La flexibilité de conformation des adrénorécepteurs et la base constitutionnelle du terrain allergique

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LA FLEXIBILITE DE CONFORMATION DES ADRENORECEPTEURS ET LA BASE CONSTITUTIONNELLE DU TERRAIN ALLERGIQUE 1"

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A. SZENTIVANYI

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RESUME

SUMMARY

Une analyse des similitudes et des differences entre r~aetion anaphylaetiqne et atopique ara~ne les attteurs /t souligner la r6aetivit~ anorraale des atopiqnes et /t la lier h u n e particularit6, de ceux-ci, h6r~ditaire ou mSrae aequise, due /! n n d6s$quilibre du syst~rae neurov6g6tatif, avec b~ta-blocage. A d'abord $t6 raise en dvidence la r6ponse r6dulte des asthraatiques aux eat6. cholamincs ; puis des ~tudes sur des cellules isol6es p r o v e n a n t de ces sujets - - ont raontr6 qne ce d$faut bioeh.iraique 6tait sp~cifiqueraent b6ta-adrSnergique. Cette hyposensibilit6 adr6nergique p e n t ~tre indnite chez des sujets n o r r a a u x par u n traiteraent prolong6 par des ra6dieations adr6nergiques. 11 serable done qne 1'anoraalie si6ge a n niveau du r6eepteur adr6nergique raerabranaire et qn'il y ait << intereonversion >> des bSta- en alpha-r6cepteurs. Ces constatations a m 6 n e n t h l'hypoth6se d ' u n e plasticit6, d ' u n e flexibilit~ r~actionnelle de ees r6cepteurs, variable chez les sujets norraaux, malades ou atopiques.

The ]lexibilit~ o[ the adreno-receptors and the constitutional basis of the allergic backgrolmd. - - An analysis of the resemblances and differences between the anaphylactic and allergic reactions let the authors to emphasize the abnormal reactivity of atopics and to link it to a peculiarity of the latter, hereditary or acquired, due to unbalance of the autonomic nervous system with beta-blockade. "We first demonstrated the reduced response of asthmatics to catecholamines; then studies on isolated ceils from these subjects showed that this biochemical defect was specifically beta-adrenergic. This adrenergic hyposensitivlty may be induced in normal subjects by pro. longed treatment with adrenergie drugs. It thus seems that the abnormality is situated at the level of the membrane adrencrgic receptor and that there is intcrconversion of the beta and alpha-receptors. These findings led to the theory of plasticity, of a reactionary flexibility of these receptors, variable in normal subjects, patients or atopic subjects.

Seule u n e m i n o r i t d de la p o p u l a t i o n m o n t r e u n e f o r m e q u e l c o n q u e de maladi'e a t o p i q u e , e n ddpit d u fair q u e , g r o s s i ~ r e m e n t , des c o n d i t i o n s i d e n t i q u e s d'exposition aux antig~nes existent, vraisemblablem e n t , p o u r tous les m e m b r e s d ' u n e m 6 m e p o p u l a t i o n . L a n a t u r e de cette base c o n s t i t u t i o n n e l l e d u t e r r a i n a t o p i q u e , c'est-h-dire d u s o u b a s s e m e n t q u i est n d e e s s a i m a u d d v e l o p p e m e n t des m a l a d i e s atopiques, est j u s q u ' h p r d s e n t i n e x p l i q u d .

SIMILITUDES ET DIFFI~RENCES ENTRE ATOPIE ET ANAPHYLAXIE

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* College of Medicine, Depcrr[ment of Pharmacology a n d Therapeutics, TAMPA, Florida 33612 (USA). Conf6rence faite d a n s Ie c a d r e des Journ6es d'Enseignement Post-Universitaire d'Ailergoloqie et d~Immunoleqie clinique des 21, 22 et 23 juin 1979 d a n s le Service du pr I- Charpln, PI~pifaI Sainfe-Marquerite, Marseille, Re c a le 27 aesir 1979. A c c e p t ~ le 25 o c t o b r e

1979.

