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Le traitement du cancer du sein: ses progrès et ses limites
Cancer/Radiother 0 2000 kditions
kditorial
Le traitement
2000 ; 4 : 24X-52 scientifiques et medicales
du cancer du sein : ses progrb
Elsevier
SAS. Tous droitr
rt%ervCs
et ses limites
H. Pourquier i ’ IXpl,cwte~m~t
dr radioth&rupir,
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Vnl-d’Aurel/e,
(Rec;u le 29 janvier
local et adjuvant (ses limites)
crdm,
Frtmcr
2000 ; accept6 le 3 mars 2000)
R&UMi Le traitement chirurgical conservateur a remplack la mastectomie dans beaucoup de cancers du sein aux premiers stades cliniques. II expose cependant ZI des r6cidives locales. II est toujours souhaitable de les pr&enir par une radiothgrapie. Quoiqu’il s’agisse Ia d’un sujet de controverses, un meilleur contr6le local augmente, comme apt+s la mastectomie, les chances de gu6rison. Dans les tumeurs du sein plus &olGes localement, la proportion de traitements conservateurs peut Ptre accrue, g&e ?I une chimiotherapie &oadjuvante, mais sans modifier les taux de guPrison. Les b6tGfices des traitements mkdicaux adjuvants pr&ent& jusqu’i dix ou 15 ans sont modestes. La nature du b&kfice, simple retard de courte dur6e dans la survie ou gu&son suppl6mentaire de quelques malades, est discutge. Les effets de la chimiotherapie sont probablement en partie secondaires a une action de castration, puisque les resultats sont bien plus apparents avant la mPnopause. Les essais coop&atifs avec de nouveaux agents chimiques ou biologiques sont toujours &cessaires. Jusqu’i maintenant, les b6nGfices dans les r6sultats apport& par le depistage mammographique systematique semblent plus importants que les progrPs des traitements eux-m&mes. 02000 iditions scientifiques et mPdicales Elsevier SAS cancer du sein / traitement traitement local et adjuvant
rue de la Croi.r- Verte. 34298 Montpallier
/
SUMMARY Summary - Treatment of breast cancer: its progress and its limits. Conservative surgical treatment has replaced mastectomy in the treatment of many breast cancers in the first clinical stages. This treatment introduces the risk of local recurrences
which should always be prevented by radiotherapy. A better local control after conservative treatment or mastectomy might increase the cure rate. However, this is still open to controversy. In the case of more locally advanced tumors, a neoadjuvant chemotherapy decreases the risks of local recurrences but does not improve survival. The benefit of medical adjuvant treatment presented up to 10 and 15 years in the meta-analysis are reserved. The nature of the benefit, short delay in additional survival or cure of some patients is discussed. The effects of chemotherapy are most likely partly secondary to an action on the ovaries since the results are much more apparent in premenopausal patients. Comparative trials with new chemical or biological agents are still necessary. Up to now the benefit brought by the mammographic screening seems to be more important than the therapeutic progress itself. 02000 iditions scientifiques et m6dicales Elsevier SAS breast cancer
/ local and adjuvant
treatment
A l’orke du XXIesiircle, sur un si important sujet - le traitement du cancer du sein -, peut-on faire une courte rkflexion critique ? A stades cliniques comparables, traitons-nous mieux les malades ? Leur donnons-nous davantage de chances de gkrison qu’il y a 40 ou 50 ans ? Le traitement chirurgical devenu traditionnel, la mastectomie de type H&ted ou Patey, est aujourd’hui moins utilisk Les tumeurs malignes du sein. dkouvertes plus prkcocement, relkvent alors pour beaucoup d’entre elles, si les malades le dksirent, d’un traitement conservateur du sein sous forme d’une mastectornie partielle ou d’une tumorectomie suivie de radiothkrapie. A longue CchCance, les chiffres de gukison ainsi obtenus sont
Le traitement
identiques a ceux observes apres mastectomie, comme l’ont demontrt de grands essais therapeutiques control& [S, 291. Reserve en principe aux tumeurs inferieures a 3 cm de diametre, le traitement conservateur impose a tous ses acteurs, chirurgiens, pathologistes, radiotherapeutes, une stricte discipline dans le choix des indications, la realisation, la surveillance ulttrieure. L’objectif est ici de conserver l’integrite et I’esthetique du sein, mais il est imperatif Cgalement de prevenir l’apparition de recidives locales. Suivant des etudes deja anciennes, les taux de recidive intramammaire, apres dix ans, peuvent varier de 5 a 15 % et ils sont plus Cleves encore en l’absence de radiothtrapie complementaire [5, 6, 121. Les recidives, precoces ou tardives, s’accompagnent d’ailleurs d’un risque accru d’evolution metastatique secondaire, et l’importance du controle locortgional ne doit jamais etre sous-estimee [I, 51. Cependant, dans l’analyse d’autres series, la survenue d’une