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hyperactivité de l’enfant (TDAH)
THÉRAPEUTIQUE
L’atomoxétine (Strattera®), une alternative thérapeutique dans le trouble déficit de l’attention/hyperactivité de l’enfant (TDAH) C. GAILLEZ (1), F. SORBARA (1), E. PERRIN (1)
Atomoxetine (Strattera®), an alternative in the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) in children Summary. Introduction – Atomoxetine (Strattera®) is the first non-stimulant drug to be approved for the treatment of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) in children ≥ 6 years of age and adolescents. Atomoxetine is a highly specific inhibitor of the presynaptic norepinephrine transporter, with minimal affinity for other transporters or other neurotransmitter receptors. The target dose is 1.2 mg/kg, in a once- or twice-daily oral administration. Clinical data – Six randomized, double blind, placebo-controlled clinical trials have demonstrated that atomoxetine was more effective than placebo for the treatment of children and adolescents with ADHD. All these trials have shown a consistent improvement in the ADHD rating scale (ADHD-RS) from baseline in the patients treated with atomoxetine, compared with that of the placebo group. The improvement of ADHD symptoms was confirmed by the other secondary efficacy measures (the Clinical Global Impression, CGI, the Conners ADHD rating scale/parent, teacher). The duration of action of atomoxetine on ADHD symptoms extended throughout the waking hours, and the drug effects persisted up to the next morning with a single morning dose. Significant improvements were also observed with atomoxetine compared to placebo, in several aspects of the quality of life measurement (social and family functioning), and the child’s self-esteem. In addition, in patients who responded favourably to initial treatment, atomoxetine was shown to be superior to placebo in maintaining a long term-response, up to 18 months. Atomoxetine was effective and safe, both in young children and adolescents with ADHD. Preliminary data also support the potential efficacy of atomoxetine in managing patients with ADHD and comorbid conditions, such as tic disorders, oppositional-defiant and conduct disorders. Discussion – As of June 2004, over 3 000 children and adolescents have been enrolled in clinical trials of atomoxetine, with about 1 200 of them treated for more than 1 year and about 400 of them treated for more than 2 years. Atomoxetine was well tolerated in most individuals, the two more common adverse events reported were gastro-intestinal disorders and decreased appetite. These side effects were generally noted to be transient. No significant changes in weight and height gain was reported over the long-term follow-up. There was no evidence of symptoms rebound and no evidence of an acute discontinuation syndrome when discontinuing treatment. In addition, given the mechanism of action of atomoxetine in the central nervous system, and lack of subjective, physiological and psychomotor effects reported in experimental conditions, it is unlikely that atomoxetine would have abuse potential. Conclusion – Results from clinical trials demonstrated that atomoxetine is effective and well tolerated for the acute and long-term treatment of children and adolescents suffering from ADHD. Atomoxetine should be considered as a new interesting pharmacological option in the treatment of ADHD in association with non pharmacological therapeutic interventions. Key words : Atomoxetine ; Attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD ; Efficacy ; Long term data ; Randomized-controlled clinical trials ; Safety.
(1) Département Médical, Unité thérapeutique Système Nerveux Central, Laboratoires Lilly France, 13, rue Pagès, 92158 Suresnes cedex. Travail reçu le 16 août 2005 et accepté le 20 février 2006. Tirés à part : C. Gaillez (à l’adresse ci-dessus). L’Encéphale, 33 : 2007, Septembre, cahier 1
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Résumé. L’atomoxétine (Strattera®) est un médicament non stimulant ayant reçu une autorisation de mise sur le marché dans plusieurs pays, dans l’indication du trouble déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH), chez l’enfant de 6 ans et plus et chez l’adolescent. C’est un inhibiteur sélectif de la recapture de la noradrénaline ; sa posologie recommandée est de 1,2 mg/kg/jour par voie orale, en une ou deux prises. L’efficacité de l’atomoxétine sur les symptômes de TDAH a été démontrée au cours de six essais cliniques randomisés en double aveugle versus placebo, par l’amélioration du score de l’échelle de symptômes ADHD-RS (ADHD rating scale) et par celle des scores d’autres échelles d’évaluation (CGI, Conners parents/enseignant). L’efficacité s’est maintenue jusqu’au lendemain matin, lors d’une administration en une prise par jour le matin. L’atomoxétine a permis également une amélioration de la qualité de vie de l’enfant dans ses dimensions psychosociale, comportementale et d’estime de soi. De plus, une étude de prévention des rechutes, randomisée en double aveugle versus placebo chez des enfants et adolescents initialement répondeurs à l’atomoxétine pendant 10 semaines, a démontré le maintien d’efficacité de l’atomoxétine à long terme. Le profil de tolérance de l’atomoxétine a été analysé avec un recul de plus de deux ans d’exposition au traitement pour certains patients. Les effets secondaires les plus fréquents sont des troubles digestifs et une baisse de l’appétit, le plus souvent transitoires, n’entraînant pas de retentissement significatif sur l’évolution staturopondérale des enfants traités. Au total, l’atomoxétine représente une modalité thérapeutique médicamenteuse nouvelle et intéressante dans le traitement du TDAH de l’enfant et de l’adolescent, en association à une prise en charge multimodale du trouble. Mots clés : Atomoxétine ; Données sur le long terme ; Efficacité ; Études cliniques randomisées contrôlées ; Tolérance ; Trouble déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH).
INTRODUCTION On estime qu’environ 3 à 5 % des enfants d’âge scolaire souffrent du trouble déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) selon les critères du DSM IV en Europe et aux États-Unis. Celui-ci est défini par un ensemble de symptômes d’inattention, d’hyperactivité et d’impulsivité entraînant un retentissement fonctionnel dans plusieurs domaines, scolaire, social et familial, et bien souvent une perte de l’estime de soi et une souffrance durable de l’enfant (3, 27). La prise en charge du TDAH repose sur une approche multimodale intégrant des mesures éducatives, une prise en charge psychocomportementale, et si nécessaire une rééducation orthophonique et/ou psychomotrice des troubles des apprentissages. Le traitement médicamenteux est proposé en association aux mesures psychoéducatives et de rééducation, lorsque celles-ci s’avèrent insuffisantes. Le méthylphénidate à libération immédiate ou retard est actuellement le seul médicament autorisé en France dans cette indication, disposant d’une efficacité reconnue et d’un bon profil de tolérance. L’effet des traitements psychostimulants a été principalement évalué sur 622
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une amélioration des symptômes du TDAH et sur les performances scolaires. Or le retentissement du TDAH affecte également la qualité de vie de l’enfant et de sa famille en altérant les relations sociofamiliales. Cependant les psychostimulants sont contre-indiqués chez certains patients avec comorbidité de type anxiété généralisée, tics chroniques moteurs ou syndrome de Gilles de la Tourette, ou dépression sévère. D’autre part, certains patients peuvent rencontrer des problèmes de tolérance ou d’échec au traitement. L’atomoxétine (Strattera®) est le premier médicament non stimulant commercialisé aux États-Unis depuis 2002, au Royaume-Uni et au Canada depuis 2004 dans l’indication du TDAH chez l’enfant de 6 ans et plus et l’adolescent, dont le développement a été réalisé selon un programme d’études cliniques particulièrement étoffé, répondant aux exigences actuelles des autorités de santé sur le développement de nouvelles molécules dans des indications pédiatriques. Ainsi, deux essais ouverts pilotes (21, 29), suivis de six essais comparatifs randomisés en double aveugle à court terme réalisés chez l’enfant et l’adolescent (24, 25, 26, 28, 32), constituent le cœur du dossier de développement du produit, et ont permis d’obtenir son autorisation de mise sur le marché américain par la Food and Drug Administration (FDA), dans l’indication de TDAH chez l’enfant de plus de 6 ans. De plus, une étude randomisée en double aveugle chez des patients initialement répondeurs à l’atomoxétine, réalisée en Europe et en particulier en France, a permis de démontrer le maintien de l’efficacité à long terme (24). Au total, ce sont 7 études comparatives randomisées, en double aveugle, publiées à ce jour, qui permettent de démontrer l’efficacité et la bonne tolérance du traitement par l’atomoxétine sur les symptômes d’hyperactivité/impulsivité et d’inattention de l’enfant et de l’adolescent (tableau I). L’objet de cet article est de décrire les aspects pharmacologiques, pharmacocinétiques de l’atomoxétine et les données d’efficacité et de tolérance du produit obtenues au cours des essais d’efficacité à court et à long termes chez les enfants et les adolescents présentant un TDAH.
DONNÉES PHARMACOLOGIQUES ET PHARMACOCINÉTIQUES DE L’ATOMOXÉTINE L’atomoxétine est un inhibiteur sélectif de la recapture de la noradrénaline (NA). La molécule agit spécifiquement sur le transporteur présynaptique de la noradrénaline, et présente très peu d’affinité pour les récepteurs et les transporteurs des autres systèmes de neurotransmission. Par son action inhibitrice du transporteur de la NA, l’atomoxétine empêche la recapture de la NA au niveau présynaptique, et renforce ainsi la transmission neuronale noradrénergique. Sur un modèle animal de microdialyse de rat, l’atomoxétine augmente les taux de noradrénaline et dopamine extracellulaire au niveau préfrontal (10, 31). Or le cortex frontal est impliqué dans des fonctions cognitives aussi complexes que la mémoire, le contrôle de l’attention,
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TABLEAU I. — Études comparatives avec l’atomoxétine randomisées en double aveugle, versus placebo réalisées chez l’enfant et l’adolescent présentant un TDAH (janvier 2005). Étude
Âge (ans) Posologie (âge moyenne finale moyen) d’atomoxétine
Durée du traitement
Nombre de patients
Critère principal d’évaluation
Critères secondaires d’évaluation
Deux études pivot d’efficacité (28)
7-13 (9,8)
1,5 mg/kg/j 2 prises
9 semaines
129 ATMX, 124 PBO, 38 MPH*
ADHD-RS
CGI Conners-parents
Étude de recherche de dose efficace (dose response) (26)
8-18 (11,2)
0,5, 1,2, 1,8 mg/kg/j (doses fixes) 2 prises
8 semaines
213 ATMX, 84 PBO
ADHD-RS
CGI-S Conners-parents CHQ
Étude d’administration en une prise par jour (25)
6-16 (10,3)
1,3 mg/kg/j 1 prise
6 semaines
85 ATMX, 85 PBO
ADHD-RS
CGI-S Questionnaire parents
Étude de maintien d’efficacité au cours des 24 heures (18)
6-12 (9,4)
1,33 mg/kg/j 1 prise
8 semaines
133 ATMX, 64 PBO
ADHD-RS
Carnet patient (DPREMB-R) Conners-parents CGI-S
Étude d’efficacité en situation scolaire (31)
8-12 (9,9)
1,33 mg/kg/j 1 prise
7 semaines
101 ATMX, 52 PBO
ADHD-RS (entretien enseignant)
Conners-enseignant
Étude de prévention de la rechute (24)
6-15 (10,4)
1,57 mg/kg/j 2 prises
ADHD-RS CGI-S
Conners-parents et enseignant CHQ
(phase ouverte : 292 ATMX, 10 semaines 124 PBO 1re randomisation : 34 semaines 2e randomisation : 24 semaines
ADHD-RS : Attention Deficit Hyperactivity Disorder-Rating Scale (échelle de symptômes du TDAH) ; CGI-S : Clinical Global Impression-Severity ; CHQ : Child Health Questionnaire ; DPREMB-R : Daily Parent Ratings of Evening and Morning Behavior-Revised ; ATMX : atomoxétine ; PBO : placebo ; MPH : méthylphénidate. * Ce bras de traitement n’était pas comparatif, mais servait à valider la méthodologie de l’étude au cas où l’atomoxétine ne se différencierait pas du placebo.
