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Analgésie péridurale obstétricale chez une femme ayant un déficit en facteur XI : un risque inconsidéré ?
Annales Franc¸aises d’Anesthe´sie et de Re´animation 28 (2009) 86–90
Cas clinique
Analge´sie pe´ridurale obste´tricale chez une femme ayant un de´ficit en facteur XI : un risque inconside´re´ ? Labour epidural analgesia for a woman with a factor XI deficiency: An illconsidered risk? F. Pepino a,*, P. Granchamp a, I. Odin a, E. Decroisette b, N. Nathan a b
a Service d’anesthe´sie-re´animation, hoˆpital de la me`re et de l’enfant, 8, avenue Dominique-Larrey, 87042 Limoges cedex, France Service de gyne´cologie et obste´trique, hoˆpital de la me`re et de l’enfant, 8, avenue Dominique-Larrey, 87042 Limoges cedex, France
Rec¸u le 5 mai 2008 ; accepte´ le 3 octobre 2008 Disponible sur Internet le 19 de´cembre 2008
Re´sume´ Les troubles conge´nitaux de la coagulation contre-indiquent l’analge´sie pe´ridurale en raison du risque d’he´matome pe´rime´dullaire. Il n’existe cependant pas de consensus sur le taux limite de facteur de coagulation permettant sa re´alisation. Nous rapportons une observation d’analge´sie pe´ridurale obste´tricale chez une femme souffrant d’un de´ficit mode´re´ et symptomatique en facteur XI (FXI), malgre´ cette contre-indication the´orique. En effet, le de´ficit en FXI entraıˆne un risque he´morragique variable difficilement pre´visible. Aucune se´quelle neurologique ou saignement anormal n’a e´te´ de´plore´ malgre´ l’absence de prophylaxie spe´cifique. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. Abstract Inherited bleeding disorders contraindicate epidural analgesia because of the risk of epidural haematoma. However, there is no consensus about a minimal rate of factor XI required for its performance. We report here a case of epidural analgesia in a pregnant woman with a moderate and symptomatic factor XI deficiency, despite this theoretical contraindication. Indeed, the factor XI deficiency results in a haemorrhagic risk which is variable and not easily foreseeable. Nevertheless, no neurological after-effect or excessive bleeding occurred although no specific prophylaxis had been performed. # 2008 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Mots cle´s : Analge´sie pe´ridurale ; De´ficit en facteur XI ; Grossesse Keywords: Epidural analgesia; Factor XI deficiency; Pregnancy
1. Introduction L’anesthe´sie locore´gionale (ALR) pe´rime´dullaire est la me´thode analge´sique de re´fe´rence durant le travail obste´trical et l’accouchement. En cas de ce´sarienne en cours de travail, elle permet d’e´viter l’anesthe´sie ge´ne´rale et ses risques associe´s majore´s par la grossesse. Cependant, en cas de troubles
conge´nitaux de la coagulation, l’anesthe´sie pe´ridurale ou rachidienne est contre-indique´e en raison du risque d’he´matome pe´rime´dullaire. Nous rapportons ici le cas d’une patiente de 25 ans porteuse d’un de´ficit conge´nital symptomatique et mode´re´ en facteur XI (FXI), ayant be´ne´ficie´ d’une analge´sie pe´ridurale pour le travail obste´trical a` 38 semaines d’ame´norrhe´e (SA). 2. Observation
* Auteur correspondant. 1, alle´e Van-Dyck, 87000 Limoges, France. Adresse e-mail : [email protected] (F. Pepino).
La patiente nullipare, troisie`me geste, a e´te´ hospitalise´e a` 25 SA pour suspicion de menace d’accouchement pre´mature´.
0750-7658/$ – see front matter # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.annfar.2008.10.019
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Ses ante´ce´dents comportaient une « intole´rance » a` l’aspirine, une amygdalectomie dans l’enfance, une interruption volontaire de grossesse (IVG) en 2003 et une fausse couche spontane´e en 2006. L’interrogatoire retrouvait la notion d’he´matomes « faciles » apre`s traumatismes mineurs et des me´norragies depuis la puberte´ ayant re´gresse´es sous contraceptifs oraux. La patiente soulignait que des me´trorragies avaient persiste´ plus d’un mois apre`s sa fausse couche en 2006, alors que cela n’avait pas e´te´ le cas lors de ses pre´ce´dentes interventions. Le bilan de coagulation, effectue´ en 2003 avant l’IVG devant la symptomatologie he´morragique de la patiente, retrouvait un TCA allonge´ avec un rapport malade/te´moin a` 1,49, un facteur Va` 61 %, un facteur VIIIc a` 93 %, un facteur IX a` 82 %, un facteur X a` 76 %, un FXI a` 25 %, un facteur XII a` 71 % et des tests d’agre´gation plaquettaire normaux. Le bilan effectue´ lors de la pre´sente grossesse retrouvait une he´moglobine´mie (Hb) a` 12,5 g/dl, une nume´ration plaquettaire (NP) a` 366 G/l, un TP a` 92 %, un TCA avec un rapport malade/ te´moin a` 1,11, un taux de fibrinoge`ne a` 4,41 g/l, un taux de FXI a` 26 %. Devant les risques he´morragiques lie´s au de´ficit en FXI associe´ a` une symptomatologie clinique he´morragique, une association Entonox1 et PCA sufentanil e´tait propose´e pour la prise en charge analge´sique de l’accouchement. Des concentre´s de FXI (Hemoleven1) e´taient commande´s a` la pharmacie et stocke´s dans l’enceinte de la salle de travail en cas d’accouchement inopine´ et de complications he´morragiques. ` 38 SA, la patiente e´tait admise pour de´but de travail A obste´trical. Le bilan sanguin effectue´ a` l’arrive´e retrouvait un TCA avec un rapport malade/te´moin a` 1,19 et un taux de FXI a` 30 % (Hb, NP et TP normaux). Le risque de ce´sarienne, dans un contexte de ralentissement du rythme cardiaque fœtal, conduisait le me´decin anesthe´siste a` consulter un he´matologue re´fe´rent pour juger du risque he´morragique. La normalite´ des tests standard de la coagulation (TP, TCA et plaquettes) malgre´ le de´ficit en FXI ne contre-indiquant pas selon cet avis une anesthe´sie pe´ridurale, le me´decin anesthe´siste de´cidait de re´aliser une analge´sie pe´ridurale devant l’e´ventualite´ d’une ce´sarienne. Apre`s anesthe´sie locale, une seule ponction en L3– L4 a e´te´ re´alise´e permettant la monte´e du cathe´ter multiperfore´ de 20 G sans difficulte´s ni complications. Apre`s test d’aspiration et apre`s un bolus initial fractionne´ d’un total de 12 ml de bupivacaı¨ne 0,25 % associe´ a` 10 mg de sufentanil, l’entretien de l’analge´sie pe´ridurale e´tait assure´ par 8 ml/h d’un me´lange bupivacaı¨ne 0,125 %–sufentanil 0,5 mg/ml a` la seringue e´lectrique. L’accouchement e´tait finalement re´alise´ par voie basse, avec e´pisiotomie, deux heures apre`s la pose de la pe´ridurale. Malgre´ une de´livrance dirige´e comple`te a` 15 minutes, la persistance de caillots a conduit a` re´aliser une re´vision