recidive n’aggraverait pas le pronostic [12]. Cette opinion est l’objet de t&s vives critiques et les recidives locales sont, en toutes circonstances, une grande source d’inquietude et d’angoisse pour les malades [ 1, 301. Apres la mastectomie et l’evidement axillaire, l’irradiation postoperatoire - par&ale, axillaire, mammaire interne, suivant les circonstances - reduit la frequence des rtcidives locoregionales mais n’influence pas la survie [6, 8, 121. Recemment cependant, dans d’importantes series, la radiotherapie associte a la chimiotherapie a augment6 parallelement, apres dix et 15 ans, la guerison locale et la survie [23, 261. Sur ce sujet tres controverst, comme apres les traitements conservateurs, les modalites d’association de l’irradiation et des traitements medicaux restent a preciser [ 1, 61. Des tentatives recentes visent a reduire Cgalement les indications et l’etendue de l’evidement axillaire, grace a une reconnaissance prealable de l’extension lymphatique et du ganglion sentinelle. Elles sont encore l’objet d’etudes et de recherches cliniques et doivent rester dans le cadre d’essais prospectifs. En presence de tumeurs plus volumineuses, plus agressives ou d’une atteinte ganglionnaire axillaire, un traitement chirurgical d’emblee conservateur expose a un risque encore plus Clew? de recidives locales. Dans ce cas, diverses approches therapeutiques ont CtC propodes. Pour obtenir une regression tumorale prealable, des essais de traitements d’induction, dits neoadjuvants, radiotherapies, chimiotherapies ou hormonotherapies, ont ttt entrepris. Si une regression tumorale, partielle ou plus rarement totale, est obtenue, un traitement conservateur peut devenir realisable. 11ne doit pas cependant viser a la seule performance technique mais Cgalement a un accroissement des chances de guerison [ 1, 71. Sur cet important sujet, les essais comparant, dans divers stades cliniques, les chimiotherapies preoperatoires et postoperatoires n’ont pas encore permis de conclure [13, 17, 211. Dans le
du cancer du sein
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doute, le choix d’une radiotherapie exclusive ou d’une mastectomie suivie d’une reconstruction, le plus souvent differee, peut &tre un meilleur recours. La valeur predictive sur la survie de la rtponse histologique au traitement adjuvant est en tours d’evaluation [17, 211. En presence de cancers de pronostic tres defavorable, inflammatoires, d’adenopathies axillaires multiples ou de tumeurs deja metastasees, des essais de polychimiotherapie intensive suivie de greffe de cellules hematopoi’etiques n’ont pas apporte de r&mats concluants [31]. Au-deli de la guerison locale du cancer du sein, le deuxieme objectif a atteindre concerne la maladie residuelle avec les micrometastases dont la presence inapparente conditionne en fait le pronostic. Pour essayer de ralentir leur croissance, d’obtenir leur sterilisation, des traitements mtdicaux adjuvants systemiques sont aujourd’hui largement employ&. Le premier et le plus ancien d’entre eux, la castration, a CtC mis en cleuvre au debut du siecle par Beatson, dans les cancers du sein metastases, faisant ainsi la demonstration de l’hormonodependance de ces tumeurs. Des 1950, des essais de castration adjuvante sont entrepris apres le traitement local de la tumeur mammaire. Pour atteindre le m&me objectif, a partir de 1975, les chimiotherapies ou hormonotherapies sous forme d’anti-estrogenes (tamoxifene) sont mises en ceuvre tandis que l’emploi des recepteurs hormonaux a estrogenes et progesterone se generalise. 11s ont donne lieu a de grands essais comparatifs de plusieurs centaines de malades, chiffre necessaire pour detecter de faibles &arts portant sur l’intervalle libre et la survie. Leurs resultats ont CtC regroup& dans les meta-analyses d’Oxford (EBCTCG, Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) recemment publites [8-l 11, qui ont suscite de grands espoirs mais provoque Cgalement de vives controverses [ 14, 18, 241. On peut faire aujourd’hui, apres dix et 15 ans de recul, beaucoup d’observations communes aux differents essais. Qu’il s’agisse des essais de castration, du tamoxifene, de la chimiotherapie (CMF, AC, FAC, FEC)‘, on observe entre les groupes de reference et les groupes trait& des differences faibles, souvent significatives, considerees comme le benefice du traitement. Avant la menopause, par exemple, le gain de taux de survie sans recidive, estime en valeur absolue est de 5 a 10 % lorsque les ganglions axillaires sont normaux (N-) et de 10 a 12 % lorsqu’ils sont envahis (N+) (tableau Z). Cependant, le benefice du traitement peut etre Cgalement Cvalue d’une autre man&e. L’analyse comparee des groupes montre une degradation reguliere des courbes de survie, sans constitution d’un plateau. On doit alors s’interroger sur la nature du benefice [14, 18, 251. Peut-on
