La maîtrise des plaquettes, un vrai défi?

Journal Européen des Urgences (2010) 23, S6-S10

La maîtrise des plaquettes, un vrai défi Controlling platelets: a true challenge? D’après la communication de P. Coste

MOTS CLÉS

Plaquette ; Anti-agrégants ; Résistance au clopidogrel ; Prasugrel

KEYWORDS

Platelet; Platelet aggregation inhibitors; Resistance to clopidogrel; Prasugrel

Résumé L’agrégation plaquettaire met en jeu différents récepteurs situés à la surface des plaquettes, nombre d’entre eux sont à présent bien connus et on leur associe des inhibiteurs efficaces. Face au risque thrombotique présent dans le syndrome coronarien aigu, leur efficacité demeure encore insuffisante, avec une variabilité inter-individuelle qui expose les patients non répondeurs à un sur-risque d’événements potentiellement graves. La résistance au clopidogrel est liée à un authentique déterminisme génétique pour des raisons pharmacologiques. Cette carence a rendu nécessaire le développement de nouvelles molécules, dont le prasugrel : nouvel inhibiteur des récepteurs à l ’ADP, P2Y12. Leur action anti-agrégante est non seulement plus précoce mais également plus puissante. © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Summary Platelet aggregation involves different receptors located at the platelet surface, many of which are now well known, with effective inhibitors. Given the risk of thrombosis in acute coronary syndrome, their efficacy remains insufficient, with interpatient variability that exposes nonresponding patients to excessive risk of potentially serious clinical events. Resistance to clopidogrel is related to true genetic determinism for pharmacological reasons. This deficit has made it necessary to develop new drugs such as prasugrel, the new P2Y12 ADP receptor inhibitor. Their aggregation inhibitor action is not only faster-acting, but also more powerful. © 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

La figure 1 montre les modifications importantes de la plaquette en phase activation. Cette activation est extrêmement rapide, conditionnées par l’intermédiaire de la stimulation de multiples récepteurs (Fig. 2). L’inhibition de la voie du thromboxane A2 est le fait de l’aspirine

*

qui inhibe la cyclooxygénase de type 1, les récepteurs GPIIbIIIa qui, activés, conduisent à la réalisation d’un véritable réseau, sorte de « colle », avec le fibrinogène qui est l’élément final majeur de l’agrégation plaquettaire. Ils sont inactivés par l’abciximab, le tirofiban ou

Correspondance : S. Manzo-Silberman (rédactrice) Service de cardiologie, Hôpital Cochin, 7 rue du Faubourg Saint-Jacques, 75679 Paris cedex 14 Adresse e-mail : [email protected]

© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

La maîtrise des plaquettes, un vrai défi

A

S7

B

Figure 1 Plaquette à l’état basal (A) et activée (B).

Platelet

Thrombine

PAR-1 PAR-4

ADP

GP IIb/IIIa

P2Y12

TBX A2

Fibrogène

P2Y1

TBXA2-R

Épinéphrine

EPI-R

Sérotonine

5HT2A

GP IIb/IIIa

GP VI Collagène

GP Ia

Surfaces de phospholipides anioniques

Figure 2 Récepteurs plaquettaires impliqués dans son activation

l’eptifibatide. Les récepteurs PAR à la thrombine font l’objet également d’une recherche active par l’industrie pharmaceutique. Il existe également des récepteurs à la sérotonine, au collagène et à l’épinéphrine. Enfin, les récepteurs à l’ADP, les récepteurs P2Y12, sont inhibés par les thiénopyridines parmi elles, la ticlopidine, première utilisée, le clopidogrel et le prasugrel. Tous ces récepteurs ont été clonés, dont le récepteur P2Y12 grâce à des travaux de biologistes bordelais. De nouveaux antagonistes des récepteurs plaquettaires à la thrombine sont en cours d’évaluation, l’E5555 du laboratoire Eisaï, et une autre molécule, le SCH530348, du laboratoire Schering-Plough évaluée par l’étude TRACER. Parmi les nouveaux inhibiteurs des récepteurs à l’ADP, les molécules récemment développées sont, le prasugrel (Efient®) des laboratoires Daïchi Sankyo et Lilly et l’AZD6140 (Ticagrelor®), des laboratoires Astra Zeneca. Dans le syndrome coronarien aigu (SCA), le blocage de l’activation plaquettaire a montré son efficacité. La monothérapie par aspirine permet de réduire les événements cliniques de 22  %, améliorant les angors réfractaires en non réfractaires [1,2]. Vient ensuite la saga du clopidogrel  : l’association anti-agrégante aspirine et clopidogrel permet de diminuer d’encore 20 % les événements cliniques [3,4]. Mais ces bénéfices sur la réduction des événements ischémiques se voient contrariés par une majoration du risque hémorragique. Le challenge est alors le maintien de l’efficacité anti-ischémique sans augmentation des complications hémorragiques. Le Plavix® a montré son efficacité, dans CLARITY avec une réduction significative des événements cardiovasculaires durs [5].

