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Le vaccin coquelucheux acellulaire
M~decine
et Maladies
Infectieuses
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1989 - -
11 - Special
Novembre
-
565 h 570
LE VACCIN COQUELUCHEUX ACELLULAIRE par
P.
BI~GUI~*',
S.
BARON*"
et
M.C.
GUESNE-GIRAULT'"
RESUME
Les vaccins coquelucheux classiques h germes entiers ont d6montr6 leur efficaci11 protectrice. Ils sont cependant parfois responsables d'effets secondaires s6v~res, notamment neurologiques. Les vaccins acellulaires, compos6s de la toxine d6toxifi6e et purifi6e (VI') et d'h6magglutinine fitamenteuse (FHA), en proportions variables, utilis6s au Japon depuis 1981, sont d'une tol6rance nettement am61ior6e, et d'une efficacit6 vraisemblablement comparable h celle des vaccins ~ germes entiers. I1 reste ?a pr6ciser la composition optimale de ces vaccins, ii confirmer la diminution d'incidence des effets secondaires graves, et peut-~tre h proposer des ralJpels chez le grand enfant et radulte. Mots-cl~s : Coqueluche - Vaccins acellulaires - Efficacit6 et tol6rance vaccinale.
La vaccination coquelucheuse, tr~s largement pratiqu6e en France, a 6t6 controvers6e ~ ~avers le monde, du fait de ses complications neurologiques. Si actuellement le b6n6fice de la vaccination est prouv6 et reconnu par la plupart des pays, l'am61ioration du vaccin est souhait6e par tousles p6diatres. Un nouveau vaccin dolt r6pondre ?a la double exigence d'une meilleure tol6rance et d'une efficacit6 au moins 6gale ~ celle de la vaccination classique. Les nouveaux vaccins acellulaires, "lanc6s" par le Japon sont actuellement en cours d'6valuation, essentiellement en France, aux U.S.A. et en Subde, et nous en rapporterons les premiers r6sultats. P O U R Q U O I UN N O U V E A U VACCIN ANTI-COQUELUCHEUX ?
(1979-1981) dans le Val-de-Marne relive 205 cas, dont 128 cas hospitalis6s, 12 formes graves et 2 d6c~s. Pendant la m~me p6riode, seulement 337 sont d6clar6s au niveau national. 30 % des cas surviennent chez des sujets vaccin6s, mais leur maladie est att6nu6e (Professeur Lafaix, 18). La situation fran~aise est donc favorable avec une faible morbidit6 coquelucheuse, t6moin d'une vaccination efficace. I1 reste ndanmoins indispensable de mettre en place un r6seau de surveillance des "syndromes coqueluchoides" h raide d'un score, tel celui utitis6 en Suede (6) : coqueluches prouv6es "bacllriologiquement" "s6rologiquement" "6pid6miologiquement" ou simplement suspeclles "cliniquement". En A n g l e t e r r e : la couverture vaccinale 6tait tomb6e h 3 1 % en 1978, en raison de la mauvaise tol6rance du vaccin. Une premibre 6pid6mie a touch6 plus de 100 000 personnes entre 1977 et 1979 et en 1982, une deuxibme 6pid6mie a 611 enregistr6e, entrainant par la suite une campagne de vaccination (22). --
En pr6ambule ~ cette question, nous rappellerons tout d'abord la n6cessit6 d'une vaccination anti-coquelucheuse, quelque soit son type, h la lumi~re des donn6es 6pid6miologiques. En effet, la politique vaccinale anti-coquelucheuse est variable d'un pays ~ l'autre, et il existe une 6troite relation entre couverture vaccinale et incidence de la coqueluche : En France (5, 18) le taux de couverture vaccinale est 61ev6 : 80 % ~ 95 % pour les 3 injections, 70 75 % pour les 3 injections + rappel. L'incidence de la coqueluche est faible, malheureusement mal connue, les cas notifi6s 6tant tr~s sous-estim6s par rapport aux cas existants. Une enqu~te ponctuelle r6alis6e sur 3 ans --
