Le rôle des essais contrôlés randomisés dans les indications de traitement des anévrismes intracrâniens : que peut-on apprendre du passé ?

Neurochirurgie 58 (2012) 81–86

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www.sciencedirect.com

Rapport 2012 : Anévrismes intracrâniens : clip ou coil

Le rôle des essais contrôlés randomisés dans les indications de traitement des anévrismes intracrâniens : que peut-on apprendre du passé ? T.E. Darsaut a,b , J. Raymond a,∗ a Département de radiologie, hôpital Notre-Dame, centre hospitalier de l’université de Montréal (CHUM), 1560 Sherbrooke Est, pavillon Simard, suite Z12909, Montréal, Québec, Canada H2L4M1 b Division de neurochirurgie, département de chirurgie, University of Alberta Hospital, Mackenzie Health Sciences Centre, 2D1.02 WMC, 8440, 112 Street, Edmonton, Alberta, Canada

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : ´ 2012 Rec¸u le 10 fevrier ´ 2012 Accepté le 13 fevrier Mot clé : Anévrisme intracrânien

r é s u m é Contexte et objectif. – Certaines questions fondamentales concernant le traitement des anévrismes intracrâniens demeurent toujours controversées. Nous passons en revue ici le rôle qu’ont joué les essais randomisés dans le choix du meilleur traitement des anévrismes intracrâniens dans les premiers temps du clipping neurochirurgical. Méthode. – Nous avons procédé à l’analyse des essais cliniques marquants et des grandes études coopératives. Les résultats sont présentés sous forme de synthèse narrative. Résultats. – Les preuves les plus convaincantes en faveur du traitement chirurgical des anévrismes intracrâniens rompus proviennent des premiers essais contrôlés randomisés (ECR) menés des années 1950 aux années 1970. De grandes études observationnelles historiques, effectuées entre les années 1970 et 2000, visant à guider la pratique clinique, n’ont fourni que des associations statistiques entremêlées de facteurs confondants. Suite à ces premiers ECR, un gain substantiel en connaissances fiables ne put avoir lieu qu’avec l’achèvement de l’International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT), 25 ans plus tard. Conclusion. – Nous devons nous inspirer des neurochirurgiens novateurs des premiers essais cliniques si nous voulons réaliser de réels progrès dans notre compréhension du meilleur traitement des anévrismes intracrâniens. © 2012 Publié par Elsevier Masson SAS.

1. Introduction L’histoire des essais cliniques randomisés (ECR) en neurochirurgie vasculaire remonte à 1960 (McKissock et al., 1960), douze ans après le célèbre essai randomisé sur la streptomycine réalisé par Sir Austin Bradford Hill et le Conseil de recherches médicales (CRM, 1948). L’essai historique de Hill fut l’aboutissement de nombreuses tentatives, par le CRM et autres, pour mettre en place les méthodes de contrôle nécessaires à l’expérimentation clinique (Chalmers, 2001). Depuis, des centaines de milliers d’études contrôlées ont été complétées dans divers domaines de la médecine, et il est de plus en plus établi que les résultats des ECR fournissent les données les plus fiables sur lesquelles fonder les décisions thérapeutiques (Chalmers, 1998). Malgré ces débuts prometteurs, l’initiative n’a malheureusement pas été poursuivie de fac¸on assez soutenue en neurochirurgie vasculaire, si bien qu’aujourd’hui nous possédons peu de données valables sur lesquelles baser nos décisions thérapeutiques.

∗ Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (J. Raymond). 0028-3770/$ – see front matter © 2012 Publié par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.neuchi.2012.02.009