la planification des tâches ; et une des pistes neurobiologiques sur la physiopathologie du TDAH repose sur l’hypothèse d’une transmission anormale des voies dopaminergiques et noradrénergiques vers le cortex frontal (5). Sur ce même modèle animal, et contrairement au méthylphénidate, l’atomoxétine n’accroît pas la libération de dopamine dans le noyau accumbens ni dans le striatum, respectivement impliqués dans le pouvoir renforçateur des drogues et dans le contrôle du mouvement (10, 31). Après administration orale, l’atomoxétine est absorbée rapidement, indépendamment de la prise alimentaire, et le pic plasmatique (Cmax) se situe 1 à 2 heures après la prise. La liaison aux protéines plasmatiques est importante, autour de 98 %. Le produit est métabolisé au niveau hépatique par le cytochrome P450 de type 2D6. La demivie d’élimination (T1/2γ) est de 4 heures environ chez les sujets métaboliseurs rapides (> 90 % de la population caucasienne) et de 21 heures en moyenne chez les métaboliseurs lents (36). Cependant, il n’y a pas de nécessité d’adapter la posologie de l’atomoxétine en fonction du statut métabolique du sujet, et les données d’efficacité et de tolérance analysées sont superposables quel que soit le phénotype des sujets exposés à l’atomoxétine (2). L’élimination du produit et de ses métabolites se fait par voie urinaire.
EFFICACITÉ DE L’ATOMOXÉTINE À COURT TERME Deux essais ouverts pilotes (21, 29) ont initialement permis de mettre en évidence un effet de l’atomoxétine sur les symptômes de TDAH. La supériorité de l’atomoxétine versus placebo a ensuite été évaluée au cours de 6 essais cliniques randomisés en double aveugle à court terme (2 essais avec l’atomoxétine administrée en 2 prises par jour, 1 essai de recherche de dose efficace, et 3 essais avec l’atomoxétine administrée en 1 prise par jour dont 1 en milieu scolaire) incluant au total plus de 1 000 patients, enfants et adolescents (24, 25, 26, 28, 32).
Méthodologie Le schéma des essais, à l’exception de l’étude effet dose, a été similaire dans les six essais (tableau I). Les patients inclus dans chacun de ces essais devaient présenter un âge supérieur ou égal à 6 ans, et un TDAH établi selon les critères du DSM IV (3). Le diagnostic était confirmé par un entretien semi-structuré de l’enfant (KiddieSADS) et la sévérité des symptômes était appréciée par le score d’un hétéroquestionnaire (ADHD rating scale) rempli par le médecin d’après l’entretien avec les parents. Ce questionnaire se compose de 18 items correspondant 623
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aux 18 symptômes décrits dans le DSM IV (9 items pour l’inattention et 9 items pour l’hyperactivité/impulsivité) (12). L’inclusion d’enfants présentant les différents soustypes de TDAH (sous-type mixte, avec inattention prédominante ou avec hyperactivité/impulsivité prédominante), un trouble comorbide associé (notamment trouble oppositionnel avec provocation, troubles des conduites, anxiété, dépression) et celle d’enfants ayant déjà reçu un traitement psychostimulant étaient autorisée. Le critère de jugement principal d’évaluation de l’efficacité de l’atomoxétine a porté sur l’évolution du score de l’hétéroquestionnaire (ADHD Rating Scale, ADHD-RS) établi par l’investigateur à partir de l’entretien des parents (5 essais) ou contact téléphonique avec l’enseignant (essai en milieu scolaire). Par ailleurs, il a été calculé « la taille de l’effet » permettant de comparer l’efficacité dans différentes études randomisées en double aveugle versus placebo utilisant la même échelle ou des échelles différentes. L’amplitude de l’effet correspond à la différence des variations de scores moyens des échelles de TDAH entre le médicament actif et le placebo, mesurées entre l’inclusion et la dernière valeur sous traitement, et rapportée à l’écart-type donc ajustée sur l’échelle, et l’exactitude de la mesure dans chaque essai. Les critères secondaires d’efficacité portaient sur l’évolution des sous-scores inattention et hyperactivité/impulsivité de l’échelle ADHD-RS, l’évolution du score de sévérité de la maladie rempli par l’investigateur (échelle d’impression clinique globale, CGI-S) (11, 12) et du score de l’index d’hyperactivité de l’échelle de Conners remplie par les parents (Conners' Parent Rating Scale, CPRS) (15). Le retentissement sur la qualité de vie de l’enfant et de sa famille a été apprécié par l’évolution du score du questionnaire CHQ PF 50 (Child Health Questionnaire) mesurant notamment le bien-être physique et psychosocial (23). L’efficacité sur 24 heures a été évaluée par l’évolution du score des échelles de Conners parents le soir et DPREMB (The Daily Parent Ratings of Evening and Morning Behavior-Revised) (18). L’échelle DPREMB est un nouvel instrument validé aux États-Unis, évaluant le comportement de l’enfant sur 24 heures le soir et le matin au réveil à l’aide d’un carnet de suivi journalier tenu par les parents et par l’enfant. Résultats Les patients inclus étaient âgés en moyenne de 10 ans, avec près de 75 % de garçons. Ils présentaient une forme sévère de TDAH d’après le score moyen de l’échelle ADHD-RS à l’inclusion situé à 3 écarts-types au-dessus des valeurs rapportées pour l’âge et le sexe. Les comorbidités associées étaient principalement un trouble oppositionnel dans 30 à 40 % des cas, tandis que les manifestations anxieuses ou dépressives représentaient moins de 5 % des cas. L’ensemble des essais à court terme a démontré la supériorité de l’efficacité de l’atomoxétine en 1 ou en 2 pri624
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ses/jour en traitement aigu chez les enfants et adolescents comparativement au placebo, avec une amélioration significative de l’évolution du score de l’échelle ADHD rating scale d’après l’évaluation des parents (5 essais) ou de l’enseignant (1 essai) comparativement au groupe placebo. L’efficacité de l’atomoxétine a été confirmée par la réduction significative des scores des autres échelles, réalisés avec des évaluateurs différents : le médecin (échelle CGI-S), les parents (l’index d’hyperactivité de l’échelle de Conners), les parents et l’enseignant (échelle de Conners enseignant). L’amélioration des symptômes d’inattention et d’hyperactivité/impulsivité évaluée à partir de l’évolution des sous-scores de l’échelle ADHD-RS, était similaire que l’atomoxétine soit administrée en 1 ou en 2 prises/jour. L’efficacité de l’atomoxétine a été observée à la fois chez les patients naïfs ou antérieurement traités par psychostimulants avec un début d’efficacité à 7 jours et un effet cliniquement significatif dans un délai de 2 à 4 semaines dans la plupart des essais. L’amplitude de l’effet du traitement est apparue constante dans tous les essais atomoxétine avec 1 ou en 2 prises/jour, comprise entre 0,6 et 0,8 (figure 1). Elle paraît superposable à celle du méthylphénidate à libération immédiate de 0,74 et du méthylphénidate à libération prolongée de 0,75 décrite dans la méta-analyse récente de Faraone (14). Les posologies d’atomoxétine dans les 6 essais ont varié en moyenne de 0,5 mg à 1,8 mg/kg/j (la dose maximale dans 2 essais était de 2 mg/kg/j et dans 1 essai de 1,5 mg/kg/j) avec une titration basée sur la réponse clinique et la tolérance au traitement. L’étude effet dose a évalué trois doses fixes d’atomoxétine (0,5, 1,2 et 1,8 mg/kg/j, en deux prises) comparativement au placebo et a montré que la réponse clinique en fonction de la dose administrée était dose-dépendante avec une dose optimale de 1,2 mg/kg/j, sans bénéfice supplémentaire à la dose de 1,8 mg/kg/j (26). L’efficacité de l’atomoxétine sur 24 heures a pu être démontrée dans un des essais en une prise par jour, où les effets bénéfiques de l’atomoxétine ont été observés le soir au coucher jusqu’au lendemain matin (18). En effet, les patients du groupe atomoxétine présentaient une amélioration significative des symptômes le soir au coucher (niveau d’attention amélioré pour les devoirs scolaires et les jeux d’après-dîner, moins de difficultés pour rester au lit une fois couché…) et le matin au réveil (moins de difficultés pour s’organiser, se préparer pour aller à l’école…), attestée par plusieurs échelles (DPREMB, Conners parents le soir) comparativement au groupe placebo. Étant donné la demi-vie courte du produit (de l’ordre de 5 heures), ces données suggèrent que les effets de l’atomoxétine (propriétés pharmacodynamiques) se poursuivent au-delà de ses caractéristiques pharmacocinétiques. L’atomoxétine améliore par ailleurs certains aspects de la qualité de vie de l’enfant et de sa famille dans ses dimensions psychosociale, comportementale et d’estime de soi (18, 26).
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Étude I (41, 41)
Étude II (38, 38)
Étude III Étude IV (39, 40, 38) (38, 37)
Étude V (42, 42)
Étude VI (39, 37)
0 –2 –4 –6 –8 – 10 – 12 – 14 – 16 – 18 – 20 Placebo Atomoxétine* Atomoxétine**
* Dans l’étude II, ATMX 1,2 mg/kg/j ** Dans l’étude III, ATMX 1,8 mg/kg/j Dans les autres études, la dose moyenne finale d’ATMX était d’environ 1,3 mg/kg/j
FIG. 1. — Évolution du score de l’échelle de symptômes ADHD-RS par rapport au score d’inclusion. Les valeurs moyennes du score d’ADHD-RS à l’inclusion sont notées entre parenthèses pour chaque étude. Études I et II : études pivot d’efficacité (28). Étude III : recherche de dose efficace (dose response) (26). Étude IV : administration en une prise par jour (25). Étude V : efficacité en situation scolaire (31). Étude VI : maintien de l’efficacité au cours des 24 heures (18).
En conclusion, le programme de développement de l’atomoxétine dans les essais à court terme montre que ce traitement améliore les symptômes de TDAH de l’enfant de façon continue sur une période de 24 heures aussi bien à l’école qu’en famille, et pendant la nuit, ce qui améliore sa qualité de vie et celle de sa famille.