Q u e l q u e s caractdristiques d u t e r r a i n a t o p i q u e o n t d m e r g d des concepts i n i t i a u x de COCA et COOKE [ 5 ] : l ' a t o p i e a p p a r a i s s a i t c o m m e u n e m a n i f e s t a t i o n hdrdditaire, lide h u n g~ne d o m i n a n t , c o m m e u n ddsordre p a r t i c u l i e r a u x h u m a i n s , avec u n d l d m e n t sdrique o r i g i n a l , diffdrent des a n t i c o r p s classiques

SZENTIVANYI A. -- La flexibilit6 de conformation des adr6nor6cepteurs et la base oonstituflonnelle d u terrain allerqique. Rev. frang. Allerqo1., 1979, 19 (n ° 4-5), 205-211.

• A. SZENTIVANYf/

206 TABLEAU I DIFFERENCES ENTRE ANAPI~YLAXIE I~T .4.TOPIE

ANAPIIVLA~IE

Distribution. gaussieune Artificidlement induite R4ponse quantit ativement et qualitativement anormale aux m6diateurs pharmacologiques R6ponse immnnitaire anormale g 1'exposition naturelle g u n antigone Association ~troite avee 1'infection Paeteurs d@lenchants non immunologiques Sensibilit6 normale aux cat@holamines ]3ffleacitd de petites doses de cortico~'des

ATOP~E

Oui Oui

Non Non

Non

Oui

*Non

Oui

Non

Oui

Non

Oui

Oui

Non

.Non

Oui

et qui &air appel4 en se souvenant des rdagines de WASSERMAN, (( r~agines atopiques )). Les anticorps atopiques semblaient apparaitre seulement ehez l'homme, quelquefois sans exposition prdalable aux substances ddcl,enchantes et ces rdagines paraissaient induites par des agents qui apparaissaient parfois eux-m6mes, non antigdniques (c'dtaient les (< atopens )) d'e GROVE et CocA [14]). Au fil des ann6es, beaueoup de ees diffdrences supposdes entre l'atopie et l'anaphylaxie, ont pu 6tre 41imin4es graduellement, mais des diffdrenees nouv,elles sont apparues. Ainsi il est devenu de plus en plus &ident qu'inddpendamment de certaines diffdrences qui subsistaient au point de rue immunologique entre l'anaphylaxie et l'allergie atopique, il y avait 4galement des diff4rences extr6mement importantes, non immunologiques, entre les hypersensibilitds imm4diates de type atopique et de type non atopique (tableau I). I1 est apparu ,en Darticulier que dans l'anaphylaxie on observait une r6ponse anticorps normale, physiologique, h une exposition non naturelle h l'antighne, alors qu'e dans l'atopie i1 s'agit d'une r@onse antieorps (( anormale )) h des expositions normales h des antig6nes. La r~action anaphylactique de l'individu sensibilis6 d4pend de la libdration d'une quantit6 de mddiateurs pharmacologiques qui sont suffisants pour 6tre nocifs pour la plupart des membres d'une m~me esp6ce. En contraste les individus qui out une maladie atopNue poss6dent une rdactivit6 anormale aussi bien quantitativement qu'e qualitativement h des conce,ntratious de mddiateurs endog6nes ou exog6nes qui ne sont pas noeifs pour les autres individus. De plus cette modification quantitative de la r6ponse des atopiques se fait dans le sens d'une rdponse diminude lorsqn'il s'agit d'agents b6ta adr6nergiqu,es et au contraire, darts le sens d'une rdponse augmentde lorsqu'il s'agit des autres m6diateurs.