* Communication pr6sent6e au XXXVIII~me Congr~s de la Soci6t6 de Pathologie Infectieuse de Langue Fran~aise, tenu Reims le 2 juin 1989 sur le thbme : "Les nouveaux vaccins". ** Consultation de P6diatrie, H6pital Trousseau, 28 av. du Dr. Arnold Netter, F-75012 Paris. 565
Aux U.S.A. : la compliance vaccinale est bonne et le nombre de cas limit6 (3 275 cas en 1985) (4, 13). On observe actuellement une modification de l'6pid6miologie, avec augmentation du nombre de cas chez les b6b6s de moins de 6 mois, et des cas chez les adultes jeunes ayant 61i vaccin6s dans l'enfance (13 % des cas). --
En Suede : l'arr~t de la vaccination depuis 1979 a 611 suivi d'une augmentation franche de rincidence de la maladie : 700 cas/100 000 en 1981, 3 200 cas/100 000 en 1985. --
Enfin au Japon: l'arr~t transitoire de la vaccination en 1975 (h la suite de 2 d6c~s survenant 24 heures aprbs une injection), puis la baisse de la couverture vaccinale en-dessous de 20 % s'est associ6e de
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m~me h une augmentation franche d'incidence : 10 000 cas en 1979 dont 50 dEcSs (11).
1979), aucune relation de cause h effet n'a pu ~tre 6tablie entre mort subite et vaccination (14).
Toutes ces donnEes confirment le caractSre protecteur collectif de la vaccination, et donc sa nEcessitE. La comparaison "cofit-bEnEfice" plaide Egalement pour la poursuite de la vaccination : reduction estimEe de 61% du cofit en rapport avec cette maladie (12).
c) Population "d risques" de complications post-vaccinales: comme l'a montrE Stetler (24) dans une Etude rEIrospective, les enfants ayant prEsentE un incident neurologique (convulsions, encEphalopathies...) aprSs D.T.Coq, ont 7,2 fois plus d'antEcEdents personnels de convulsions que les enfants ayant bien tolErE la vaccination. On retrouve Egalement plus souvent une histoire familiale de convulsions chez les vaccines avec complications neurologiques. Cependant, cette donnEe est trop floue (mEconnaissance du degrE de parentE) pour en tirer cons&tuences.
L'amElioration de la vaccination est nEanmoins nEcessaire, ceci pour diverses raisons : 1) La mauvaise tolerance de la vaccination
C'est probablement l'argument le plus pesant. L'incidence des reactions "mineures" et "majeures" survenant aprSs vaccination coquelucheuse a Et6 EtudiEegrace h des Etudes retrospectives (9) et prospectives (7) comparant les suites de la vaccination DiphtErie-TEtanos-Coqueluche avec celles de la vaccination DiphtEfie-TEtanos. a) Rdactions mineures : des reactions locales (douleurs, ErythSmes persistants, induration) sont signalEes dans environ 50 % des cas.Exceptionnellement, une abc&lation peut survenir, aseptique mais pouvant hisser subsister des sEquelles inesthEtiques ; des reactions gEnErales sont observEes Egalement dans environ 50 % des cas: fiSvre, somnolence, irritabilitE... Une fi~vre ElevEe au-del~ de 39°C est observEe clans 6 % des cas. Un syndrome du cri persistant (pleurs pergants, inhabituels survenant 3 h 6 heures aprSs la vaccination, continus pendant plus d'une heure) est possible dans 0,1% des cas. Sa signification est mal connue. b) Rdactions m a j e u r e s : elles comportent des convulsions, des chocs, des encEphalopathies et des dEcSs. L'incidence des c o n v u l s i o n s aprSs vaccination est d'environ 1/2 000 injections (Cody, (7), 1/1 750, Strom 1/6 500...). I1 s'agit la plupart du temps