MAINTIEN DE L’EFFICACITÉ DE L’ATOMOXÉTINE À LONG TERME L’efficacité du traitement à long terme de l’atomoxétine a été évaluée au cours d’une étude randomisée en double aveugle de « prévention des rechutes » (24). Dans cette étude multicentrique internationale, les patients recevaient l’atomoxétine au cours d’une première phase ouverte de 10 semaines. La réponse au traitement était définie par une amélioration d’au moins 25 % du score de l’échelle de symptômes ADHD-RS par rapport au score d’inclusion, et par un score de l’échelle d’impression clinique globale-sévérité (CGI-S) de 1 ou 2, correspondant à une symptomatologie minime ou absente. Les critères d’inclusion et d’exclusion de l’essai étaient comparables à ceux des essais à court terme. Seuls les sujets répondeurs à l’atomoxétine ont participé à la deuxième phase de l’étude randomisée en double aveugle, et ont reçu l’atomoxétine ou le placebo pendant une durée de 9 mois. Le critère principal d’évaluation portait sur le délai de rechute, défini par une élévation du score de l’échelle ADHD-RS
à 90 % ou plus du score d’inclusion, et d’une élévation du score de l’échelle de CGI d’au moins 2 points. Au total, 604 patients ont participé à la première phase en ouvert de l’étude, et 416 patients jugés répondeurs à l’atomoxétine ont été randomisés dans la deuxième partie de l’étude. Les courbes de survie sur l’ensemble des patients randomisés (n = 416) ont montré un allongement du délai de rechute statistiquement significatif sous atomoxétine comparativement au placebo (atomoxétine : 217,7 ± 5,5 jours ; placebo : 146,1 ± 7,24 jours ; p < 0,001). Le taux de rechute à 9 mois a été significativement plus faible dans le groupe traité par l’atomoxétine (65/192 soit 22,3 %) comparativement au groupe placebo (47/124 soit 37,9 %) (Fisher, p = 0,002). Le faible taux de rechute noté également dans le groupe placebo peut s’expliquer, d’une part, par le bénéfice non spécifique des soins apportés aux patients durant leur participation à l’étude, mais aussi du fait que le seuil définissant la rechute était élevé, exigeant presque un retour au niveau de score d’inclusion. Ni l’âge, ni le sous-type d’hyperactivité, ni la prise antérieure d’un traitement psychostimulant n’ont eu d’influence sur le maintien de l’efficacité du traitement. L’évolution à long terme a également été marquée par une amélioration significative des scores de l’échelle ADHD-RS, de la CGI (Anova, respectivement : p < 0,001, p = 0,003) et de la qualité de vie au niveau du score psychosocial du questionnaire CHQ PF50 (Anova, p = 0,016) dans le groupe traité par atomoxétine. 625
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À l’issue de cette période de traitement en double aveugle de 9 mois, l’étude a été prolongée, avec une nouvelle randomisation des patients ayant reçu l’atomoxétine lors de la première randomisation (8). Ainsi les patients ont soit poursuivi le traitement par l’atomoxétine, soit reçu le placebo, pendant 24 semaines supplémentaires (total de 163 patients). La durée totale du traitement par l’atomoxétine allait donc jusqu’à 18 mois pour les enfants ayant poursuivi l’intégralité de l’étude (10 semaines en ouvert, 9 mois après la première randomisation, 6 mois après la deuxième randomisation). Dans les semaines ayant suivi cette nouvelle randomisation, aucune symptomatologie anxieuse ou dépressive n’a été rapportée dans aucun des deux groupes de patients (ce qui aurait pu faire suggérer un rebond symptomatique à l’arrêt d’un traitement à long terme pour les enfants randomisés dans le groupe placebo). À l’issue de cette deuxième partie de l’étude, le taux de rechute a été faible dans les deux groupes de traitement, mais significativement moindre chez les enfants ayant poursuivi l’atomoxétine (2 sur un total de 81 ; 2,5 %) en comparaison de ceux ayant reçu le placebo (10 sur un total de 82 ; 12,2 % ; p = 0,032). La tolérance au traitement par atomoxétine a été jugée bonne dans cette dernière partie d’étude, sans survenue d’effets indésirables nouveaux ou significatifs par rapport à la première période de randomisation. Ces nouvelles données suggèrent que chez les enfants initialement répondeurs à l’atomoxétine, l’administration continue du traitement pendant une durée allant jusqu’à 18 mois permet de maintenir efficacement le contrôle des symptômes du TDAH. En conclusion, le schéma original de cet essai avec deux randomisations successives a permis d’évaluer le maintien de l’efficacité à long terme de l’atomoxétine, en montrant que les patients initialement répondeurs à l’atomoxétine et traités à long terme présentent significativement moins de récidive symptomatique comparativement au groupe placebo.
ÉVALUATION DE L’ATOMOXÉTINE CHEZ L’ADOLESCENT (12-18 ANS) ET CHEZ LE JEUNE ENFANT (6-7 ANS) Les symptômes du TDAH habituellement décrits chez l’adolescent sont sensiblement différents de ceux présents chez l’enfant, et évoluent vers une persistance des symptômes d’inattention, alors que l’incidence des symptômes d’hyperactivité et d’impulsivité diminue progressivement (7). Les données de tolérance et d’efficacité de 8 études incluant des études contrôlées en double aveugle, ou des études ouvertes ont été cumulées récemment (34). Cette méta-analyse a porté sur 414 adolescents (12-18 ans) exposés pendant au moins un an à l’atomoxétine dans un essai clinique. Les scores moyens de l’échelle de symptômes ADHD-RS et de l’échelle de Conners parents étaient significativement améliorés durant les trois premiers mois puis restaient stables jusqu’à 2 ans et la tolérance du traitement par 626
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atomoxétine était bonne pour des durées de traitement allant jusqu’à 24 mois (19). Une méta-analyse a également évalué l’effet de l’atomoxétine chez 192 jeunes enfants âgés de 6-7 ans ayant été ainsi exposés à l’atomoxétine sur une période variant de un à deux ans (19, 20). Les données cumulées d’études contrôlées en double aveugle versus placebo et d’études ouvertes montrent une bonne efficacité de l’atomoxétine à court terme et à long terme avec un recul allant jusqu’à 24 mois, et l’analyse n’a pas mis en évidence de problème spécifique de tolérance à long terme dans cette tranche d’âge.
ÉVALUATION DE L’ATOMOXÉTINE CHEZ LES PATIENTS TDAH AVEC COMORBIDITÉS L’association du TDAH à d’autres troubles comorbides est loin d’être fortuite et constitue, en pratique, la règle plutôt que l’exception (13, 22). Troubles des apprentissages, troubles des conduites, troubles de l’humeur, troubles anxieux, tics et syndrome de Gilles de la Tourette sont autant de comorbidités fréquemment associées au TDAH. Étant donné leur impact négatif sur le TDAH, en termes de fonctionnement affectif et relationnel et d’adaptation scolaire et sociale, ces associations comorbides doivent être soigneusement recherchées (6, 9). Aussi, les populations d’enfants hyperactifs présentant une comorbidité associée au TDAH ont fait l’objet d’une attention particulière au cours des études avec l’atomoxétine. Une étude randomisée en double aveugle versus placebo d’une durée de 18 semaines, spécifiquement menée chez des enfants présentant une comorbidité TDAH/tics (tics chroniques ou syndrome de Gille de la Tourette ; total 148 enfants) a permis de confirmer que l’atomoxétine est efficace sur les symptômes de TDAH dans cette population, sans entraîner d’aggravation des tics (1). Étant donné que les traitements psychostimulants sont contre-indiqués en France en cas d’antécédents de tics moteurs ou de syndrome de Gilles de la Tourette, l’atomoxétine pourrait donc constituer une alternative médicamenteuse intéressante dans cette comorbidité. Au cours de l’étude dite de « prévention des rechutes » présentée précédemment, une grande proportion d’enfants inclus présentait également un trouble oppositionnel avec provocation (24). Cette observation n’est pas surprenante car il s’agit d’une des comorbidités les plus fréquemment repérées chez un enfant présentant un TDAH. Les analyses en sous-groupes de cette étude ont montré que chez les enfants traités par l’atomoxétine, le taux de rechute était significativement plus faible dans le sous-groupe présentant une comorbidité TDAH/trouble oppositionnel en comparaison du groupe d’enfants présentant un TDAH isolé (16). Il s’agit certes de données post hoc préliminaires, mais elles suggèrent que les enfants avec une comorbidité TDAH/trouble oppositionnel et traités par l’atomoxétine présenteraient un moindre risque de rechute sous traitement.
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TOLÉRANCE ET SÉCURITÉ D’EMPLOI DE L’ATOMOXÉTINE Les données de tolérance cumulées à long terme du produit et présentées en juin 2004 sont issues de 15 essais cliniques ; elles portent sur un total de 3 262 enfants et adolescents, dont 1 236 ont été exposés à l’atomoxétine pendant plus d’un an, et 425 pendant plus de deux ans (19, 20). La tolérance de l’atomoxétine a été jugée bonne, à toutes les doses étudiées. Une majorité de patients (69,8 %) a reçu une posologie d’atomoxétine de 1,2 mg/kg/j, correspondant à la posologie optimale recommandée. Au cours des études contrôlées versus placebo à court terme, le taux d’arrêts prématurés survenus en raison d’un événement indésirable dans le bras de traitement par atomoxétine était faible, d’environ 4 % (25, 26, 28, 32, 33). Toutes études confondues, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence > 10 %) en début de traitement sont des troubles gastro-intestinaux (douleurs abdominales, vomissements, diminution de l’appétit) et une somnolence. Il s’agit d’effets secondaires le plus souvent transitoires, d’intensité légère ou modérée, n’entraînant que rarement l’interruption du traitement. En revanche, les troubles du sommeil à type d’insomnie ou sommeil difficile, la nervosité/irritabilité souvent décrits avec le méthylphénidate, ont été peu rapportés avec l’atomoxétine (< 10 %). Sur le plan cardio-vasculaire, l’atomoxétine n’a entraîné aucun effet sur la repolarisation cardiaque (pas d’arythmie cardiaque, ni de prolongation de l’intervalle QT sur les électrocardiogrammes des patients effectués lors des essais cliniques) (33). Une augmentation de la fréquence cardiaque (en moyenne, 6 pulsations/minute) et de la pression artérielle (en moyenne, 2 mm Hg) a pu être observée sous traitement, mais l’amplitude de cet effet a été faible. Une surveillance cardio-vasculaire devra donc être réalisée en cas de traitement par atomoxétine si le patient présente une pathologie cardio-vasculaire concomitante de l’enfant (hypertension artérielle, tachycardie, hypotension artérielle orthostatique). La diminution de l’appétit observée en début de traitement a été associée chez certains patients (< 10 %) à une diminution initiale du poids, en moyenne de 0,5 kg, surtout pour des posologies élevées d’atomoxétine. Mais le suivi à long terme des enfants traités montre que le poids moyen se stabilise après 9 mois de traitement et qu’après 2 ans de traitement, les courbes de croissance staturopondérales sont normalisées (20, 21, 30). Sur le plan hépatique, une élévation modérée des enzymes hépatiques a pu être observée dans de rares cas (20 cas rapportés sur 6 000 patients exposés à l’atomoxétine) au cours des essais cliniques. Dans l’expérience post-marketing, une hépatotoxicité, se traduisant par une élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine avec ictère, a été très rarement rapportée. Le traitement par Strattera® doit être interrompu et ne doit pas être repris chez les patients présentant un ictère ou des anomalies biologiques montrant une atteinte hépatique (4).