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ute´rine. Le post-partum imme´diat e´tait caracte´rise´ par des pertes sanguines physiologiques. Une heure apre`s l’accouchement, l’Hb atteignait 11,8 g/dl, la NP 395 G/l, le TP 74 %, le TCA rapport malade/te´moin 1,09, le taux de fibrinoge`ne 3,84 g/ l, le taux de FXI 30 %. Devant la stabilite´ du bilan d’he´mostase, le cathe´ter pe´ridural a e´te´ retire´ deux heures apre`s l’accouchement. L’examen neurologique re´pe´te´ apre`s l’ablation du cathe´ter n’a retrouve´ aucun de´ficit moteur et la re´cupe´ration sensitive a e´te´ comple´te´e quatre heures apre`s l’accouchement. Les suites de couche ont e´te´ simples. La patiente a quitte´ le service sept jours apre`s sans complications. L’e´volution de la NFS et des tests de la coagulation est re´sume´e dans le Tableau 1. 3. Discussion Le de´ficit en FXI anciennement appele´ he´mophilie C a e´te´ de´couvert en 1953 par Rosenthal dans une famille juive d’origine ashke´naze [1]. Il se distingue des he´mophilies A et B par l’absence de saignements spontane´s dans les articulations ou les muscles et par sa survenue chez des individus des deux sexes [2]. Ce de´ficit rare a une pre´valence d’environ 1/1 000 000 avec des pics dans certains groupes de population, comme les juifs ashke´nazes chez lesquels presque 8 % seraient he´te´rozygotes pour le ge`ne de´fectueux. Le de´ficit conge´nital en FXI est une maladie autosomique re´cessive, mais des variants de type dominant ont e´te´ retrouve´s [3,4]. Des mutations du ge`ne du FXI de´couvertes en 1989 sont appele´es mutations de type I, II, et III selon le me´canisme du de´ficit et provoquent un risque he´morragique varie´ [1]. Ces mutations entraıˆnent pour le type I une re´duction de la synthe`se du polypeptide, pour le type II une re´duction de la formation des dime`res par les polypeptides qui sont retenus dans la cellule he´patique sous forme de monome`re et pour le type III une re´duction de la se´cre´tion des dime`res forme´s. Les premie`res mutations de´crites pour chacun des trois me´canismes sont respectivement une mutation du site d’e´pissage donneur de l’intron 14 (GT devient AT), une mutation non sens dans l’exon 5 cre´ant un codon stop pre´mature´ et une mutation faux sens dans l’exon 9 (Phe283Leu) ` ce jour, plus de 120 mutations ont e´te´ de´crites pour les [5]. A trois me´canismes, et ce dans diffe´rents groupes de population [5]. La connaissance du ge´notype d’un patient ayant un de´ficit en FXI peut eˆtre utile pour pre´dire le risque he´morragique. En effet, les patients homozygotes II/II et les doubles he´te´rozygotes II/III ont des niveaux tre`s bas en FXI, respectivement infe´rieurs a` 1 UI/dl et 3 UI/dl en moyenne, et saignent de manie`re excessive apre`s traumatisme ou chirurgie [6]. Le de´ficit en FXI a e´te´ retrouve´ de fac¸on ponctuelle au Pays basque [7].
Tableau 1 E´volution de la nume´ration formule sanguine et des tests de coagulation chez cette patiente ayant un de´ficit en facteur XI.
2003 IVG 25 SA 38 SA H + 1 accouchement
He´moglobine (g/l)
Plaquettes (G/l)
TP (%)
TCA m/t
Taux FXI (%)
– 12,5 12,3 11,8
– 366 432 G/l 395 G/l
67 92 83 74
1,49 1,11 1,19 1,09
25 26 30 30
IVG : interruption volontaire de grossesse ; m/t : malade/te´moin ; FXI : facteur XI.
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Le FXI est une glycoprote´ine dime´rique, synthe´tise´e essentiellement par le foie. Il appartient avec le facteur XII, la pre´kallicre´ine et le kininoge`ne de haut poids mole´culaire au syste`me contact de la coagulation [1]. Ce zymoge`ne active´ par scissure prote´olytique par la thrombine ou par le facteur XII permet l’activation du facteur IX et la cascade de re´actions enzymatiques conduisant a` la formation de la fibrine. Le FXI contient des domaines de liaison dits apple (A1 a` A4) pouvant se lier a` la thrombine, a` la prothrombine, au facteur IX, aux plaquettes et au facteur XIIa [1]. Le FXI permet l’amplification de la coagulation mais aussi l’activation du thrombin activable fibrinolysis inhibitor (TAFI) qui inhibe la fibrinolyse et qui stabilise ainsi le caillot [5]. Le de´ficit en factor XI est donc aussi potentiellement he´morragique par la lyse pre´mature´e du caillot forme´. Les individus atteints de de´ficit se´ve`re ou mode´re´ en FXI n’ont en ge´ne´ral pas de saignement spontane´, mais sont plutoˆt habituellement a` risque de saignement excessif apre`s chirurgie ou traumatisme. De plus, la tendance he´morragique de´pend du tissu touche´ par la chirurgie. En effet, les interventions re´alise´es sur les tissus riches en activateurs de la fibrinolyse tels que la sphe`re ORL (ve´ge´tations, amygdales, dents) ou le tractus uroge´nital (prostatectomie) sont les plus a` risque de saignement excessif [8]. Les he´morragies sont volontiers retarde´es (notamment apre`s extraction dentaire ou ade´noı¨dectomie), elles sont mode´re´es mais surtout prolonge´es. Le risque he´morragique n’est pas directement proportionnel au taux de FXI sanguin au contraire de l’he´mophilie A et B. En effet, des patients avec un de´ficit se´ve`re peuvent ne pas avoir de complications he´morragiques et, chez un meˆme patient, ces complications peuvent eˆtre variables dans le temps [9]. Le risque he´morragique est tre`s inconstant en cas de de´ficit partiel (taux de FXI de 20 a` 70 U/dl). Ce risque de saignement non corre´le´ au taux de FXI peut s’expliquer par la production de FXI par les plaquettes compensant le de´ficit plasmatique de FXI d’origine he´patique [10]. La patiente rapportait ainsi une tendance marque´e a` faire des ecchymoses et un saignement prolonge´ apre`s sa fausse couche spontane´e alors que, dans ses ante´ce´dents, on retrouve une amygdalectomie et une IVG chirurgicale non complique´es de saignement anormal. Si le risque d’he´morragie spontane´e est rare en cas de de´ficit en FXI, des cas d’he´mothorax, d’he´morragies ce´re´brales et me´ninge´es, d’he´matome pe´rime´dullaire aboutissant a` un syndrome de Brown-Se´quard ont e´te´ de´crits [1]. Pre`s de 20 % des femmes consultant pour me´norragies, souffrent d’un trouble de la coagulation justifiant la pratique de tests d’he´mostase. Chez ces femmes ayant un trouble de l’he´mostase, pre`s de 23 % ont un de´ficit en FXI isole´ ou associe´ a` d’autres de´ficits [11]. Chez les femmes ayant un de´ficit en FXI, les me´norragies peuvent repre´senter le seul signe clinique d’appel. C’est le cas de la patiente pre´sente´e ici qui n’avait pas e´te´ explore´e pour cette symptomatologie avant sa mise sous traitement estroprogestatif. Les me´norragies peuvent cependant eˆtre absentes en cas de de´ficit en FXI dans 41 % des cas et la se´ve´rite´ des pertes menstruelles n’a aucune corre´lation avec le taux de FXI [12].