De même, l’étude COMMIT [6], a montré une réduction de la mortalité versus placebo de 10 %, mais notons le taux extrêmement élevé de 30 % de mortalité dans le groupe placebo. Néanmoins, le clopidogrel a montré ses limites qui sont d’ordre pharmacologique. En effet, il existe des «  résistances  » au clopidogrel c’est-à-dire des cas de moindre efficacité. Se pose alors le problème du seuil : en deçà de quel taux de réponse anti-agrégante définit-on la réponse insuffisante ? Dans un travail de 2003, Gurbel a montré la variabilité de la réponse pharmacologique à une dose de charge de 300 mg de clopidogrel [7]. De plus, les réponses au clopidogrel dépendent du temps  : certains patients vont avoir une inhibition rapide, d’autres beaucoup plus lente. En effet, 2 heures après la dose de charges, 63  % sont en deçà du seuil d’efficacité, à 24  h et à 5  jours ils sont 31  % puis ce chiffre tombe à 15 % après 30 jours. L’explication de ce phénomène est la modification transitoire de la pharmacologie et l’existence de l’inflammation qui peuvent modifier l’efficacité du traitement antiplaquettaire observé dans les premiers jours. En majorant la dose de charge de 300 à 600  mg, Gurbel a montré que la courbe de Gauss était déplacée vers la droite, permettant, à 24  h, de réduire de 28 à 8 % le nombre de patients résistants [8]. Il faut à présent préciser deux définitions de résistances : • d’une part, la résistance biologique qui est le résultat de test de laboratoire d’agrégation plaquettaire. Il faut souligner ici que l’importance et la fréquence des résistances sont directement liées au test biologique utilisé et au choix des seuils qui seront retenus pour définir la moindre réponse ; • d’autre part, la résistance clinique qui elle correspond à la survenue d’événement thrombotique malgré l’administration médicamenteuse. Alors que la résistance biologique a une incidence particulièrement élevée, jusqu’à 50  % selon les tests utilisés, la résistance clinique qui favorise la thrombose de stent, a une prévalence de 5 à 10 %. Se pose alors la question de l’impact clinique des résistances mesurées au laboratoire. Le clopidogrel subit une voie de métabolisation longue avant d’aboutir au métabolite actif  : après une absorption intestinale qui va exclure 85 % des molécules, il existe une conversion par le cytochrome P450 qui va aboutir enfin au métabolite actif sur P2Y12. L’activité de ce métabolite va dépendre de sa concentration. Il existe différent moyen de mesurer la réponse au clopidogrel [9]. Soit les tests d’agrégation plaquettaire ou de cytométrie de flux après induction à l’ADP, soit les tests d’évaluation spécifique de l’inhibition des récepteurs P2Y12. Parmi ces tests spécifiques, citons le test VASP par cytométrie de flux évaluant la réactivité des récepteurs par le degré de phosphorylation de la protéine intraplaquettaire VASP (Vasodilator Stimulated Phosphoprotein). À l’état basal, celle-ci est non phosphorylée. Dans les conditions du test, la protéine VASP sous forme phosphorylée traduit l’état inhibé du récepteur P2Y12 alors que sa forme non phosphorylée est liée à la disponibilité du récepteur. Le test VerifyNow-P2Y12 est un test utilisant la réponse d’agrégation à l’ADP permettant l’adaptation des doses à administrer en fonction de la réponse. Le test VASP a été utilisé afin d’évaluer, par le suivi des phosphoryla-

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D’après la communication de P. Coste

tions successives, les doses de charge nécessaires pour diminuer le taux de non répondeurs [10] : malgré 4 doses de charge, il persiste toujours 8  % des patients avec une agrégation plaquettaire insuffisamment bloquée. À Bordeaux, l’équipe a retrouvé une bonne corrélation entre les résultats des tests VASP et Verifynow, avec un coefficient de corrélation de 0,68. Ces derniers ont les avantages, d’être à la fois moins onéreux, et également de pouvoir être réalisés immédiatement au lit du patient. On a aussi étudié la variabilité de la réponse plaquettaire par mesure de la phophorylation de VASP dans le temps :

il n’existe pas de variation significative, p = 0,06, entre les résultats à 24 h et ceux mesurés à 1 mois. Le problème de mauvaise réponse au clopidogrel devient aigu lorsqu’il s’agit de patient ayant bénéficié de la pose d’un stent. Dans son travail étudiant le polymorphisme génétique des enzymes du cytochrome P450 impliquées dans le métabolisme du clopidogrel, Jean-Philippe Collet et son équipe ont mis en évidence un variant : l’allèle CYP2C19*2 lié à la « résistance » au clopidogrel [11]. Les porteurs de cet allèle sont de moins bon métaboliseurs, les concentrations de métabolite actif