L’atomoxétine (Strattera®), une alternative thérapeutique
Une des particularités de l’adolescent hyperactif est un risque majoré d’abus de substance ou de toxicomanie, surtout en cas de troubles des conduites associés. Le risque potentiel de mésusage lié à l’atomoxétine a été évalué auprès de jeunes adultes consommateurs de drogues à usage récréatif et de jeunes adultes présentant un abus de substance. Les effets psychocomportementaux et subjectifs d’une prise d’atomoxétine ont été appréciés et comparés à ceux du méthylphénidate, désipramine, et phényléphrine (17). Dans ces conditions expérimentales, l’atomoxétine n’a entraîné ni effet euphorisant, ni d’effet de type stimulant sur les différentes échelles d’évaluation ; le détournement d’usage ou l’abus du produit paraît donc peu probable. Au total, la tolérance de l’atomoxétine chez l’enfant et chez l’adolescent hyperactif apparaît bonne, avec un recul de plus de deux ans d’exposition au traitement. S’agissant du traitement médicamenteux d’une affection chronique destiné à une population pédiatrique, la mise en place d’une surveillance des fonctions cardio-vasculaires et de la croissance staturo-pondérale a été recommandée dès lors que le traitement est initié. CONCLUSION Le trouble déficit de l’attention/hyperactivité est une affection chronique, dont le retentissement fonctionnel peut persister jusqu’à l’âge adulte. Lorsque les symptômes du TDAH nécessitent un traitement médicamenteux, l’atomoxétine, nouveau médicament non psychostimulant et non dérivé amphétaminique, constitue donc une véritable alternative thérapeutique chez l’enfant (de 6 ans et plus) et de l’adolescent, en association à une prise en charge multimodale. Les résultats de l’ensemble des études à court terme et à long terme sont convergents et robustes et montrent que le traitement par l’atomoxétine entraîne une atténuation significative et durable des symptômes du TDAH avec un maintien de l’efficacité à un an chez près de 80 % des patients. Ils permettent de mettre en évidence une meilleure adaptation comportementale de l’enfant dans ses différents cadres de vie (à la maison, en milieu scolaire, dans ses interactions avec les pairs), du fait de son efficacité couvrant le soir et la nuit jusqu’au lendemain matin. En plus de son efficacité chez les patients présentant une hyperactivité isolée, des données préliminaires montrent que l’atomoxétine serait aussi efficace chez certains patients hyperactifs présentant des tics chroniques moteurs, un trouble oppositionnel ou des troubles de l’humeur. La tolérance de l’atomoxétine est jugée bonne chez la plupart des patients. Les effets secondaires le plus souvent rapportés comportent des troubles digestifs et une baisse de l’appétit. Ils sont le plus souvent transitoires et n’ont pas entraîné de retentissement significatif sur l’évolution staturo-pondérale des enfants traités, avec un recul de plus de deux ans de traitement sur les courbes de croissance. C’est à présent l’utilisation du produit en situation réelle de prescription et l’expérience du produit acquise par les cliniciens qui permettront d’en affiner les indications selon 627
C. Gaillez et al.
les différents profils de patients et, finalement, de définir la place qui convient à l’atomoxétine au sein de la stratégie thérapeutique du TDAH.
Références 1. ALLEN AJ, RM KURLAN, COFFEY BJ et al. Atomoxetine treatment in children with ADHD and comorbid tics disorders. Neurology 2005 ; 65 : 1941-9. 2. ALLEN AJ, WERNICKE JF, DUNN D et al. Safety and efficacy of atomoxetine in pediatric CYP 2D6 extensive vs poor metabolizers. Biol Psychiatry 2001 ; 51 (Suppl 8) : 7S. 3. THE AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION. Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, 4th edition (DSM IV), Washington DC, American Psychiatric Association, 1994. Tr fr, Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux. Paris : Masson, 1996. 4. READ HA, BANGS ME, LING J et al. Review of hepatic events associated with atomoxetine treatment for ADHD. AACAP 2005, october 18-23, Toronto, Canada, Abstact B48 : 132. 5. BIEDERMAN J, SPENCER T. Attention deficit hyperactivity disorder as a noradrenergic disorder. Biol Psychiatry 1999 ; 46 : 1234-42. 6. BOUVARD M, LE HEUZEY MF, MOUREN SIMEONI MC. L’hyperactivité de l’enfance à l’âge adulte. Coll Conduites. Paris : Doin, 2002. 7. BRACONNIER A. L’hyperactivité après l’âge de 15 ans. Communication au cours de la réunion : L’hyperactivité en question. Faculté de Médecine Necker, 26 septembre 2003. 8. BUITELLAR JK, MICHELSON D, DANCKAERTS M et al. Continued atomoxetine in pediatric patients with attention-deficit/hyperactivity disorder after 1 year of treatment [Abstract]. Présenté à l’ACAP (American Academy of Child and Adolescent Psychiatry), Washington DC, 19-24 octobre 2004. 9. BUITELAAR JK, MONTGOMERY SA, VAN ZWIETEN-BOOT BJ. On behalf of the Consensus Committee : attention deficit hyperactivity disorder : guidelines for investigating efficacy of pharmacological intervention. Eur Neuropsychopharmacol 2003 ; 13 : 297-304. 10. BYMASTER FP, KATNER JS, NELSON DL et al. Atomoxetine increases extracellular levels of norepinephrine and dopamine in prefrontal cortex of rat : a potential mechanism for efficacy in attention deficit/hyperactivity disorder. Neurosychopharmacology 2002 ; 27 : 699-711. 11. CONNERS CK, SITARENIOS G, PARKER J et al. The revised Conners Parent Rating Scale (CPRS-R) factor structure, reliability and criterion validity. J Abnorm Child Psychol 1998 ; 26 : 257-68. 12. DUPAUL GJ, POWER TJ, ANASTOPOULOS AD et al. ADHD rating scale-IV : checklists, norms and clinical interpretations. New York : Guilford, 1998. 13. EXPERTISE COLLECTIVE DE L’INSERM. Troubles mentaux. Dépistage et prévention chez l’enfant et l’adolescent. Inserm, 2002. 14. FARAONE SV. Understanding the effect size of ADHD medications : implications for clinical care. Medscape Psychiatr Ment Health 2003 ; 8. www.medscape.com 15. GUY W. ECDEU assessment manual for psychopharmacology, revised. US dept Health, Education and Welfare publication (ADM) 76-338. Bethesda, Md : National Institute of Mental Health, 1976. 16. HAZELL P, ZHANG S, WOLANCZYK T et al. Comorbid oppositional defiant disorder and the risk of relapse during 9 months of atomoxetine treatment for attention deficit/hyperactivity disorder. Eur Child Adolesc Psychiatry 2006 ; 15 (2) : 105-6. 17. HEIL SH, HOLMES HW, BICKEL WK et al. Comparison of the subjective, physiological and psychomotor effects of atomoxetine and methylphenidate in light users. Drug Alcohol Depend 2002 ; 67 : 149-56. 18. KELSEY DK, SUMMER CR, CASAT CD et al. Once-daily atomoxetine treatment for children with attention deficit hyperactivity disorder, including an assessment of evening and morning behavior : a double blind placebo controlled trial. Pediatrics 2004 ; 114 : E1-E8.
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L’Encéphale, 2007 ; 33 : 621-8, cahier 1
19. KRATOCHVIL CJ, WILENS TE, GREENHILL LL et al. Effects of long-term atomoxetine treatment for young children with attentiondeficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry (sous presse). 20. KRATOCHVIL CJ, WILENS TE, GREENHILL LL et al. Effect of long term atomoxetine treatment for young children with ADHD [Abstract]. Présenté à l’APA (American Psychiatric Academy), New-York, NY, 1-6 mai 2004. 21. KRATOCHVIL CJ, HEILIGENSTEIN JH, DITTMANN R et al. Atomoxetine and methylphenidate treatment in children with ADHD : a prospective, randomized, open-label trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002 ; 41 (7) : 776-84. 22. KUTCHER S, AMAN M, BROOKS S et al. International consensus statement on attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and disruptive behaviour disorder (DBDs) : clinical implications and treatment practice suggestions. Eur Neuropsychopharmacol 2004 ; 14 : 11-28. 23. LANDGRAF JM, MAIUNSELL E, SPEECHLEY KN et al. CanadianFrench, German and UK versions of the Child Heath Questionnaire : methodology and preliminary item scaling results. Qual Life Res 1998 ; 7 : 433-45. 24. MICHELSON D, BUITELAAR JK, DANCKAERTS M et al. Relapse prevention in pediatric patients with ADHD treated with atomoxetine : a randomized double-blind placebo-controlled study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004 ; 43 : 896-904. 25. MICHELSON D, ALLEN AJ, BUSNER J et al. Once-daily atomoxetine treatment for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder : a randomized, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2002 ; 159 : 1896-1901. 26. MICHELSON D, FARIES D, WERNICKE J et al. Atomoxetine ADHD Study Group. Atomoxetine in the treatment of children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder : a randomized, placebo-controlled, dose-response study. Pediatrics 2001 ; 108 : E83. 27. ORGANISATION MONDIALE DE LA SANTÉ. Classification internationale des troubles mentaux et des troubles du comportement. CIM-10/ICD-10. Descriptions cliniques et directives pour le diagnostic. Paris : Masson, 1993. 28. SPENCER T, HEILIGENSTEIN JH, BIEDERMAN J et al. Results from 2 proof-of-concept, placebo-controlled studies of atomoxetine in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Clin Psychiatry 2002 ; 63 : 1140-7. 29. SPENCER T, BIEDERMAN J, HEILIGENSTEIN J et al. An openlabel, dose-ranging study of atomoxetine in children with attention deficit hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2001 ; 11 : 251-65. 30. SPENCER TJ, NEWCORN JH, KRATOCHVIL CJ et al. Effects of atomoxetine on growh after 2-year treatment among pediatric patients with attention deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics 2005 ; 116 (1) : e74-80. 31. STAHL SM. Neurotransmission of cognition : part 2. Selective NRIs are smart drugs : exploiting regionally selective actions on both dopamine and norepinephrine to enhance cognition. J Clin Psychiatry 2003 ; 64 : 110-1. 32. WEISS M, TANNOCK R, KRATOCHVIL C et al. Placebo-controlled study of once daily atomoxetine in the school setting [Abstract]. Présenté à l’AACAP (American Academy of Child and Adolescent Psychiatry), 14-19 octobre 2003. 33. WERNICKE J, FARIES D, GIROD D et al. Cardiovascular effects of atomoxetine in children, adolescents, and adults. Drug Saf 2003 ; 26 : 729-40. 34. WERNICKE JF, KRATOCHVIL CJ. Safety profile of atomoxetine in the treatment of children and adolescents with ADHD. J Clin Psychiatry 2002 ; 63 (Suppl 12) : 50-5. 35. WILENS TE, NEWCORN JH, KRATOCHVIL CJ et al. Long term treatment with atomoxetine in adolescents with ADHD [Abstract]. Présenté à l’APA (American Psychiatric Academy), New-York, NY, 1-6 mai 2004. 36. WITCHER JW, LONG A, SMITH B et al. Atomoxetine pharmacokinetics in children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder. Child Adolesc Psychopharmacol 2003 ; 13 : 53-63.