de convulsions fEbriles Evoluant sans sEquelles ; des dtats de chocs peuvent survenir dans les 10 heures suivant la vaccination principalement chez l'enfant entre 3 et 10 mois. L'enfant est pale, hypotonique, hyporEactif, la plupart du temps febrile, pendant une 1Mriode de quelques minutes h quelques heures. La majorit6 de ces Episodes sont sans sEquelles. L'incidence de tels accidents est d'environ 1/10 000 enfants vaccines (Cody : 1/1 750 vaccinations) (7) ; - les encdphalopathies aigu~s sont caractErisEes par l'association d'un Etat de mal convulsif ou de crises rEpEtEes, de troubles de la conscience et d'hyperthermie. Leur frEquence est de l'ordre de 1/50 000 ~t 1/100 000 immunisations avec S&luelles dans 1 cas/310 000 (22) ; - les ddcds: le risque de dEcSs apr~s vaccination coquelucheuse dans le cadre des encEphalopathies est de l'ordre de 1,7/1 million de vaccines (7). MalgrE plusieurs cas connus de morts subites survenues dans les 24 heures aprSs une vaccination tEtravalente (5 cas en France en mars 1986, 4 cas dans le Tenessee aux U.S.A. en mars 566
2) Les c o n t r e - i n d i c a t i o n s r~elles de la vaccination c o q u e l u c h e u s e restent d o n c : - - les enfants ayant fait une crise convulsive lots d'une premiere immunisation (dans les 48 heures) et les enfants ayant subi une forte reaction (choc, temlMrature supEfieure h 40°5C), - - les enfants ayant des antEcEdents personnels de crises convulsives, - - les enfants ayant des anomalies neurologiques prEdisposant au risque convulsif. I1 est propose chez ces enfants de retarder la vaccination jusqu'h ce qu'un recul suffisant soit obtenu pour aff'm~er le caractSre fixE de l'encEphalopathie et pour s'Eloigner de la pEriode de survenue de crises convulsives. L'utilisafion de doses fractionnEes n'est pas recommandEe chez ces patients. ¢-
En conclusion, ii faut Egalement deplorer l'absence de donnEes frangaises concernant la tolerance des vaccins frangais, vraisemblablement proche de celles des vaccins anglais ou amEricains mais qui n'ont cependant pas exactement la m~me composition antigEnique, expliquant de petites variations d'efficacit6 et de tolerance (22). 3) La p r o t e c t i o n p o s t - v a c c i n a t i o n sante et de dur~e limit~e
est
insuffi-
Les sujets ayant eu la coqueluche ont une immunitE naturelle qui dure toute la vie. Cependant une recolonisation est possible chez des sujets indemnes de tout symptfme, ayant dEjh eu la coqueluche et ii nouveau en contact avec un coquelucheux. Ces recolonisations sont de courte durEe (4 semaines) mais peuvent 5tre sources de contagion. Elles semblent confirmer le rEle de rimmunit6 locale qui est de plus courte durEe que l'immunit6 systEmique. De m~me, la susceptibilitE des nouveau-nEs semble liEe h l'absence d'IgA et de l'immunitE locale (26). AprSs vaccination, la protection est imparfaite, de 65 % 90 % selon les series. NEanmoins tous les auteurs soulignent la moindre gravitE et le raccourcissement de la durEe de la coqueluche chez le vaccine (21). La protection est de plus, de durEe limitEe. Une Etude dans le Michigan a montrE une efficacitE de 80 %, trois ans aprSs la derniSre dose, 50 % entre 4 et 7 ans et nulle aprSs
12 ans (21). L'augmentation des cas de coqueluche chez des jeunes adultes vaccints, constatte aux U.S.A., confirme ces donn6es (4). La mauvaise toltrance de la vaccination ~ germes entiers emp&~he les rappels chez le grand enfant et radulte.
