Le malondialdéhyde est-il un facteur prédictif de mortalité chez les patients ayant une maladie rénale chronique ?

Ne´phrologie & The´rapeutique 7 (2011) 219–224

Article original

Le malondialde´hyde est-il un facteur pre´dictif de mortalite´ chez les patients ayant une maladie re´nale chronique ? Plasma malondialdehyde may not predict mortality in patient with chronic kidney disease Aure´lie Terrier-Lenglet a,b, Aude Nollet a, Sophie Liabeuf a,b, Daniela V. Barreto a,b, Michel Brazier b, Horst-Dieter Lemke c, Raymond Vanholder d, Gabriel Choukroun b,e, Ziad A. Massy a,b,*,e pour le groupe EUTox (European Uremic toxin) a

Service de pharmacologie, centre de recherche clinique, CHU Amiens-Sud, avenue Rene´-Laennec, 80054 Amiens, France Inserm ERI 12,EA 4292, faculte´ de pharmacie, universite´ Picardie-Jules-Verne, rue des Louvels, 80037 Amiens, France c EXcorLab GmbH, Obernburg, Allemagne d De´partement de me´decine interne, service de ne´phrologie, hoˆpital universitaire de Gent, Gent, Belgique e Service de ne´phrologie, me´decine interne, dialyse, transplantation et re´animation, CHU Amiens-Sud, avenue Rene´-Laennec, 80054 Amiens, France b

I N F O A R T I C L E

R E´ S U M E´

Historique de l’article : Rec¸u le 2 de´cembre 2010 Accepte´ le 23 de´cembre 2010

La place du stress oxydant observe´ chez les patients atteints de maladie re´nale chronique (MRC), comme potentiel marqueur de la morbimortalite´ reste peu e´value´e. La pre´sente e´tude a pour objectif de ve´rifier les niveaux de concentrations plasmatiques de malondialde´hyde (MDA), produit terminal de la pe´roxydation lipidique et reflet du stress oxydant en fonction des diffe´rents stades de la maladie re´nale (pre´dialyse´ et dialyse´) et d’e´valuer son implication comme biomarqueur associe´ a` la maladie re´nale et a` la mortalite´ globale ou d’origine cardiovasculaire. La concentration plasmatique de MDA mesure´e par chromatographie liquide haute performance, la vitesse d’onde de pouls, le score de calcification aortique ont e´te´ mesure´s chez 94 patients en MRC (67  13 ans, 54 % hommes, 29 % stades de la MRC 2–3, 32 % stades de la MRC 4–5 et 39 % stade de la MRC 5D) suivis prospectivement pour de´terminer leur taux de mortalite´ globale ou d’origine cardiovasculaire. Nous observons que la concentration plasmatique de MDA est augmente´e chez les patients souffrant de MRC, de`s le stade pre´coce de la maladie par rapport aux valeurs obtenues chez les sujets sains sans MRC. En revanche, nous n’avons pas trouve´ d’association inde´pendante entre les taux plasmatiques de MDA et la vitesse d’onde de pouls, le score de calcification aortique, ou la mortalite´ globale ou cardiovasculaire. Nos re´sultats sugge`rent la non-utilite´ de l’e´valuation des concentrations plasmatiques de MDA chez les patients en MRC. ß 2011 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Mots cle´s : Maladie re´nale chronique Malondialde´hyde Stress oxydant

A B S T R A C T

Keywords: Chronic kidney disease Malondialdehyde Oxidative stress

The role of oxidative stress in patients with chronic kidney disease (CKD) as a potential marker of morbidity and mortality remains poorly evaluated. The aim of the present study aims was thus: to determine plasma levels of malondialdehyde (MDA), end product of lipid peroxidation in patients at different CKD stages (predialysis and dialysis); to evaluate the association between plasma MDA levels and vascular disease or overall and cardiovascular mortality. Plasma MDA levels evaluated by HPLC, pulse wave velocity, aortic calcification score were evaluated in 94 CKD patients (67  13 years, 54% males, 29% at CKD stages 2–3, 32% at stages 4–5, 39% at stage 5D) prospectively followed for mortality. We observed that the plasma MDA levels were increased in patient with CKD and augmented progressively with CKD stages. However, we did not find any independent association between plasma levels of MDA and pulse wave velocity, aortic calcification score, or overall and cardiovascular mortality. Our results suggest that plasma MDA is not a useful biomarker in CKD patients. ß 2011 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (Z.A. Massy). 1769-7255/$ – see front matter ß 2011 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.nephro.2010.12.009