La plupart des écrits historiques sur la neurochirurgie vasculaire se limitent au développement de la technique ; ils rapportent des évènements tels que la date où le premier anévrisme a été chirurgicalement traité avec succès (un anévrisme de la bifurcation carotidienne rompu traité par enrobage par Dott en 1931) (Dott, 1933), ou la première utilisation d’un clip pour occlure un anévrisme (Dandy, 1938), ainsi que les progrès de la neuro-anesthésie moderne, jusqu’au traitement endovasculaire d’aujourd’hui (Kanaan et al., 2005 ; Noterman et D’Haens, 2008 ; Pool, 1977 ; Stein, 2001). Toutefois, à notre connaissance, il n’existe aucun compte rendu historique dédié au développement de la connaissance des indications des diverses interventions neurochirurgicales sur les anévrismes. 1.1. Premières controverses sur le traitement : les anévrismes intracrâniens rompus Le rapport novateur de Dott (Dott, 1933) et la monographie de Dandy sur le clipping chirurgical direct (Dandy, 1938) furent suivis par quelques séries de cas encourageantes (Hamby, 1948 ; Jaeger, 1950 ; Jefferson, 1937 ; Norlén, 1952 ; Norlen et Olivecrona, 1953) et les neurochirurgiens devinrent activement impliqués dans le traitement de l’hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA),

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probablement en raison de la disponibilité croissante de l’angiographie cérébrale qui a débuté avec Moniz en 1927 (Moniz, 1934). La ponction lombaire avait été introduite en 1891 (Quincke, 1891), mais, avant l’angiographie, il n’y avait pas moyen de distinguer l’HSA provenant de la rupture anévrismale des autres causes d’hémorragie. Des rapports publiés sur les patients atteints de céphalées et d’HSA rassemblaient donc les résultats cliniques d’un ensemble hétérogène de problèmes neurologiques, rendant la littérature peu fiable. L’angiographie permit d’identifier les anévrismes intracrâniens avant le décès, augmentant ainsi le nombre de cas à traiter, et en moins de dix ans, la supériorité du traitement chirurgical sur le traitement conservateur fut largement acceptée. Cette présomption collective reposait sur un certain nombre d’assez grandes séries de cas traités avec un pourcentage relativement élevé de bons résultats pour la chirurgie (Falconer, 1951 ; Norlen et al., 1952 ; Norlen et Olivecrona, 1953). Dans son rapport de 1958, Poppen déclarait que « la littérature regorge de preuves irréfutables pour indiquer qu’un anévrisme non traité est une lésion potentiellement explosive » (Poppen et Fager, 1960). Cependant, ce point de vue n’était pas universellement accepté puisque Magladery (Magladery, 1955) et Benson (Benson, 1958) exprimèrent des opinions dissidentes en n’observant aucune différence entre les traitements médical et chirurgical. De nombreux médecins préconisaient de traiter les anévrismes rompus par le repos au lit. L’évaluation scientifique adéquate des résultats cliniques des divers traitements chez une diversité de patients avec des états cliniques variés était extrêmement difficile, voire impossible ; il n’y avait alors pas d’échelle de classement uniformément utilisée pour les HSA (l’échelle de Botterell a été introduite en 1956 (Botterell et al., 1956) et celle de Hunt-Hess en 1968 (Hunt et Hess, 1968)) ; les sujets présentant un grand éventail d’états cliniques recevaient des traitements très différents, sans mentionner que le traitement était amorcé à divers moments post-saignement, même pendant ou après ce que nous savons maintenant être l’intervalle de risque maximal de vasospasme. La variabilité du moment choisi pour la chirurgie signifiait que les premiers patients étaient opérés dans des conditions difficiles, parfois avec un œdème cérébral et un anévrisme fragile, tâche formidable à l’époque précédant le microscope opératoire. Les chirurgiens qui choisissaient d’opérer tardivement disposaient de meilleures conditions opératoires, d’anévrismes plus stables et de patients qui avaient survécu à la période critique post HSA. Les rapports rétrospectifs des patients traités de cette fac¸on affichaient donc de meilleurs résultats, une constatation néanmoins peu fiable, puisque la série de chirurgies différées excluait les patients physiologiquement plus atteints qui mouraient avant de pouvoir être opérés. Inutile de dire que, même avec une connaissance intime de la littérature, il était impossible de démêler les facteurs confondants des causes réelles dans les résultats cliniques observés. La question de savoir si et comment l’on devait traiter les anévrismes rompus, restait controversée. 1.2. Les débuts d’une approche fiable aux décisions thérapeutiques La première tentative pour dissiper quelque peu la confusion vint de Londres, là où naquirent les ECR. D’excellentes analyses des conditions sociales et du climat intellectuel présumés responsables de l’essor du CRM et des ECR existent, et nous référons le lecteur intéressé à la bibliothèque James Lind (Edwards, 2004). En bref, le public anglais était devenu sensible à la nécessité d’un contrôle scientifique rigoureux dans l’évaluation des traitements médicaux, un sujet amplement débattu aussi bien dans la presse médicale que celle grand-public (Edwards, 2004). Des médecins éminents, n’écoutant que leurs intuitions cliniques, avait, à diverses époques, publiquement recommandé le pancréas de veau cru par

