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Le futur des anxiolytiques
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L’Encéphale (2008) Supplément 1, S3–S7
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Le futur des anxiolytiques O. Blin Centre de Pharmacologie Clinique et d’Évaluations Thérapeutiques, CHU Timone, 13885 Marseille cedex 5
MOTS CLÉS Anxiolytiques, GABA, Recherche, Pharmacovigilance
Résumé Tant en France qu’à l’étranger, la prescription des anxiolytiques benzodiazépiniques fait actuellement l’objet d’un large débat. En effet, le constat est que le ratio efficacité/tolérance à court terme n’est pas satisfaisant ainsi que leur prescription à long terme. Les effets secondaires des benzodiazépines sont principalement les troubles de la vigilance et l’altération des fonctions cognitives (mémoire, performances psychomotrices, conduite automobile). Ces effets délétères sont potentiellement responsables, en particulier chez le sujet âgé, d’un risque plus élevé de fractures du col du fémur d’une part et d’une augmentation du risque de démences d’autre part comme en témoignent les résultats de l’étude PAQUID. Les données IMS-EPPM [3] montrent clairement les problèmes posés par l’utilisation des benzodiazépines en France : durée moyenne de l’ordonnance élevée (entre 39 et 50 jours), forte proportion de renouvellement reflétant le potentiel de pharmacodépendance, large utilisation en co-prescription avec d’autres anxiolytiques, avec des antidépresseurs et avec des hypnotiques. Des alternatives sont donc indispensables à proposer, dans la population générale, et notamment chez les personnes âgées. Parmi celles-ci, les principaux médicaments à effet attendu anxiolytique sont l’étifoxine, l’hydroxyzine et la buspirone. L’étifoxine est un anxiolytique non benzodiazépinique qui a fait l’objet d’un programme de recherche clinique dans le Trouble de l’Adaptation avec Anxiété (TAA). Les études de tolérance montrent une bonne sécurité d’emploi, ainsi que le respect des fonctions cognitives et de la vigilance. Par ailleurs, le résumé des caractéristiques du produit mentionne l’absence de syndrome de sevrage à l’arrêt et l’absence de pharmacodépendance. Le futur des anxiolytiques passe par le développement de nouvelles molécules. Diverses pistes de recherche sont actuellement en cours et concernent les agonistes GABAA, les agonistes 5-HT1A, les antagonistes 5-HT1B et les agonistes béta-3 adrénergiques ; enfin, d’autres travaux portent plus spécifiquement sur certaines sous-unités du récepteur GABAA permettant ainsi la discrimination entre les différents effets cliniques (anxiolytique, sédatif, myorelaxant, anticonvulsivant…). Toutefois, le développement clinique des médicaments dans l’anxiété généralisée reste difficile comptetenu de la définition même de la maladie, du fort taux de placebo-répondeurs et des limites des méthodes d’évaluation (les échelles cliniques étant souvent validées sur la base de leur sensibilité aux benzodiazépines). Devant ces limites, d’autres voies de recherche sont imaginables dans le but de déterminer le potentiel thérapeutique de nouveaux anxiolytiques tels que l’imagerie fonctionnelle permettant de caractériser précisément les régions du cerveau sur lesquelles la molécule est susceptible d’agir.
* Auteur correspondant. E-mail : [email protected] L’auteur a déclaré des conflits d’intérêts. © L’Encéphale, Paris, 2008. Tous droits réservés.
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O. Blin
KEYWORDS Anxiolytics, GABA, Research, Phamacovigilance
Abstract The prescription of benzodiazepine anxiolytics is currently under broad debate both in France and in other countries. It is noted that their short term efficacy/safety ratio and their long term prescription are unsatisfactory. The main side effects of the benzodiazepines are problems with awareness and reduced cognitive functions (memory, psychomotor performances, driving). As shown by the results of the PAQUID study, these adverse effects are potentially responsible, particularly in the elderly, firstly for a higher risk of fractured neck of femur and secondly for increased risk of dementia. IMS-EPPM data [3] clearly illustrate the problems posed by the use of the benzodiazepines in France : long average prescription time (between 39 and 50 days), high renewal rate reflecting potential for drug dependency, widespread use in co-prescription with other anxiolytics, antidepressants and hypnotics. It is therefore essential to offer alternatives in the general population, and particularly in the elderly. Of these, the main medications with expected anxiolytic effect are etifoxine, hydroxyzine and buspirone. Etifoxine is a non-benzodiazepine anxiolytic which has undergone a clinical research programme in Adaptation Disorder with Anxiety (ADA). Tolerability studies showed it to offer good safety of use, also with preservation of cognitive functions and awareness. In addition the Summary of Product Characteristics mentions lack of a withdrawal syndrome when it is stopped, and no drug dependancy. The future for the anxiolytics involves the development of new molecules. Various avenues of research are currently ongoing involving the GABAA agonists, the 5-HT1A agonists, the 5-HT1B antagonists and the beta-3 adrenergic agonists ; finally, other work is based more specifically on specific sub-units of the GABAA receptor, enabling discrimination between the different clinical effects (anxiolytic, sedative, myorelaxant, anticonvulsant…). However, the clinical development of medications in generalised anxiety remains difficult in view of the very definition of the disorder, the high rate of placebo-responders and limitations of the evaluation methods (clinical scales are often validated on the basis of their sensitivity to the benzodiazepines). Faced with these limitations, other avenues of research can be imagined in order to establish the therapeutic potential of new anxiolytics, such as functional imaging, which can precisely characterise the regions of the brain on which the molecule is likely to act.