L’ALR rachidienne (anesthe´sie pe´ridurale ou rachianesthe´sie) est contre-indique´e en cas de mise en e´vidence d’un trouble clinique de l’he´mostase. L’anesthe´siste avait donc propose´ de manie`re licite a` la consultation d’anesthe´sie, des alternatives a` la pe´ridurale (Entonox1 et PCA sufentanil) devant le trouble clinique de l’he´mostase et les anomalies biologiques compte tenu des risques he´morragiques impre´visibles du de´ficit en FXI. Cependant, si en dehors de la grossesse la patiente avait un TCA allonge´, ce dernier s’e´tait corrige´ en fin de grossesse. La majorite´ des facteurs de la coagulation augmentent pendant la grossesse, surtout le fibrinoge`ne, le facteur VIII et le facteur von Willebrand (vWF) [13]. Les taux de fibrinoge`ne et de facteur VIII sont multiplie´s par deux, celui du vWF par trois. Les taux de facteurs VII et X peuvent atteindre 120 a` 180 % en fin de grossesse. Les taux de facteurs V et II ne varient pas pendant la grossesse. Le taux de FXI reste stable, voire diminue mode´re´ment probablement du fait de l’hypervole´mie. L’e´tat basal d’hypocoagulabilite´ de notre patiente a certainement e´te´ compense´ par l’e´tat d’hypercoagulabilite´ de fin de grossesse avec l’augmentation des facteurs VIII, X, vWF et du fibrinoge`ne aboutissant a` normaliser le TCA. Apre`s consultation de l’he´matologue re´fe´rent et devant des tests standard normaux (normalisation du TCA), l’anesthe´siste a fait le choix motive´ de poser un cathe´ter pe´ridural devant le risque de ce´sarienne (ralentissements divers du rythme cardiaque fœtal). La mise en place de ce cathe´ter n’a eu aucune conse´quence adverse chez cette patiente malgre´ des ante´ce´dents de saignements et l’absence de prophylaxie par concentre´s en FXI. Le retrait du cathe´ter s’est fait lui aussi en pe´riode de normalisation de la coagulation, mais aucune e´tude ou cas clinique ne nous permet de savoir le de´lai au bout duquel les phe´nome`nes de compensation par la grossesse cessent d’eˆtre efficaces concernant le de´ficit en FXI. Selon les recommandations d’un groupe d’expert au Royaume-Uni, les conse´quences d’un e´ventuel he´matome pe´rime´dullaire avec compression de la moelle rend inacceptable ce risque et l’anesthe´sie pe´ridurale doit eˆtre e´vite´e dans les cas de de´ficit se´ve`re ou en pre´sence d’une symptomatologie de saignement. Or notre patiente avait des ante´ce´dents he´morragiques personnels. Lorsque l’anesthe´sie pe´ridurale est ne´cessaire, le geste doit eˆtre couvert par du concentre´ de FXI (grade C) [14]. Le plasma frais congele´ contient des niveaux variables en FXI mais n’est pas recommande´ pour couvrir le geste de pe´ridurale. Cependant, dans de nombreux pays, le plasma frais congele´ est la seule source possible en FXI. La socie´te´ des gyne´cologues et obste´triciens du Canada estime que si l’anesthe´sie pe´ridurale ou la rachianesthe´sie sont contre-indique´es en cas de de´faut de coagulation, il n’y a pas de contre-indication a` l’anesthe´sie re´gionale si la coagulation est « normalise´e » (grade C) [15]. La de´cision d’utiliser l’anesthe´sie re´gionale doit eˆtre base´e sur le rapport be´ne´fice/risque de la patiente. On retrouve dans la litte´rature des cas d’ALR (surtout anesthe´sie pe´ridurale) re´alise´e chez des patientes ayant un de´ficit en FXI et TCA allonge´ sans apparition d’e´ve`nements adverses, mais ces patientes avaient rec¸u, avant ou apre`s la pose du cathe´ter pe´ridural, des transfusions de plasma frais congele´ pour cause
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de ce´sarienne, permettant de normaliser alors le TCA [16]. Lors d’une e´tude sur les he´morragies pe´rinatales chez 33 femmes ayant un de´ficit en FXI, Myers et al. [17] constatent que 14 femmes avaient be´ne´ficie´ d’une anesthe´sie re´gionale avant le diagnostic de de´ficit en FXI. Aucune complication n’avait e´te´ retrouve´e. Les tests de coagulation de ces femmes au moment de la re´alisation de l’anesthe´sie re´gionale ne sont pas pre´cise´s. On se sait pas si les tests de coagulation s’e´taient normalise´s en fin de grossesse ni si l’anesthe´sie re´gionale avait e´te´ re´alise´e avec un TCA allonge´. D’apre`s les auteurs, l’anesthe´sie re´gionale apparaıˆt sans danger mais ne peut eˆtre recommande´e, si le diagnostic est connu, sans la compensation du facteur manquant. Dans leur e´tude chez des femmes enceintes porteuses de maladie de Willebrand ou de de´ficit en FXI, Kadir et al. [18] constatent que deux femmes ayant un de´ficit mode´re´ en FXI avaient eu une analge´sie re´gionale sans complication et sans traitement prophylactique. Pour les auteurs, on ne doit pas refuser l’anesthe´sie re´gionale a` ces femmes si les tests de coagulation sont normaux au troisie`me trimestre de la grossesse. On ne peut, d’apre`s les donne´es de la litte´rature, savoir si le risque est identique entre anesthe´sie pe´ridurale et rachianesthe´sie en cas de de´ficit en FXI. La prophylaxie par plasma frais congele´ ou concentre´s de FXI n’est pas de´nue´e de risques infectieux et d’œde`me pulmonaire du fait du volume important de plasma ne´cessaire pour compenser le facteur manquant [5,19]. De plus, le concentre´ de FXI, outre son couˆt e´leve´, comporte un risque thrombotique non ne´gligeable et peut aboutir a` la formation d’autoanticorps anti-FXI [5]. La posologie en Hemoleven1 est calcule´e de fac¸on a` obtenir un taux de FXI d’environ 30 a` 40 %. La dose ne´cessaire (en unite´s) se calcule par la formule : poids corporel (kg) multiplie´ par augmentation du taux de FXI (%) divise´ par deux (taux de re´cupe´ration moyen). Une alternative e´ventuelle a` l’administration de plasma frais congele´ ou de concentre´s de FXI en prophylaxie d’une anesthe´sie pe´ridurale pourrait eˆtre l’utilisation d’antifibrinolytiques ou de desmopressine (Minirin1). L’acide tranexamique a e´te´ utilise´ avec succe`s en prophylaxie pe´riope´ratoire chez des patients avec un de´ficit se´ve`re en FXI, ayant une chirurgie dentaire [19]. La desmopressine permet, chez des patients avec de´ficit mode´re´ en FXI, l’augmentation du FXI a` des taux supe´rieurs a` 50 %, un accroissement net des taux de facteur VIII et de vWF et la correction du TCA [20]. Malgre´ une incidence accrue d’he´morragie du post-partum en cas de de´ficit en FXI, la substitution pre´ventive par du FXI n’est pas licite compte tenu du risque ine´gal d’he´morragie. Une e´tude re´trospective chez 62 femmes avec un de´ficit se´ve`re en FXI (infe´rieur a` 17 U/dl) re´ve`le que 43 patientes (69,4 %) n’ont pas eu d’he´morragie du post-partum (85 accouchements par voie basse et huit par ce´sarienne) [21]. Des he´morragies de la de´livrance ont complique´ le postpartum chez 19 femmes parmi lesquelles seulement six femmes avaient eu un accouchement par voie basse. L’utilisation de plasma frais congele´ ou de concentre´s en FXI doit donc eˆtre re´serve´e aux patientes qui de´veloppent des saignements excessifs [21].
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4. Conclusion Le de´ficit en FXI entraıˆne un risque he´morragique non corre´le´ au taux de FXI et de´pendant a` la fois du ge´notype du patient et du type d’actes invasifs re´alise´s (chirurgie, ALR). La prise en charge d’une patiente ayant un de´ficit en FXI est un ve´ritable challenge pour le me´decin anesthe´siste, notamment concernant la de´cision d’une ALR pour cause obste´tricale. Cette prise en charge ne´cessite une collaboration e´troite entre me´decins he´matologue, obste´tricien et anesthe´siste. En cas de me´norragie, un bilan de coagulation devrait eˆtre re´alise´ pour e´liminer un trouble de l’he´mostase. La re´alisation d’une anesthe´sie re´gionale doit eˆtre base´e sur une analyse fine des be´ne´fices et risques pour la patiente ayant un de´ficit en FXI et de ses ante´ce´dents he´morragiques e´vocateurs. Cette ALR ne peut raisonnablement pas se passer d’un traitement substitutif en cas de coagulation non « normalise´e » en fin de grossesse. En cas de coagulation normalise´e, meˆme si l’absence de prophylaxie chez notre patiente n’a pas entraıˆne´ de conse´quences faˆcheuses, le peu de cas dans la litte´rature doit amener le me´decin anesthe´siste a` rester tout de meˆme prudent. Conflits d’inte´reˆts Les auteurs ne de´clarent aucun conflit d’inte´reˆt. Re´fe´rences [1] Paula HB. Bolton-Maggs. Factor XI deficiency.. In: Best practise and research: clinical haematology. London: Baillie`re Tindall; 1996. p. 355– 68. [2] Peyvandi F, Lak M, Mannucci PM. Factor XI deficiency in Iranians: its clinical manifestations in comparison with those of classic hemophilia. Haematologica 2002;87:512–4. [3] Salomon O, Seligsohn U. New observations on factor XI deficiency. Haemophilia 2004;10(Suppl. 4):184–7. [4] Kravtsov DV, Wu W, Meijers JC, Sun MF, Blinder MA, Dang TP, et al. Dominant factor XI deficiency caused by mutations in the factor XI catalytic domain. Blood 2004;104:128–34. [5] Seligsohn U. Factor XI in haemostasis and thrombosis: past, present and future. Thromb Haemost 2007;98:84–9. [6] Hancock JF, Wieland K, Pugh RE, Martinowitz U, Schulman S, et al. A molecular genetic study of factor XI deficiency. Blood 1991;77:1942–8. [7] Bauduer F, Dupreuilh F, Ducout L, Marti B. Factor XI deficiency in the French Basque country. Haemophilia 1999;5:187–90. [8] Salomon O, Steinberg DM, Seligshon U. Variable bleeding manifestations characterize different types of surgery in patients with severe factor XI deficiency enabling parsimonious use of replacement therapy. Haemophilia 2006;12:490–3. [9] Weinstock DJ, Schwartz AD. Factor XI deficiency in an Ashkenazi Jewish child, causing severe postoperative hemorrhage. J Pediatr Surg 1995;30:1746–7. [10] Shirk RA. Nonsense mutation in exon V of the factor XI gene does not abolish platelet factor XI expression. Br J Haematol 2000;111:91–5. [11] Kadir RA, Economides DL, Sabin CA, Owens D, Lee CA. Frequency of inherited bleeding disorders in women with menorrhagia. Lancet 1998;351:485–9. [12] Kadir RA, Economides DL, Sabin CA, Pollard D, Lee CA. Assessment of menstrual blood loss and gynaecological problems in patients with inherited bleeding disorders. Haemophilia 1999;5:40–8. [13] Dailland P, Belkacem H, Berl M, Dubois L, Lamour O. Physiologie maternelle. Anesthe´sie obste´tricale. Paris: Arnette; 2005. p. 11–21.