4) La meilleure connaissance des antig~nes de pertussis et de leur qualit~ immunisante a permis le choix des fractions vaccinantes
Bordetella
Le bacille de Bordet Gengou contient de nombreux antig~nes dont on connak mieux le rtle dans la pathogtnie de la maladie et l'immunit6 (16, 21, 22, 26). L ' e x o t o x i n e ou P e r t u s s i s t o x i n e (PT) ou mieux L P F (lymphocytosis promoting factor) est la toxine majeure, responsable des manifestations cliniques de la maladie. Ses effets sont multiples :
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augmentation de la susceptibilit6 h l'histamine, ~ la strotonine, alttration du mttabolisme glucidique avec hypoglyc6mie par hyperinsulinisme, hyperleucocytose, hyperlymphocytose, effet pyrog~ne en potentialisation avec le LPS, effet adjuvant avec augmentation de production d'anticorps vis-a-vis de divers antig~nes, augmentation de l'hypersensibilit6 "~diverses prot6ines et augmentation de la sensibilit6 au choc anaphylactique.
L a t o x i n e t h e r m o l a b i l e serait 6galement un facteur de virulence, sans rtle prtcis dans l'induction de l'immunitt.
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L e s l i p o p o l y s a c c h a r i d e s , toxines thermostables ont un rfle mal dtfini dans la pathog6nie de la coqueluche, mais retenues comme responsables de rhyperthermie prtcoce apr~s vaccination. Les anticorps anti-LPS sont non protecteurs. --
C O M P O S I T I O N DES VACCINS ACELLULAIRES Ils contiennent habituellement de la PT d6toxifite et purifite et de la FHA en proportion variable. Les premiers vaccins utilis6s, a u J a p o n , premier pays ~ avoir pratiqu6 la vaccination acellulaire (1981) sont les suivants : - - vaccin Takeda (type T), FHA/PT = 9, + faibles quantitts d'agglutinog~nes. - - vaccin Biken (type B), FHA/PT = 1, pas d'agglutinogbnes. - - vaccin Kaketsu, FHA/PT = 4, pas d'agglutinog~nes. - - E n F r a n c e , rlnstitut Mtrieux a fabriqu6 un premier vaccin ne contenant que la P e r t u s s i s toxine, puis des vaccins contenant ~ concentrations 6gales PT et FHA. - - A u x U.S.A. les vaccins utilists jusqu'h prtsent sont soit de type T, soit de type Mtrieux (PT et FHA ~ concentrations 6gales). -E n S u d d e les vaccins utilists ont 6t6 soit de la PT seule, soit PT/FHA = 1.
Les anticorps anti-PT jouent un rfle essentiel dans l'immunit6 de longue durte contre la maladie. Apr~s maladie, on retrouve les 3 types d'anticorps : IgG, IgA, IgM alors qu'apr~s vaccination, on ne retrouve pas d'IgA. Les IgG anti-PT sont retrouvts dans le sang du cordon. L'hdmagglutination fitamenteuse ( F I 1 A ) est un antigone de surface qu'on a cru dtriv6 des fimbriae (donnte remise en question) et qui est responsable de radhErence ciliaire. Les anticorps anti-FHA ne sont pas retrouvts dans le strum des convalescents longtemps apr~s la maladie, ce qui semble indiquer qu'ils n'ont pas un r61e dans l'immunit6 de longue durte. --
R E V U E DES D I F F E R E N T S ESSAIS P U B L I E S AVEC L E S VACCINS ACELLULAIRES
Essais japonais La vaccination acellulaire a 6t6 dEbutte en 1981 en primovaccination chez renfant de 2 ans. Plus de 30 millions de doses ont 6t6 injecttes entre 1981 et 1986 ; le vaccin de type T a 6t6 le plus utilis6. E f f i c a c i t d : l'efficacit6 clinique des vaccins acellulaJres est principalement attestte par la diminution d'incidence de la coqueluche au Japon depuis 1981 : (11), 1979 : 11 000 cas, 1982 : 25 000 cas, 1985 : 1 000 cas. --
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L e s a g g l u t i n o g d n e s sont 6galement des antig~nes de
surface qui entrainent la production d'anticorps agglutinant les bacttries, qui ont servi longtemps de ttmoins d'efficacit6 de la vaccination. Le rtle protecteur de ces anticorps est discut6 depuis de nombreuses ann6es et n'est pas clair. On a 6voqu6 une liaison entre la mauvaise efficacit6 du vaccin anglais et son manque d'agglutinog~ne 3, entra~nant une augmentation d'incidence des infections B . p e r t u s s i s de strotypes 1, 3. Ces agglutinog~nes, notamment les types 1, 2, 3, sont donc des candidats potentiels dans un vaccin acellulaire (22).