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1. Introduction La maladie re´nale chronique (MRC) est caracte´rise´e par un stress oxydant important et par un taux de mortalite´ exceptionnellement e´leve´. En effet, la pre´valence des maladies cardiovasculaires est dix a` 30 fois plus e´leve´e chez ces patients que dans la population ge´ne´rale [1,2]. Cet exce`s de morbidite´-mortalite´ s’explique en partie par une pre´valence e´leve´e de facteurs de risques traditionnels comme le diabe`te, le tabagisme, l’hypertension arte´rielle ou les dyslipide´mies mais aussi par d’autres facteurs comme le stress oxydant ou l’inflammation chronique qui peuvent contribuer a` ce sur-risque cardiovasculaire. Le roˆle du stress oxydant dans la MRC est largement discute´ [3]. Il apparaıˆt lorsqu’il y a une augmentation des radicaux libres et une diminution des mole´cules antioxydantes, entraıˆnant des dommages cellulaires et tissulaires importants [4]. Les cibles privile´gie´es des radicaux libres sont l’ADN, les lipides membranaires et les prote´ines. C’est un phe´nome`ne implique´ a` la fois dans la physiologie du vieillissement et dans de nombreuses pathologies inflammatoires, neurode´ge´ne´ratives ou athe´romateuses. En effet, la peroxydation des lipoprote´ines de basse densite´ est une e´tape essentielle dans la contribution de la plaque athe´romateuse [5]. Les LDL oxyde´s sont a` l’origine de la transformation des macrophages en cellules spumeuses et induisent la migration et la prolife´ration des cellules lisses de l’intima. Ils accentuent le dommage endothe´lial, augmentent l’expression des mole´cules d’adhe´rence et stimulent l’apoptose des cellules endothe´liales. Les patients en MRC subissent des modifications de´le´te`res de la structure des prote´ines et des lipides secondaires a` la perte des de´fenses antioxydantes ou a` d’autres modifications post-synthe´tiques de la structure des prote´ines me´die´es par la glycation ou la carbamylation [6,7]. Ce stress oxydant peut majorer significativement la progression de l’insuffisance re´nale et les pathologies cardiovasculaires, causes majeures de morbimortalite´ chez ces patients [1,8]. Le stress oxydant peut eˆtre e´value´ par la mesure du produit terminal de la pe´roxidation lipidique, le malondialde´hyde (MDA). C’est un marqueur de stress oxydant sensible et spe´cifique a` condition qu’il soit dose´ par chromatographie liquide haute performance [9]. Plusieurs travaux ont mis en e´vidence la pre´sence de marqueurs de la pe´roxydation lipidique a` des concentrations e´leve´es dans la circulation sanguine des patients dialyse´s [10–12]. Un lien e´troit entre des concentrations e´leve´es de MDA et le de´veloppement de l’athe´roscle´rose chez les patients dialyse´s a e´te´ de´montre´ [13]. Pour les patients insuffisants re´naux a` un stade mode´re´ a` se´ve`re (stade 3–5) de la MRC, Oberg et al. ont montre´ qu’il y avait une augmentation de la pre´valence du stress oxydant et de l’inflammation [14]. Mais ils n’ont pas retrouve´ de relation significative entre le de´bit de filtration glome´rulaire (DFG) et les marqueurs du stress oxydant ou de l’inflammation. Ils sugge´raient que l’augmentation du stress oxydant et de l’inflammation pourrait entraıˆner un risque de mortalite´ cardiovasculaire accru chez ces patients en MRC [14]. Ne´anmoins, aucune e´tude longitudinale, prospective, re´alise´e chez des patients dialyse´s ou non ne confirme cette hypothe`se. Le but principal de l’e´tude est de ve´rifier la relation entre les concentrations plasmatiques de MDA comme reflet du stress oxydant et les diffe´rents stades de la MRC (pre´dialyse´ et dialyse´) et d’e´valuer l’association entre les concentrations plasmatiques de MDA et la maladie re´nale et le risque de mortalite´ globale ou d’origine cardiovasculaire dans cette population a` haut risque. 2. Me´thodes 2.1. Se´lection des patients Sur une pe´riode de 18 mois (de janvier 2006 a` juin 2007), 150 patients ayant une MRC ont e´te´ recrute´s dans le service de