1. C : cyclophosphamide ; M : mkthotrexate A : adriamycine ; E : kpirubicine.
; F : 5-fluoro-uracile
;
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H. Pourquier
Tableau I. Amelioration en valeur absolue du taux de survie sans recidive, pour les malades atteintes de metastases ganglionnaires axillaires (N+). Estimation, apres I5 ans pour la castration, apres dix ans pour le tamoxifene (avant et aprbs la menopause, recepteurs hormonaux presents) et apres dix ans pour la polychimiotherapie. D’apres les m&a-analyses de 1’Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group 19, IO, 1 I]. N+
< 50 ans > 50 ans
PolychimiothPrapie ml
15,4 + 2,4
Castration m’o)
13.4 + 3,s
Tarnoxif&e 15 cm) (%)
15.2 t 2,5
5,4 + I,3
conclure a la guerison de quelques malades ou bien, hypothese plus probable, a une simple prolongation de la survie pour toutes celles qui Ctaient deja atteintes de micrometastases et qui ont done necessairement partage le benefice ? On a ainsi estime le gain moyen obtenu de quelques mois a une ou deux annees, respectivement si les ganglions axillaires sont normaux (N-) ou atteints (N+) [14, 18, 251. Un avantage d’aussi courte duke pour les malades peut-il &tre assimile a une authentique guerison ? Sur les resultats des meta-analyses, d’autres observations peuvent &tre faites. La redecouverte des effets de la castration a long terme a suscite une autre interrogation, particuliere, de grande importance [15, 19, 20, 241. Les agents chimiques, dans leurs diverses formes, agissent-ils en premenopause suivant un mode d’action indirect par un effet de castration ? On observe ainsi que l’efficacite de la chimiotherapie est dans beaucoup d’essais plus apparente chez les malades qui deviennent amenorrheiques [19, 20, 241, qu’il n’y a pas d’effet additif avec la castration, que les effets observes sont peu differents d’un agent chimique a un autre [9, 111. Plus convaincants encore sont l’absence de relations dose-effet au-de18 de cinq a six cures de chimiotherapie et surtout l’affaiblissement rapide de son action apres la menopause [I 1, 24, 251. Ainsi le gain de taux de survie globale (estimee en valeur absolue) est-il de 7,7 % entre 40 et 49 ans, de 3,3 % entre 50 et 59 ans et de 2,3 % entre 60 et 69 ans (et pour la survie sans recidive, aux memes ages, respectivement de 10 %, de 5,s % et de 5,5 %). I1 s’agit la d’une observation de base, veritable pecht originel des traitements chimiotherapiques employ& aujourd’hui. On doit done considerer qu’avant la menopause, a l’action cytotoxique des agents chimiques, s’ajoute un effet induit sur les fonctions ovariennes, probablement predominant a long terme [22]. A l’oppose, apres la menopause2, la chimiotherapie revele mieux son efficacite propre, tres
2. En periode postmenopausique, I’ovaire secrete de I’andrortenedione. de la testosterone et de tres faibles quantites d’eatrogbne. Les estrogenes circulants ont probablement comme source la plus importante la conversion peripherique des hormones d’origine surrenale (Lorrain J, ed. La menopause. Paris : Maloine ; 1995).
limitee de l’ordre de 2 a 3 % seulement, ce qui demontre son caractere insuffisamment specifique, dans ses modalit& actuelles. Dans de rares essais de comparaison directe, realis& avant la menopause, pour des tumeurs a recepteurs hormonaux positifs, les resultats de la castration ou du tamoxifine sont cornparables a ceux de la chimiotherapie. Apres la menopause, le tamoxifene apparait comme plus efficace 12, 10, 281. Derniere consequence, on peut penser, a partir de ces analyses convergentes, que les chimiotherapies sont soumises avant la menopause pour leur action a long terme, comme les traitements hormonaux eux-memes, aux limites imposees par l’hormonodependance tumorale. Pour supprimer, dans I’avenir, toute ambigui’te d’interpretation, c’est de preference sous forme de comparaison directe que les essais devraient &tre entrepris. Dans l’ensemble, les resultats actuels des traitements medicaux adjuvants du cancer du sein, quoique non negligeables, se sont revel& decevants. 11s relativisent leur role probablement plus palliatif que curatif [14, 18, 251. Apres 20 ans d’essais cliniques, il reste difficile de prevoir si des insuffisances des resultats des traitements adjuvants pourront &tre ameliorees en modifiant les doses ou le rythme de prescription des agents employ& aujourd’hui ? 11 est cependant important d’observer qu’apres castration, les effets de l’hormonodependance se maintiennent de longues annees jusqu’a 15 ans (tableau Z) 191.Nissen-Meyer a observe un effet du m&me ordre jusqu’a 30 ans [22]. Dans un des premiers essais de chimiotherapie, sur un petit nombre de malades il est vrai, on retrouvait un benefice de taux de survie jusqu’a 20 ans qui n’etait cependant apparent qu’avant la menopause et pour certains groupes de patientes selon l’atteinte ganglionnaire (trois ganglions envahis au plus) [3]. En raison des perspectives qu’ils ont ouvertes sur une amelioration du pronostic, les traitements medicaux du cancer du sein sont l’objet de tres actives recherches. 11s ne s’imposent pas, bien entendu, pour les tumeurs aux premiers stades cliniques, de diametre inferieur a 1 cm, ou pour les petites tumeurs intracanalaires in situ, situations oB les chances de guerison depassent 90 %. Face a des tumeurs plus volumineuses, plus diffuses, en cas d’atteinte ganglionnaire histologique, il existe a l’evidence un grand besoin de traitements complementaires ou associes d’emblee au traitement locoregional. Leurs indications se sont d’ailleurs Ctendues ces dernieres annees a beaucoup de cancers sans atteinte ganglionnaire mais a risque d’evolution metastatique. Avant la menopause, la polychimiotherapie est le plus souvent employee depuis quelques annees, en particulier dans les cas de tumeurs a recepteurs hormonaux negatifs. Apt-es la menopause, le tamoxifene est propose pour une duke minimale de cinq annees. La confirmation des effets de la castration et des anti-estrogbnes avant et apt-es la menopause a encourage leur emploi d&s que les