voie orale pour le diabète (Anon, 1923, 1925, 1931) ou les rayons ultraviolets pour toutes sortes d’affections, des ulcères de la peau aux « enfants malingres » (Anon, 1930 ; Beckett, 1955 ; Lawrence, 2002) jusqu’à ce que le CRM démontre de fac¸on convaincante leur manque d’efficacité grâce à des essais contrôlés de manière adéquate (Colebrook, 1929). Étant le théâtre de ces controverses médicales résolues à l’aide de méthodes scientifiques récemment acquises, il n’est donc pas étonnant que le premier ECR sur les anévrismes se déroule à Londres. 1.3. La contribution fondamentale de Sir Wylie McKissock Wylie McKissock, un neurochirurgien de Saint-George’s Hospital à Londres, commenc¸a à publier sur les anévrismes intracrâniens dans le British Medical Journal en 1956, lorsqu’il rapporta les résultats cliniques de 249 patients atteints d’une HSA anévrismale entre 1949 et 1955 (McKissock, 1956 ; McKissock et Walsh, 1956). Avec cette série, McKissock témoignait d’une histoire naturelle des HSA anévrismales catastrophique, soulignant un taux de mortalité de 50 % dans les huit premières semaines suivant le saignement, sans compter un 20 % supplémentaire de mortalité tardive due à une hémorragie récidivante (McKissock, 1956 ; McKissock et Walsh, 1956). Il y concevait aussi un système de classement en trois points, et comparait rétrospectivement les taux de mortalité des patients traités par chirurgie ou par traitement médical. Il examina aussi les résultats après stratification selon l’âge, l’hypertension, la localisation de l’anévrisme et le type de traitement. Il en conclut : « nous sommes convaincus que les méthodes chirurgicales mènent à une diminution certaine du taux de mortalité par rapport aux mesures purement conservatrices » (McKissock et Walsh, 1956). En partageant ses impressions cliniques (ce que nous appellerions maintenant une preuve de niveau V), il ne se distingua pas de ses contemporains. Il devait bientôt être confronté à des résultats contraires. McKissock démontra plus de rigueur scientifique dans sa publication ultérieure, une suite de la série initiale, avec 261 patients supplémentaires. Dans cet article, pour des patients qu’il jugeait comparables, il trouva une mortalité toutes causes confondues pour les patients non traités de 40 %, comparé à 39 % pour ceux traités par craniotomie. Il conclut : « À l’heure actuelle, il n’y a. . . aucune preuve de la valeur du traitement chirurgical » . . . et « Nous avons été forcés de conclure que la vérité sur cette affaire controversée ne peut être établie que par une campagne préalablement planifiée » (McKissock et al., 1958). Combien de fois répéteronsnous ce schéma dans les 50 dernières années ? On peut penser à une citation célèbre de Sir Winston Churchill « Ceux qui ne parviennent pas à tirer des lec¸ons de l’histoire sont condamnés à la répéter » (Churchill, 2003). À son mérite, McKissock et ses collègues débutèrent dès la fin des années 1950 une étude randomisée sur les anévrismes rompus, dans trois localisations : anévrisme de l’artère communicante postérieure (ComP), de l’artère cérébrale moyenne (ACM) et de l’artère communicante antérieure (ComA). L’étude était conc¸ue pour répondre à une question toute simple : les patients atteints de rupture d’anévrisme ont-ils une mortalité plus élevée lorsque traités par la chirurgie ou par le repos au lit ? Le premier article, sur les 94 patients avec anévrismes de la ComP traités de janvier 1958 à août 1959, fut publié dans The Lancet en 1960 (McKissock et al., 1960). Les patients furent randomisés pour recevoir soit un traitement de six semaines d’alitement, soit une intervention chirurgicale consistant en une ligature de la carotide ou une craniotomie avec ligature de l’anévrisme. Ceux qui toléraient la compression de l’artère carotide commune pendant dix minutes subissaient une ligature de la carotide ; ceux qui échouaient au test de compression se voyaient offrir la craniotomie. On procéda à une stratification additionnelle selon l’état clinique des malades : ceux de catégorie A étaient définis comme