ne´phrologie du CHU d’Amiens. Tous les patients ont donne´ leur consentement e´claire´. L’e´tude a e´te´ re´alise´e en suivant les principes e´thiques de la de´claration d’Helsinki. Les patients inclus sont aˆge´s de 40 ans ou plus et ont un diagnostic confirme´ de MRC (soit parce qu’ils sont he´modialyse´s, soit parce qu’ils ont une clairance a` la cre´atinine estime´e selon la formule de Cockcroft et Gault infe´rieure a` 90 ml/min par 1,73 m2) [15]. Les patients atteints de MRC au stade 5D recevaient trois se´ances de dialyse par semaine depuis au moins trois mois. Les crite`res de non-inclusion e´taient la pre´sence d’une maladie de syste`me (ayant un syndrome inflammatoire chronique) et/ou une pathologie infectieuse chronique (exemple : oste´ite chronique), e´ve´nement cardiovasculaire aigu datant de moins de trois mois (infarctus du myocarde, accident vasculaire ce´re´bral), un ane´vrisme de l’aorte abdominale, une fibrillation auriculaire, un pontage cardiaque, une hyperparathyroı¨die primaire, une de´gradation aigue¨ de la fonction re´nale dans les trois derniers mois (diminution de la clairance de la cre´atinine supe´rieure a` 30 %) et/ou une grossesse. Parmi les 150 patients de la cohorte initiale, 94 patients ont be´ne´ficie´ d’un dosage de la concentration plasmatique de MDA. Les 56 patients pour lesquels l’analyse n’a pas e´te´ possible, par de´faut de plasma disponible, ne pre´sentaient pas de diffe´rence significative en ce qui concerne l’aˆge, le sexe, le diabe`te, l’indice de masse corporelle ou les ante´ce´dents cardiovasculaires avec les patients inclus. Cependant, les patients en MRC de stade 5D e´taient significativement plus fre´quents parmi les patients qui ont eu un dosage de la concentration plasmatique de MDA (66 % vs 34 %, p = 0,035). 2.2. Le protocole Tous les patients ont e´te´ hospitalise´s durant une journe´e pour re´aliser des analyses sanguines, des mesures de la pression arte´rielle et de la vitesse d’onde de pouls (VOP). Les patients he´modialyse´s ont e´te´ vus, soit au cours d’une journe´e sans se´ance de dialyse, soit le matin avant leur se´ance de dialyse. Les patients e´taient questionne´s dans le but de connaıˆtre l’histoire de leur maladie re´nale, les autres facteurs de morbidite´ (tabac. . .) et les ante´ce´dents d’e´ve´nements vasculaires. Les dossiers me´dicaux e´taient compile´s pour confirmer les donne´es cliniques et enregistrer les traitements concomitants (les patients prenant un traitement antidiabe´tique insuline et/ou hypoglyce´miant oral ont e´te´ conside´re´s comme diabe´tiques). Les ante´ce´dents de maladies cardiovasculaires ont e´te´ de´finis par les e´ve´nements suivants : infarctus du myocarde, AVC, arreˆt cardiaque, angine de poitrine ou une intervention chirurgicale pour une angine de poitrine ou une maladie arte´rielle coronaire ou pe´riphe´rique (incluant l’angioplastie transluminale percutane´e). 2.3. Tests de laboratoire Les e´chantillons sanguins ont e´te´ recueillis durant la matine´e de l’hospitalisation avant les autres investigations. Les e´chantillons ont ensuite e´te´ congele´s a` 80 8C. La calce´mie, la phosphate´mie, le choleste´rol, l’he´moglobine et la cre´atinine ont e´te´ centralise´s et dose´s dans un meˆme laboratoire utilisant des techniques standards (syste`me Modular IIP1, diagnostic Roche, Baˆle, Suisse). La concentration de PTH intact se´rique (iPTH) a e´te´ dose´e par une me´thode immunologique utilisant la chimioluminescence (Liaison N-tact PTH CLIA1, Diasorin, Stillwater, E´tats-Unis). La concentration plasmatique d’IL6 a e´te´ de´termine´e par un test Elisa (valeur normale donne´e par le fabriquant = 1,32 pg/ml, valeurs extreˆmes : non-de´tectabilite´ – 4,70 pg/ml) (R&D syste`mes, Wiesbaden, Allemagne). Les concentrations de CRP (valeur normale 2,87 mg/ L, valeurs extreˆmes : non-de´tectabilite´ – 3,0 mg/L), d’albumine et