Une autre diffdrence essentielle, 'entre les varidtds atopiques ou non atopiques d'hypersensibilit4 imm& diate, est le rSte important jou6 par l'infection chez les atopiques, alors qu'il n'a jamais dr6 montr4 de relation causale bien importante entre l'infection et l'allergie de type anaphylaetique, la r4action d'Arthus ou la maladie du sdrum. De plus, les maladies atopiques peuvent 6tre d4clenchdes par un grand nombre de stimuli qui sout totalement sans relation avec riles, alors que l'anaphylaxie est ddcleneh4e seulement par l'antigbne sp&ifique qui e n e s t responsable. Finalement l'anaphylaxie peut &re prodnite artificiellement alors qu'une maladie atopique, avee sa frdquence particulihre de survenue familiale, ne peut 6tre induitee h volont& L'anaphylaxie pulmonaime aigu~ humaine, qui peut inclure les manifestations asthmatiques par exemple, n'a jamais dtd rapport4e comme pouvant conduire au ddveloppement ult6rieur d'asthme bronchique ou de route autre maladie atopique [44]. BASES DE LA THI~OR|E BETA-ADRI~NERGIQUE DE L'ATOPIE

L'atopie authentique ne peut 6tre preduite h volontd, alors que l'anaphylaxie et ses variantes in vitro et in vivo reprdsentent des phdnom~nes de rdactions immunologiques et pharmacologiques normales. Aussi ees modules d'anaphylaxie ne peuvent &re utilis& pour l'dtude de l'anomalie constitutionhelle de l'atopie. Afin d'imiter plus dtroitement les circonstances naturelles, on s"est adress6 h certaines conditions, l'infection par exemple, qui peut servir de terrain favorable au d4veloppement de l'atopie ; ainsi, l'&at d'hypersensibilit4 induit chez ]es animaux par Bordetella pertussis a dtd consid&-4 comme 4tant un module de laboratoire possible pour l'analyse de l'anomalie atopique. Le progr~s majeur dans l'dtude de ces animaux, prdparant la vole pour une analogie r4ellement significative avec les d4sordres atopiques a consistd en la d&ouverte d'une altdration de la rdactivitd immunologique et pharmacologique de ces animaux ; une telle altgration pouvait 6tre due h u n ddsdquilibre du syst~me nerveux v~g& tatif, caus4 de facon originelle par une baisse du fonctionnement des b6ta-rdeepteurs ou rdsulter de certaines interactions 'entre 1'activation du rdcepteur et la r@onse finale adrdnergique [10, 11, 12, 19, 30, 36, 37, 41, 43, 44, 45, 46, 51, 52]. Les conclusions de ces expdrimentatiens ntilisant le pertussis, ainsi que les considdrations gdn4rales qui ont 4t4 d4crites plus haut, out abouti h la formulation de la thdorie b6ta-adrdnergique des ddsordres atopiques [40]. Cette thdorie consid~re ces ddsordres, c'est-h-dire les rhinites allergiques perannuelles et saisonni~res, l'asthme bronehique et les dermatoses atopiques, non comme des (< maladies immunologiques )), mais comme lees modules de rdactions anormales h u n large spectre de stimuli : immunologiques, psychiques, infectieux ou chimiques. D~s Rev. franc. Allergoi., 1979, 19, 4-5

/ADRENORECEPTEURS ET TERRAIN ALLERGIQUE ,~

lors, dans eette perspective, ]a production accrue de rdagines atopiclues ~(IgE), clue l'on observe au eours de ees manifestations, n'est pas la cause, mais la consdcluence d,e la maladie. Cette thdorie prdsuppose que ]a base constitutionnelle de l'atopie rdside dans un fonctionnment rdduit du systbme b~ta-adrdnergique, quell,e qu'e soit la nature du m6canisme ddclenchant, par exemple immunologiclue, infectieux ou psychiclue. Darts cette situation, los messagers adrdnergiclues sont rel~chds en face d'un systdme effecteur bdta-adrdn,ergique clui est mauvais rdpondeur e~ le d6s6quilibre clui en r6sulte prive los effectours d'e leur syst~me normal d'dquilibration. Tout cot ensemble de systdmes effeeteurs conduit h un module unique de rdaction altdrde aux mddiateurs chimiques du syst~me autonome et principalement en rdponse h des agresseurs banaux. ANALYSE EXPERIMENTALE DU ~, BI~TA-BLOOUAGE ,, AU COURS DE L'ATOPIE