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L ' a d d n y l a t e c y c l a s e entrave la phagocytose et permet la colonisation de l'tpith61ium respiratoire. C'est un facteur de virulence respiratoire.
L'efficacit6 des vaccins acellulaires japonais est identique celle des vaccins cellulaires, et est de 79 % pour les enfa0ts ~g6s de 0 ~ 6 ans.
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567
D'autre part, une 6tude sur cas contacts (1) a montr6 ur~ risque chez des enfants en contact avec un sujet coque lucheux de : 73 % chez les non vaccin6s, 15 % chez ceux qui avaient requ le vaccin cellulake~ 15,4 % chez ceux ayant requ le vaccin acellulaire.
TABLEAU I Effets secondaires apr~s vaccin Coq au J a p o n Annie
1970-1974
Vaccin
Age de vaccination Doses de vaccins (millions)
1975-1980 G e r m e s entiers
1981-1986 Vaccins
3 ---> 5 mois
acellulaires
~-- 2 ans --->
25,1
19,8
30,5
R6actions s6vbres avec s6quelles (morts)
57 (37)
8 (3)
5 (2)
Incidence par million de doses (d6c~s)
2,27 (1,47)
0,40 (0,15)
0,16 (0,07)
L'efficacit6 s6rologique a 6t6 jug6e par le dosage des anticorps anti-FHA anti-PT et anti-agglutinog~nes. Les taux d'anticorps anti-FHA et anti PT, obtenus apr~s 2 injections du vaccin acetlulaire (quelque soit le type) sont similaires ~ ceux retrouv6s dans le s6rum de convalescents ; le rappel 1 an plus tard augmente significativement le taux de ces anticorps (3, 11).
r6actions locales, 44 % des enfants ont pris des antipyr6tiques suite au vaccin traditionnel contre 6 % avec le vaccin acellulaire. Quant aux r6sultats s6rologiques, les titres d'anticorps pr6-injection sont identiques, les taux d'anticorps antiFHA sont plus 61ev6s apr~s vaccin acellulaire alors que les r6actions d'agglutination y sont plus faibles.
E f f e t s s e c o n d a i r e s : les r6actions f6briles sont moins fr6quentes (< 10 % contre > 30 % avec les vaccins ciassiques). Des r6actions locales sont possibles (1 cm J7 : 6 % - 5 cm ~t J7 : 0,6 %) ; elles sont plus s6v~res apr~s injections r6p6t6es (3~me dose - rappel). Quant aux r6actions s6v~res, elles sont mpport6es dans le tableau I.
Une autre 6tude (8) compare la tol6rance et l'efficacit6 d'un vaccin h germes entiers ~ celles d'un vaccin coquelucheux acellulaire M6rieux compos6 des deux toxines FHA et dos6s ~ 12,5 T. 50 enfants ont 6t6 ainsi vaccin6s ~ l'~ge de 2, 4 et 6 mois, 80 enfants en let rappel h 18 mois et en second rappel entre 4 et 6 ans. Les r6actions de douleur au point d'injection, d'anorexie, d'agitation, sont moins fr6quentes avec le vaccin acellulairc (P < 0,5). En revanche les param~tres, cris, rougeur, sensibilit6, induration, et m6me fi~vre ne sont pas significativement diff6rents. - - Les anticorps anti-FHA et anti-PT sont identiques apr~s un ler rappel; en primo-vaccination les taux d'anticorps sont plus 61ev6s apr~s vaccin acellulaire un mois apr~s la 3 ~me dose (P < 0,5).