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« susceptibles de mourir dans un avenir immédiat » (n = 11), et ceux de catégorie B, sur lesquels portera le reste de la discussion, comme étant ceux qui avaient « complètement ou partiellement récupéré de leur hémorragie, mais encore dans les huit semaines du dernier saignement, et n’étaient pas à risque à cause de l’hémorragie initiale » (n = 83). Quarante et un patients furent opérés ; quatre subirent une craniotomie, 37 une ligature de la carotide. Un des quatre patients soignés par craniotomie décéda (25 %), tandis que 3/37 (8 %) ayant subi la ligature carotidienne moururent, pour un taux global de mortalité due au traitement chirurgical de 4/41 (10 %). Dans le groupe traité médicalement, 15/42 (36 %) décédèrent. Cette différence était statistiquement significative (p = 0,0047), et les auteurs conclurent que les malades atteints de rupture d’anévrisme de l’artère ComP devaient être traités par chirurgie. On se servit de cet article pour justifier que l’occlusion du vaisseau porteur, lorsque tolérée, soit considérée un traitement valable des anévrismes de l’artère ComP. La piètre durabilité de la ligature de la carotide pour traiter les anévrismes ne deviendra évidente que beaucoup plus tard (Winn et al., 1977). Le deuxième article de McKissock (McKissock et al., 1962) rapporta les résultats de 126 patients randomisés avec des anévrismes de l’ACM traités entre janvier 1958 et avril 1961, dont 19 se trouvaient dans la catégorie A et 107 dans la catégorie B. Tous les patients opérés furent traités par craniotomie. Encore une fois, en considérant les patients de catégorie B, McKissock trouva une mortalité globale de 12/52 (23 %) pour le groupe chirurgicalement traité, et 18/55 (33 %) pour les patients alités (p = 0,28, nos calculs, test exact de Fisher). Ici, le groupe de McKissock fit des choix méthodologiques qui peuvent, selon les normes actuelles, être jugés erronés : « nous avons décidé de revoir nos résultats à intervalles réguliers plutôt que de traiter un nombre prédéterminé de patients avant d’évaluer les résultats ». Ce faisant, ils ont considérablement augmenté les risques de « trouver » ce qui ne serait que des variations aléatoires dans les données (Moyé, 2003), notamment si l’on examine des sous-groupes. Ils trouvèrent (faussement) que les hommes traités par craniotomie ne présentaient que 2/18 décès (11 %) par rapport à un taux de mortalité chirurgical chez les femmes de 10/34 (29 % ; p = 0,05). Cet article a été utilisé pour justifier que le traitement chirurgical des anévrismes de l’ACM était supérieur à l’alitement, mais seulement chez les hommes. Le troisième article (McKissock et al., 1965) détaillait les résultats cliniques pour 353 patients atteints de rupture d’anévrismes de la ComA traités de janvier 1958 à août 1963, randomisés entre l’alitement et le traitement chirurgical. La prise en charge des malades atteints de ces lésions difficiles n’était pas standardisée ; au début, le traitement chirurgical consistait en une craniotomie avec ligature proximale de l’artère cérébrale antérieure (ACA), tandis que plus tard, la ligature de la carotide primitive fut mise à l’essai, et finalement, le choix du traitement fut laissé au chirurgien. Encore une fois, nous examinerons les 300 patients de la catégorie B seulement, puisque les résultats pour les patients de catégorie A étaient uniformément mauvais. La mortalité globale était comme suit : traitement conservateur : 61/153 (40 %), comparé à 54/136 (40 %) pour le groupe traité par chirurgie. En subdivisant d’après le type d’intervention chirurgicale, la ligature de la carotide avait un taux de mortalité de 10/28 (36 %) par rapport à 20/53 (38 %) pour les cas traités par clip ou enrobage et de 24/55 (44 %) pour la ligature proximale de l’ACA. La conclusion de cet article était que pour les anévrismes de la ComA, « la chirurgie n’est pas supérieure au traitement conservateur ». 1.4. Le perfectionnement concomitant des techniques Pendant que McKissock effectuait ces essais novateurs, les techniques chirurgicales et anesthésiques se modifiaient, notamment