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de cystatine C ont e´te´ de´termine´es par ne´phe´lome´trie laser (BNProSpec, Siemens Healthcare, Dade Behring, Marbourg, Allemagne). La concentration de MDA plasmatique (valeur normale 0,61  0,24 mmol/L) a e´te´ obtenue sur un e´chantillon plasma EDTA par chromatographie liquide haute performance (kit HPLC, immundiagnostik AG). Nous avons estime´ le DFG en utilisant la cre´atinine se´rique et le taux de cystatine C chez les patients non dialyse´s selon une e´quation re´cemment publie´e (CKD-epi) [16] : 177,6  Scr 0,65  CysC  aˆge 0,20 ( 0,82 pour les femmes). Les patients ont ensuite e´te´ classe´s par stades de MRC selon les guidelines National Kidney Foundation’s K/DOQI [17]. Comme il y avait peu de patients dans les stades 2 (n = 1) et 5 (n = 8), les patients ont e´te´ regroupe´s en trois groupes en fonction de leur stade de MRC stades 2–3, 4–5 et 5D pour faire les analyses descriptives et statistiques.

variables inde´pendamment associe´es a` la concentration de MDA plasmatique. La me´thode de Kaplan Meier a e´te´ utilise´e pour estimer le pourcentage de survie par rapport a` la concentration me´diane de MDA. Le test log-rank a e´te´ utilise´ pour comparer les courbes de survie. Les analyses de mortalite´ en univarie´es et multivarie´es utilisant le mode`le de Cox ont e´te´ faites pour la mortalite´ globale et la mortalite´ cardiovasculaire en fonction de la concentration plasmatique me´diane de MDA. Une valeur de p < 0,05 e´tait conside´re´e comme statistiquement significative. L’analyse statistique est effectue´e a` l’aide du logiciel SPSS (SPSS inc, Chicago, IL) version 13,0 de Windows (Microsoft corp, Redmond, WA).

2.4. E´valuation de la vitesse d’onde de pouls

La distribution des concentrations de MDA en fonction du stade de la MRC est de´crite sur la Fig. 1. La valeur des concentrations de [()TD$FIG] MDA tend a` augmenter progressivement en fonction de la

Un appareil valide´ et consacre´ a` la mesure de la VOP fe´morale carotidienne a e´te´ utilise´ (Complior Colson, Createch Industrie, Massy, France) [18].

3. Re´sultats

2.5. E´valuation des calcifications aortiques Dans le but de quantifier la pre´sence et de mesurer les calcifications aortiques, chaque patient a fait un scanner he´licoı¨dal multide´tecteur a` 64 coupes par rotation (VCT, GE Medical Systems, Milwaukee, E´tats-Unis). Les informations techniques sur la proce´dure sont de´taille´es dans des travaux ante´rieurs [18]. 2.6. Survie L’enregistrement des de´ce`s a e´te´ re´alise´ par l’analyse des dossiers de tous les patients sur une pe´riode de suivi d’au moins 30 mois (jusque fin janvier 2010). Chaque dossier me´dical a e´te´ revu et la cause du de´ce`s a e´te´ enregistre´e par un me´decin au vu des donne´es cliniques. La mortalite´ cardiovasculaire e´tait de´finie par les de´ce`s lie´s a` une dysfonction du syste`me cardiovasculaire (accident vasculaire ce´re´bral, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, mort soudaine ou toute mort de cause inconnue). L’e´ve´nement cardiovasculaire e´tait de´fini comme le de´ce`s d’origine cardiovasculaire ou tout autre e´ve´nement en relation directe avec une dysfonction du syste`me cardiovasculaire (AVC, insuffisance cardiaque congestive, angine de poitrine/ infarctus du myocarde, ische´mie pe´riphe´rique, nouvelle arythmie) ou chirurgie pour angine ou maladie arte´rielle pe´riphe´rique/ coronaire.

Fig. 1. Taux plasmatiques de malondialde´hyde (MDA) en mmol/L en fonction du stade de la maladie re´nale chronique (MRC). *p < 0,05, la ligne indique la valeur normale du taux de MDA (0,61 mmol/L).