La composante dominante de ees syst~mes effectours clui fonctionnent real est l'addnyleyelas,e couplde aux rdcepteurs bSta-adrdnergiques, ou, plus spdcifiquement, le complexe rdcepteur-traducteur-ad6nyl cyelase. L'anomalie fondamentale qui est commune h tous los sujets atopiqu,es pourrait rdsider dans une anomalie congdnitale ou acquise (par exemple h la suite d'une infection) de ce comple~ce dont le fonctionnement serait ddfectueux. Cette rdponse rdduite aux catdeholamines pourrait de plus rdsulter d'altdrations de diff6rents sites de ce systbme incluant : - - des changements dans l'affinit6 des eatdeholamines pour leur site rdcepteur ; - - la ddcroissance du hombre de bdta-r6eepteurs ; conversion des rdcepteurs adrdn'ergiqu~s de l'6tat bdta h ]'dtat alpha ; des alt6rations de l'effieacitd du couplage des rdcepteurs aetivds aux unit6s catalytiques d'a~ldnyl eyclas~ ; une rdduction dans la concentration d'ad6nyl cyclase. La ldsion pourrait sidger aussi h u n point situd au-delh de la fabrication de I'AMP eyelique ou dans le systbme des prostaglandines qui a des interactions avec le syst~me bdta-adrdnergique, ou dans un systdme de messagers intracellulaires conn~ctd avee le syst~me GMP cyclique. Ndanmoins, les constatations actuellem'ent h notre disposition semblent suggdrer que la ]dsion prdsurode sidge en un point qui implique seit une rdduction du hombre de bdta-rde'epteurs, soit un mdcanisme similaire h eelui qui pout interveuir dans une intereonversion de ces rdcepteurs [49]. Le earactbre ubiquitaire du systSme addnyl cyclase suggdre de plus que les manifestations cliniques d'atopie observdes, en fin de compte, sont ddtermindes par -

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u

n

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Rev. franc. Allergol., 1979, 19, 4-5