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par l’introduction du clip temporaire (Pool, 1961), de l’hypothermie (Botterell et al., 1956 ; Drake et al., 1964) et du mannitol (Wise et Chater, 1962). Les chirurgiens dans divers centres rapportaient un nombre sans cesse croissant de résultats toujours meilleurs, et les spécialistes étaient de plus en plus motivés à créer de nouvelles méthodes pour améliorer les résultats cliniques. 1.5. La première grande étude coopérative L’étude coopérative sur l’HSA et les anévrismes intracrâniens, une grande étude multicentrique observationnelle financée par l’Institut national des maladies neurologiques et de la cécité (qui deviendra l’Institut national des maladies neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux ou le NINDS américain), fut conc¸ue pour pallier au problème du nombre insuffisant de patients des séries monocentriques (Knowler, 1966). Cette étude mondiale, qui dura de janvier 1958 à juin 1965, a rapporté des données sur 3265 patients atteints d’anévrismes, 2951 avec HSA, et 314 qui présentaient des anévrismes non rompus (Sahs, 1974 ; Sahs et al., 1966). Tous les patients furent soignés à la discrétion du médecin traitant et les taux de mortalité par les différents modes de traitement dûment enregistrés. Malgré le grand volume de données produites, des comparaisons valables entre les différents traitements furent impossibles, et, à mi-chemin, les chercheurs devinrent conscients du problème. Pour y remédier (Graf et Nibbelink, 1974), les chercheurs lancèrent une étude supplémentaire, appelée « Étude comparative » en juin 1963. La première phase de l’Étude coopérative fut rapportée dans une série d’articles de la Revue de Neurochirurgie en 1966 (Sahs, 1966), mais ces publications suscitèrent plus de questions qu’ils n’ont donné de réponses. Nishioka a résumé les travaux en analysant de fac¸on approfondie et en toute humilité les nombreuses difficultés liées à toute tentative de retracer l’histoire naturelle des anévrismes rompus à partir de données colligées dans les registres (Nishioka, 1966). 1.6. Essai sur la chirurgie différée versus le repos au lit (pour les survivants à l’hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale) Simultanément, en Finlande, un autre essai randomisé sur un sous-groupe particulier de patients atteints d’anévrismes rompus fut réalisé par Troupp et Bjorkesten et rapporté en 1971 (Troupp et af Bjorkesten, 1971). À cette époque en Finlande, les soins aux patients atteints d’HSA étaient centralisés à un seul centre de neurochirurgie, et on opérait souvent les patients tardivement. Dans cette étude de chirurgie différée, menée d’avril 1964 à avril 1969, 178 patients souffrant d’HSA et en bon état clinique furent randomisés (à 51 jours en moyenne post-rupture) soit au traitement conservateur, soit au clipping chirurgical du collet de l’anévrisme. Les auteurs étaient conscients de la nécessité de la randomisation pour équilibrer les biais potentiels découlant de la sélection, et leur essai « était planifié selon les principes appliqués dans la série de McKissock ». La question qu’ils posaient était : pour les malades survivants tardivement à une HSA, la morbidité et la mortalité étaient-elles plus élevées avec le traitement chirurgical ou avec le traitement médical ? Ils inclurent 178 patients, dont 86 subirent une craniotomie et 92 furent traités de fac¸on conservatrice. Il y eut cinq décès chez les opérés et neuf dans le groupe conservateur ; lors du suivi de 3,5 ans, un nombre équivalent de patients avait des résultats satisfaisants (56/86 (65 %) et 56/92 (61 %), respectivement). La conclusion fut que les malades en bonne condition clinique à six semaines ou plus après l’hémorragie, ont un « pronostic étonnamment bon » et que la « valeur d’une opération sur ces patients semble discutable » (Troupp et af Bjorkesten, 1971). Selon les normes d’aujourd’hui, nous reconnaissons que leur étude n’avait pas la puissance statistique nécessaire pour montrer une différence significative dans les résultats, s’il en existait une.