[()TD$FIG]

2.7. Analyse statistique Les re´sultats sont exprime´s en moyenne  e´cart-type (m  ET), pour les parame`tres continus et suivant une distribution normale. Pour les parame`tres qui ne suivent pas une distribution normale, les re´sultats sont exprime´s en me´diane avec les quartiles 25 et 75. Pour les variables binaires, les re´sultats sont donne´s en nombre et pourcentage. Pour l’analyse, les patients ont e´te´ stratifie´s en fonction de la valeur me´diane de concentration plasmatique de MDA (groupe 1 : MDA  1,8 mmol/l, groupe 2 : MDA > 1,8 mmol/l). La comparaison entre les groupes a e´te´ effectue´e en utilisant le test du Chi2 pour les variables cate´goriques et l’analyse de variance (Anova) pour les variables continues. Nous avons cherche´ a` utiliser la meilleure re´gression pour exprimer les concentrations de MDA en fonction du DFG, la re´gression logarithmique a e´te´ utilise´e. Des analyses par re´gression line´aire ont e´value´ l’association entre les concentrations plasmatiques de MDA et les diffe´rentes caracte´ristiques cliniques, de´mographiques et biologiques. Ensuite, une re´gression line´aire multivarie´e a e´te´ utilise´e pour se´lectionner les

Fig. 2. Courbe de re´gression logarithmique : relation entre le taux plasmatique de malondialde´hyde (MDA) et l’estimation du de´bit de filtration glome´rulaire (DFG), pour les patients en pre´dialyse au stade 2 a` 5 (n = 57 ; r2 = 0,081 ; p = 0,031).

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Tableau 1 Caracte´ristiques cliniques et de´mographiques en fonction du taux me´dian plasmatique du malondialde´hyde (MDA) en mmol/L.

ˆ ge (anne´e) A Nombre d’hommes, n (%) Indice de masse corporel (kg/m2) PAS (mmHg) PAD (mmHg) Diabe`te, n (%) Fumeur, n (%)a Pre´sence d’ante´ce´dent CV, n (%) Statine, n (%) IEC/ARA II, n (%) EPO, n (%) Supple´mentation ferrique, n (%) Stade de la MRC, n (%) 2 3 4 5 5D

Tout (n = 94)

MDA  1,8 mmol/L (n = 47)

MDA > 1,8 mmol/L (n = 47)

Valeur de p

67  13 54 (57,4) 28  6,3 153  28 79  12 22 (23,4) 32 (35,6) 32 (34,0) 59 (62,8) 55 (58,5) 44 (46,8) 27 (28,7)

70  13 28 (59,6) 29  6 152  28 78  12 14 (29,8) 17 (37,8) 16 (34,0) 31 (66,0) 31 (66,0) 12 (25,5) 6 (12,8)

65  12 26 (55,3) 26  7 154  29 79  13 8 (17,0) 15 (33,3) 16 (34,0) 28 (59,6) 24 (51,1) 32 (68,1) 21 (44,7)

0,032 0,677 0,064 0,653 0,752 0,144 0,660 1 0,522 0,104 < 0,001 < 0,001 < 0,001

1 (1,1) 26 (27,7) 22 (23,4) 8 (8,5) 37 (39,4)

1 (2,1) 23 (48,9) 15 (31,9) 3 (6,4) 5 (10,6)

0 (0,0) 3 (6,4) 7 (14,9) 5 (10,6) 32 (68,1)

PAS : pression arte´rielle systolique ; PAD : pression arte´rielle diastolique ; CV : cardiovasculaire ; IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion ; ARAII : antagoniste des re´cepteurs de l’angiotensine II ; EPO : e´rythropoı¨e´tine ; MRC : maladie re´nale chronique. Re´sultats en moyenne  e´cart-type et nombre (pourcentage) pour les variables binaires. a n = 90.

progression de la MRC. Elles sont significativement augmente´es lorsque les patients sont insuffisants re´naux (m  ET : 2,00  0,84 mmol/L) par rapport a` la valeur normale de MDA (m  ET : 0,61  0,24 mmol/L) (p < 0,05). Il existe une diffe´rence significative entre le stade 5D qui correspond a` la dialyse et les stades 2 et 3 ou les stades 4 et 5 (p < 0,05). Nous avons montre´ qu’il existait une relation logarithmique entre la concentration plasmatique de MDA et le DFG quand l’analyse se restreint aux patients en stade de pre´dialyse, soit les stades 2 a` 5, comme le montre la Fig. 2 (r2 = 0,081 ; p = 0,031). Les Tableaux 1 et 2 donnent les principales caracte´ristiques de la population e´tudie´e en fonction de la concentration plasmatique me´diane de MDA. Les patients avec les concentrations les plus e´leve´es de MDA (> 1,8 mmol/L) sont significativement plus jeunes. Ils sont a` un stade plus avance´ de la maladie re´nale, ils sont plus nombreux a` recourir a` l’EPO et a` avoir une supple´mentation ferrique en comparaison avec les patients ayant des concentrations plus faibles de MDA ( 1,8 mmol/L). Les 47 patients ayant des