207 le type de cellules incrimindes, c'est-h-dire par le syst~me celiulaire effecteur qui est le sidge de l'anomali'e fondam'entale (par exemple, cellules bronchiclues ou cellules de la muqueuse nasale, cellules de la peau ou eellules du sang cireulant). Dans l'analyse expdrimentale de la thdorie b~taadrdnergiclue, si l'on considdre la chronologie des faits, quatre phases consdcutives peuvent ~tre distingudes en t,erme de stratdgie de recherche : 1. Lors des 6tudes initiales de la thdorie (19681972), on a tout d'abord m i s e n 6vidence la rdponse rdduite des asthmaticlues aux catdcholamines, en 6tudiaut diffdrents paramdtres de la r6activit6 adr6nergique. Ces 6tudes out montrd qu'il y avait moins d'dl6vation du sucre sanguin, des aeides gras libres~ des lactates, des pyruvates, des taux plasmaticlu~s et urinaires de I'AMP cyclique, moins d'ace61dration du pouls ainsi qu'une pressJon diastolique plus haute et une 6osipdnie plus faible, en rdponse h un'e stimulation bdta-adrdn~rgique, chez les patients asthmaticlues [2, 3, 7, 9, 16, 18, 22, 25, 27, 38]. 2. Dans une deuxi~me phase (1972-1975), les mdmes types de rdactions bdta-adrdnergiques rdduites out dtd ddmontrdes in vitro sur d~es cellules isoIdes venant de sujets asthmatiqnes. Dans de relies 6tudes, des leucocytes et des lymphocytes de donneurs asthmatiques ont montrd une production rdduite d'AMP cyclique en face d'agents b~ta-adrdnergiques, mais un,e rdponse tout ~t fait normale h d'autres mddiateurs; ceci suggdrant que le ddfaut bioehimique est spdcifiquement bdta-adrdnergique et p eut, en fait, se situer au niveau des rdcepteurs bdta-adrdnergiques [1, 6, ,9, 15, 23, 24, 33, 34, 53]. 3. Cependant, au ceurs des anndes 1975-1977, il a dtd observd clue ces manifestations d'hyposensibilit6 adrdnergique dans l'asthm'e p'euvent 6tre slmuIdes, au moins en pattie, chez des individus non asthmatiques, par un traitement prolongd par des mddications adrdnergiques. Cos constatations out soul'evd la question de savoir si l'anomalie du syst~me autonome qui 6tait constatde chez les asthmaticlues dtait due h la maladie 'elle-m~me ou plutdt aux m6dieations prises par les patients asthmatiqu~s [13, 17, 28]. 4. Enfin, au cours des deux anndes suivantes (1977-1979), la ~ ddsensibiiisation )~ bdta-adrdnergique a dtd ddmontrde chez l'atopique, sans qu'il y ait eu d,e mddication b~ta-adrdnergique, ou longtemps aprds que celle-ei ait 6td arrStde [4, 32]. De plus, il est apparu que le mauvais fonetionnement b~ta-adrdnergique induit par la maladi,e atopique au niveau des lymphoeytes se manifestait, non seulem'ent par une rdponse rdduite de I'AMP eyelique la stimulation adrdnergique, mais aussi par une rdponse rdduite du systbme GMP cyclique aux stimulations cholinergiques. A l'opposd, ch,ez los sujets normaux et ~ ddsensibilisds ~) aux adrdnergiques, i] n'y a pas d'anomalie lymphocytaire du syst~me GMP cyclique. Les types de comportement du systdme des

,0 A. SZENTIVANYI/

208 nueldotid'es cyeliques, induits d'une part par la maladle et d'autre part par l'usage prolong6 des m6dieaments, sont 6gal,ement diffgrents en ce qui coneerne lettr r@ons'e h l'histamine. C'est ainsi que l'inhibition de la libdration des enzymes lysomales des neutrophiles par l'histamine, provoqu6'e par une dl6vafion d'AMP eyclique dans les n,eutrophiles, est fortement rdduite dans l'asthme, aussi bien qu'e dans les dermatoses allergiques. Au eontraire, eh~z les individus normaux qui sont (( ddsensibilisds )) par des doses fortes de b~ta-adr6nergiques, il y a une dissociation eomplM,e entre la r@onse adrdnergique et la rdponse histaminique des polynuel4aires neutrophiles; la premiere est rgduite alors que la deuxi~me n',est pas modifide. De mfime, dans la (( d6sensibilisation )) adr6nergique des lymphoeytes, induite par la maladi'e atopique, une sensibilit6 normale peut fitre restaurde par le traitement in vitro des pr6parafions au moyen d'agents alpha-bloquants, alors que eeci lie peut 8tre rdalisg dans la (( ddsensibilisation )) adrdnergique induite par l'es traitements [49].