Le traitement
recepteurs hormonaux sont presents, m&me en faible quantitt et Cgalement en presence de tumeurs localement Cvoluees [2, 111. Les associations therapeutiques de chimiotherapie et d’anti-estrogenes, peut-Ctre un peu plus efficaces, sont en tours d’evaluation. Les agonistes du LH-RH, utilists isolement ou en association avec le tamoxifene, permettront de mieux prtciser les effets d’une castration temporaire. Par ailleurs, l’etude des facteurs pronostiques de l’efficacite des traitements mtdicaux adjuvants est l’objet de nombreuses recherches. Sur ce sujet cependant, aucune relation en dehors de l’estimation du taux des recepteurs hormonaux n’a pu etre Ctablie avec certitude entre le pronostic et d’autres parametres biologiques [4]. Sur le sujet trbs tvolutif du traitement du cancer du sein, les travaux publies sont devenus tres abondants en quelques annees. Leur nombre, leur diversite rendent difficile toute reflexion de synthese. Les resultats prbsentCs sont quelquefois contradictoires entre eux et pour certains trop optimistes [27]. Les meta-analyses, tres riches en informations consacrees aux traitements medicaux, ne formulent cependant aucune recommandation particulibre. Elles restent elles-m&mes assez differentes d’une institution ou d’un pays a l’autre. Les conferences de consensus n’ont d’ailleurs pas unifie les indications therapeutiques, malgre le caractere limit6 des prescriptions dont nous disposons. Dans ce domaine, il faut Cviter de banaliser, comme cela a CtC souvent fait precedemment, I’usage de nouveaux protocoles sur la foi d’analyses trop precoces, intermtdiaires, avec quelques annees de recul seulement. A l’oppose, devra-t-on attendre dix a 15 ans, presque le temps d’une generation, pour observer des progres decelables et orienter les traitements dans de nouvelles directions ? 11est done souhaitable de developper de nouveaux modeles d’etudes cliniques ou biologiques pour aboutir a des analyses de decision plus rapide : identification des facteurs de la reponse tumorale, histopathologiques ou genttiques ; essais de traitements sur des cancers au premier stade du developpement des mttastases. On ne peut, dans ce domaine, que formuler des hypotheses. Des informations peuvent &tre apportees par l’etude du siege des recidives non precise dans les meta-analyses. Les recidives locales apparaissent dans quelques essais comme plus influencees par les traitements medicaux que les metastases viscerales ou osseuses [ 161. 11 n’a jamais d’ailleurs CtC demontrt que les micrometastases, dont l’angiogenese est ma1 connue, sont du seul fait de leurs petites dimensions plus sensibles aux traitements mtdicaux. 11 parait d’ailleurs t&s probable que les progres therapeutiques, lorsqu’ils se manifesteront, seront perceptibles dans les memes conditions sur la tumeur mammaire elle-m&me et sur les metastases a leurs differents stades d’evolution. Les progres observes aujourd’hui restent done Cloignes des espoirs fond& sur les traitements mis en ceuvres
du cancer du sein
251
depuis deux a trois decennies. L’evolution des concepts concernant l’histoire naturelle des cancers du sein, l’importance relative attribuee a la maladie locale et a la maladie g&r&ale n’ont pas eu d’impact notable sur les resultats. La poursuite de grands essais cooperatifs reste indispensable pour Cvaluer l’efficacid d’autres molecules ou de nouveaux agents biologiques, ou de leurs associations (taxanes, antiaromatases, herceptine, inhibiteurs de l’angiogenese). 11 faut souligner la place particuliere acquise par les anti-estrogenes dans la reduction du nombre des cancers du sein controlateraux. Du fait de leur action cytostatique, il parait souhaitable de les employer de man&e continue, sur plusieurs annbes, peut-etre indefiniment, avec cependant une petite majoration du risque de cancer de l’endometre. Leur utilisation sur une grande echelle, dans un but preventif, reste encore en tours d’evaluation [31]. En toutes circonstances, la prescription de traitements adjuvants est soumise a de nombreuses conditions prealables, etude du rapport cot?efficacite, contraintes, incidents et accidents qui accompagnent l’emploi de chacun d’entre eux. Si l’incidence des cancers du sein a augment? ces dernieres annees, on a observe parallelement une Cvolution un peu plus favorable des resultats de leur traitement. Celle-ci doit Ctre surtout attribuee au diagnostic plus precoce de ces tumeurs. Une meilleure education sanitaire, les effets des campagnes de depistage systematique y ont largement contribue. La reduction du nombre des interventions mutilantes, les efforts dans le sens d’une chirurgie plus esthetique ont joue un role btntfique. 11s se traduisent deja grace aux traitements conservateurs en termes d’amelioration de la qualite de vie. Dans les orientations actuelles du traitement du cancer du sein, il faut souligner le role des grands essais cliniques et des m&a-analyses [8-l 11. Ces demieres, malgre les controverses dont elles sont l’objet, ont permis de mieux preciser les front&es de nos connaissances. Elles sont devenues un outil indispensable d’evaluation de l’efficacite, surtout a long terme, des diverses methodes therapeutiques. Dans le choix d’un traitement local, les m&a-analyses ont confirm6 la place, devenue majeure, des traitements conservateurs. Elles ont permis de reconnaitre les effets particuliers des traitements adjuvants dans leurs diverses modalites. S’il reste B l’tvidence beaucoup de problemes non resolus, les voies de nombreuses recherches et de nouveaux essais ont CtC largement preparees. On doit reconnaitre l’ampleur des efforts de cooperation internationale dans tous les domaines du cancer du sein. S’ils se poursuivent parallelement a ceux de la recherche fondamentale, chacun gardant les yeux ouverts devant la complexite de la &he, le siecle a venir verra certainement, a une date plus ou moins proche, des avancees decisives dans ce domaine si important de l’oncologie medicale.