Plusieurs étapes fortes ont marqué le développement des anxiolytiques : la synthèse des barbituriques, puis celle des benzodiazépines, et enfin la mise en évidence de l’action anxiolytique des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. Cependant, le constat n’est pas aujourd’hui satisfaisant, tant en terme d’efficacité qu’en terme d’effets indésirables. Cette situation conduit légitimement à un questionnement très actuel sur la place et l’utilisation des anxiolytiques dans l’arsenal thérapeutique. Ce questionnement est mené tant en France qu’à l’étranger par les sociétés savantes, les agences de régulation et les autorités de santé. Ainsi, en France en particulier, des questions sont actuellement largement débattues par les autorités de tutelle (Ministère, Afssaps, HAS) concernant l’utilisation des anxiolytiques : quelle doit être leur fréquence d’utilisation ? Comment les positionner par rapport aux psychothérapies ? Comment développer et mettre à la disposition des médecins et des patients des produits possédant le meilleur rapport bénéfice/risque possible ? Le développement de nouveaux anxiolytiques se heurte par ailleurs à un environnement économique défavorable, situation paradoxale au regard à la fois du besoin et du manque de réponse adéquate. Dans le domaine des troubles anxieux, les prévisions sur la taille du marché industriel montrent une tendance constante à la baisse, avec un marché global qui passerait de 4,5 milliards de dollars en 2006 à 2,6 milliards de dollars en 2015. Cette diminution s’explique par l’effet des génériques et par le faible prix des benzodiazépines, qui restent un comparateur de référence. De plus, les voies de recherche sont en nombre limité (ce qui ne signifie pas pour autant qu’elles soient forcément stériles), freinées sur le plan intellectuel par la
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construction des modèles expérimentaux souvent fondés sur l’efficacité des benzodiazépines, molécules dont il convient de s’écarter. Le pipeline des produits en cours de développement dans l’anxiété est ainsi beaucoup moins fourni aujourd’hui que celui des médicaments de la dépression.
Pharmaco-épidémiologie des anxiolytiques La préoccupation la plus constante s’exprime au mieux par les données issues de la pharmacoépidémiologie. Prenons par exemple l’utilisation des psychotropes chez le sujet âgé, thème actuel d’une réflexion et de propositions d’actions concrètes. Alors que l’exposition aux inhibiteurs de la recapture de la sérotonine est relativement constante en fonction de l’âge, on observe un pic de prescription des anxiolytiques au-delà de 70 ans ; selon les études de l’Assurance Maladie en France, un tiers des consommateurs d’anxiolytiques seraient des consommateurs chroniques (plus de 4 prescriptions par an) dans cette tranche d’âge. Dans la population générale, à côté des benzodiazépines, représentant la part la plus importante de la consommation, les principaux médicaments à effet anxiolytique attendu sont l’étifoxine, l’hydroxyzine, le méprobamate et la buspirone [3]. La durée moyenne de traitement constatée avec les différents produits est comprise entre 39 et 50 jours avec les différentes benzodiazépines, elle est de 43 jours avec la buspirone, de 38 jours avec l’hydroxyzine, et de seulement 33 jours avec l’étifoxine. De même, la proportion
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Le futur des anxiolytiques des prescriptions de renouvellement par rapport aux primo-prescriptions est beaucoup plus élevée avec les benzodiazépines qu’avec l’étifoxine. Cet élément suggère ici l’importance de la prescription renouvelée des benzodiazépines, possiblement liée à la difficulté de leur arrêt et traduisant leur potentiel de pharmacodépendance. De plus, les benzodiazépines sont largement utilisées lors de co-prescription de psychotropes. La co-prescription d’autres anxiolytiques avec la buspirone est de 30 %, avec l’hydroxyzine de 18 %, et avec l’étifoxine de 13 %, tandis qu’elle est comprise entre 6,5 et 20,5 % avec les benzodiazépines ; de même, la co-prescription d’antidépresseurs avec la buspirone est de 36 %, avec l’hydroxyzine de 30 %, et avec l’étifoxine de seulement 24 %, tandis qu’elle est comprise entre 42 et 58 % avec les benzodiazépines (hormis avec le lorazepam, utilisé essentiellement comme hypnotique). Enfin, la co-prescription d’hypnotiques est comprise entre 15 % et 28 % avec les benzodiazépines elle est de 33 % avec la buspirone, de 16 % avec l’hydroxyzine, et de 12 % seulement avec l’étifoxine.