NATURE DE L'ANOMALIE DU SYSTEME ADRENERGIQUE AU COURS DE L'ATOPIE ANOMALIE

SII~GEANT

AU

NIVEAU

DU

RECEPTEUR

ADRENEItGIQUE MEMBRANAIRE

Ainsi la ddsensibilisation adrdnergique thdrapeutique peut contribuer dans bien des situations g Fensemble de la ddsensibilisation b~ta-adrdnergique mais dans l'atopie la (( dgsensibilisation )) bgta-adrdnergique peut gtre eonsiddrde comme un earact~re fondamental. Ceci est encore confirmd par d,es observations rgcentes faites 'en notre laboratoire sur des tissus pulmonaires de patients qui ont subi des interventions thoraciques pour des cancers connus ou supposgs. En se basant sur l'histoire clinique, sur l'gvaluation fonctionnelle et sur d'autres caract~res physiologiqu~es et eliniques, ces patients ont 4t6 divis6s en trois eat6gories : pas d'e maladies pulmonaires, - - un syndrome obstructif des voles respiratoires sans r@onse aux bronehodilatateurs, - - un syndrome obstructif respiratoir~ avec une r4ponse aux bronchodilatateurs (c'e gronpe incluant natureIIement des patients prgsentant un asthme asymptomatique). On a m'esur6 le taux de nucldofides cycliqu'es dans des dchantillons de tissu pulmonaire qui avaient dt6 pr61evds lors de l'acte chirurgical ; on a trouvd que les taux d'AMP cyclique 'et de GMP cyclique pulmonaires 6talent relativement stables, h l'exception des taux d'AMP cyelique ehez les obstructifs qui r6pondai'ent aux bronchodilatateurs. Le calcul du rapport AMP eyelique/GMP cyclique a montrd que ehez les obstructifs qui rdpondaient aux broncho-

TABLEAU

It

R~SUI~TATS D~ Lzk FI:(_ATION DU (8H) DIHYDROALPR~NOLOL OU a H - D H A Y;T DE LA (all) DI~XZDRO3ERGOCRYPTINt~ OU a H - D I I E SUR UNE PROTEINE MEMBRANAIRE DE TISSU PULMONAIRE PP.OVE_NANT DE PA.TIENTS PR~SENTANT UNE AFFECTION OBSTRUCTIVE OU NON" OBSTRUCTIVE I)]~2S VOIES A~RIENNES (*)

~I'fATION AFFECTION

LIGAND

MAXIMAL~

(frnol

ling

]~APPORT

prot~ine) Non obstructive (49 cas)

aH-DHA aH-DI-IE

212 4-_ 20,2 38 + 11,8

5,57

Obstructive non rdversible (18 cas)

aH-DI-IA aK-DHE

194 + 21,6 62 + 21,8

3,13

Obstructive rdversible (12 cas)

8H-DHA ~H-DHE

160 +_ 9,4 172 + 8,8

0,93

* Mesures effectu6es 6t des concentrcdions de 12 nmoI/1 de DHA et de 4 nmot/1 de DHE, selon les m6thodes d~crites pctr ~qillic~ms et Lefkowitz [53].

dilatatsurs, le rapport dtait rdduit approximativement au tiers de ce qu'il 6tait dans le group'e des obstructifs ne r@ondant pas aux bronehodilatateurs. Ainsi les patients qui out une histoire d'asthme ou, d'obstruction bronchiqu,e r6versibl'e montrent une capacit6 rdduite h synth6tiser I'AMP cyclique sous Faction d'une activation b6ta-adr6nergique [20]. De plus, cette anomalie dolt se situer dans une phase prdcoce de la sdquence de r6actions qui conduisent h l'activation b6ta-adr6nergiqu'e, puisqu'il n'y a pas d'ahdration du syst~me de destruction de I'AMP cyclique par la phosphodiestdrase, ni du contr61e de GMP cyclique dans 1,es tissus de c'es patients qui sont atteints de syndrome obstruetif rdversibIe des voles adriennes [35]. INTERCONVERSION

DES B E T A - R E C E P T E U R S

EN A L P H A -

~ECEPTEURS

-

Un'e analyse s,errde de la nature de eette anomalie b6ta-adrdnergique montre que eelle-ei est due h u n c¢ glissement )) signifieatif dans le hombre d.~s r6eepteurs adrdnergiques du type b6ta vers le type alpha dans le tissu pulmonaire des patients qui sont porteurs de maladie obstructive rdversible des voies adriennes (asthme). Aueune modification de ee type n'a 4t6 raise en 6videnee dans le tissu pulmonaire des malades qui n'ont pas de syndrome obstruetif des voies a6riennes ou chez les malades qui sont obstruetifs mais qui ne ~6pondent pas aux bSta-stimulants adr6nergiques (tableau II). En utilisant les m~mes marqueurs radioactifs, c'est-h-dire le (3H) dihydroa/prdnolol ou :3H-DHA et le (3H) dihydro,ergoeryptine on aH-DHE, pour compter les bgta- et Rev. franc. AIlergol., 1979, 19, 4-5