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a Service d’anesthe´sie-re´animation, hoˆpital de la me`re et de l’enfant, 8, avenue Dominique-Larrey, 87042 Limoges cedex, France Service de gyne´cologie et obste´trique, hoˆpital de la me`re et de l’enfant, 8, avenue Dominique-Larrey, 87042 Limoges cedex, France
Rec¸u le 5 mai 2008 ; accepte´ le 3 octobre 2008 Disponible sur Internet le 19 de´cembre 2008
Re´sume´ Les troubles conge´nitaux de la coagulation contre-indiquent l’analge´sie pe´ridurale en raison du risque d’he´matome pe´rime´dullaire. Il n’existe cependant pas de consensus sur le taux limite de facteur de coagulation permettant sa re´alisation. Nous rapportons une observation d’analge´sie pe´ridurale obste´tricale chez une femme souffrant d’un de´ficit mode´re´ et symptomatique en facteur XI (FXI), malgre´ cette contre-indication the´orique. En effet, le de´ficit en FXI entraıˆne un risque he´morragique variable difficilement pre´visible. Aucune se´quelle neurologique ou saignement anormal n’a e´te´ de´plore´ malgre´ l’absence de prophylaxie spe´cifique. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. Abstract Inherited bleeding disorders contraindicate epidural analgesia because of the risk of epidural haematoma. However, there is no consensus about a minimal rate of factor XI required for its performance. We report here a case of epidural analgesia in a pregnant woman with a moderate and symptomatic factor XI deficiency, despite this theoretical contraindication. Indeed, the factor XI deficiency results in a haemorrhagic risk which is variable and not easily foreseeable. Nevertheless, no neurological after-effect or excessive bleeding occurred although no specific prophylaxis had been performed. # 2008 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Mots cle´s : Analge´sie pe´ridurale ; De´ficit en facteur XI ; Grossesse Keywords: Epidural analgesia; Factor XI deficiency; Pregnancy
1. Introduction L’anesthe´sie locore´gionale (ALR) pe´rime´dullaire est la me´thode analge´sique de re´fe´rence durant le travail obste´trical et l’accouchement. En cas de ce´sarienne en cours de travail, elle permet d’e´viter l’anesthe´sie ge´ne´rale et ses risques associe´s majore´s par la grossesse. Cependant, en cas de troubles
conge´nitaux de la coagulation, l’anesthe´sie pe´ridurale ou rachidienne est contre-indique´e en raison du risque d’he´matome pe´rime´dullaire. Nous rapportons ici le cas d’une patiente de 25 ans porteuse d’un de´ficit conge´nital symptomatique et mode´re´ en facteur XI (FXI), ayant be´ne´ficie´ d’une analge´sie pe´ridurale pour le travail obste´trical a` 38 semaines d’ame´norrhe´e (SA). 2. Observation
* Auteur correspondant. 1, alle´e Van-Dyck, 87000 Limoges, France. Adresse e-mail : [email protected] (F. Pepino).
La patiente nullipare, troisie`me geste, a e´te´ hospitalise´e a` 25 SA pour suspicion de menace d’accouchement pre´mature´.
0750-7658/$ – see front matter # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.annfar.2008.10.019
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Ses ante´ce´dents comportaient une « intole´rance » a` l’aspirine, une amygdalectomie dans l’enfance, une interruption volontaire de grossesse (IVG) en 2003 et une fausse couche spontane´e en 2006. L’interrogatoire retrouvait la notion d’he´matomes « faciles » apre`s traumatismes mineurs et des me´norragies depuis la puberte´ ayant re´gresse´es sous contraceptifs oraux. La patiente soulignait que des me´trorragies avaient persiste´ plus d’un mois apre`s sa fausse couche en 2006, alors que cela n’avait pas e´te´ le cas lors de ses pre´ce´dentes interventions. Le bilan de coagulation, effectue´ en 2003 avant l’IVG devant la symptomatologie he´morragique de la patiente, retrouvait un TCA allonge´ avec un rapport malade/te´moin a` 1,49, un facteur Va` 61 %, un facteur VIIIc a` 93 %, un facteur IX a` 82 %, un facteur X a` 76 %, un FXI a` 25 %, un facteur XII a` 71 % et des tests d’agre´gation plaquettaire normaux. Le bilan effectue´ lors de la pre´sente grossesse retrouvait une he´moglobine´mie (Hb) a` 12,5 g/dl, une nume´ration plaquettaire (NP) a` 366 G/l, un TP a` 92 %, un TCA avec un rapport malade/ te´moin a` 1,11, un taux de fibrinoge`ne a` 4,41 g/l, un taux de FXI a` 26 %. Devant les risques he´morragiques lie´s au de´ficit en FXI associe´ a` une symptomatologie clinique he´morragique, une association Entonox1 et PCA sufentanil e´tait propose´e pour la prise en charge analge´sique de l’accouchement. Des concentre´s de FXI (Hemoleven1) e´taient commande´s a` la pharmacie et stocke´s dans l’enceinte de la salle de travail en cas d’accouchement inopine´ et de complications he´morragiques. ` 38 SA, la patiente e´tait admise pour de´but de travail A obste´trical. Le bilan sanguin effectue´ a` l’arrive´e retrouvait un TCA avec un rapport malade/te´moin a` 1,19 et un taux de FXI a` 30 % (Hb, NP et TP normaux). Le risque de ce´sarienne, dans un contexte de ralentissement du rythme cardiaque fœtal, conduisait le me´decin anesthe´siste a` consulter un he´matologue re´fe´rent pour juger du risque he´morragique. La normalite´ des tests standard de la coagulation (TP, TCA et plaquettes) malgre´ le de´ficit en FXI ne contre-indiquant pas selon cet avis une anesthe´sie pe´ridurale, le me´decin anesthe´siste de´cidait de re´aliser une analge´sie pe´ridurale devant l’e´ventualite´ d’une ce´sarienne. Apre`s anesthe´sie locale, une seule ponction en L3– L4 a e´te´ re´alise´e permettant la monte´e du cathe´ter multiperfore´ de 20 G sans difficulte´s ni complications. Apre`s test d’aspiration et apre`s un bolus initial fractionne´ d’un total de 12 ml de bupivacaı¨ne 0,25 % associe´ a` 10 mg de sufentanil, l’entretien de l’analge´sie pe´ridurale e´tait assure´ par 8 ml/h d’un me´lange bupivacaı¨ne 0,125 %–sufentanil 0,5 mg/ml a` la seringue e´lectrique. L’accouchement e´tait finalement re´alise´ par voie basse, avec e´pisiotomie, deux heures apre`s la pose de la pe´ridurale. Malgre´ une de´livrance dirige´e comple`te a` 15 minutes, la persistance de caillots a conduit a` re´aliser une re´vision