Pharmacovigilance Les problèmes de tolérance, effets secondaires et pharmacovigilance constituent le principal facteur limitant pour l’usage du méprobamate, des benzodiazépines, et des antidépresseurs prescrits dans la prise en charge des troubles anxieux. À titre d’exemple, et dans le domaine des hypnotiques, Glass [2] a effectué une méta-analyse de 24 études cliniques de médicaments hypnotiques versus placebo ou versus comparateur, incluant près de 2 500 sujets au total. Plus de la moitié recevait soit une benzodiazépine, soit un composé dit « Z ». La taille d’effet de l’amélioration de la qualité de sommeil n’était que de 0,14, celle de la diminution des réveils nocturnes de 0,63, et l’allongement moyen de la durée de sommeil total était de 25 mn. En revanche, les effets indésirables, quoique généralement peu graves à court terme, sont plus fréquents : effets cognitifs (odds ratio de 4,78) ; effets psychomoteurs (odds ratio de 2,25) ; effets rémanents (odds ratio de 3,82). Le rapport bénéfice/risque apparaît médiocre, puisque le NNT (number needed to treat) pour l’amélioration de la qualité de sommeil rapportée par les patients est de 13, chiffre relativement peu favorable, tandis que le NNH (number needed to harm) est de 6. L’un des principaux risques avec les benzodiazépines est celui de chutes, potentiellement génératrices de fractures du col du fémur, en particulier avec les benzodiazépines à demi-vie longue. Le risque de chute lié aux benzodiazépines serait ainsi multiplié par 4 environ, celui lié aux ISRS par 2 environ [11]. Les « composés Z » (zopiclone et zolpidem) semblent autant impliqués que les benzodiazépines et les autres hypnotiques sédatifs dans le risque d’effets indésirables chez les sujets âgés hospitalisés. Le risque d’effet indésirable associé à leur usage chez le sujet âgé est important [6].
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S5 Une étude de cohorte prospective canadienne [12], portant sur plus de 250 000 sujets de plus de 65 ans suivis en ambulatoire, montre qu’il n’y a pas de différence entre les composés selon la demi-vie, ni entre les benzodiazépines et les composés Z ; en revanche, le risque est lié à la dose.
Effets sur les fonctions cognitives De très nombreux travaux ont porté sur les effets délétères à court terme des benzodiazépines sur les fonctions cognitives : mémoire, performances psychomotrices, conduite automobile [1]. Des données plus récentes ont étudié les effets cognitifs d’une exposition chronique aux benzodiazépines dans les populations de sujets âgés révélant un risque de détérioration sur les scores du MMS et de 2 tests d’attention chez les utilisateurs chroniques en comparaison des non utilisateurs [9]. Malgré les difficultés d’interprétation des données du fait de la polyconsommation et des switchs entre produits, les résultats de l’étude PAQUID sur les liens entre benzodiazépines et démence suggèrent que le risque de démence est augmenté chez les sujets âgés traités de façon chronique par benzodiazépines [4]. Ces résultats méritent d’être confirmés, car non systématiquement retrouvés lors des études publiées [13].
L’étifoxine L’étifoxine est un anxiolytique non benzodiazépinique (chlorhydrate de 2-éthylamino-6-chloro-4-méthyl-4-phényl-4H-3,1-benzoxazine) (Fig. 1), qui a en France une indication dans les « manifestations psychosomatiques de l’anxiété, telles que dystonies neurovégétatives à expression cardiovasculaire ». Le cadre clinique du DSM-IV qui se rapproche le plus de cette indication est le Trouble de l’Adaptation avec Anxiété (TAA). Mis sur le marché en 1981, il a été acquis en 1994 par Biocodex, qui a mené de 1995 à 2006 un programme de recherche clinique et pharmacologique. Les études de tolérance montrent une bonne sécurité d’emploi jusqu’à la dose maximale tolérée chez le volontaire sain. Ces études ont ainsi montré une très bonne tolérance clinique et biologique jusqu’à 1 500 mg (30 gélules),
H N
N
CH2CH3
O Cl
CH3
Figure 1 Structure chimique de l’étifoxine.
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avec seulement six évènements indésirables mineurs n’empêchant pas la poursuite de l’étude [à 400 mg : céphalées (n = 1), nausées (n = 1) ; à 1 200 mg : somnolence (n = 2) ; à 1 500 mg : céphalées (n = 1), hypotension sans bradycardie après un prélèvement (n = 1)] (Étude de la Dose Maximale Tolérée chez le volontaire sain, Aster). De plus, d’autres études ont mis en évidence une absence d’impact sur les fonctions cognitives et la vigilance [7], alors que l’absence de syndrome de sevrage à l’arrêt (dossier AMM) et l’absence de pharmacodépendance (dossier AMM) sont notées dans le résumé des caractéristiques du produit.