concentrations plasmatiques plus e´leve´es de MDA ont e´galement des concentrations plasmatiques de triglyce´rides significativement plus e´leve´es par rapport au groupe des 47 autres patients pre´sentant une concentration plasmatique en MDA infe´rieure ou e´gale a` 1,8 mmo/L. En analyse de re´gression line´aire univarie´e, le stade de la MRC (r2 = 0,357, p < 0,001), les concentrations en phosphate (r2 = 0,065, p = 0,013) et en IL6 (r2 = 0,054, p = 0,025) sont directement associe´es a` celles du MDA. Contrairement a` l’aˆge (r2 = 0,55, p = 0,023) qui est inversement associe´ avec l’augmentation des concentrations plasmatiques de MDA. En analyse de re´gression line´aire multivarie´e, seules les concentrations en IL6, en phosphate et le stade de la MRC sont retrouve´s pour eˆtre inde´pendamment associe´s aux taux plasmatiques de MDA. Il n’y a pas de corre´lation significative entre les concentrations plasmatiques de MDA et le score de calcification ou la VOP. Durant la pe´riode de suivi (moyenne : 969  405 jours, me´diane de 1058, e´tendue : 10–1396), 35 patients sont de´ce´de´s

Tableau 2 Caracte´ristiques biochimiques et vasculaires en fonction de la concentration plasmatique me´diane de malondialde´hyde (MDA) en mmol/L.

MDA (mmol/L) Calcium (mmol/l) Phosphate (mmol/l) PTH (pg/ml)a He´moglobine (g/l) Albumine (g/l) Prote´ine C re´active (mg/l) IL-6 Choleste´rol total (mmol/l)b HDL choleste´rol (mmol/l)b Triglyce´rides (mmol/l)b Score de calcification (%)c VOP (m/s)

Tout (n = 94)

MDA  1,8 mmol/L (n = 47)

MDA > 1,8 mmol/L (n = 47)

Valeur de p

2,004  0,835 2,29  0,18 1,22 (1,03–1,57) 109 (52–202) 11,72  1,58 35,9  5,5 3,75 (1,42–9) 3,62 (1,92–6,13) 4,9  1,24 1,19 (1,01–1,54) 1,69 (1,19–2,74) 2,33 (0,89–5,14) 14,61  4,03

1,347  0,335 2,28  0,14 1,16 (1,03–1,33) 79,50 (51,25–166) 11,85  1,69 36,4  5,5 3,74 (1,77–7,83) 2,97 (1,92–6,22) 4,9  1,1 1,2 (1,0–1,5) 1,42 (1,03–2,6) 2,29 (0,85–6,17) 14,66  3,84

2,660  0,645 2,30  0,22 1,3 (1,04–1,69) 121 (52–264) 11,59  1,47 35,4  5,5 4,1 (1,1–9,4) 3,77 (1,92–6,11) 4,8  1,4 1,19 (0,98–1,54) 1,89 (1,38–2,94) 2,51 (0,93–4,43) 14,56  4,26

– 0,603 0,152 0,247 0,434 0,348 0,728 0,594 0,927 0,891 0,022 0,809 0,909

PTH : hormone parathyroı¨dienne ; IL-6 : interleukine 6 ; HDL : lipoprote´ine de forte densite´ ; VOP : vitesse d’onde de pouls. Re´sultats en moyenne  e´cart-type et me´diane (quartile 25–75) pour les variables qui ne suivent pas une distribution normale. a n = 93. b n = 92. c n = 88.

[()TD$FIG]

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MDA

1,8 mol/L

MDA > 1,8 mol/L

p = 0.077

Temps (jours)

Nombres de jours de suivie

MDA 1,8 mol/L MDA>1,8 mol/L

0

250

500

750

1000

1250

47

43

39

38

31

19

47

44

36

33

26

25

Fig. 3. Courbes de Kaplan Meier ; estimation de la mortalite´ globale pour tous les patients (n = 94) en fonction de la concentration me´diane de malondialde´hyde (MDA) en mmol/L.