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R&UMi Le traitement chirurgical conservateur a remplack la mastectomie dans beaucoup de cancers du sein aux premiers stades cliniques. II expose cependant ZI des r6cidives locales. II est toujours souhaitable de les pr&enir par une radiothgrapie. Quoiqu’il s’agisse Ia d’un sujet de controverses, un meilleur contr6le local augmente, comme apt+s la mastectomie, les chances de gu6rison. Dans les tumeurs du sein plus &olGes localement, la proportion de traitements conservateurs peut Ptre accrue, g&e ?I une chimiotherapie &oadjuvante, mais sans modifier les taux de guPrison. Les b6tGfices des traitements mkdicaux adjuvants pr&ent& jusqu’i dix ou 15 ans sont modestes. La nature du b&kfice, simple retard de courte dur6e dans la survie ou gu&son suppl6mentaire de quelques malades, est discutge. Les effets de la chimiotherapie sont probablement en partie secondaires a une action de castration, puisque les resultats sont bien plus apparents avant la mPnopause. Les essais coop&atifs avec de nouveaux agents chimiques ou biologiques sont toujours &cessaires. Jusqu’i maintenant, les b6nGfices dans les r6sultats apport& par le depistage mammographique systematique semblent plus importants que les progrPs des traitements eux-m&mes. 02000 iditions scientifiques et mPdicales Elsevier SAS cancer du sein / traitement traitement local et adjuvant
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which should always be prevented by radiotherapy. A better local control after conservative treatment or mastectomy might increase the cure rate. However, this is still open to controversy. In the case of more locally advanced tumors, a neoadjuvant chemotherapy decreases the risks of local recurrences but does not improve survival. The benefit of medical adjuvant treatment presented up to 10 and 15 years in the meta-analysis are reserved. The nature of the benefit, short delay in additional survival or cure of some patients is discussed. The effects of chemotherapy are most likely partly secondary to an action on the ovaries since the results are much more apparent in premenopausal patients. Comparative trials with new chemical or biological agents are still necessary. Up to now the benefit brought by the mammographic screening seems to be more important than the therapeutic progress itself. 02000 iditions scientifiques et m6dicales Elsevier SAS breast cancer
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A l’orke du XXIesiircle, sur un si important sujet - le traitement du cancer du sein -, peut-on faire une courte rkflexion critique ? A stades cliniques comparables, traitons-nous mieux les malades ? Leur donnons-nous davantage de chances de gkrison qu’il y a 40 ou 50 ans ? Le traitement chirurgical devenu traditionnel, la mastectomie de type H&ted ou Patey, est aujourd’hui moins utilisk Les tumeurs malignes du sein. dkouvertes plus prkcocement, relkvent alors pour beaucoup d’entre elles, si les malades le dksirent, d’un traitement conservateur du sein sous forme d’une mastectornie partielle ou d’une tumorectomie suivie de radiothkrapie. A longue CchCance, les chiffres de gukison ainsi obtenus sont
Le traitement
identiques a ceux observes apres mastectomie, comme l’ont demontrt de grands essais therapeutiques control& [S, 291. Reserve en principe aux tumeurs inferieures a 3 cm de diametre, le traitement conservateur impose a tous ses acteurs, chirurgiens, pathologistes, radiotherapeutes, une stricte discipline dans le choix des indications, la realisation, la surveillance ulttrieure. L’objectif est ici de conserver l’integrite et I’esthetique du sein, mais il est imperatif Cgalement de prevenir l’apparition de recidives locales. Suivant des etudes deja anciennes, les taux de recidive intramammaire, apres dix ans, peuvent varier de 5 a 15 % et ils sont plus Cleves encore en l’absence de radiothtrapie complementaire [5, 6, 121. Les recidives, precoces ou tardives, s’accompagnent d’ailleurs d’un risque accru d’evolution metastatique secondaire, et l’importance du controle locortgional ne doit jamais etre sous-estimee [I, 51. Cependant, dans l’analyse d’autres series, la survenue d’une recidive n’aggraverait pas le pronostic [12]. Cette opinion est l’objet de t&s vives critiques et les recidives locales sont, en toutes circonstances, une grande source d’inquietude et d’angoisse pour les malades [ 1, 301. Apres la mastectomie et l’evidement axillaire, l’irradiation postoperatoire - par&ale, axillaire, mammaire interne, suivant