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ute´rine. Le post-partum imme´diat e´tait caracte´rise´ par des pertes sanguines physiologiques. Une heure apre`s l’accouchement, l’Hb atteignait 11,8 g/dl, la NP 395 G/l, le TP 74 %, le TCA rapport malade/te´moin 1,09, le taux de fibrinoge`ne 3,84 g/ l, le taux de FXI 30 %. Devant la stabilite´ du bilan d’he´mostase, le cathe´ter pe´ridural a e´te´ retire´ deux heures apre`s l’accouchement. L’examen neurologique re´pe´te´ apre`s l’ablation du cathe´ter n’a retrouve´ aucun de´ficit moteur et la re´cupe´ration sensitive a e´te´ comple´te´e quatre heures apre`s l’accouchement. Les suites de couche ont e´te´ simples. La patiente a quitte´ le service sept jours apre`s sans complications. L’e´volution de la NFS et des tests de la coagulation est re´sume´e dans le Tableau 1. 3. Discussion Le de´ficit en FXI anciennement appele´ he´mophilie C a e´te´ de´couvert en 1953 par Rosenthal dans une famille juive d’origine ashke´naze [1]. Il se distingue des he´mophilies A et B par l’absence de saignements spontane´s dans les articulations ou les muscles et par sa survenue chez des individus des deux sexes [2]. Ce de´ficit rare a une pre´valence d’environ 1/1 000 000 avec des pics dans certains groupes de population, comme les juifs ashke´nazes chez lesquels presque 8 % seraient he´te´rozygotes pour le ge`ne de´fectueux. Le de´ficit conge´nital en FXI est une maladie autosomique re´cessive, mais des variants de type dominant ont e´te´ retrouve´s [3,4]. Des mutations du ge`ne du FXI de´couvertes en 1989 sont appele´es mutations de type I, II, et III selon le me´canisme du de´ficit et provoquent un risque he´morragique varie´ [1]. Ces mutations entraıˆnent pour le type I une re´duction de la synthe`se du polypeptide, pour le type II une re´duction de la formation des dime`res par les polypeptides qui sont retenus dans la cellule he´patique sous forme de monome`re et pour le type III une re´duction de la se´cre´tion des dime`res forme´s. Les premie`res mutations de´crites pour chacun des trois me´canismes sont respectivement une mutation du site d’e´pissage donneur de l’intron 14 (GT devient AT), une mutation non sens dans l’exon 5 cre´ant un codon stop pre´mature´ et une mutation faux sens dans l’exon 9 (Phe283Leu) ` ce jour, plus de 120 mutations ont e´te´ de´crites pour les [5]. A trois me´canismes, et ce dans diffe´rents groupes de population [5]. La connaissance du ge´notype d’un patient ayant un de´ficit en FXI peut eˆtre utile pour pre´dire le risque he´morragique. En effet, les patients homozygotes II/II et les doubles he´te´rozygotes II/III ont des niveaux tre`s bas en FXI, respectivement infe´rieurs a` 1 UI/dl et 3 UI/dl en moyenne, et saignent de manie`re excessive apre`s traumatisme ou chirurgie [6]. Le de´ficit en FXI a e´te´ retrouve´ de fac¸on ponctuelle au Pays basque [7].
Tableau 1 E´volution de la nume´ration formule sanguine et des tests de coagulation chez cette patiente ayant un de´ficit en facteur XI.
2003 IVG 25 SA 38 SA H + 1 accouchement
He´moglobine (g/l)
Plaquettes (G/l)
TP (%)
TCA m/t
Taux FXI (%)
– 12,5 12,3 11,8
– 366 432 G/l 395 G/l
67 92 83 74
1,49 1,11 1,19 1,09
25 26 30 30
IVG : interruption volontaire de grossesse ; m/t : malade/te´moin ; FXI : facteur XI.
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Le FXI est une glycoprote´ine dime´rique, synthe´tise´e essentiellement par le foie. Il appartient avec le facteur XII, la pre´kallicre´ine et le kininoge`ne de haut poids mole´culaire au syste`me contact de la coagulation [1]. Ce zymoge`ne active´ par scissure prote´olytique par la thrombine ou par le facteur XII permet l’activation du facteur IX et la cascade de re´actions enzymatiques conduisant a` la formation de la fibrine. Le FXI contient des domaines de liaison dits apple (A1 a` A4) pouvant se lier a` la thrombine, a` la prothrombine, au facteur IX, aux plaquettes et au facteur XIIa [1]. Le FXI permet l’amplification de la coagulation mais aussi l’activation du thrombin activable fibrinolysis inhibitor (TAFI) qui inhibe la fibrinolyse et qui stabilise ainsi le caillot [5]. Le de´ficit en factor XI est donc aussi potentiellement he´morragique par la lyse pre´mature´e du caillot forme´. Les individus atteints de de´ficit se´ve`re ou mode´re´ en FXI n’ont en ge´ne´ral pas de saignement spontane´, mais sont plutoˆt habituellement a` risque de saignement excessif apre`s chirurgie ou traumatisme. De plus, la tendance he´morragique de´pend du tissu touche´ par la chirurgie. En effet, les interventions re´alise´es sur les tissus riches en activateurs de la fibrinolyse tels que la sphe`re ORL (ve´ge´tations, amygdales, dents) ou le tractus uroge´nital (prostatectomie) sont les plus a` risque de saignement excessif [8]. Les he´morragies sont volontiers retarde´es (notamment apre`s extraction dentaire ou ade´noı¨dectomie), elles sont mode´re´es mais surtout prolonge´es. Le risque he´morragique n’est pas directement proportionnel au taux de FXI sanguin au contraire de l’he´mophilie A et B. En effet, des patients avec un de´ficit se´ve`re peuvent ne pas avoir de complications he´morragiques et, chez un meˆme patient, ces complications peuvent eˆtre variables dans le temps [9]. Le risque he´morragique est tre`s inconstant en cas de de´ficit partiel (taux de FXI de 20 a` 70 U/dl). Ce risque de saignement non corre´le´ au taux de FXI peut s’expliquer par la production de FXI par les plaquettes compensant le de´ficit plasmatique de FXI d’origine he´patique [10]. La patiente rapportait ainsi une tendance marque´e a` faire des ecchymoses et un saignement prolonge´ apre`s sa fausse couche spontane´e alors que, dans ses ante´ce´dents, on retrouve une amygdalectomie et une IVG chirurgicale non complique´es de saignement anormal. Si le risque d’he´morragie spontane´e est rare en cas de de´ficit en FXI, des cas d’he´mothorax, d’he´morragies ce´re´brales et me´ninge´es, d’he´matome pe´rime´dullaire aboutissant a` un syndrome de Brown-Se´quard ont e´te´ de´crits [1]. Pre`s de 20 % des femmes consultant pour me´norragies, souffrent d’un trouble de la coagulation justifiant la pratique de tests d’he´mostase. Chez ces femmes ayant un trouble de l’he´mostase, pre`s de 23 % ont un de´ficit en FXI isole´ ou associe´ a` d’autres de´ficits [11]. Chez les femmes ayant un de´ficit en FXI, les me´norragies peuvent repre´senter le seul signe clinique d’appel. C’est le cas de la patiente pre´sente´e ici qui n’avait pas e´te´ explore´e pour cette symptomatologie avant sa mise sous traitement estroprogestatif. Les me´norragies peuvent cependant eˆtre absentes en cas de de´ficit en FXI dans 41 % des cas et la se´ve´rite´ des pertes menstruelles n’a aucune corre´lation avec le taux de FXI [12].