(19 d’e´ve´nements cardiovasculaires, neuf de maladies infectieuses et sept d’autres causes). Dans cette analyse, les concentrations plasmatiques de MDA supe´rieures a` 1,8 mmol/L ont tendance a` pre´dire la mortalite´ globale par rapport aux concentrations plasmatiques de MDA infe´rieures ou e´gales a` 1,8 mmo/L mais ne sont pas significativement diffe´rentes (p = 0,077), comme le montre la Fig. 3. L’analyse a e´te´ re´pe´te´e pour la mortalite´ cardiovasculaire (p = 0,083). Le Tableau 3 montre les re´sultats apre`s une analyse en re´gression de Cox pour la mortalite´ globale, en analyse univarie´e et multivarie´e (les analyses ont e´te´ faites avec la variable continue des concentrations plasmatiques de Tableau 3 Analyse de Cox univarie´e et multivarie´e par rapport a` la concentration plasmatique me´diane de malondialde´hyde (MDA). Survie des patients (e´ve´nements = 35)

RR (95 % CI)

p

Mode`le 0 Pas d’ajustement

1,841 (0,927–3,658)

0,081

Mode`le 1 Ajuste´ sur l’aˆge

2,390 (1,167–4,891)

0,017

0,665 (0,256–1,730)

0,403

1,659 (0,826–3,333)

0,155

0,835 (0,296–2,355)

0,733

Mode`le 2 Ajuste´ sur le stade de la maladie re´nale chronique Mode`le 3 Ajuste´ sur l’IL6 (log-rank) Mode`le 4 Ajuste´ sur l’aˆge, le stade de la maladie re´nale chronique, l’IL6 (log-rank)

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MDA et stratifie´e en me´diane). Nous avons ajuste´ le mode`le avec d’autres variables qui influencent significativement la mortalite´ globale comme l’aˆge, le stade de la MRC, ou le taux d’IL6 (aˆge : RR = 1,04, p = 0,008 ; stade de la MRC : RR = 2,074, p = 0,002 ; IL6 [log] : RR = 1,509, p = 0,025). Apre`s ajustement, nous avons de´montre´ une perte totale de significativite´ du lien entre la concentration plasmatique de MDA et la mortalite´ globale. Ces re´sultats montrent donc que la concentration plasmatique de MDA n’influence pas inde´pendamment la mortalite´ globale chez les patients en MRC. 4. Discussion Dans cette e´tude, nous avons mis en e´vidence que les patients en MRC ont des concentrations plasmatiques de MDA supe´rieures a` la normale et que ces concentrations augmentent progressivement avec la gravite´ de la MRC. Il a pre´ce´demment e´te´ de´montre´ par Boaz et al. que le taux se´rique de MDA e´tait e´leve´ chez les patients he´modialyse´s [13]. Nous confirmons ces re´sultats et nous de´montrons en plus que le stress oxydant, e´value´ par la concentration plasmatique de MDA, est pre´sent de`s les stades pre´coces de la MRC. Nos re´sultats sont aussi en ligne avec le travail d’Oberg et al. qui ont de´montre´, en utilisant d’autres marqueurs du stress oxydant (F2-isoprostane, thiols et carbonyls), qu’il y avait une augmentation pre´coce de la pre´valence du stress oxydant et de l’inflammation chez les patients aux stades 3 a` 5 de la MRC [14]. Ne´anmoins, ces derniers auteurs n’ont pas retrouve´ de lien entre les marqueurs de stress oxydant et le DFG, alors que nous avons observe´ une corre´lation logarithmique positive entre l’augmentation de la concentration plasmatique de MDA et le DFG estime´ par la cystatine. La divergence entre ces deux e´tudes est possiblement lie´e a` la diffe´rence des marqueurs utilise´s pour mesurer le stress oxydant. Oberg et al. ont fait l’hypothe`se que les marqueurs choisis pour leur e´tude pouvaient eˆtre se´cre´te´s par le tubule proximal et non en totalite´ par le glome´rule. Dans notre e´tude, plus la progression de la MRC est importante, plus la concentration plasmatique de MDA est e´leve´e pour culminer chez les patients en he´modialyse sugge´rant ainsi l’effet majorant de la dialyse dans la gene`se du stress oxydant. La perte de la fonction re´nale explique en grande partie l’existence du stress oxydant chez les patients en MRC soit par l’induction de la production des produits du stress oxydant et/ou la perte des mole´cules antioxydantes [19]. Le stress oxydant induit par la MRC n’est pas corrige´ par la dialyse, au contraire, elle pourrait possiblement l’aggraver. Cette aggravation peut eˆtre lie´e au circuit de dialyse, c’est-a`-dire a` la biocompatibilite´ des membranes ou encore la qualite´ du bain de dialyse [20]. Plusieurs travaux ont mis en e´vidence une e´le´vation des marqueurs de la pe´roxydation lipidique au cours de la se´ance de dialyse [9,13,21]. Actuellement, de nombreuses techniques sont de´veloppe´es pour pre´venir le stress oxydant lors de la dialyse [22,23] : limitation des phe´nome`nes inflammatoires et de la production d’oxydant par l’utilisation de membranes he´mocompatibles, utilisation d’un dialysat ultrapur, introduction d’antioxydants en supple´ment par voie orale ou dans le circuit extracorporel. Dans notre cohorte, les parame`tres inde´pendamment associe´s aux concentrations plasmatiques de MDA sont l’IL6, la phosphate´mie et le stade de la MRC. Nous avons retrouve´ une association positive entre les concentrations plasmatiques de MDA et les marqueurs de l’inflammation tels que l’IL6. Cette constatation sugge`re que le stress oxydant des patients en MRC est tre`s de´pendant du statut inflammatoire. Nous avons pu montrer dans des travaux ante´rieurs que l’IL6, marqueur de l’inflammation, pouvait eˆtre utilise´ comme biomarqueur pre´dictif de la mortalite´ chez les patients en MRC [24]. Par ailleurs, dans notre e´tude, la concentration plasmatique de MDA apparaıˆt comme un facteur qui a tendance a` eˆtre associe´ a` la