les circonstances - reduit la frequence des rtcidives locoregionales mais n’influence pas la survie [6, 8, 121. Recemment cependant, dans d’importantes series, la radiotherapie associte a la chimiotherapie a augment6 parallelement, apres dix et 15 ans, la guerison locale et la survie [23, 261. Sur ce sujet tres controverst, comme apres les traitements conservateurs, les modalites d’association de l’irradiation et des traitements medicaux restent a preciser [ 1, 61. Des tentatives recentes visent a reduire Cgalement les indications et l’etendue de l’evidement axillaire, grace a une reconnaissance prealable de l’extension lymphatique et du ganglion sentinelle. Elles sont encore l’objet d’etudes et de recherches cliniques et doivent rester dans le cadre d’essais prospectifs. En presence de tumeurs plus volumineuses, plus agressives ou d’une atteinte ganglionnaire axillaire, un traitement chirurgical d’emblee conservateur expose a un risque encore plus Clew? de recidives locales. Dans ce cas, diverses approches therapeutiques ont CtC propodes. Pour obtenir une regression tumorale prealable, des essais de traitements d’induction, dits neoadjuvants, radiotherapies, chimiotherapies ou hormonotherapies, ont ttt entrepris. Si une regression tumorale, partielle ou plus rarement totale, est obtenue, un traitement conservateur peut devenir realisable. 11ne doit pas cependant viser a la seule performance technique mais Cgalement a un accroissement des chances de guerison [ 1, 71. Sur cet important sujet, les essais comparant, dans divers stades cliniques, les chimiotherapies preoperatoires et postoperatoires n’ont pas encore permis de conclure [13, 17, 211. Dans le
du cancer du sein
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doute, le choix d’une radiotherapie exclusive ou d’une mastectomie suivie d’une reconstruction, le plus souvent differee, peut &tre un meilleur recours. La valeur predictive sur la survie de la rtponse histologique au traitement adjuvant est en tours d’evaluation [17, 211. En presence de cancers de pronostic tres defavorable, inflammatoires, d’adenopathies axillaires multiples ou de tumeurs deja metastasees, des essais de polychimiotherapie intensive suivie de greffe de cellules hematopoi’etiques n’ont pas apporte de r&mats concluants [31]. Au-deli de la guerison locale du cancer du sein, le deuxieme objectif a atteindre concerne la maladie residuelle avec les micrometastases dont la presence inapparente conditionne en fait le pronostic. Pour essayer de ralentir leur croissance, d’obtenir leur sterilisation, des traitements mtdicaux adjuvants systemiques sont aujourd’hui largement employ&. Le premier et le plus ancien d’entre eux, la castration, a CtC mis en cleuvre au debut du siecle par Beatson, dans les cancers du sein metastases, faisant ainsi la demonstration de l’hormonodependance de ces tumeurs. Des 1950, des essais de castration adjuvante sont entrepris apres le traitement local de la tumeur mammaire. Pour atteindre le m&me objectif, a partir de 1975, les chimiotherapies ou hormonotherapies sous forme d’anti-estrogenes (tamoxifene) sont mises en ceuvre tandis que l’emploi des recepteurs hormonaux a estrogenes et progesterone se generalise. 11s ont donne lieu a de grands essais comparatifs de plusieurs centaines de malades, chiffre necessaire pour detecter de faibles &arts portant sur l’intervalle libre et la survie. Leurs resultats ont CtC regroup& dans les meta-analyses d’Oxford (EBCTCG, Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) recemment publites [8-l 11, qui ont suscite de grands espoirs mais provoque Cgalement de vives controverses [ 14, 18, 241. On peut faire aujourd’hui, apres dix et 15 ans de recul, beaucoup d’observations communes aux differents essais. Qu’il s’agisse des essais de castration, du tamoxifene, de la chimiotherapie (CMF, AC, FAC, FEC)‘, on observe entre les groupes de reference et les groupes trait& des differences faibles, souvent significatives, considerees comme le benefice du traitement. Avant la menopause, par exemple, le gain de taux de survie sans recidive, estime en valeur absolue est de 5 a 10 % lorsque les ganglions axillaires sont normaux (N-) et de 10 a 12 % lorsqu’ils sont envahis (N+) (tableau Z). Cependant, le benefice du traitement peut etre Cgalement Cvalue d’une autre man&e. L’analyse comparee des groupes montre une degradation reguliere des courbes de survie, sans constitution d’un plateau. On doit alors s’interroger sur la nature du benefice [14, 18, 251. Peut-on