Les anxiolytiques en développement Nous ne nous attarderons pas sur le développement de différentes voies d’administration des benzodiazépines comme les formes en pulvérisation nasale ou buccale de l’alprazolam, dont l’apport en termes de rapport bénéfice/ risque est douteux. Diverses pistes de recherche, relativement classiques, conduisent actuellement à des produits en cours de développement : agonistes 5-HT1A, antagonistes 5-HT1B, agonistes GABAA, agonistes béta-3 adrénergiques, antagonistes NK-1. La pregabaline, analogue du GABA, présente un profil de bonne efficacité et d’acceptabilité similaire ou légèrement plus favorable que celui des benzodiazépines, avec une action rapide, et a obtenu en 2006 une AMM européenne dans le traitement du trouble anxieux généralisé chez l’adulte [8]. La tiagabine, en revanche, entraîne un risque important de comitialité, et ne semble pas être en mesure d’obtenir une indication dans l’anxiété généralisée. L’AC-5216, agoniste des récepteurs mitochondriaux aux benzodiazépines découvert par Dainippon et développé par Novartis, favorise la production de neurostéroïdes, qui agissent sur les récepteurs GABAA. D’autres travaux portent sur la recherche de produits agissant plus spécifiquement sur certaines sous-unités du récepteur GABAA, permettant ainsi de discriminer entre les différents effets cliniques (anxiolytique, sédatif, myorelaxant, anticonvulsivant…). Ces aspects sont développés par ailleurs dans ce numéro. Des agonistes 5-HT1A, comme l’ozemozotan (agoniste partiel), ou des produits agonistes 5-HT1A et antagonistes 5-HT2 sont également développés, mais ils ne semblent pas présenter un potentiel thérapeutique supérieur à celui de la buspirone. D’autres produits font appel à de nouveaux mécanismes d’action, comme le SR-58611, agoniste hautement sélectif des adrénorécepteurs beta-3 qui pourrait être utile dans l’anxiété généralisée ; le casopitant et le vestipitant, antagonistes NK-1 ; ou le LY6860017, bloqueur de l’action de la substance P sur le récepteur NK-1. Des stratégies hormonales peuvent par exemple consister à associer deux substances, comme la drospirenone et l’éthinyl-estradiol, ou comme le levonorgestrel et l’ethinyl-estradiol. À plus long terme, des recherches sont menées sur d’autres substances ; la secrétine humaine de synthèse, les
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antagonistes du CRF, les IMAO, des antagonistes des CCK, des inhibiteurs de la PDE2, des inhibiteurs de la FAAH (principale enzyme impliquée dans le métabolisme de l’anandamide, cannabinoïde endogène).
Le développement clinique Le développement clinique des médicaments dans l’anxiété généralisée est difficile, nombre d’études réalisées avec des molécules d’efficacité éprouvée se révèlent non conclusives voire négatives. Outre les problèmes de définition même de la maladie, des critères d’inclusion et de non inclusion, le fort taux de placebo-réponse, un point particulier doit être souligné : celui des limites des méthodes d’évaluation. Les échelles cliniques qualifiées souvent plus par l’usage que par leur validation méthodologique, l’ont été essentiellement sur la base de leur sensibilité aux benzodiazépines, insistant sur la composante anxieuse somatique et psychique. Le risque donc de ne considérer comme efficace à l’aide de ces échelles que des molécules de profil identique à celui des benzodiazépines est donc élevé. Devant les limites des échelles cliniques, d’autres voies de recherche peuvent être imaginées pour déterminer le potentiel thérapeutique de molécules dans l’anxiété. L’imagerie fonctionnelle (IRM-f) peut ainsi contribuer aux recherches, en montrant dans quelles parties du cerveau un composé agit, à quelles doses il entraîne des modifications dans le cerveau, et si un nouveau composé agit de la même manière sur le cerveau qu’un produit connu ; en revanche, ces études ne permettent pas de préciser des spécificités chimiques, ou de caractériser les facteurs biologiques impliqués dans les modifications cérébrales [10]. Enfin, la place du traitement médicamenteux dans la prise en charge globale de l’anxiété mérite toujours d’être évaluée et constamment réévaluée. Et comme dirait Cioran, il faut « conserver au doute le double privilège de l’anxiété et du sourire… ».
Références [1] Curran HV. Tranquillising memories : a review of the effects of benzodiazepines on human memory. Biol Psychol 1986 Oct ; 23 (2) : 179-213. [2] Glass J, Lanctôt KL, Herrmann N et al. Sedative hypnotics in older people with insomnia : meta-analysis of risks and benefits. BMJ. 2005 Nov 19 ; 331 (7526) : 1169. Epub 2005 Nov 11. [3] IMS-EPPM : panel annuel glissant. Hiver 2005-2006. [4] Lagnaoui R et al. Benzodiazepine use and risk of dementia : a nested case-control study. J Clin Epidemiol 2002, 55 : 314-8. [5] Leipzig RM, Cumming RG, Tinetti ME. Drugs and falls in older people : a systematic review and meta-analysis : I. Psychotropic drugs. J Am Geriatr Soc 1999 ; 47 : 30-9. [6] Mahoney JE, Webb MJ, Gray SL. Zolpidem prescribing and adverse drug reactions in hospitalized general medicine patients at a Veterans Affairs hospital. Am J Geriatr Pharmacother 2004 Mar ; 2 (1) : 66-74. [7] Micallef J, Soubrouillard C, Guet F et al. A double blind parallel group placebo controlled comparison of sedative and mnesic
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Le futur des anxiolytiques effects of etifoxine and lorazepam in healthy subjects [corrected]. Fundam Clin Pharmacol. 2001 Jun ; 15 (3) : 209-16. [8] Owen RT. Pregabalin : its efficacy, safety and tolerability profile in generalized anxiety. Drugs Today (Barc). 2007 Sep ; 43 (9) : 601-10. [9] Paterniti S et al. Long-term benzodiazepine use and cognitive decline in the elderly : the Epidemiology of Vascular Aging Study. J Clin Psychopharmacol 2002, 22 : 285-93. [10] Paulus MP, Stein MB. Role of functional magnetic resonance imaging in drug discovery. Neuropsychol Rev 2007 Jun ; 17 (2) : 179-88. Epub 2007 Apr 10.