L’atomoxétine (Strattera®), une alternative thérapeutique dans le trouble déficit de l’attention/hyperactivité de l’enfant (TDAH) C. GAILLEZ (1), F. SORBARA (1), E. PERRIN (1)
Atomoxetine (Strattera®), an alternative in the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) in children Summary. Introduction – Atomoxetine (Strattera®) is the first non-stimulant drug to be approved for the treatment of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) in children ≥ 6 years of age and adolescents. Atomoxetine is a highly specific inhibitor of the presynaptic norepinephrine transporter, with minimal affinity for other transporters or other neurotransmitter receptors. The target dose is 1.2 mg/kg, in a once- or twice-daily oral administration. Clinical data – Six randomized, double blind, placebo-controlled clinical trials have demonstrated that atomoxetine was more effective than placebo for the treatment of children and adolescents with ADHD. All these trials have shown a consistent improvement in the ADHD rating scale (ADHD-RS) from baseline in the patients treated with atomoxetine, compared with that of the placebo group. The improvement of ADHD symptoms was confirmed by the other secondary efficacy measures (the Clinical Global Impression, CGI, the Conners ADHD rating scale/parent, teacher). The duration of action of atomoxetine on ADHD symptoms extended throughout the waking hours, and the drug effects persisted up to the next morning with a single morning dose. Significant improvements were also observed with atomoxetine compared to placebo, in several aspects of the quality of life measurement (social and family functioning), and the child’s self-esteem. In addition, in patients who responded favourably to initial treatment, atomoxetine was shown to be superior to placebo in maintaining a long term-response, up to 18 months. Atomoxetine was effective and safe, both in young children and adolescents with ADHD. Preliminary data also support the potential efficacy of atomoxetine in managing patients with ADHD and comorbid conditions, such as tic disorders, oppositional-defiant and conduct disorders. Discussion – As of June 2004, over 3 000 children and adolescents have been enrolled in clinical trials of atomoxetine, with about 1 200 of them treated for more than 1 year and about 400 of them treated for more than 2 years. Atomoxetine was well tolerated in most individuals, the two more common adverse events reported were gastro-intestinal disorders and decreased appetite. These side effects were generally noted to be transient. No significant changes in weight and height gain was reported over the long-term follow-up. There was no evidence of symptoms rebound and no evidence of an acute discontinuation syndrome when discontinuing treatment. In addition, given the mechanism of action of atomoxetine in the central nervous system, and lack of subjective, physiological and psychomotor effects reported in experimental conditions, it is unlikely that atomoxetine would have abuse potential. Conclusion – Results from clinical trials demonstrated that atomoxetine is effective and well tolerated for the acute and long-term treatment of children and adolescents suffering from ADHD. Atomoxetine should be considered as a new interesting pharmacological option in the treatment of ADHD in association with non pharmacological therapeutic interventions. Key words : Atomoxetine ; Attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD ; Efficacy ; Long term data ; Randomized-controlled clinical trials ; Safety.
(1) Département Médical, Unité thérapeutique Système Nerveux Central, Laboratoires Lilly France, 13, rue Pagès, 92158 Suresnes cedex. Travail reçu le 16 août 2005 et accepté le 20 février 2006. Tirés à part : C. Gaillez (à l’adresse ci-dessus). L’Encéphale, 33 : 2007, Septembre, cahier 1
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Résumé. L’atomoxétine (Strattera®) est un médicament non stimulant ayant reçu une autorisation de mise sur le marché dans plusieurs pays, dans l’indication du trouble déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH), chez l’enfant de 6 ans et plus et chez l’adolescent. C’est un inhibiteur sélectif de la recapture de la noradrénaline ; sa posologie recommandée est de 1,2 mg/kg/jour par voie orale, en une ou deux prises. L’efficacité de l’atomoxétine sur les symptômes de TDAH a été démontrée au cours de six essais cliniques randomisés en double aveugle versus placebo, par l’amélioration du score de l’échelle de symptômes ADHD-RS (ADHD rating scale) et par celle des scores d’autres échelles d’évaluation (CGI, Conners parents/enseignant). L’efficacité s’est maintenue jusqu’au lendemain matin, lors d’une administration en une prise par jour le matin. L’atomoxétine a permis également une amélioration de la qualité de vie de l’enfant dans ses dimensions psychosociale, comportementale et d’estime de soi. De plus, une étude de prévention des rechutes, randomisée en double aveugle versus placebo chez des enfants et adolescents initialement répondeurs à l’atomoxétine pendant 10 semaines, a démontré le maintien d’efficacité de l’atomoxétine à long terme. Le profil de tolérance de l’atomoxétine a été analysé avec un recul de plus de deux ans d’exposition au traitement pour certains patients. Les effets secondaires les plus fréquents sont des troubles digestifs et une baisse de l’appétit, le plus souvent transitoires, n’entraînant pas de retentissement significatif sur l’évolution staturopondérale des enfants traités. Au total, l’atomoxétine représente une modalité thérapeutique médicamenteuse nouvelle et intéressante dans le traitement du TDAH de l’enfant et de l’adolescent, en association à une prise en charge multimodale du trouble. Mots clés : Atomoxétine ; Données sur le long terme ; Efficacité ; Études cliniques randomisées contrôlées ; Tolérance ; Trouble déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH).
INTRODUCTION On estime qu’environ 3 à 5 % des enfants d’âge scolaire souffrent du trouble déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) selon les critères du DSM IV en Europe et aux États-Unis. Celui-ci est défini par un ensemble de symptômes d’inattention, d’hyperactivité et d’impulsivité entraînant un retentissement fonctionnel dans plusieurs domaines, scolaire, social et familial, et bien souvent une perte de l’estime de soi et une souffrance durable de l’enfant (3, 27). La prise en charge du TDAH repose sur une approche multimodale intégrant des mesures éducatives, une prise en charge psychocomportementale, et si nécessaire une rééducation orthophonique et/ou psychomotrice des troubles des apprentissages. Le traitement médicamenteux est proposé en association aux mesures psychoéducatives et de rééducation, lorsque celles-ci s’avèrent insuffisantes. Le méthylphénidate à libération immédiate ou retard est actuellement le seul médicament autorisé en France dans cette indication, disposant d’une efficacité reconnue et d’un bon profil de tolérance. L’effet des traitements psychostimulants a été principalement évalué sur 622
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une amélioration des symptômes du TDAH et sur les performances scolaires. Or le retentissement du TDAH affecte également la qualité de vie de l’enfant et de sa famille en altérant les relations sociofamiliales. Cependant les psychostimulants sont contre-indiqués chez certains patients avec comorbidité de type anxiété généralisée, tics chroniques moteurs ou syndrome de Gilles de la Tourette, ou dépression sévère. D’autre part, certains patients peuvent rencontrer des problèmes de tolérance ou d’échec au traitement. L’atomoxétine (Strattera®) est le premier médicament non stimulant commercialisé aux États-Unis depuis 2002, au Royaume-Uni et au Canada depuis 2004 dans l’indication du TDAH chez l’enfant de 6 ans et plus et l’adolescent, dont le développement a été réalisé selon un programme d’études cliniques particulièrement étoffé, répondant aux exigences actuelles des autorités de santé sur le développement de nouvelles molécules dans des indications pédiatriques. Ainsi, deux essais ouverts pilotes (21, 29), suivis de six essais comparatifs randomisés en double aveugle à court terme réalisés chez l’enfant et l’adolescent (24, 25, 26, 28, 32), constituent le cœur du dossier de développement du produit, et ont permis d’obtenir son autorisation de mise sur le marché américain par la Food and Drug Administration (FDA), dans l’indication de TDAH chez l’enfant de plus de 6 ans. De plus, une étude randomisée en double aveugle chez des patients initialement répondeurs à l’atomoxétine, réalisée en Europe et en particulier en France, a permis de démontrer le maintien de l’efficacité à long terme (24). Au total, ce sont 7 études comparatives randomisées, en double aveugle, publiées à ce jour, qui permettent de démontrer l’efficacité et la bonne tolérance du traitement par l’atomoxétine sur les symptômes d’hyperactivité/impulsivité et d’inattention de l’enfant et de l’adolescent (tableau I). L’objet de cet article est de décrire les aspects pharmacologiques, pharmacocinétiques de l’atomoxétine et les données d’efficacité et de tolérance du produit obtenues au cours des essais d’efficacité à court et à long termes chez les enfants et les adolescents présentant un TDAH.
DONNÉES PHARMACOLOGIQUES ET PHARMACOCINÉTIQUES DE L’ATOMOXÉTINE L’atomoxétine est un inhibiteur sélectif de la recapture de la noradrénaline (NA). La molécule agit spécifiquement sur le transporteur présynaptique de la noradrénaline, et présente très peu d’affinité pour les récepteurs et les transporteurs des autres systèmes de neurotransmission. Par son action inhibitrice du transporteur de la NA, l’atomoxétine empêche la recapture de la NA au niveau présynaptique, et renforce ainsi la transmission neuronale noradrénergique. Sur un modèle animal de microdialyse de rat, l’atomoxétine augmente les taux de noradrénaline et dopamine extracellulaire au niveau préfrontal (10, 31). Or le cortex frontal est impliqué dans des fonctions cognitives aussi complexes que la mémoire, le contrôle de l’attention,
L’atomoxétine (Strattera®), une alternative thérapeutique
L’Encéphale, 2007 ; 33 : 621-8, cahier 1
TABLEAU I. — Études comparatives avec l’atomoxétine randomisées en double aveugle, versus placebo réalisées chez l’enfant et l’adolescent présentant un TDAH (janvier 2005). Étude
Âge (ans) Posologie (âge moyenne finale moyen) d’atomoxétine
Durée du traitement
Nombre de patients
Critère principal d’évaluation
Critères secondaires d’évaluation
Deux études pivot d’efficacité (28)
7-13 (9,8)
1,5 mg/kg/j 2 prises
9 semaines
129 ATMX, 124 PBO, 38 MPH*
ADHD-RS
CGI Conners-parents
Étude de recherche de dose efficace (dose response) (26)
8-18 (11,2)
0,5, 1,2, 1,8 mg/kg/j (doses fixes) 2 prises
8 semaines
213 ATMX, 84 PBO
ADHD-RS
CGI-S Conners-parents CHQ
Étude d’administration en une prise par jour (25)
6-16 (10,3)
1,3 mg/kg/j 1 prise
6 semaines
85 ATMX, 85 PBO
ADHD-RS
CGI-S Questionnaire parents
Étude de maintien d’efficacité au cours des 24 heures (18)
6-12 (9,4)
1,33 mg/kg/j 1 prise
8 semaines
133 ATMX, 64 PBO
ADHD-RS
Carnet patient (DPREMB-R) Conners-parents CGI-S
Étude d’efficacité en situation scolaire (31)
8-12 (9,9)
1,33 mg/kg/j 1 prise
7 semaines
101 ATMX, 52 PBO
ADHD-RS (entretien enseignant)
Conners-enseignant
Étude de prévention de la rechute (24)
6-15 (10,4)
1,57 mg/kg/j 2 prises
ADHD-RS CGI-S
Conners-parents et enseignant CHQ
(phase ouverte : 292 ATMX, 10 semaines 124 PBO 1re randomisation : 34 semaines 2e randomisation : 24 semaines
ADHD-RS : Attention Deficit Hyperactivity Disorder-Rating Scale (échelle de symptômes du TDAH) ; CGI-S : Clinical Global Impression-Severity ; CHQ : Child Health Questionnaire ; DPREMB-R : Daily Parent Ratings of Evening and Morning Behavior-Revised ; ATMX : atomoxétine ; PBO : placebo ; MPH : méthylphénidate. * Ce bras de traitement n’était pas comparatif, mais servait à valider la méthodologie de l’étude au cas où l’atomoxétine ne se différencierait pas du placebo.
