques proTh2 [24]) ou certaines cytokines comme l’IL-15 et L’IL-7 [27]. 5. Conclusions En conclusion, les trois membres les plus étudiés de la famille de l’IL-17 (IL-17 A, IL-17 E et IL-17 F) sont fortement impliqués dans la réponse allergique. Il est évident que des études ultérieures seront indispensables pour une meilleure compréhension de leur rôle avant une possible application thérapeutique. Cependant, d’ores et déjà, il apparaît que cette
famille de l’IL-17 doit être considérée comme un élément primordial dans le réseau complexe des cytokines immunorégulatrices. Leurs sources variées associées à leur puissante capacité inductrice d’autres cytokines ou chimiokines font qu’elles contribuent, selon leur niveau d’intervention, soit à la défense de l’organisme soit à l’établissement de maladies inflammatoires. Références [1] Rouvier E, Luciani MF, Mattei MG, Denizot F, Goldstein P. CTLA8, cloned from an activated T cells bearing AV-rich messenger RNA instability sequences, and homologous to a herpes virus samiri gene. J Immunol 1993;150:5445–56. [2] Gaffen SL, Kramer JM, Yu JJ, Shen F. The 17 cytokine family. Vitamins and Hormones 2006;74:255–81. [3] Toy D, Kugler D, Wolfson M, Bos TV, Gurgel J, Derry J, et al. Cutting edge: interactive IL-17 signals through heteromeric receptor complex. J Immunol 2006;177:36–9. [4] Hunter CA. Act1-ivating IL-17 inflammation. Nature Immunol 2007;8: 232–4. [5] Huang F, Kao CY, Wachi S, Thai P, Ryu J, Wu R. Requirement of both JAK-mediated PI3K signaling and ACT1/TRAF6/TAK1-dependent NFKappa B activation by IL-17A cytokine expression in human airway epithelial cells. J Immunol 2007;179:6504–13. [6] Steinman L. A brief history of TH17, the first major revision in the TH1/ TH2 hypothesis of T cell-mediated tissue damage. Nature Med 2007; 13:139–45. [7] Schmidt-Weber CB, Akdis M, Akdis CA. TH17 cells in the big picture of immunology. J Allergy Clin Immunol 2007;120:247–54. [8] Stockinger B, Veldhoen M. Differentiation and function of TH17 T cells. Cur Opinion Immunol 2007;19:281–6. [9] McGeachy MJ, Bak-Jensen KS, Chen Y, Tato CM, Blumenschein W, McClanahan T, et al. TGF-ß and IL-6 drive the production of IL-17 and IL10 by T cells and restrain Th-17 cell-mediated pathology. Nature Immunol 2007;8:1390–7. [10] Chen Z, O’Shea JJ. Regulation of IL-17 production in human lymphocytes cytokine. Immunol Res 2008;41:71–8. [11] Tato CM, O’Shea JJ. What does it mean to be just 17? Nature 2006; 441:166–8. [12] Mucida D, Park Y, Kim G, Turovskaya O, Scott I, Kronenberg M, et al. Reciprocal TH17 and regulatory T cell differentiation mediated by retinoic acid. Science 2007;317:256–60. [13] Michel ML, Castro-Keller A, Paget C, Fujio M, Trottein F, Savage PB, et al. Identification of an IL-17-producing NK1.1neg iNKT cell population involved in airway neutrophilia. J Exp Med 2007;204:995–1001. [14] Wong CK, Ho CY, Ko FW, Chan CH, Ho AS, Hui DS, et al. C Proinflammatory cytokines and Th cytokines in patients with allergic asthma. Clin Exp Immunol 2001;125:177–83. [15] Molet S, Hamid Q, Davoine F, Nutku E, Taha R, Page N, et al. IL-17is increased in asthmatic airways and induces humanbronchial fibroblast to produce cytokines. J Allergy Clin Immunol 2001;108:430–8. [16] Chen Y, Thai P, Zhao YH, Ho YS, De Souza MM, Wu R. Stimulation of airway mucin gene expression by IL-17 through IL-6 paracrine/autocrine loop. J Boil Chem 2003;278:17036–43. [17] Hellings PW, Kasran A, Liu Z, Vandekerckhove P, Wuyts A, Overbergh L, et al. IL-17 orchestrates the gtranulocyte influx into airways after allergen inhalation in a mouse model of allergic asthma. Am J Respir Cell Mol Biol 2003;28:42–50. [18] Nakae S, Komiyama Y, Nambu A, Sudo K, Iwaser M, Homma I, et al. Antigen-specific T cell sensityization is impaired in IL-17-deficient mice, causing suppression of allergic cellular and humoral responses. Immunity 2002;17:375–87. [19] Schnyder-Candrian S, Togbe D, Couillin I, Mercier I, Brombacher F, Quesniaux V, et al. IL-17 is a negative regulator of established allergic asthma. J Exp Med 2003;12:2715–25.
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