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1.7. Une preuve provenant de la partie comparative de l’Étude coopérative : les anévrismes rompus devraient être traités par clipping Onze ans après son début, la portion comparative de l’Étude coopérative fut complétée en 1974, et les résultats rapportés par Graf et Nibbelink dans Stroke (Graf et Nibbelink, 1974). L’Étude comparative abordait et répondait à une question encore une fois toute simple : quelle stratégie de traitement entraîne-t-elle le plus faible taux de mortalité chez les patients présentant une rupture d’anévrisme ? L’étude randomisa les patients atteints de rupture d’anévrisme dans quatre bras : alitement (n = 202), hypotension médicamenteuse avec alitement (n = 309), ligature homolatérale de la carotide avec alitement (n = 187) et traitement chirurgical par craniotomie (n = 274). Une variation dans le nombre de patients dans chaque groupe survint en cours d’étude, car les chercheurs avaient suivi un plan séquentiel pour mettre fin au recrutement lorsqu’un nombre suffisant de patients serait atteint dans un groupe prédéfini. Le taux de mortalité pour l’alitement était de 55,1 %, comparativement à 36,8 % pour la chirurgie intracrânienne. En outre, il était de plus en plus reconnu que seulement une chirurgie intracrânienne offrait une protection à long terme contre la rupture d’anévrisme (Pakarinen, 1967 ; Winn et al., 1977). Avec cette étude, la supériorité de la chirurgie intracrânienne par rapport à d’autres options de traitement fut clairement établie. Deux faits sont remarquables : D’abord, on pouvait trouver une réponse convaincante à une question cruciale se rapportant aux décisions de traitement avec un petit nombre de patients (environ 1000), beaucoup plus petit que l’étude observationnelle (3000) qui ne pouvait mener qu’ à des résultats ambigus, avec « des statistiques non valables et trompeuses » (Sahs et al., 1966). Ensuite, les taux de mortalité de 36,8 % rapportés dans cet essai randomisé étaient beaucoup plus élevés que ceux des « résultats élogieux » tels que ceux de Pool (2,4 %) (Pool, 1972) ou de Krayenbühl et al. (5 %) (Krayenbühl et al., 1972). De nos jours, les spécialistes en chirurgie neurovasculaire reconnaissent l’existence des biais de sélection et de publication et se méfient des conclusions tirées d’études non contrôlées. 1.8. Relâchement des normes méthodologiques et conséquences pour les spécialistes neurovasculaires La réponse franche donnée par l’Étude comparative randomisée contrastait fortement avec la grande quantité de données biaisées produites par la première étude coopérative. À cette époque, l’ensemble du corps médical commenc¸ait à reconnaître le potentiel des essais randomisés multicentriques, pour répondre à des questions cliniques spécifiques cruciales aux soins aux patients. Dans l’article rapportant l’essai comparatif randomisé (Sahs et al., 1966), les auteurs ont inclus une citation du Dr John M. Howard louant les études coopératives (Howard, 1961), disant qu’elles pourraient « répondre au grand nombre de questions qui inondent notre profession » et de fac¸on optimiste « . . .les perspectives d’avenir sont illimitées ». Cependant, cette citation suggérait la nécessité de contrôler les biais de sélection par la randomisation mais ne la soulignait pas. Comme nous le verrons plus loin, la génération suivante de neurochirurgiens qui s’impliquèrent dans la recherche sur les anévrismes, saisit l’importance de la coopération, mais ne reconnut pas celle de poser la question à l’étude dès le départ, avant que le traitement ne soit choisi. L’Étude comparative a donc été le dernier ECR majeur dans ce domaine jusqu’à la publication de l’ISAT en 2002, plus de 25 ans plus tard. Les résultats décevants découlant des choix méthodologiques de la première étude coopérative étaient destinés à se reproduire dans la deuxième étude coopérative, portant sur le choix de la fenêtre temporelle après l’HSA pour effectuer la chirurgie. Les concepteurs de l’étude optèrent pour une solution expéditive et choisirent