la planification des tâches ; et une des pistes neurobiologiques sur la physiopathologie du TDAH repose sur l’hypothèse d’une transmission anormale des voies dopaminergiques et noradrénergiques vers le cortex frontal (5). Sur ce même modèle animal, et contrairement au méthylphénidate, l’atomoxétine n’accroît pas la libération de dopamine dans le noyau accumbens ni dans le striatum, respectivement impliqués dans le pouvoir renforçateur des drogues et dans le contrôle du mouvement (10, 31). Après administration orale, l’atomoxétine est absorbée rapidement, indépendamment de la prise alimentaire, et le pic plasmatique (Cmax) se situe 1 à 2 heures après la prise. La liaison aux protéines plasmatiques est importante, autour de 98 %. Le produit est métabolisé au niveau hépatique par le cytochrome P450 de type 2D6. La demivie d’élimination (T1/2γ) est de 4 heures environ chez les sujets métaboliseurs rapides (> 90 % de la population caucasienne) et de 21 heures en moyenne chez les métaboliseurs lents (36). Cependant, il n’y a pas de nécessité d’adapter la posologie de l’atomoxétine en fonction du statut métabolique du sujet, et les données d’efficacité et de tolérance analysées sont superposables quel que soit le phénotype des sujets exposés à l’atomoxétine (2). L’élimination du produit et de ses métabolites se fait par voie urinaire.
EFFICACITÉ DE L’ATOMOXÉTINE À COURT TERME Deux essais ouverts pilotes (21, 29) ont initialement permis de mettre en évidence un effet de l’atomoxétine sur les symptômes de TDAH. La supériorité de l’atomoxétine versus placebo a ensuite été évaluée au cours de 6 essais cliniques randomisés en double aveugle à court terme (2 essais avec l’atomoxétine administrée en 2 prises par jour, 1 essai de recherche de dose efficace, et 3 essais avec l’atomoxétine administrée en 1 prise par jour dont 1 en milieu scolaire) incluant au total plus de 1 000 patients, enfants et adolescents (24, 25, 26, 28, 32).
Méthodologie Le schéma des essais, à l’exception de l’étude effet dose, a été similaire dans les six essais (tableau I). Les patients inclus dans chacun de ces essais devaient présenter un âge supérieur ou égal à 6 ans, et un TDAH établi selon les critères du DSM IV (3). Le diagnostic était confirmé par un entretien semi-structuré de l’enfant (KiddieSADS) et la sévérité des symptômes était appréciée par le score d’un hétéroquestionnaire (ADHD rating scale) rempli par le médecin d’après l’entretien avec les parents. Ce questionnaire se compose de 18 items correspondant 623
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aux 18 symptômes décrits dans le DSM IV (9 items pour l’inattention et 9 items pour l’hyperactivité/impulsivité) (12). L’inclusion d’enfants présentant les différents soustypes de TDAH (sous-type mixte, avec inattention prédominante ou avec hyperactivité/impulsivité prédominante), un trouble comorbide associé (notamment trouble oppositionnel avec provocation, troubles des conduites, anxiété, dépression) et celle d’enfants ayant déjà reçu un traitement psychostimulant étaient autorisée. Le critère de jugement principal d’évaluation de l’efficacité de l’atomoxétine a porté sur l’évolution du score de l’hétéroquestionnaire (ADHD Rating Scale, ADHD-RS) établi par l’investigateur à partir de l’entretien des parents (5 essais) ou contact téléphonique avec l’enseignant (essai en milieu scolaire). Par ailleurs, il a été calculé « la taille de l’effet » permettant de comparer l’efficacité dans différentes études randomisées en double aveugle versus placebo utilisant la même échelle ou des échelles différentes. L’amplitude de l’effet correspond à la différence des variations de scores moyens des échelles de TDAH entre le médicament actif et le placebo, mesurées entre l’inclusion et la dernière valeur sous traitement, et rapportée à l’écart-type donc ajustée sur l’échelle, et l’exactitude de la mesure dans chaque essai. Les critères secondaires d’efficacité portaient sur l’évolution des sous-scores inattention et hyperactivité/impulsivité de l’échelle ADHD-RS, l’évolution du score de sévérité de la maladie rempli par l’investigateur (échelle d’impression clinique globale, CGI-S) (11, 12) et du score de l’index d’hyperactivité de l’échelle de Conners remplie par les parents (Conners' Parent Rating Scale, CPRS) (15). Le retentissement sur la qualité de vie de l’enfant et de sa famille a été apprécié par l’évolution du score du questionnaire CHQ PF 50 (Child Health Questionnaire) mesurant notamment le bien-être physique et psychosocial (23). L’efficacité sur 24 heures a été évaluée par l’évolution du score des échelles de Conners parents le soir et DPREMB (The Daily Parent Ratings of Evening and Morning Behavior-Revised) (18). L’échelle DPREMB est un nouvel instrument validé aux États-Unis, évaluant le comportement de l’enfant sur 24 heures le soir et le matin au réveil à l’aide d’un carnet de suivi journalier tenu par les parents et par l’enfant. Résultats Les patients inclus étaient âgés en moyenne de 10 ans, avec près de 75 % de garçons. Ils présentaient une forme sévère de TDAH d’après le score moyen de l’échelle ADHD-RS à l’inclusion situé à 3 écarts-types au-dessus des valeurs rapportées pour l’âge et le sexe. Les comorbidités associées étaient principalement un trouble oppositionnel dans 30 à 40 % des cas, tandis que les manifestations anxieuses ou dépressives représentaient moins de 5 % des cas. L’ensemble des essais à court terme a démontré la supériorité de l’efficacité de l’atomoxétine en 1 ou en 2 pri624
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ses/jour en traitement aigu chez les enfants et adolescents comparativement au placebo, avec une amélioration significative de l’évolution du score de l’échelle ADHD rating scale d’après l’évaluation des parents (5 essais) ou de l’enseignant (1 essai) comparativement au groupe placebo. L’efficacité de l’atomoxétine a été confirmée par la réduction significative des scores des autres échelles, réalisés avec des évaluateurs différents : le médecin (échelle CGI-S), les parents (l’index d’hyperactivité de l’échelle de Conners), les parents et l’enseignant (échelle de Conners enseignant). L’amélioration des symptômes d’inattention et d’hyperactivité/impulsivité évaluée à partir de l’évolution des sous-scores de l’échelle ADHD-RS, était similaire que l’atomoxétine soit administrée en 1 ou en 2 prises/jour. L’efficacité de l’atomoxétine a été observée à la fois chez les patients naïfs ou antérieurement traités par psychostimulants avec un début d’efficacité à 7 jours et un effet cliniquement significatif dans un délai de 2 à 4 semaines dans la plupart des essais. L’amplitude de l’effet du traitement est apparue constante dans tous les essais atomoxétine avec 1 ou en 2 prises/jour, comprise entre 0,6 et 0,8 (figure 1). Elle paraît superposable à celle du méthylphénidate à libération immédiate de 0,74 et du méthylphénidate à libération prolongée de 0,75 décrite dans la méta-analyse récente de Faraone (14). Les posologies d’atomoxétine dans les 6 essais ont varié en moyenne de 0,5 mg à 1,8 mg/kg/j (la dose maximale dans 2 essais était de 2 mg/kg/j et dans 1 essai de 1,5 mg/kg/j) avec une titration basée sur la réponse clinique et la tolérance au traitement. L’étude effet dose a évalué trois doses fixes d’atomoxétine (0,5, 1,2 et 1,8 mg/kg/j, en deux prises) comparativement au placebo et a montré que la réponse clinique en fonction de la dose administrée était dose-dépendante avec une dose optimale de 1,2 mg/kg/j, sans bénéfice supplémentaire à la dose de 1,8 mg/kg/j (26). L’efficacité de l’atomoxétine sur 24 heures a pu être démontrée dans un des essais en une prise par jour, où les effets bénéfiques de l’atomoxétine ont été observés le soir au coucher jusqu’au lendemain matin (18). En effet, les patients du groupe atomoxétine présentaient une amélioration significative des symptômes le soir au coucher (niveau d’attention amélioré pour les devoirs scolaires et les jeux d’après-dîner, moins de difficultés pour rester au lit une fois couché…) et le matin au réveil (moins de difficultés pour s’organiser, se préparer pour aller à l’école…), attestée par plusieurs échelles (DPREMB, Conners parents le soir) comparativement au groupe placebo. Étant donné la demi-vie courte du produit (de l’ordre de 5 heures), ces données suggèrent que les effets de l’atomoxétine (propriétés pharmacodynamiques) se poursuivent au-delà de ses caractéristiques pharmacocinétiques. L’atomoxétine améliore par ailleurs certains aspects de la qualité de vie de l’enfant et de sa famille dans ses dimensions psychosociale, comportementale et d’estime de soi (18, 26).
L’atomoxétine (Strattera®), une alternative thérapeutique
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Étude I (41, 41)
Étude II (38, 38)
Étude III Étude IV (39, 40, 38) (38, 37)
Étude V (42, 42)
Étude VI (39, 37)
0 –2 –4 –6 –8 – 10 – 12 – 14 – 16 – 18 – 20 Placebo Atomoxétine* Atomoxétine**
* Dans l’étude II, ATMX 1,2 mg/kg/j ** Dans l’étude III, ATMX 1,8 mg/kg/j Dans les autres études, la dose moyenne finale d’ATMX était d’environ 1,3 mg/kg/j
FIG. 1. — Évolution du score de l’échelle de symptômes ADHD-RS par rapport au score d’inclusion. Les valeurs moyennes du score d’ADHD-RS à l’inclusion sont notées entre parenthèses pour chaque étude. Études I et II : études pivot d’efficacité (28). Étude III : recherche de dose efficace (dose response) (26). Étude IV : administration en une prise par jour (25). Étude V : efficacité en situation scolaire (31). Étude VI : maintien de l’efficacité au cours des 24 heures (18).
En conclusion, le programme de développement de l’atomoxétine dans les essais à court terme montre que ce traitement améliore les symptômes de TDAH de l’enfant de façon continue sur une période de 24 heures aussi bien à l’école qu’en famille, et pendant la nuit, ce qui améliore sa qualité de vie et celle de sa famille.