A. Terrier-Lenglet et al. / Ne´phrologie & The´rapeutique 7 (2011) 219–224

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mortalite´ globale ou d’origine cardiovasculaire. Toutefois, nous n’avons pas montre´ apre`s ajustement, de diffe´rence significative entre les patients avec des concentrations plasmatiques e´leve´es de MDA par rapport a` ceux qui ont des concentrations plus faibles en ce qui concerne la mortalite´ globale mais aussi la mortalite´ cardiovasculaire. Cela semble sugge´rer qu’il existe un faible lien entre les concentrations plasmatiques de MDA et les crite`res cliniques extreˆmes comme la mortalite´. Les principales limitations de cette e´tude re´sident dans la taille de la cohorte et dans une pe´riode de suivi courte, ce qui affecte la puissance de notre travail. Il serait ne´cessaire d’approfondir l’e´tude sur une cohorte plus importante de patients suivis sur une pe´riode plus longue. 5. Conclusion Par cette e´tude, nous avons montre´ : que la concentration plasmatique de MDA augmente de`s le stade pre´coce de la MRC et que cette augmentation est progressive pour culminer en he´modialyse ; que cette concentration plasmatique de MDA est inde´pendamment lie´e aux stades de la MRC et a` l’inflammation. Dans notre e´tude, l’e´valuation des concentrations plasmatiques de MDA comme biomarqueur pre´dictif de la mortalite´ globale ou d’origine cardiovasculaire chez les patients en MRC n’a pas montre´ son utilite´. Toutefois, cela n’exclut pas que d’autres marqueurs plus spe´cifiques de la pe´roxydation comme les acides gras polyinsature´s (le 4-hydroxynone´nal, le F2 isoprostane) soient associe´s a` la mortalite´ chez les patients souffrant de MRC. ˆt Conflit d’inte´re Les auteurs n’ont de´clare´ aucun conflit d’inte´reˆt. Remerciements Cette e´tude a e´te´ finance´e par une subvention du CHU d’Amiens (PHRC : 2006/0100 [27/03/2006]) et par le groupe European Uremic Toxin (EUTox). Re´fe´rences [1] Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. J Am Soc Nephrol 1998;9:S16–23. [2] Levey AS, Beto JA, Coronado BE, Eknoyan G, Foley RN, Kasiske BL, et al. Controlling the epidemic of cardiovascular disease in chronic renal disease: what do we know? What do we need to learn? Where do we go from here? National Kidney Foundation Task Force on Cardiovascular Disease. Am J Kidney Dis 1998;32(5):853–906.

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