% Agrégation ADP (20 µM)

80

75 mg (DE) 150 mg (DE)

60

225 mg (DE) 40

Clopidogrel

300 mg (DE) 900 mg (DR)

20

10 mg (E)

Prasugrel

0 1

2

3

4

5

6

Temps (mn)

-20

100,0 Variabilité inter-individuelle

80,0

60,0

40,0

20,0

0,0

Variabilité inter-individuelle

Inhibition d’agrégation plaquettaire (%)

Figure 3 Effet de doses croissantes de clopidogrel et de 10 mg de prasugrel chez un patient aux antécédents de thrombose de stent. D’après [15].

patients répondeurs à clopidogrel patients non répondeurs à clopidogrel

-20,0

Réponse à clopidogrel

Réponse à prasugrel

Figure 4 Variabilité inter-individuelle de l’inhibition plaquettaire à 24 h sous clopidogrel et prasugrel chez des volontaires sains. D’après [16].

La maîtrise des plaquettes, un vrai défi

du clopidogrel sont inférieures. Cette « résistance » biologique est associée à un risque clinique avec un risque de thrombose de stent multiplié par 6 et un risque relatif de survenue d’évènement ischémique autre que la thrombose de stent à 3,31 [1,05-10,47], p  =  0,04. Dans une étude conduite en Allemagne, sur la reproductibilité des résultats obtenus à la Pitié, chez plus de 2 400 patients traités avec des stents actifs, le sur-risque de thrombose de stent a été confirmé. En effet, à 30 jours le risque est à plus de 2  % pour les porteurs homozygotes de l’allèle alors que pour les sujet non porteurs ce risque est à moins de 0,5  %, p  =  0,002 [12]. Il existe donc un authentique déterminisme génétique de l’inefficacité du clopidogrel pour des raisons pharmacologiques. Ainsi une faible réponse biologique est corrélée à la survenue d’événements cliniques. Dans un travail publié en 2008 portant sur 380 patients, l’intérêt clinique de la mesure de la réponse au clopidogrel a été démontré [13]. Ainsi chez les patients ayant une mauvaise réponse au traitement, on trouve une augmentation de la mortalité cardiovasculaire 2,4 % vs 0 % p = 0,035, de la thrombose de stent 4 % vs 0,4  % p  =  0,02, avec également une tendance augmentation de la survenue d’infarctus du myocarde non fatal 1,6 % vs 1,2 %, p = 0,6. Dans un travail récent, l’équipe de Munich a utilisé une autre technique d’évaluation de la réponse au clopidogrel : le MEA (multiple electrode platelet aggregometry), de méthodologie simple non dépendante du laboratoire, là encore chez les patients présentant une faible réponse au clopidogrel on enregistre une taux cumulé de thrombose de stent à 30 jours significativement plus élevé que chez les sujets répondeurs (p < 0,0001) [14]. Un des moyens de pallier à cette mauvaise réponse serait de majorer les doses de clopidogrel avec des doses allant jusqu’à 900 mg [15]. Mais chez un patient aux antécédents de thrombose de stent, avec une véritable résistance au clopidogrel, l’effet de doses croissantes de clopidogrel est mineur sur de l’inhibition plaquettaire (Fig. 3). Malgré des recharges successives en clopidogrel, l’agrégation plaquettaire demeure supérieure à 50 %. Le maximum de l’inhibition n’atteint pas l’efficacité du prasugrel qui, seul, à la dose de 10 mg, permet chez ce patient une inhibition satisfaisante de l’agrégation plaquettaire. Ce patient était d’ailleurs porteur du « mauvais » génotype. Ainsi, comparé au clopidogrel, le prasugrel permet d’obtenir une meilleure réponse avec une moindre variabilité (Fig. 4) réduisant ainsi pour un patient donné, l’incertitude concernant l’efficacité du traitement [16]. L’étude ACAPULCO présentée à l’AHA en 2008 a comparé en cross over les doses d’entretien de 10 mg de prasugrel et de 150 mg de clopidogrel après une dose de charge de 900 mg de clopidogrel associée à de l’aspirine (de 250 à 500 mg) chez des patients ayant bénéficier d’angioplastie à J1 ou J2. La randomisation s’effectue à moins de 48 h du début des symptômes ischémiques, le cross over après 15 ± 2 jours. Le critère principal est l’inhibition plaquettaire maximale obtenue. Sous 150 mg de clopidogrel l’agrégation maximale est de près de 40  % alors qu’elle n’est que de 26 % sous 10 mg de prasugrel, p < 0,001. Ces chiffres se retrouvent si l’on utilise le VASP : avec le prasugrel on constate une meilleure inhibition des récepteurs