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S7 [11] Souchet et al. Drug related falls : a study in the French Pharmacovigilance database. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2005 ; 14:11-6. [12] Tamblyn R, Abrahamowicz M, du Berger R et al. A 5-year prospective assessment of the risk associated with individual benzodiazepines and doses in new elderly users. J Am Geriatr Soc 2005 Feb ; 53 (2) : 233-41. [13] Verdoux H, Lagnaoui R, Begaud B. Is benzodiazepine use a risk factor for cognitive decline and dementia ? A literature review of epidemiological studies. Psychol Med 2005 Mar ; 35 (3) : 307-15.
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Le futur des anxiolytiques O. Blin Centre de Pharmacologie Clinique et d’Évaluations Thérapeutiques, CHU Timone, 13885 Marseille cedex 5
MOTS CLÉS Anxiolytiques, GABA, Recherche, Pharmacovigilance
Résumé Tant en France qu’à l’étranger, la prescription des anxiolytiques benzodiazépiniques fait actuellement l’objet d’un large débat. En effet, le constat est que le ratio efficacité/tolérance à court terme n’est pas satisfaisant ainsi que leur prescription à long terme. Les effets secondaires des benzodiazépines sont principalement les troubles de la vigilance et l’altération des fonctions cognitives (mémoire, performances psychomotrices, conduite automobile). Ces effets délétères sont potentiellement responsables, en particulier chez le sujet âgé, d’un risque plus élevé de fractures du col du fémur d’une part et d’une augmentation du risque de démences d’autre part comme en témoignent les résultats de l’étude PAQUID. Les données IMS-EPPM [3] montrent clairement les problèmes posés par l’utilisation des benzodiazépines en France : durée moyenne de l’ordonnance élevée (entre 39 et 50 jours), forte proportion de renouvellement reflétant le potentiel de pharmacodépendance, large utilisation en co-prescription avec d’autres anxiolytiques, avec des antidépresseurs et avec des hypnotiques. Des alternatives sont donc indispensables à proposer, dans la population générale, et notamment chez les personnes âgées. Parmi celles-ci, les principaux médicaments à effet attendu anxiolytique sont l’étifoxine, l’hydroxyzine et la buspirone. L’étifoxine est un anxiolytique non benzodiazépinique qui a fait l’objet d’un programme de recherche clinique dans le Trouble de l’Adaptation avec Anxiété (TAA). Les études de tolérance montrent une bonne sécurité d’emploi, ainsi que le respect des fonctions cognitives et de la vigilance. Par ailleurs, le résumé des caractéristiques du produit mentionne l’absence de syndrome de sevrage à l’arrêt et l’absence de pharmacodépendance. Le futur des anxiolytiques passe par le développement de nouvelles molécules. Diverses pistes de recherche sont actuellement en cours et concernent les agonistes GABAA, les agonistes 5-HT1A, les antagonistes 5-HT1B et les agonistes béta-3 adrénergiques ; enfin, d’autres travaux portent plus spécifiquement sur certaines sous-unités du récepteur GABAA permettant ainsi la discrimination entre les différents effets cliniques (anxiolytique, sédatif, myorelaxant, anticonvulsivant…). Toutefois, le développement clinique des médicaments dans l’anxiété généralisée reste difficile comptetenu de la définition même de la maladie, du fort taux de placebo-répondeurs et des limites des méthodes d’évaluation (les échelles cliniques étant souvent validées sur la base de leur sensibilité aux benzodiazépines). Devant ces limites, d’autres voies de recherche sont imaginables dans le but de déterminer le potentiel thérapeutique de nouveaux anxiolytiques tels que l’imagerie fonctionnelle permettant de caractériser précisément les régions du cerveau sur lesquelles la molécule est susceptible d’agir.
* Auteur correspondant. E-mail : [email protected] L’auteur a déclaré des conflits d’intérêts. © L’Encéphale, Paris, 2008. Tous droits réservés.
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KEYWORDS Anxiolytics, GABA, Research, Phamacovigilance
Abstract The prescription of benzodiazepine anxiolytics is currently under broad debate both in France and in other countries. It is noted that their short term efficacy/safety ratio and their long term prescription are unsatisfactory. The main side effects of the benzodiazepines are problems with awareness and reduced cognitive functions (memory, psychomotor performances, driving). As shown by the results of the PAQUID study, these adverse effects are potentially responsible, particularly in the elderly, firstly for a higher risk of fractured neck of femur and secondly for increased risk of dementia. IMS-EPPM data [3] clearly illustrate the problems posed by the use of the benzodiazepines in France : long average prescription time (between 39 and 50 days), high renewal rate reflecting potential for drug dependency, widespread use in co-prescription with other anxiolytics, antidepressants and hypnotics. It is therefore essential to offer alternatives in the general population, and particularly in the elderly. Of these, the main medications with expected anxiolytic effect are etifoxine, hydroxyzine and buspirone. Etifoxine is a non-benzodiazepine anxiolytic which has undergone a clinical research programme in Adaptation Disorder with Anxiety (ADA). Tolerability studies showed it to offer good safety of use, also with preservation of cognitive functions and awareness. In addition the Summary of Product Characteristics mentions lack of a withdrawal syndrome when it is stopped, and no drug dependancy. The future for the anxiolytics involves the development of new molecules. Various avenues of research are currently ongoing involving the GABAA agonists, the 5-HT1A agonists, the 5-HT1B antagonists and the beta-3 adrenergic agonists ; finally, other work is based more specifically on specific sub-units of the GABAA receptor, enabling discrimination between the different clinical effects (anxiolytic, sedative, myorelaxant, anticonvulsant…). However, the clinical development of medications in generalised anxiety remains difficult in view of the very definition of the disorder, the high rate of placebo-responders and limitations of the evaluation methods (clinical scales are often validated on the basis of their sensitivity to the benzodiazepines). Faced with these limitations, other avenues of research can be imagined in order to establish the therapeutic potential of new anxiolytics, such as functional imaging, which can precisely characterise the regions of the brain on which the molecule is likely to act.