une enquête épidémiologique, parce qu’ils pensaient qu’un essai contrôlé randomisé serait « pratiquement impossible » (Kassell et Torner, 1982, 1984). Quand elle fut terminée, la Seconde Étude coopérative, n’ayant pas mis en question les choix habituels des participants, n’a pu offrir de conclusion fiable quant à une intervention chirurgicale précoce ou différée. Un grand nombre de tests et d’associations statistiques incontrôlés ont été néanmoins publiés (Haley et al., 1992). En dépit de l’absence de différences convaincantes entre les résultats cliniques d’une stratégie d’intervention précoce ou différée, de nombreux centres changèrent leur pratique pour un traitement opératoire précoce des anévrismes rompus, sur la foi de la « logique » tirée de ces chiffres (Kassell et al., 1990a, b). Nous n’avons donc toujours pas de preuve valide de meilleurs résultats cliniques avec la chirurgie précoce des patients souffrant d’anévrismes rompus. 2. Discussion Pour la plupart des questions concernant les indications thérapeutiques pour les patients atteints d’anévrismes intracrâniens, nous sommes toujours privés de connaissances fiables. Les études randomisées des pionniers de la recherche clinique neurovasculaire des années 1960 et du début des années 1970 furent capable de produire assez rapidement des données probantes, grossières certes mais convaincantes, sur la marche à suivre. En principe, si l’on fait abstraction des nombreux raffinements méthodologiques qui ont été consciencieusement appliqués dans tous les domaines de la médecine, la conception d’études fiables est remarquablement simple : il faut d’abord et avant tout poser la question pertinente au soin des patients. Les questions plus fondamentales sont plus difficiles (ou douloureuses) à aborder, mais ceci rend ce questionnement d’autant plus nécessaire (Raymond et al., 2011). Pour les anévrismes rompus, la première question se pose ainsi : les résultats sont-ils meilleurs avec le traitement médical ou avec la chirurgie ? Grâce à l’Étude comparative randomisée, nous savons que le clipping chirurgical améliore les résultats par rapport à l’alitement (Graf et Nibbelink, 1974). Le clipping des anévrismes rompus jouit donc du statut de traitement standard jusqu’à ce qu’il se fasse supplanter suite à un essai randomisé montrant la supériorité du traitement endovasculaire, du moins pour les petites lésions de la circulation antérieure (Molyneux et al., 2002). La meilleure prise en charge de nombreux patients souffrant d’anévrismes reste incertaine, et un grand nombre de questions nécessitent toujours des essais cliniques appropriés (Raymond, 2011). Pour les anévrismes non rompus, on ignore encore si ces lésions devraient être traitées. Une étude observationnelle internationale (Wiebers, 2003) qui a mobilisé la communauté neurochirurgicale pendant des décennies n’a pu fournir que des chiffres controversés (Raymond et al., 2008). Un essai randomisé multicentrique fut récemment lancé, mais il fut arrêté prématurément en raison de difficultés de recrutement (Raymond et al., 2011). Bien que cette question puisse être la plus difficile à aborder, étant donné le climat intellectuel et sociétal actuel, il n’y a pas d’alternative, à moins que la communauté d’expert ne continue à justifier les interventions sur les anévrismes non rompus en se fondant sur des preuves douteuses. Une fois que la décision de traiter un anévrisme non rompu est prise (vraisemblablement sans justification), il existe actuellement un essai pilote randomisé qui vise à comparer les résultats cliniques et anatomiques du traitement endovasculaire versus la chirurgie (Darsaut et al., 2011). Cet essai est en cours de recrutement. 2.1. Commentaires finaux La prolifération généralisée dans nos revues d’études conc¸ues selon une piètre méthodologie témoigne du fait que la réalisation