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P2Y12, avec une concentration de métabolites actifs du prasugrel qui arrive aux récepteurs supérieure. En analysant l’agrégation résiduelle maximale selon la période d’étude, on constate que le prasugrel permet une meilleur inhibition après la charge en clopidogrel (p = 0,003) mais si on le remplace par du clopidogrel, on perd le bénéfice sur l’inhibition plaquettaire. Quels que soient les critères utilisés de définition des non répondeurs, on constate que le pourcentage de patients ayant une faible réponse au traitement antiplaquettaire est considérablement réduit sous prasugrel. Que ce soit avec le MPA (maximal platelet aggregation > 50 % sous ADP 20 μmol), ou le RPA (residual platelet aggregation > 14 % sous ADP 5 μmol) que encore le VASP (platelet reactivity index  >  50  %), les taux de mauvais répondeurs sont respectivement de 26 % vs 2 %, 21 vs 6 % et 34 % vs 6 %. Si l’on regarde à présent une autre molécule inhibant les récepteurs à l  ’ADP  : l’AZD 6140, ou Ticagrelor®, il permet d’obtenir une meilleure inhibition plaquettaire comparée au clopidogrel. Évalué dans l’essai PLATO, l’ajout de l’AZD 6140 permet d’améliorer l’inhibition plaquettaire, d’autant plus que l’on augmente la dose. La question se pose alors de l’intérêt d’obtenir une inhibition plaquettaire maximale pour un bénéfice clinique optimal. Dans l’étude ISAR REACT 2, il a été démontré le besoin d’inhibition plaquettaire maximale dans les situations de syndrome coronarien aigu traité par angioplastie [17]. L’effet de l’association aspirineclopidogrel est parfois insuffisante pour prévenir la morbi-mortalité à la phase aiguë, ou après le syndrome coronarien aigu, il persiste toujours un certain degré d’activation plaquettaire. Pour majorer cette inhibition, la dose de charge peut être augmentée de 600 à 900 mg cela améliore le pronostic mais demeure insuffisant [18). Dans l’étude ISAR REACT 2, la trithérapie antiplaquettaire associant aspirine-clopidogrel et anti-GPIIbIIIa  : abciximab permet de réduire les événements cardiovasculaires graves (décès, IDM et revascularisation en urgence) chez les patients à haut risque. L’inhibition de l’agrégation plaquettaire a un intérêt clinique à la phase aiguë pour réduire les événements ischémiques mais elle demeure tout aussi nécessaire dans le suivi. Un « certain » degré d’inhibition est indispensable pour prévenir la mortalité CV et/ou l’infarctus après syndrome coronarien aigu. Les résultats du registre PREMIER [23] montre le danger de l’arrêt prématuré du clopidogrel après implantation de stent actif ou non actif. Ainsi la mortalité est de 4 % vs 1 % en cas d’interruption dans les 3 premiers mois après un IDM traité par implantation de stent actif. De même dans le registre des Vétérans [24], l’arrêt du clopidogrel à moins de 90 jours après un syndrome coronarien aigu se traduit par 17 % d’événements (décès et IDM), avec un risque relatif de 2 comparé à l’arrêt au-delà de 90 jours. Ainsi le traitement du syndrome coronarien aigu nécessite non seulement un traitement anti-agrégant puissant mais requiert également la poursuite de celui-ci. Connaissant les limites des anti-agrégants plaquettaires utilisés jusqu’à présent, il devient nécessaire de connaître l’effet réel du médicament administré, sachant que près de 40  % des patients présentent une «  résistance » biologique.

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Dans des situations à haut risque de thrombose, le besoin d’un traitement anti-plaquettaire plus puissant est impératif. Bien que la surveillance de l’efficacité des anti-agrégants plaquettaires ne soit pas encore recommandée en pratique courante, il apparaît que pour certains patients à très haut risque elle devrait s’envisager, avec notamment un génotypage pour les patients à très haut risque thrombotique.

D’après la communication de P. Coste

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Conflit d’intérêts S. Manzo-Silbermann : aucun

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