Plusieurs étapes fortes ont marqué le développement des anxiolytiques : la synthèse des barbituriques, puis celle des benzodiazépines, et enfin la mise en évidence de l’action anxiolytique des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. Cependant, le constat n’est pas aujourd’hui satisfaisant, tant en terme d’efficacité qu’en terme d’effets indésirables. Cette situation conduit légitimement à un questionnement très actuel sur la place et l’utilisation des anxiolytiques dans l’arsenal thérapeutique. Ce questionnement est mené tant en France qu’à l’étranger par les sociétés savantes, les agences de régulation et les autorités de santé. Ainsi, en France en particulier, des questions sont actuellement largement débattues par les autorités de tutelle (Ministère, Afssaps, HAS) concernant l’utilisation des anxiolytiques : quelle doit être leur fréquence d’utilisation ? Comment les positionner par rapport aux psychothérapies ? Comment développer et mettre à la disposition des médecins et des patients des produits possédant le meilleur rapport bénéfice/risque possible ? Le développement de nouveaux anxiolytiques se heurte par ailleurs à un environnement économique défavorable, situation paradoxale au regard à la fois du besoin et du manque de réponse adéquate. Dans le domaine des troubles anxieux, les prévisions sur la taille du marché industriel montrent une tendance constante à la baisse, avec un marché global qui passerait de 4,5 milliards de dollars en 2006 à 2,6 milliards de dollars en 2015. Cette diminution s’explique par l’effet des génériques et par le faible prix des benzodiazépines, qui restent un comparateur de référence. De plus, les voies de recherche sont en nombre limité (ce qui ne signifie pas pour autant qu’elles soient forcément stériles), freinées sur le plan intellectuel par la
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construction des modèles expérimentaux souvent fondés sur l’efficacité des benzodiazépines, molécules dont il convient de s’écarter. Le pipeline des produits en cours de développement dans l’anxiété est ainsi beaucoup moins fourni aujourd’hui que celui des médicaments de la dépression.
Pharmaco-épidémiologie des anxiolytiques La préoccupation la plus constante s’exprime au mieux par les données issues de la pharmacoépidémiologie. Prenons par exemple l’utilisation des psychotropes chez le sujet âgé, thème actuel d’une réflexion et de propositions d’actions concrètes. Alors que l’exposition aux inhibiteurs de la recapture de la sérotonine est relativement constante en fonction de l’âge, on observe un pic de prescription des anxiolytiques au-delà de 70 ans ; selon les études de l’Assurance Maladie en France, un tiers des consommateurs d’anxiolytiques seraient des consommateurs chroniques (plus de 4 prescriptions par an) dans cette tranche d’âge. Dans la population générale, à côté des benzodiazépines, représentant la part la plus importante de la consommation, les principaux médicaments à effet anxiolytique attendu sont l’étifoxine, l’hydroxyzine, le méprobamate et la buspirone [3]. La durée moyenne de traitement constatée avec les différents produits est comprise entre 39 et 50 jours avec les différentes benzodiazépines, elle est de 43 jours avec la buspirone, de 38 jours avec l’hydroxyzine, et de seulement 33 jours avec l’étifoxine. De même, la proportion
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Le futur des anxiolytiques des prescriptions de renouvellement par rapport aux primo-prescriptions est beaucoup plus élevée avec les benzodiazépines qu’avec l’étifoxine. Cet élément suggère ici l’importance de la prescription renouvelée des benzodiazépines, possiblement liée à la difficulté de leur arrêt et traduisant leur potentiel de pharmacodépendance. De plus, les benzodiazépines sont largement utilisées lors de co-prescription de psychotropes. La co-prescription d’autres anxiolytiques avec la buspirone est de 30 %, avec l’hydroxyzine de 18 %, et avec l’étifoxine de 13 %, tandis qu’elle est comprise entre 6,5 et 20,5 % avec les benzodiazépines ; de même, la co-prescription d’antidépresseurs avec la buspirone est de 36 %, avec l’hydroxyzine de 30 %, et avec l’étifoxine de seulement 24 %, tandis qu’elle est comprise entre 42 et 58 % avec les benzodiazépines (hormis avec le lorazepam, utilisé essentiellement comme hypnotique). Enfin, la co-prescription d’hypnotiques est comprise entre 15 % et 28 % avec les benzodiazépines elle est de 33 % avec la buspirone, de 16 % avec l’hydroxyzine, et de 12 % seulement avec l’étifoxine.