L’ALR rachidienne (anesthe´sie pe´ridurale ou rachianesthe´sie) est contre-indique´e en cas de mise en e´vidence d’un trouble clinique de l’he´mostase. L’anesthe´siste avait donc propose´ de manie`re licite a` la consultation d’anesthe´sie, des alternatives a` la pe´ridurale (Entonox1 et PCA sufentanil) devant le trouble clinique de l’he´mostase et les anomalies biologiques compte tenu des risques he´morragiques impre´visibles du de´ficit en FXI. Cependant, si en dehors de la grossesse la patiente avait un TCA allonge´, ce dernier s’e´tait corrige´ en fin de grossesse. La majorite´ des facteurs de la coagulation augmentent pendant la grossesse, surtout le fibrinoge`ne, le facteur VIII et le facteur von Willebrand (vWF) [13]. Les taux de fibrinoge`ne et de facteur VIII sont multiplie´s par deux, celui du vWF par trois. Les taux de facteurs VII et X peuvent atteindre 120 a` 180 % en fin de grossesse. Les taux de facteurs V et II ne varient pas pendant la grossesse. Le taux de FXI reste stable, voire diminue mode´re´ment probablement du fait de l’hypervole´mie. L’e´tat basal d’hypocoagulabilite´ de notre patiente a certainement e´te´ compense´ par l’e´tat d’hypercoagulabilite´ de fin de grossesse avec l’augmentation des facteurs VIII, X, vWF et du fibrinoge`ne aboutissant a` normaliser le TCA. Apre`s consultation de l’he´matologue re´fe´rent et devant des tests standard normaux (normalisation du TCA), l’anesthe´siste a fait le choix motive´ de poser un cathe´ter pe´ridural devant le risque de ce´sarienne (ralentissements divers du rythme cardiaque fœtal). La mise en place de ce cathe´ter n’a eu aucune conse´quence adverse chez cette patiente malgre´ des ante´ce´dents de saignements et l’absence de prophylaxie par concentre´s en FXI. Le retrait du cathe´ter s’est fait lui aussi en pe´riode de normalisation de la coagulation, mais aucune e´tude ou cas clinique ne nous permet de savoir le de´lai au bout duquel les phe´nome`nes de compensation par la grossesse cessent d’eˆtre efficaces concernant le de´ficit en FXI. Selon les recommandations d’un groupe d’expert au Royaume-Uni, les conse´quences d’un e´ventuel he´matome pe´rime´dullaire avec compression de la moelle rend inacceptable ce risque et l’anesthe´sie pe´ridurale doit eˆtre e´vite´e dans les cas de de´ficit se´ve`re ou en pre´sence d’une symptomatologie de saignement. Or notre patiente avait des ante´ce´dents he´morragiques personnels. Lorsque l’anesthe´sie pe´ridurale est ne´cessaire, le geste doit eˆtre couvert par du concentre´ de FXI (grade C) [14]. Le plasma frais congele´ contient des niveaux variables en FXI mais n’est pas recommande´ pour couvrir le geste de pe´ridurale. Cependant, dans de nombreux pays, le plasma frais congele´ est la seule source possible en FXI. La socie´te´ des gyne´cologues et obste´triciens du Canada estime que si l’anesthe´sie pe´ridurale ou la rachianesthe´sie sont contre-indique´es en cas de de´faut de coagulation, il n’y a pas de contre-indication a` l’anesthe´sie re´gionale si la coagulation est « normalise´e » (grade C) [15]. La de´cision d’utiliser l’anesthe´sie re´gionale doit eˆtre base´e sur le rapport be´ne´fice/risque de la patiente. On retrouve dans la litte´rature des cas d’ALR (surtout anesthe´sie pe´ridurale) re´alise´e chez des patientes ayant un de´ficit en FXI et TCA allonge´ sans apparition d’e´ve`nements adverses, mais ces patientes avaient rec¸u, avant ou apre`s la pose du cathe´ter pe´ridural, des transfusions de plasma frais congele´ pour cause
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de ce´sarienne, permettant de normaliser alors le TCA [16]. Lors d’une e´tude sur les he´morragies pe´rinatales chez 33 femmes ayant un de´ficit en FXI, Myers et al. [17] constatent que 14 femmes avaient be´ne´ficie´ d’une anesthe´sie re´gionale avant le diagnostic de de´ficit en FXI. Aucune complication n’avait e´te´ retrouve´e. Les tests de coagulation de ces femmes au moment de la re´alisation de l’anesthe´sie re´gionale ne sont pas pre´cise´s. On se sait pas si les tests de coagulation s’e´taient normalise´s en fin de grossesse ni si l’anesthe´sie re´gionale avait e´te´ re´alise´e avec un TCA allonge´. D’apre`s les auteurs, l’anesthe´sie re´gionale apparaıˆt sans danger mais ne peut eˆtre recommande´e, si le diagnostic est connu, sans la compensation du facteur manquant. Dans leur e´tude chez des femmes enceintes porteuses de maladie de Willebrand ou de de´ficit en FXI, Kadir et al. [18] constatent que deux femmes ayant un de´ficit mode´re´ en FXI avaient eu une analge´sie re´gionale sans complication et sans traitement prophylactique. Pour les auteurs, on ne doit pas refuser l’anesthe´sie re´gionale a` ces femmes si les tests de coagulation sont normaux au troisie`me trimestre de la grossesse. On ne peut, d’apre`s les donne´es de la litte´rature, savoir si le risque est identique entre anesthe´sie pe´ridurale et rachianesthe´sie en cas de de´ficit en FXI. La prophylaxie par plasma frais congele´ ou concentre´s de FXI n’est pas de´nue´e de risques infectieux et d’œde`me pulmonaire du fait du volume important de plasma ne´cessaire pour compenser le facteur manquant [5,19]. De plus, le concentre´ de FXI, outre son couˆt e´leve´, comporte un risque thrombotique non ne´gligeable et peut aboutir a` la formation d’autoanticorps anti-FXI [5]. La posologie en Hemoleven1 est calcule´e de fac¸on a` obtenir un taux de FXI d’environ 30 a` 40 %. La dose ne´cessaire (en unite´s) se calcule par la formule : poids corporel (kg) multiplie´ par augmentation du taux de FXI (%) divise´ par deux (taux de re´cupe´ration moyen). Une alternative e´ventuelle a` l’administration de plasma frais congele´ ou de concentre´s de FXI en prophylaxie d’une anesthe´sie pe´ridurale pourrait eˆtre l’utilisation d’antifibrinolytiques ou de desmopressine (Minirin1). L’acide tranexamique a e´te´ utilise´ avec succe`s en prophylaxie pe´riope´ratoire chez des patients avec un de´ficit se´ve`re en FXI, ayant une chirurgie dentaire [19]. La desmopressine permet, chez des patients avec de´ficit mode´re´ en FXI, l’augmentation du FXI a` des taux supe´rieurs a` 50 %, un accroissement net des taux de facteur VIII et de vWF et la correction du TCA [20]. Malgre´ une incidence accrue d’he´morragie du post-partum en cas de de´ficit en FXI, la substitution pre´ventive par du FXI n’est pas licite compte tenu du risque ine´gal d’he´morragie. Une e´tude re´trospective chez 62 femmes avec un de´ficit se´ve`re en FXI (infe´rieur a` 17 U/dl) re´ve`le que 43 patientes (69,4 %) n’ont pas eu d’he´morragie du post-partum (85 accouchements par voie basse et huit par ce´sarienne) [21]. Des he´morragies de la de´livrance ont complique´ le postpartum chez 19 femmes parmi lesquelles seulement six femmes avaient eu un accouchement par voie basse. L’utilisation de plasma frais congele´ ou de concentre´s en FXI doit donc eˆtre re´serve´e aux patientes qui de´veloppent des saignements excessifs [21].
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4. Conclusion Le de´ficit en FXI entraıˆne un risque he´morragique non corre´le´ au taux de FXI et de´pendant a` la fois du ge´notype du patient et du type d’actes invasifs re´alise´s (chirurgie, ALR). La prise en charge d’une patiente ayant un de´ficit en FXI est un ve´ritable challenge pour le me´decin anesthe´siste, notamment concernant la de´cision d’une ALR pour cause obste´tricale. Cette prise en charge ne´cessite une collaboration e´troite entre me´decins he´matologue, obste´tricien et anesthe´siste. En cas de me´norragie, un bilan de coagulation devrait eˆtre re´alise´ pour e´liminer un trouble de l’he´mostase. La re´alisation d’une anesthe´sie re´gionale doit eˆtre base´e sur une analyse fine des be´ne´fices et risques pour la patiente ayant un de´ficit en FXI et de ses ante´ce´dents he´morragiques e´vocateurs. Cette ALR ne peut raisonnablement pas se passer d’un traitement substitutif en cas de coagulation non « normalise´e » en fin de grossesse. En cas de coagulation normalise´e, meˆme si l’absence de prophylaxie chez notre patiente n’a pas entraıˆne´ de conse´quences faˆcheuses, le peu de cas dans la litte´rature doit amener le me´decin anesthe´siste a` rester tout de meˆme prudent. Conflits d’inte´reˆts Les auteurs ne de´clarent aucun conflit d’inte´reˆt. Re´fe´rences [1] Paula HB. Bolton-Maggs. Factor XI deficiency.. In: Best practise and research: clinical haematology. London: Baillie`re Tindall; 1996. p. 355– 68. [2] Peyvandi F, Lak M, Mannucci PM. Factor XI deficiency in Iranians: its clinical manifestations in comparison with those of classic hemophilia. Haematologica 2002;87:512–4. [3] Salomon O, Seligsohn U. New observations on factor XI deficiency. Haemophilia 2004;10(Suppl. 4):184–7. [4] Kravtsov DV, Wu W, Meijers JC, Sun MF, Blinder MA, Dang TP, et al. Dominant factor XI deficiency caused by mutations in the factor XI catalytic domain. Blood 2004;104:128–34. [5] Seligsohn U. Factor XI in haemostasis and thrombosis: past, present and future. Thromb Haemost 2007;98:84–9. [6] Hancock JF, Wieland K, Pugh RE, Martinowitz U, Schulman S, et al. A molecular genetic study of factor XI deficiency. Blood 1991;77:1942–8. [7] Bauduer F, Dupreuilh F, Ducout L, Marti B. Factor XI deficiency in the French Basque country. Haemophilia 1999;5:187–90. [8] Salomon O, Steinberg DM, Seligshon U. Variable bleeding manifestations characterize different types of surgery in patients with severe factor XI deficiency enabling parsimonious use of replacement therapy. Haemophilia 2006;12:490–3. [9] Weinstock DJ, Schwartz AD. Factor XI deficiency in an Ashkenazi Jewish child, causing severe postoperative hemorrhage. J Pediatr Surg 1995;30:1746–7. [10] Shirk RA. Nonsense mutation in exon V of the factor XI gene does not abolish platelet factor XI expression. Br J Haematol 2000;111:91–5. [11] Kadir RA, Economides DL, Sabin CA, Owens D, Lee CA. Frequency of inherited bleeding disorders in women with menorrhagia. Lancet 1998;351:485–9. [12] Kadir RA, Economides DL, Sabin CA, Pollard D, Lee CA. Assessment of menstrual blood loss and gynaecological problems in patients with inherited bleeding disorders. Haemophilia 1999;5:40–8. [13] Dailland P, Belkacem H, Berl M, Dubois L, Lamour O. Physiologie maternelle. Anesthe´sie obste´tricale. Paris: Arnette; 2005. p. 11–21.
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