/ADR~NORECEPTEURS ET TERRAIN ALLERGIQUE @ TABLEAU

209

III

TABLEAU IV

]~SULTATS D E LA FIXATION D U (sH) DIHYDROALPR~NOLOL o u ~H-DIIA ET D E Li (sH) DIIIYDROERGOCRYPTINE o u S H - D H E SUR DES MEMBRANES LYMP]~OCYTAIRES PROVENANT D]~ PATIENTS PR~SENTANT UNE AFFECTION OBSTRUCTIVE O U N O N OBSTRUCTIVE DES VOIES A]~RIENNES (*)

I~SULTATS DE~ EFFETS D E LA D~SENSIBILISATION ADR~NERGI~UE SUR LA FIXATION D U (SH) DIHVDROALPR~NOLOL O U S H - D H A E T DE LA (SH) DnIYDROEI
IVIXATION AFFECTION

LIGAND

MAXIMALE

(fmol/rag prot4ine)

Non obstructive (49 cas)

~H-DHA ~H-DH]~

79 + 10 11 + 2

Obstructive non r6versible (18 cas)

~H-DHA ~K-DHt~

96 ± 12 14 + 3

Obstructive r6versible (12 cas)

~H-DttA aH-DHE

48 + 59 ±

3 3

]~IXATION Iq_APFORT

AFFECTION

LIGANDS

~¢IAXIMALE (fmol ]mg

I~APPORT

prot4ine)

7,18

:Non obstructive (49 cas)

3H-DHA SH-DHt~

48 + 8 7 + 2

6,86

6,86

Obstructive non r4versible (18 cas)

~H-DHA 3H-DHE

57 + 9 8 +_ 3

7,13

0,81

Obstructive rdversible (12 cas)

3H-DHA 3H-DHE

30 + 3 40 ± 4

0,75

* Mesures effectu6es & des concentrations de 12 nrnoI/1 de DHA et de 4 nmol/1 de DHE, selo~ les m6thodes d6crites p a r "Williams et Lefkowitz [53].

* Mesures effectu6es ~ des concentrations de 12 nmol/I de DHA et de 4 nmol/l de DHE. La d6sensibilisation a d r 6 n e r g i q u e a 6t6 r6alis~e p a r pr6incubafion des ]ymphocytes a v e c de I'isop~ot6renol (0,1 nmol/1) et de l'adr6naline (0,1 nmol/1) respeotivement, selon les m~thodes d6cuites p a r Williams et Lefkowitz [53].

les alpha-rdcepteurs respecfivem'ent, le m~me ddplacement des b~ta- vers les alpha-r4cepteurs a dt4 mis en 4vidence au niveau des membranes des lymphocytes chez les patients porteurs de maladie obstructive rdversible (asthme) mais non dans celles des lymphoeytes de malades atteints d'affection non obstructive ou d'affection obstructive n'e x6pondant pas aux bronehodilata~urs (tableau III). Quand on a rdalis4 des eourbes de saturation des liaisons des aH-DHA et des aH-DHE h des membranes de lymphoeytes, provenant des trois groupes de malades ddsensibilisds, il est apparu que le nombre des deux types d'adrdnordeepteurs alpha et b~ta &air r4duit quantitativement, mais que les rapports originels entre les rdeepteurs alpha et les rdeepteurs b&a 4taient pr6servds ; ceei indiquait encore que la ddsensibilisation produite par les traitements adrdnergiques n'dtait pas la cause de l'anomalie originelle des rdeepteurs adrdnergiques dans les ]ymphoeytes d'asthmafiques !(tableau IV). Des observations analogues ont 6t6 aussi obtenues h parfir des lymphocytes de malades atteints de dermatoses de type atopique. Finalement, l'incubation d'e prdparations de membranes de donneurs atopiques avec de l'hydrocortisone permet de restaurer l'dquilibre normal entre le nombre des alpha- et des b&a-rdeepteurs. Dans l'int'erprdtation de ces constatadons, une question peut 6ire souMvde : les diffdrenees quA sont trouvdes darts le nombre des alpha- et des b~tar~c'epteurs sur une population lymphocytaire globale dv patients atopiques compar6e h une population d'individus normaux, ne pcuvent-elles pas 6tre attribudes h des diffdrences dans la proportion rela-