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d’essais randomisés est difficile (Scholler et al., 2009). Cependant, ces essais restent nécessaires. L’histoire a montré à plusieurs reprises comment les séries de cas et les études observationnelles peuvent induire en erreur (The EC/IC Bypass Study Group, 1985 ; Chimowitz et al., 2011 ; Ederle et al., 2010). Tout au plus, elles permettent aux spécialistes de continuer à pratiquer des interventions sur la base de conclusions invalides. Ironiquement, il y a plus d’obstacles à la réalisation d’un essai randomisé éthiquement impeccable, dans laquelle l’incertitude est révélée au patient, franchement et directement, qu’à la recherche épidémiologique dans laquelle des médecins, bien intentionnés mais inévitablement biaisés, convainquent leurs patients de subir dans le cadre des soins médicaux un traitement particulier pour leur anévrisme, pour voir ensuite les données recueillies dans des bases de données, et où l’incertitude n’est admise qu’après coup dans la recherche observationnelle publiée. Peut-être cette fac¸on d’agir pourrait être excusée si elle produisait des réponses fiables, mais parce que cette approche n’a jamais correctement posé la question de la décision de traitement dès le départ, elle ne sert qu’à prolonger la période où les spécialistes restent dans l’obscurité. Nous commenc¸ons maintenant à ressentir les effets engendrés par ce manque historique de rigueur scientifique. Parce que nous avons cessé de faire de réels progrès sur ces questions complexes il y a des décennies, des approches chirurgicales non encore justifiées sont devenues vulnérables aux prétentions de nouvelles approches d’une validité tout aussi douteuse (Brinjikji et al., 2011). Il n’y a actuellement aucune preuve qui justifie de recourir à des traitements non chirurgicaux pour de nombreux patients souffrant de rupture d’anévrisme, et aucune preuve que les anévrismes non rompus doivent même être traités. Si les spécialistes neurovasculaires avaient maintenu les normes d’ECR fixées par McKissock et les chercheurs de l’Étude comparative, nous serions en mesure de présenter des arguments convaincants que les traitements concurrents auraient à égaler ou dépasser. Cependant, dans la situation actuelle, pour la plupart des anévrismes, il n’existe aucun essai pour établir une référence marquante – donc tout est bon, et la vérité à ce sujet nous fuit toujours. C’est seulement en revenant à l’esprit des premiers essais, allié à des méthodes de recherche clinique modernes, que nous pouvons espérer mettre un terme à cette période obscurantiste de l’histoire du traitement des anévrismes. Déclaration d’intérêts J.R. et T.E.D. sont les investigateurs principaux de l’étude CURES, subventionnée par les Instituts de Recherche en Santé du Canada (IRSC MOP-119554) et des études STAT et FIAT (nonsubventionnées). Références Anon, 1923. The administration of insulin. J Am Med Assoc 81, 753. Anon, 1925. Can insulin replace the pancreas. J Am Med Assoc 84, 1122. Anon, 1930. Ultra-violet rays in Medicine (A lecture by J.B. Kings in Edinburgh on November 26, 1930). Br Med J 2, 975. Anon, 1931. Oral anti-diabetics remedies. Lancet 217, 31–32. Beckett, R.H., 1955. Actinotherapy. Heinemann, London. Benson, D.F., 1958. Conservative vs. surgical treatment of cerebral aneurysms. Neurology 8 (11), 852–856. Botterell, E.H., Lougheed, W.M., et al., 1956. Hypothermia, and interruption of carotid, or carotid and vertebral circulation, in the surgical management of intracranial aneurysms. J Neurosurg 13 (1), 1–42. Brinjikji, W., Rabinstein, A.A., et al., 2011. Better outcomes with treatment by coiling relative to clipping of unruptured intracranial aneurysms in the United States, 2001–2008. AJNR Am J Neuroradiol 32 (6), 1071–1075. Chalmers, I., 1998. Unbiased, relevant, and reliable assessments in health care: important progress during the past century, but plenty of scope for doing better. BMJ 317 (7167), 1167–1168. Chalmers, I., 2001. Comparing like with like: some historical milestones in the evolution of methods to create unbiased comparison groups in therapeutic experiments. Int J Epidemiol 30 (5), 1156–1164.

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