Pharmacovigilance Les problèmes de tolérance, effets secondaires et pharmacovigilance constituent le principal facteur limitant pour l’usage du méprobamate, des benzodiazépines, et des antidépresseurs prescrits dans la prise en charge des troubles anxieux. À titre d’exemple, et dans le domaine des hypnotiques, Glass [2] a effectué une méta-analyse de 24 études cliniques de médicaments hypnotiques versus placebo ou versus comparateur, incluant près de 2 500 sujets au total. Plus de la moitié recevait soit une benzodiazépine, soit un composé dit « Z ». La taille d’effet de l’amélioration de la qualité de sommeil n’était que de 0,14, celle de la diminution des réveils nocturnes de 0,63, et l’allongement moyen de la durée de sommeil total était de 25 mn. En revanche, les effets indésirables, quoique généralement peu graves à court terme, sont plus fréquents : effets cognitifs (odds ratio de 4,78) ; effets psychomoteurs (odds ratio de 2,25) ; effets rémanents (odds ratio de 3,82). Le rapport bénéfice/risque apparaît médiocre, puisque le NNT (number needed to treat) pour l’amélioration de la qualité de sommeil rapportée par les patients est de 13, chiffre relativement peu favorable, tandis que le NNH (number needed to harm) est de 6. L’un des principaux risques avec les benzodiazépines est celui de chutes, potentiellement génératrices de fractures du col du fémur, en particulier avec les benzodiazépines à demi-vie longue. Le risque de chute lié aux benzodiazépines serait ainsi multiplié par 4 environ, celui lié aux ISRS par 2 environ [11]. Les « composés Z » (zopiclone et zolpidem) semblent autant impliqués que les benzodiazépines et les autres hypnotiques sédatifs dans le risque d’effets indésirables chez les sujets âgés hospitalisés. Le risque d’effet indésirable associé à leur usage chez le sujet âgé est important [6].
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S5 Une étude de cohorte prospective canadienne [12], portant sur plus de 250 000 sujets de plus de 65 ans suivis en ambulatoire, montre qu’il n’y a pas de différence entre les composés selon la demi-vie, ni entre les benzodiazépines et les composés Z ; en revanche, le risque est lié à la dose.
Effets sur les fonctions cognitives De très nombreux travaux ont porté sur les effets délétères à court terme des benzodiazépines sur les fonctions cognitives : mémoire, performances psychomotrices, conduite automobile [1]. Des données plus récentes ont étudié les effets cognitifs d’une exposition chronique aux benzodiazépines dans les populations de sujets âgés révélant un risque de détérioration sur les scores du MMS et de 2 tests d’attention chez les utilisateurs chroniques en comparaison des non utilisateurs [9]. Malgré les difficultés d’interprétation des données du fait de la polyconsommation et des switchs entre produits, les résultats de l’étude PAQUID sur les liens entre benzodiazépines et démence suggèrent que le risque de démence est augmenté chez les sujets âgés traités de façon chronique par benzodiazépines [4]. Ces résultats méritent d’être confirmés, car non systématiquement retrouvés lors des études publiées [13].
L’étifoxine L’étifoxine est un anxiolytique non benzodiazépinique (chlorhydrate de 2-éthylamino-6-chloro-4-méthyl-4-phényl-4H-3,1-benzoxazine) (Fig. 1), qui a en France une indication dans les « manifestations psychosomatiques de l’anxiété, telles que dystonies neurovégétatives à expression cardiovasculaire ». Le cadre clinique du DSM-IV qui se rapproche le plus de cette indication est le Trouble de l’Adaptation avec Anxiété (TAA). Mis sur le marché en 1981, il a été acquis en 1994 par Biocodex, qui a mené de 1995 à 2006 un programme de recherche clinique et pharmacologique. Les études de tolérance montrent une bonne sécurité d’emploi jusqu’à la dose maximale tolérée chez le volontaire sain. Ces études ont ainsi montré une très bonne tolérance clinique et biologique jusqu’à 1 500 mg (30 gélules),
H N
N
CH2CH3
O Cl
CH3
Figure 1 Structure chimique de l’étifoxine.
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avec seulement six évènements indésirables mineurs n’empêchant pas la poursuite de l’étude [à 400 mg : céphalées (n = 1), nausées (n = 1) ; à 1 200 mg : somnolence (n = 2) ; à 1 500 mg : céphalées (n = 1), hypotension sans bradycardie après un prélèvement (n = 1)] (Étude de la Dose Maximale Tolérée chez le volontaire sain, Aster). De plus, d’autres études ont mis en évidence une absence d’impact sur les fonctions cognitives et la vigilance [7], alors que l’absence de syndrome de sevrage à l’arrêt (dossier AMM) et l’absence de pharmacodépendance (dossier AMM) sont notées dans le résumé des caractéristiques du produit.