MAINTIEN DE L’EFFICACITÉ DE L’ATOMOXÉTINE À LONG TERME L’efficacité du traitement à long terme de l’atomoxétine a été évaluée au cours d’une étude randomisée en double aveugle de « prévention des rechutes » (24). Dans cette étude multicentrique internationale, les patients recevaient l’atomoxétine au cours d’une première phase ouverte de 10 semaines. La réponse au traitement était définie par une amélioration d’au moins 25 % du score de l’échelle de symptômes ADHD-RS par rapport au score d’inclusion, et par un score de l’échelle d’impression clinique globale-sévérité (CGI-S) de 1 ou 2, correspondant à une symptomatologie minime ou absente. Les critères d’inclusion et d’exclusion de l’essai étaient comparables à ceux des essais à court terme. Seuls les sujets répondeurs à l’atomoxétine ont participé à la deuxième phase de l’étude randomisée en double aveugle, et ont reçu l’atomoxétine ou le placebo pendant une durée de 9 mois. Le critère principal d’évaluation portait sur le délai de rechute, défini par une élévation du score de l’échelle ADHD-RS
à 90 % ou plus du score d’inclusion, et d’une élévation du score de l’échelle de CGI d’au moins 2 points. Au total, 604 patients ont participé à la première phase en ouvert de l’étude, et 416 patients jugés répondeurs à l’atomoxétine ont été randomisés dans la deuxième partie de l’étude. Les courbes de survie sur l’ensemble des patients randomisés (n = 416) ont montré un allongement du délai de rechute statistiquement significatif sous atomoxétine comparativement au placebo (atomoxétine : 217,7 ± 5,5 jours ; placebo : 146,1 ± 7,24 jours ; p < 0,001). Le taux de rechute à 9 mois a été significativement plus faible dans le groupe traité par l’atomoxétine (65/192 soit 22,3 %) comparativement au groupe placebo (47/124 soit 37,9 %) (Fisher, p = 0,002). Le faible taux de rechute noté également dans le groupe placebo peut s’expliquer, d’une part, par le bénéfice non spécifique des soins apportés aux patients durant leur participation à l’étude, mais aussi du fait que le seuil définissant la rechute était élevé, exigeant presque un retour au niveau de score d’inclusion. Ni l’âge, ni le sous-type d’hyperactivité, ni la prise antérieure d’un traitement psychostimulant n’ont eu d’influence sur le maintien de l’efficacité du traitement. L’évolution à long terme a également été marquée par une amélioration significative des scores de l’échelle ADHD-RS, de la CGI (Anova, respectivement : p < 0,001, p = 0,003) et de la qualité de vie au niveau du score psychosocial du questionnaire CHQ PF50 (Anova, p = 0,016) dans le groupe traité par atomoxétine. 625
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À l’issue de cette période de traitement en double aveugle de 9 mois, l’étude a été prolongée, avec une nouvelle randomisation des patients ayant reçu l’atomoxétine lors de la première randomisation (8). Ainsi les patients ont soit poursuivi le traitement par l’atomoxétine, soit reçu le placebo, pendant 24 semaines supplémentaires (total de 163 patients). La durée totale du traitement par l’atomoxétine allait donc jusqu’à 18 mois pour les enfants ayant poursuivi l’intégralité de l’étude (10 semaines en ouvert, 9 mois après la première randomisation, 6 mois après la deuxième randomisation). Dans les semaines ayant suivi cette nouvelle randomisation, aucune symptomatologie anxieuse ou dépressive n’a été rapportée dans aucun des deux groupes de patients (ce qui aurait pu faire suggérer un rebond symptomatique à l’arrêt d’un traitement à long terme pour les enfants randomisés dans le groupe placebo). À l’issue de cette deuxième partie de l’étude, le taux de rechute a été faible dans les deux groupes de traitement, mais significativement moindre chez les enfants ayant poursuivi l’atomoxétine (2 sur un total de 81 ; 2,5 %) en comparaison de ceux ayant reçu le placebo (10 sur un total de 82 ; 12,2 % ; p = 0,032). La tolérance au traitement par atomoxétine a été jugée bonne dans cette dernière partie d’étude, sans survenue d’effets indésirables nouveaux ou significatifs par rapport à la première période de randomisation. Ces nouvelles données suggèrent que chez les enfants initialement répondeurs à l’atomoxétine, l’administration continue du traitement pendant une durée allant jusqu’à 18 mois permet de maintenir efficacement le contrôle des symptômes du TDAH. En conclusion, le schéma original de cet essai avec deux randomisations successives a permis d’évaluer le maintien de l’efficacité à long terme de l’atomoxétine, en montrant que les patients initialement répondeurs à l’atomoxétine et traités à long terme présentent significativement moins de récidive symptomatique comparativement au groupe placebo.
ÉVALUATION DE L’ATOMOXÉTINE CHEZ L’ADOLESCENT (12-18 ANS) ET CHEZ LE JEUNE ENFANT (6-7 ANS) Les symptômes du TDAH habituellement décrits chez l’adolescent sont sensiblement différents de ceux présents chez l’enfant, et évoluent vers une persistance des symptômes d’inattention, alors que l’incidence des symptômes d’hyperactivité et d’impulsivité diminue progressivement (7). Les données de tolérance et d’efficacité de 8 études incluant des études contrôlées en double aveugle, ou des études ouvertes ont été cumulées récemment (34). Cette méta-analyse a porté sur 414 adolescents (12-18 ans) exposés pendant au moins un an à l’atomoxétine dans un essai clinique. Les scores moyens de l’échelle de symptômes ADHD-RS et de l’échelle de Conners parents étaient significativement améliorés durant les trois premiers mois puis restaient stables jusqu’à 2 ans et la tolérance du traitement par 626
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atomoxétine était bonne pour des durées de traitement allant jusqu’à 24 mois (19). Une méta-analyse a également évalué l’effet de l’atomoxétine chez 192 jeunes enfants âgés de 6-7 ans ayant été ainsi exposés à l’atomoxétine sur une période variant de un à deux ans (19, 20). Les données cumulées d’études contrôlées en double aveugle versus placebo et d’études ouvertes montrent une bonne efficacité de l’atomoxétine à court terme et à long terme avec un recul allant jusqu’à 24 mois, et l’analyse n’a pas mis en évidence de problème spécifique de tolérance à long terme dans cette tranche d’âge.
ÉVALUATION DE L’ATOMOXÉTINE CHEZ LES PATIENTS TDAH AVEC COMORBIDITÉS L’association du TDAH à d’autres troubles comorbides est loin d’être fortuite et constitue, en pratique, la règle plutôt que l’exception (13, 22). Troubles des apprentissages, troubles des conduites, troubles de l’humeur, troubles anxieux, tics et syndrome de Gilles de la Tourette sont autant de comorbidités fréquemment associées au TDAH. Étant donné leur impact négatif sur le TDAH, en termes de fonctionnement affectif et relationnel et d’adaptation scolaire et sociale, ces associations comorbides doivent être soigneusement recherchées (6, 9). Aussi, les populations d’enfants hyperactifs présentant une comorbidité associée au TDAH ont fait l’objet d’une attention particulière au cours des études avec l’atomoxétine. Une étude randomisée en double aveugle versus placebo d’une durée de 18 semaines, spécifiquement menée chez des enfants présentant une comorbidité TDAH/tics (tics chroniques ou syndrome de Gille de la Tourette ; total 148 enfants) a permis de confirmer que l’atomoxétine est efficace sur les symptômes de TDAH dans cette population, sans entraîner d’aggravation des tics (1). Étant donné que les traitements psychostimulants sont contre-indiqués en France en cas d’antécédents de tics moteurs ou de syndrome de Gilles de la Tourette, l’atomoxétine pourrait donc constituer une alternative médicamenteuse intéressante dans cette comorbidité. Au cours de l’étude dite de « prévention des rechutes » présentée précédemment, une grande proportion d’enfants inclus présentait également un trouble oppositionnel avec provocation (24). Cette observation n’est pas surprenante car il s’agit d’une des comorbidités les plus fréquemment repérées chez un enfant présentant un TDAH. Les analyses en sous-groupes de cette étude ont montré que chez les enfants traités par l’atomoxétine, le taux de rechute était significativement plus faible dans le sous-groupe présentant une comorbidité TDAH/trouble oppositionnel en comparaison du groupe d’enfants présentant un TDAH isolé (16). Il s’agit certes de données post hoc préliminaires, mais elles suggèrent que les enfants avec une comorbidité TDAH/trouble oppositionnel et traités par l’atomoxétine présenteraient un moindre risque de rechute sous traitement.
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TOLÉRANCE ET SÉCURITÉ D’EMPLOI DE L’ATOMOXÉTINE Les données de tolérance cumulées à long terme du produit et présentées en juin 2004 sont issues de 15 essais cliniques ; elles portent sur un total de 3 262 enfants et adolescents, dont 1 236 ont été exposés à l’atomoxétine pendant plus d’un an, et 425 pendant plus de deux ans (19, 20). La tolérance de l’atomoxétine a été jugée bonne, à toutes les doses étudiées. Une majorité de patients (69,8 %) a reçu une posologie d’atomoxétine de 1,2 mg/kg/j, correspondant à la posologie optimale recommandée. Au cours des études contrôlées versus placebo à court terme, le taux d’arrêts prématurés survenus en raison d’un événement indésirable dans le bras de traitement par atomoxétine était faible, d’environ 4 % (25, 26, 28, 32, 33). Toutes études confondues, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence > 10 %) en début de traitement sont des troubles gastro-intestinaux (douleurs abdominales, vomissements, diminution de l’appétit) et une somnolence. Il s’agit d’effets secondaires le plus souvent transitoires, d’intensité légère ou modérée, n’entraînant que rarement l’interruption du traitement. En revanche, les troubles du sommeil à type d’insomnie ou sommeil difficile, la nervosité/irritabilité souvent décrits avec le méthylphénidate, ont été peu rapportés avec l’atomoxétine (< 10 %). Sur le plan cardio-vasculaire, l’atomoxétine n’a entraîné aucun effet sur la repolarisation cardiaque (pas d’arythmie cardiaque, ni de prolongation de l’intervalle QT sur les électrocardiogrammes des patients effectués lors des essais cliniques) (33). Une augmentation de la fréquence cardiaque (en moyenne, 6 pulsations/minute) et de la pression artérielle (en moyenne, 2 mm Hg) a pu être observée sous traitement, mais l’amplitude de cet effet a été faible. Une surveillance cardio-vasculaire devra donc être réalisée en cas de traitement par atomoxétine si le patient présente une pathologie cardio-vasculaire concomitante de l’enfant (hypertension artérielle, tachycardie, hypotension artérielle orthostatique). La diminution de l’appétit observée en début de traitement a été associée chez certains patients (< 10 %) à une diminution initiale du poids, en moyenne de 0,5 kg, surtout pour des posologies élevées d’atomoxétine. Mais le suivi à long terme des enfants traités montre que le poids moyen se stabilise après 9 mois de traitement et qu’après 2 ans de traitement, les courbes de croissance staturopondérales sont normalisées (20, 21, 30). Sur le plan hépatique, une élévation modérée des enzymes hépatiques a pu être observée dans de rares cas (20 cas rapportés sur 6 000 patients exposés à l’atomoxétine) au cours des essais cliniques. Dans l’expérience post-marketing, une hépatotoxicité, se traduisant par une élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine avec ictère, a été très rarement rapportée. Le traitement par Strattera® doit être interrompu et ne doit pas être repris chez les patients présentant un ictère ou des anomalies biologiques montrant une atteinte hépatique (4).