1. C : cyclophosphamide ; M : mkthotrexate A : adriamycine ; E : kpirubicine.
; F : 5-fluoro-uracile
;
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H. Pourquier
Tableau I. Amelioration en valeur absolue du taux de survie sans recidive, pour les malades atteintes de metastases ganglionnaires axillaires (N+). Estimation, apres I5 ans pour la castration, apres dix ans pour le tamoxifene (avant et aprbs la menopause, recepteurs hormonaux presents) et apres dix ans pour la polychimiotherapie. D’apres les m&a-analyses de 1’Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group 19, IO, 1 I]. N+
< 50 ans > 50 ans
PolychimiothPrapie ml
15,4 + 2,4
Castration m’o)
13.4 + 3,s
Tarnoxif&e 15 cm) (%)
15.2 t 2,5
5,4 + I,3
conclure a la guerison de quelques malades ou bien, hypothese plus probable, a une simple prolongation de la survie pour toutes celles qui Ctaient deja atteintes de micrometastases et qui ont done necessairement partage le benefice ? On a ainsi estime le gain moyen obtenu de quelques mois a une ou deux annees, respectivement si les ganglions axillaires sont normaux (N-) ou atteints (N+) [14, 18, 251. Un avantage d’aussi courte duke pour les malades peut-il &tre assimile a une authentique guerison ? Sur les resultats des meta-analyses, d’autres observations peuvent &tre faites. La redecouverte des effets de la castration a long terme a suscite une autre interrogation, particuliere, de grande importance [15, 19, 20, 241. Les agents chimiques, dans leurs diverses formes, agissent-ils en premenopause suivant un mode d’action indirect par un effet de castration ? On observe ainsi que l’efficacite de la chimiotherapie est dans beaucoup d’essais plus apparente chez les malades qui deviennent amenorrheiques [19, 20, 241, qu’il n’y a pas d’effet additif avec la castration, que les effets observes sont peu differents d’un agent chimique a un autre [9, 111. Plus convaincants encore sont l’absence de relations dose-effet au-de18 de cinq a six cures de chimiotherapie et surtout l’affaiblissement rapide de son action apres la menopause [I 1, 24, 251. Ainsi le gain de taux de survie globale (estimee en valeur absolue) est-il de 7,7 % entre 40 et 49 ans, de 3,3 % entre 50 et 59 ans et de 2,3 % entre 60 et 69 ans (et pour la survie sans recidive, aux memes ages, respectivement de 10 %, de 5,s % et de 5,5 %). I1 s’agit la d’une observation de base, veritable pecht originel des traitements chimiotherapiques employ& aujourd’hui. On doit done considerer qu’avant la menopause, a l’action cytotoxique des agents chimiques, s’ajoute un effet induit sur les fonctions ovariennes, probablement predominant a long terme [22]. A l’oppose, apres la menopause2, la chimiotherapie revele mieux son efficacite propre, tres
2. En periode postmenopausique, I’ovaire secrete de I’andrortenedione. de la testosterone et de tres faibles quantites d’eatrogbne. Les estrogenes circulants ont probablement comme source la plus importante la conversion peripherique des hormones d’origine surrenale (Lorrain J, ed. La menopause. Paris : Maloine ; 1995).
limitee de l’ordre de 2 a 3 % seulement, ce qui demontre son caractere insuffisamment specifique, dans ses modalit& actuelles. Dans de rares essais de comparaison directe, realis& avant la menopause, pour des tumeurs a recepteurs hormonaux positifs, les resultats de la castration ou du tamoxifine sont cornparables a ceux de la chimiotherapie. Apres la menopause, le tamoxifene apparait comme plus efficace 12, 10, 281. Derniere consequence, on peut penser, a partir de ces analyses convergentes, que les chimiotherapies sont soumises avant la menopause pour leur action a long terme, comme les traitements hormonaux eux-memes, aux limites imposees par l’hormonodependance tumorale. Pour supprimer, dans I’avenir, toute ambigui’te d’interpretation, c’est de preference sous forme de comparaison directe que les essais devraient &tre entrepris. Dans l’ensemble, les resultats actuels des traitements medicaux adjuvants du cancer du sein, quoique non negligeables, se sont revel& decevants. 11s relativisent leur role probablement plus palliatif que curatif [14, 18, 251. Apres 20 ans d’essais cliniques, il reste difficile de prevoir si des insuffisances des resultats des traitements adjuvants pourront &tre ameliorees en modifiant les doses ou le rythme de prescription des agents employ& aujourd’hui ? 11 est cependant important d’observer qu’apres castration, les effets de l’hormonodependance se maintiennent de longues annees jusqu’a 15 ans (tableau Z) 191.Nissen-Meyer a observe un effet du m&me ordre jusqu’a 30 ans [22]. Dans un des premiers essais de chimiotherapie, sur un petit nombre de malades il est vrai, on retrouvait un benefice de taux de survie jusqu’a 20 ans qui n’etait cependant apparent qu’avant la menopause et pour certains groupes de patientes selon l’atteinte ganglionnaire (trois ganglions envahis au plus) [3]. En raison des perspectives qu’ils ont ouvertes sur une amelioration du pronostic, les traitements medicaux du cancer du sein sont l’objet de tres actives recherches. 11s ne s’imposent pas, bien entendu, pour les tumeurs aux premiers stades cliniques, de diametre inferieur a 1 cm, ou pour les petites tumeurs intracanalaires in situ, situations oB les chances de guerison depassent 90 %. Face a des tumeurs plus volumineuses, plus diffuses, en cas d’atteinte ganglionnaire histologique, il existe a l’evidence un grand besoin de traitements complementaires ou associes d’emblee au traitement locoregional. Leurs indications se sont d’ailleurs Ctendues ces dernieres annees a beaucoup de cancers sans atteinte ganglionnaire mais a risque d’evolution metastatique. Avant la menopause, la polychimiotherapie est le plus souvent employee depuis quelques annees, en particulier dans les cas de tumeurs a recepteurs hormonaux negatifs. Apt-es la menopause, le tamoxifene est propose pour une duke minimale de cinq annees. La confirmation des effets de la castration et des anti-estrogbnes avant et apt-es la menopause a encourage leur emploi d&s que les
Le traitement