Les anxiolytiques en développement Nous ne nous attarderons pas sur le développement de différentes voies d’administration des benzodiazépines comme les formes en pulvérisation nasale ou buccale de l’alprazolam, dont l’apport en termes de rapport bénéfice/ risque est douteux. Diverses pistes de recherche, relativement classiques, conduisent actuellement à des produits en cours de développement : agonistes 5-HT1A, antagonistes 5-HT1B, agonistes GABAA, agonistes béta-3 adrénergiques, antagonistes NK-1. La pregabaline, analogue du GABA, présente un profil de bonne efficacité et d’acceptabilité similaire ou légèrement plus favorable que celui des benzodiazépines, avec une action rapide, et a obtenu en 2006 une AMM européenne dans le traitement du trouble anxieux généralisé chez l’adulte [8]. La tiagabine, en revanche, entraîne un risque important de comitialité, et ne semble pas être en mesure d’obtenir une indication dans l’anxiété généralisée. L’AC-5216, agoniste des récepteurs mitochondriaux aux benzodiazépines découvert par Dainippon et développé par Novartis, favorise la production de neurostéroïdes, qui agissent sur les récepteurs GABAA. D’autres travaux portent sur la recherche de produits agissant plus spécifiquement sur certaines sous-unités du récepteur GABAA, permettant ainsi de discriminer entre les différents effets cliniques (anxiolytique, sédatif, myorelaxant, anticonvulsivant…). Ces aspects sont développés par ailleurs dans ce numéro. Des agonistes 5-HT1A, comme l’ozemozotan (agoniste partiel), ou des produits agonistes 5-HT1A et antagonistes 5-HT2 sont également développés, mais ils ne semblent pas présenter un potentiel thérapeutique supérieur à celui de la buspirone. D’autres produits font appel à de nouveaux mécanismes d’action, comme le SR-58611, agoniste hautement sélectif des adrénorécepteurs beta-3 qui pourrait être utile dans l’anxiété généralisée ; le casopitant et le vestipitant, antagonistes NK-1 ; ou le LY6860017, bloqueur de l’action de la substance P sur le récepteur NK-1. Des stratégies hormonales peuvent par exemple consister à associer deux substances, comme la drospirenone et l’éthinyl-estradiol, ou comme le levonorgestrel et l’ethinyl-estradiol. À plus long terme, des recherches sont menées sur d’autres substances ; la secrétine humaine de synthèse, les
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antagonistes du CRF, les IMAO, des antagonistes des CCK, des inhibiteurs de la PDE2, des inhibiteurs de la FAAH (principale enzyme impliquée dans le métabolisme de l’anandamide, cannabinoïde endogène).
Le développement clinique Le développement clinique des médicaments dans l’anxiété généralisée est difficile, nombre d’études réalisées avec des molécules d’efficacité éprouvée se révèlent non conclusives voire négatives. Outre les problèmes de définition même de la maladie, des critères d’inclusion et de non inclusion, le fort taux de placebo-réponse, un point particulier doit être souligné : celui des limites des méthodes d’évaluation. Les échelles cliniques qualifiées souvent plus par l’usage que par leur validation méthodologique, l’ont été essentiellement sur la base de leur sensibilité aux benzodiazépines, insistant sur la composante anxieuse somatique et psychique. Le risque donc de ne considérer comme efficace à l’aide de ces échelles que des molécules de profil identique à celui des benzodiazépines est donc élevé. Devant les limites des échelles cliniques, d’autres voies de recherche peuvent être imaginées pour déterminer le potentiel thérapeutique de molécules dans l’anxiété. L’imagerie fonctionnelle (IRM-f) peut ainsi contribuer aux recherches, en montrant dans quelles parties du cerveau un composé agit, à quelles doses il entraîne des modifications dans le cerveau, et si un nouveau composé agit de la même manière sur le cerveau qu’un produit connu ; en revanche, ces études ne permettent pas de préciser des spécificités chimiques, ou de caractériser les facteurs biologiques impliqués dans les modifications cérébrales [10]. Enfin, la place du traitement médicamenteux dans la prise en charge globale de l’anxiété mérite toujours d’être évaluée et constamment réévaluée. Et comme dirait Cioran, il faut « conserver au doute le double privilège de l’anxiété et du sourire… ».
Références [1] Curran HV. Tranquillising memories : a review of the effects of benzodiazepines on human memory. Biol Psychol 1986 Oct ; 23 (2) : 179-213. [2] Glass J, Lanctôt KL, Herrmann N et al. Sedative hypnotics in older people with insomnia : meta-analysis of risks and benefits. BMJ. 2005 Nov 19 ; 331 (7526) : 1169. Epub 2005 Nov 11. [3] IMS-EPPM : panel annuel glissant. Hiver 2005-2006. [4] Lagnaoui R et al. Benzodiazepine use and risk of dementia : a nested case-control study. J Clin Epidemiol 2002, 55 : 314-8. [5] Leipzig RM, Cumming RG, Tinetti ME. Drugs and falls in older people : a systematic review and meta-analysis : I. Psychotropic drugs. J Am Geriatr Soc 1999 ; 47 : 30-9. [6] Mahoney JE, Webb MJ, Gray SL. Zolpidem prescribing and adverse drug reactions in hospitalized general medicine patients at a Veterans Affairs hospital. Am J Geriatr Pharmacother 2004 Mar ; 2 (1) : 66-74. [7] Micallef J, Soubrouillard C, Guet F et al. A double blind parallel group placebo controlled comparison of sedative and mnesic
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