tire des subpopulations de lymphocytes B e t T ? Cette question est tr~s ldgitime puisque d'autres laboratoires out montr4 que les lymphocytes T sont plus suseeptibl,es aux stimulations b&a-adrdnergiques (mesurde par le ddgagement d'AMP cyclique) qu'une population de lymphocytes B [29, 50]. De plus, Sn•PPARD et coll. [39] ont trouv6 une concentration trois lois plus forte de r$cepteurs b~ta-adr6nergiques dans les B que dans les lymphocytes T.

Rev. [ranc. Allergol., 1979, 19, 4-5

Cependant, outre le fair que SHEPPARD et coil. [39] out examin4 seulement les lymphocytes de deux sujets, l'interprdtation de leurs dtudes est eutibrement fallacieuse pour les raisons suivantes : l'utilisation de concentration trbs forte de (~H) DHA quA a 4t4 utilisde ddtect~ des sites d'affi. nitd basse quA n'ont pas du tout les caract4ristiques des rdeepteurs b~ta-adrdnergiques [53] ; leurs ehiffres ne montmnt pas un~ saturation de ces liaisons, m6me en utilisant des hautes concentrations de radio.isotopes; aucune t'entativ~ n'a 4t6 faite pour montrer la saturation ou la prdsence d'un seul ordre de site de fixation par une analyse selon la m6thode de Sheppard ; - - l'e hombre des b~ta-rdeepteurs qu'ils ont trouvds clans leurs dtudes est de dix h vingt lois supdrieur au hombre de sites idenfifi4s et caractdrisds comme b6ta-r6eepteurs dans la litt6rature [53, 54] ; - - ils n'ont pas mesur6 le nombre des alphar4cepteurs. -

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Ces eonsid6rations sont encore confirm6es par nos 6tudes actuelles qua ont montr6 que les hombres

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moyens des alpha- et b6ta-rdcepteurs pr6sents dans les membranes des lymphocytes B ne different pas sensiblement du nombre des r6cepteurs qui sont pr6sents dans les membranes des lymphocytes T [47]. Par consdquent, le (( glissem'ent )) du nombre des rdcept~urs adr6nergiques vers le type alpha, d6crit plus haut, au cours des maladies atopiques, ne p'eut 6tre dfi h des variations clans les proportions des sous.populations des lymphoeytes T et B et il apparalt que ce glissement dans le nombre des rdcepteurs chez le sujet atopique est bien un ear act6re intrins~que de cet 6tat morbide lui-m~m'e. Ces constatations au niwau des lymphocytes dans le tissu pulmonaire sugg~rent flue l'anomalie consti-

tutionnell'e de l'atopie est peut-6tre due h un ph6nomgn,e de conversion des r6cepteurs adr6nergiques [42, 49]. Les preuves pharmacologiques qui ont supportd la conception dualiste d'ALQUIST ont cr66 l'illusion que les alpha- et les b6ta-%cepteurs 6talent des entit6s immuables s6par6es, non seulem'ent au point de vue fonctionnel mais au point de rue morphologique, et qu'il s'agissait de structures statiflues des membranes cellulaires. Les reeherches que nous prdsentons ici sugg~rent une conception plus dynamiflue de ces r4cepteurs permenant un degr6 consid6rable de plasticit6, de flexibilit6 structurelle, h la lois chez 1,es sujets normaux et au cours des maladies.

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