recepteurs hormonaux sont presents, m&me en faible quantitt et Cgalement en presence de tumeurs localement Cvoluees [2, 111. Les associations therapeutiques de chimiotherapie et d’anti-estrogenes, peut-Ctre un peu plus efficaces, sont en tours d’evaluation. Les agonistes du LH-RH, utilists isolement ou en association avec le tamoxifene, permettront de mieux prtciser les effets d’une castration temporaire. Par ailleurs, l’etude des facteurs pronostiques de l’efficacite des traitements mtdicaux adjuvants est l’objet de nombreuses recherches. Sur ce sujet cependant, aucune relation en dehors de l’estimation du taux des recepteurs hormonaux n’a pu etre Ctablie avec certitude entre le pronostic et d’autres parametres biologiques [4]. Sur le sujet trbs tvolutif du traitement du cancer du sein, les travaux publies sont devenus tres abondants en quelques annees. Leur nombre, leur diversite rendent difficile toute reflexion de synthese. Les resultats prbsentCs sont quelquefois contradictoires entre eux et pour certains trop optimistes [27]. Les meta-analyses, tres riches en informations consacrees aux traitements medicaux, ne formulent cependant aucune recommandation particulibre. Elles restent elles-m&mes assez differentes d’une institution ou d’un pays a l’autre. Les conferences de consensus n’ont d’ailleurs pas unifie les indications therapeutiques, malgre le caractere limit6 des prescriptions dont nous disposons. Dans ce domaine, il faut Cviter de banaliser, comme cela a CtC souvent fait precedemment, I’usage de nouveaux protocoles sur la foi d’analyses trop precoces, intermtdiaires, avec quelques annees de recul seulement. A l’oppose, devra-t-on attendre dix a 15 ans, presque le temps d’une generation, pour observer des progres decelables et orienter les traitements dans de nouvelles directions ? 11est done souhaitable de developper de nouveaux modeles d’etudes cliniques ou biologiques pour aboutir a des analyses de decision plus rapide : identification des facteurs de la reponse tumorale, histopathologiques ou genttiques ; essais de traitements sur des cancers au premier stade du developpement des mttastases. On ne peut, dans ce domaine, que formuler des hypotheses. Des informations peuvent &tre apportees par l’etude du siege des recidives non precise dans les meta-analyses. Les recidives locales apparaissent dans quelques essais comme plus influencees par les traitements medicaux que les metastases viscerales ou osseuses [ 161. 11 n’a jamais d’ailleurs CtC demontrt que les micrometastases, dont l’angiogenese est ma1 connue, sont du seul fait de leurs petites dimensions plus sensibles aux traitements mtdicaux. 11 parait d’ailleurs t&s probable que les progres therapeutiques, lorsqu’ils se manifesteront, seront perceptibles dans les memes conditions sur la tumeur mammaire elle-m&me et sur les metastases a leurs differents stades d’evolution. Les progres observes aujourd’hui restent done Cloignes des espoirs fond& sur les traitements mis en ceuvres
du cancer du sein
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depuis deux a trois decennies. L’evolution des concepts concernant l’histoire naturelle des cancers du sein, l’importance relative attribuee a la maladie locale et a la maladie g&r&ale n’ont pas eu d’impact notable sur les resultats. La poursuite de grands essais cooperatifs reste indispensable pour Cvaluer l’efficacid d’autres molecules ou de nouveaux agents biologiques, ou de leurs associations (taxanes, antiaromatases, herceptine, inhibiteurs de l’angiogenese). 11 faut souligner la place particuliere acquise par les anti-estrogenes dans la reduction du nombre des cancers du sein controlateraux. Du fait de leur action cytostatique, il parait souhaitable de les employer de man&e continue, sur plusieurs annbes, peut-etre indefiniment, avec cependant une petite majoration du risque de cancer de l’endometre. Leur utilisation sur une grande echelle, dans un but preventif, reste encore en tours d’evaluation [31]. En toutes circonstances, la prescription de traitements adjuvants est soumise a de nombreuses conditions prealables, etude du rapport cot?efficacite, contraintes, incidents et accidents qui accompagnent l’emploi de chacun d’entre eux. Si l’incidence des cancers du sein a augment? ces dernieres annees, on a observe parallelement une Cvolution un peu plus favorable des resultats de leur traitement. Celle-ci doit Ctre surtout attribuee au diagnostic plus precoce de ces tumeurs. Une meilleure education sanitaire, les effets des campagnes de depistage systematique y ont largement contribue. La reduction du nombre des interventions mutilantes, les efforts dans le sens d’une chirurgie plus esthetique ont joue un role btntfique. 11s se traduisent deja grace aux traitements conservateurs en termes d’amelioration de la qualite de vie. Dans les orientations actuelles du traitement du cancer du sein, il faut souligner le role des grands essais cliniques et des m&a-analyses [8-l 11. Ces demieres, malgre les controverses dont elles sont l’objet, ont permis de mieux preciser les front&es de nos connaissances. Elles sont devenues un outil indispensable d’evaluation de l’efficacite, surtout a long terme, des diverses methodes therapeutiques. Dans le choix d’un traitement local, les m&a-analyses ont confirm6 la place, devenue majeure, des traitements conservateurs. Elles ont permis de reconnaitre les effets particuliers des traitements adjuvants dans leurs diverses modalites. S’il reste B l’tvidence beaucoup de problemes non resolus, les voies de nombreuses recherches et de nouveaux essais ont CtC largement preparees. On doit reconnaitre l’ampleur des efforts de cooperation internationale dans tous les domaines du cancer du sein. S’ils se poursuivent parallelement a ceux de la recherche fondamentale, chacun gardant les yeux ouverts devant la complexite de la &he, le siecle a venir verra certainement, a une date plus ou moins proche, des avancees decisives dans ce domaine si important de l’oncologie medicale.
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H. Pourquiet
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