L’atomoxétine (Strattera®), une alternative thérapeutique
Une des particularités de l’adolescent hyperactif est un risque majoré d’abus de substance ou de toxicomanie, surtout en cas de troubles des conduites associés. Le risque potentiel de mésusage lié à l’atomoxétine a été évalué auprès de jeunes adultes consommateurs de drogues à usage récréatif et de jeunes adultes présentant un abus de substance. Les effets psychocomportementaux et subjectifs d’une prise d’atomoxétine ont été appréciés et comparés à ceux du méthylphénidate, désipramine, et phényléphrine (17). Dans ces conditions expérimentales, l’atomoxétine n’a entraîné ni effet euphorisant, ni d’effet de type stimulant sur les différentes échelles d’évaluation ; le détournement d’usage ou l’abus du produit paraît donc peu probable. Au total, la tolérance de l’atomoxétine chez l’enfant et chez l’adolescent hyperactif apparaît bonne, avec un recul de plus de deux ans d’exposition au traitement. S’agissant du traitement médicamenteux d’une affection chronique destiné à une population pédiatrique, la mise en place d’une surveillance des fonctions cardio-vasculaires et de la croissance staturo-pondérale a été recommandée dès lors que le traitement est initié. CONCLUSION Le trouble déficit de l’attention/hyperactivité est une affection chronique, dont le retentissement fonctionnel peut persister jusqu’à l’âge adulte. Lorsque les symptômes du TDAH nécessitent un traitement médicamenteux, l’atomoxétine, nouveau médicament non psychostimulant et non dérivé amphétaminique, constitue donc une véritable alternative thérapeutique chez l’enfant (de 6 ans et plus) et de l’adolescent, en association à une prise en charge multimodale. Les résultats de l’ensemble des études à court terme et à long terme sont convergents et robustes et montrent que le traitement par l’atomoxétine entraîne une atténuation significative et durable des symptômes du TDAH avec un maintien de l’efficacité à un an chez près de 80 % des patients. Ils permettent de mettre en évidence une meilleure adaptation comportementale de l’enfant dans ses différents cadres de vie (à la maison, en milieu scolaire, dans ses interactions avec les pairs), du fait de son efficacité couvrant le soir et la nuit jusqu’au lendemain matin. En plus de son efficacité chez les patients présentant une hyperactivité isolée, des données préliminaires montrent que l’atomoxétine serait aussi efficace chez certains patients hyperactifs présentant des tics chroniques moteurs, un trouble oppositionnel ou des troubles de l’humeur. La tolérance de l’atomoxétine est jugée bonne chez la plupart des patients. Les effets secondaires le plus souvent rapportés comportent des troubles digestifs et une baisse de l’appétit. Ils sont le plus souvent transitoires et n’ont pas entraîné de retentissement significatif sur l’évolution staturo-pondérale des enfants traités, avec un recul de plus de deux ans de traitement sur les courbes de croissance. C’est à présent l’utilisation du produit en situation réelle de prescription et l’expérience du produit acquise par les cliniciens qui permettront d’en affiner les indications selon 627
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les différents profils de patients et, finalement, de définir la place qui convient à l’atomoxétine au sein de la stratégie thérapeutique du TDAH.
Références 1. ALLEN AJ, RM KURLAN, COFFEY BJ et al. Atomoxetine treatment in children with ADHD and comorbid tics disorders. Neurology 2005 ; 65 : 1941-9. 2. ALLEN AJ, WERNICKE JF, DUNN D et al. Safety and efficacy of atomoxetine in pediatric CYP 2D6 extensive vs poor metabolizers. Biol Psychiatry 2001 ; 51 (Suppl 8) : 7S. 3. THE AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION. Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, 4th edition (DSM IV), Washington DC, American Psychiatric Association, 1994. Tr fr, Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux. Paris : Masson, 1996. 4. READ HA, BANGS ME, LING J et al. Review of hepatic events associated with atomoxetine treatment for ADHD. AACAP 2005, october 18-23, Toronto, Canada, Abstact B48 : 132. 5. BIEDERMAN J, SPENCER T. Attention deficit hyperactivity disorder as a noradrenergic disorder. Biol Psychiatry 1999 ; 46 : 1234-42. 6. BOUVARD M, LE HEUZEY MF, MOUREN SIMEONI MC. L’hyperactivité de l’enfance à l’âge adulte. Coll Conduites. Paris : Doin, 2002. 7. BRACONNIER A. L’hyperactivité après l’âge de 15 ans. Communication au cours de la réunion : L’hyperactivité en question. Faculté de Médecine Necker, 26 septembre 2003. 8. BUITELLAR JK, MICHELSON D, DANCKAERTS M et al. Continued atomoxetine in pediatric patients with attention-deficit/hyperactivity disorder after 1 year of treatment [Abstract]. Présenté à l’ACAP (American Academy of Child and Adolescent Psychiatry), Washington DC, 19-24 octobre 2004. 9. BUITELAAR JK, MONTGOMERY SA, VAN ZWIETEN-BOOT BJ. On behalf of the Consensus Committee : attention deficit hyperactivity disorder : guidelines for investigating efficacy of pharmacological intervention. Eur Neuropsychopharmacol 2003 ; 13 : 297-304. 10. BYMASTER FP, KATNER JS, NELSON DL et al. Atomoxetine increases extracellular levels of norepinephrine and dopamine in prefrontal cortex of rat : a potential mechanism for efficacy in attention deficit/hyperactivity disorder. Neurosychopharmacology 2002 ; 27 : 699-711. 11. CONNERS CK, SITARENIOS G, PARKER J et al. The revised Conners Parent Rating Scale (CPRS-R) factor structure, reliability and criterion validity. J Abnorm Child Psychol 1998 ; 26 : 257-68. 12. DUPAUL GJ, POWER TJ, ANASTOPOULOS AD et al. ADHD rating scale-IV : checklists, norms and clinical interpretations. New York : Guilford, 1998. 13. EXPERTISE COLLECTIVE DE L’INSERM. Troubles mentaux. Dépistage et prévention chez l’enfant et l’adolescent. Inserm, 2002. 14. FARAONE SV. Understanding the effect size of ADHD medications : implications for clinical care. Medscape Psychiatr Ment Health 2003 ; 8. www.medscape.com 15. GUY W. ECDEU assessment manual for psychopharmacology, revised. US dept Health, Education and Welfare publication (ADM) 76-338. Bethesda, Md : National Institute of Mental Health, 1976. 16. HAZELL P, ZHANG S, WOLANCZYK T et al. Comorbid oppositional defiant disorder and the risk of relapse during 9 months of atomoxetine treatment for attention deficit/hyperactivity disorder. Eur Child Adolesc Psychiatry 2006 ; 15 (2) : 105-6. 17. HEIL SH, HOLMES HW, BICKEL WK et al. Comparison of the subjective, physiological and psychomotor effects of atomoxetine and methylphenidate in light users. Drug Alcohol Depend 2002 ; 67 : 149-56. 18. KELSEY DK, SUMMER CR, CASAT CD et al. Once-daily atomoxetine treatment for children with attention deficit hyperactivity disorder, including an assessment of evening and morning behavior : a double blind placebo controlled trial. Pediatrics 2004 ; 114 : E1-E8.
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L’Encéphale, 2007 ; 33 : 621-8, cahier 1
19. KRATOCHVIL CJ, WILENS TE, GREENHILL LL et al. Effects of long-term atomoxetine treatment for young children with attentiondeficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry (sous presse). 20. KRATOCHVIL CJ, WILENS TE, GREENHILL LL et al. Effect of long term atomoxetine treatment for young children with ADHD [Abstract]. Présenté à l’APA (American Psychiatric Academy), New-York, NY, 1-6 mai 2004. 21. KRATOCHVIL CJ, HEILIGENSTEIN JH, DITTMANN R et al. Atomoxetine and methylphenidate treatment in children with ADHD : a prospective, randomized, open-label trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002 ; 41 (7) : 776-84. 22. KUTCHER S, AMAN M, BROOKS S et al. International consensus statement on attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and disruptive behaviour disorder (DBDs) : clinical implications and treatment practice suggestions. Eur Neuropsychopharmacol 2004 ; 14 : 11-28. 23. LANDGRAF JM, MAIUNSELL E, SPEECHLEY KN et al. CanadianFrench, German and UK versions of the Child Heath Questionnaire : methodology and preliminary item scaling results. Qual Life Res 1998 ; 7 : 433-45. 24. MICHELSON D, BUITELAAR JK, DANCKAERTS M et al. Relapse prevention in pediatric patients with ADHD treated with atomoxetine : a randomized double-blind placebo-controlled study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004 ; 43 : 896-904. 25. MICHELSON D, ALLEN AJ, BUSNER J et al. Once-daily atomoxetine treatment for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder : a randomized, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2002 ; 159 : 1896-1901. 26. MICHELSON D, FARIES D, WERNICKE J et al. Atomoxetine ADHD Study Group. Atomoxetine in the treatment of children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder : a randomized, placebo-controlled, dose-response study. Pediatrics 2001 ; 108 : E83. 27. ORGANISATION MONDIALE DE LA SANTÉ. Classification internationale des troubles mentaux et des troubles du comportement. CIM-10/ICD-10. Descriptions cliniques et directives pour le diagnostic. Paris : Masson, 1993. 28. SPENCER T, HEILIGENSTEIN JH, BIEDERMAN J et al. Results from 2 proof-of-concept, placebo-controlled studies of atomoxetine in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Clin Psychiatry 2002 ; 63 : 1140-7. 29. SPENCER T, BIEDERMAN J, HEILIGENSTEIN J et al. An openlabel, dose-ranging study of atomoxetine in children with attention deficit hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2001 ; 11 : 251-65. 30. SPENCER TJ, NEWCORN JH, KRATOCHVIL CJ et al. Effects of atomoxetine on growh after 2-year treatment among pediatric patients with attention deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics 2005 ; 116 (1) : e74-80. 31. STAHL SM. Neurotransmission of cognition : part 2. Selective NRIs are smart drugs : exploiting regionally selective actions on both dopamine and norepinephrine to enhance cognition. J Clin Psychiatry 2003 ; 64 : 110-1. 32. WEISS M, TANNOCK R, KRATOCHVIL C et al. Placebo-controlled study of once daily atomoxetine in the school setting [Abstract]. Présenté à l’AACAP (American Academy of Child and Adolescent Psychiatry), 14-19 octobre 2003. 33. WERNICKE J, FARIES D, GIROD D et al. Cardiovascular effects of atomoxetine in children, adolescents, and adults. Drug Saf 2003 ; 26 : 729-40. 34. WERNICKE JF, KRATOCHVIL CJ. Safety profile of atomoxetine in the treatment of children and adolescents with ADHD. J Clin Psychiatry 2002 ; 63 (Suppl 12) : 50-5. 35. WILENS TE, NEWCORN JH, KRATOCHVIL CJ et al. Long term treatment with atomoxetine in adolescents with ADHD [Abstract]. Présenté à l’APA (American Psychiatric Academy), New-York, NY, 1-6 mai 2004. 36. WITCHER JW, LONG A, SMITH B et al. Atomoxetine pharmacokinetics in children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder. Child Adolesc Psychopharmacol 2003 ; 13 : 53-63.