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L'interpr6tation des donn6es est rendue difficile par les diff6rences d'~ge d'administration du vaccin et ne sera r6ellement connue que lorsque l'on connaltra les suites de la vaccination par le Coq acellulaire h 3 mois, qui est maintenant effectu6e au Japon. Essais
am6ricains
Les premieres 6tudes concernant le vaccin coquelucheux acellulaire ont d6marr6 aux U.S.A. en 1985 (2, 8, 10, 15). Toutes concluaient ~t une moindre survenue de fi~vre et de r6actions locales apr~s vaccin acellulaire. La non observation de complications s6v~res, en particulier neurologiques, ne permetlait pas de conclure h rinnocuit6 de ce vaccin, v u l e faible nombre de sujets vaccin6s. La premiere 6tude rapport6e ici (15) est celle de la tol6rance clinique et de l'efficacit6 immunologique d'un vaccin coquelucheux acellulaire de type Takeda compar6e it un vaccin coquelucheux h germes entiers, ceux-ci 6tant faits en dose de rappel ~ l'~ge de 18 mois (les 120 enfants inclus dans cette 6tude avaient tous re~u en primovaccination un vaccin coquelucheux classique). Les r6sultats obtenus sont les suivants : Cliniquement aucun effet local ou g6n6ral s6rieux n'a 6t6 constat6, la fi~vre ~t 3, 6 et 24 heures apr~s injection a 6t6 moins 61ev6e avec le Coq acellulaire de mfime que les 568
La troisi~me 6tude compare (2) la tol6rance et l'immunit6 d'un vaccin coquelucheux acellulaire dos6 soit ~ 12,5 y de PT et FHA, soit ~ 25 T, a un vaccin coquelucheux classique. Les vaccins sont effectu6s en rappel h 18 mois ou ~ 4-6 ans. 108 enfants ont 6t6 inclus. L'~ encore les r6actions locales et l'irritabilit6 sont significativement plus faibles avec le vaccin acellulaire (P < 0,05). La fibvre survient dans 35 % des cas avec le whole cell contre 20 % avec les vaccins acellulaires. - - Les trois types de vaccins induisent unc 616vation significative des anticorps, le taux des anticorps anti-PT est significativement plus 61ev6 apr~s vaccin acellulaire. Essais
su~dois
L'int6r6t de cet essai est d'avoir 6t6 r6alis6 contre placebo dans un pays off la coqueluche est actuellement end6mique (arr6t de la vaccination depuis 1979) permettant donc de
juger de refficacitE de la vaccination (6). 3801 enfants ages de 5 h 11 mois ont EtE tires au sort pour recevoir en 2 injections :, - - un vaccin contenant LPF + FHA (n = ! 419) - - un vaccin contenant LPF ~ u ! (n = ! 428) - - un placebo L'efficacit6 apprEciEe sur 15 mois de suivi a Et6 de : -69 % pour le vaccin bi-composE vis-a-vis de la coqueluche confirmte bacttriologiquement - - 54 % pour ie vaccin mono-compost. La protection est plus importante vis-a-vis des coqueluches graves durant plus de 30 jours (80 %). Les effets s~ondaires sont modErEs et une sEroconversion est obtenue apr~s 2 doses pour les deux vaccins. Essais
franfais
Plusieurs Etudes sont actuellement rtalistes. 1) La premiere Etude (20) juge de l'efficacitE clinique et immunologique d'un vaccin coquelucheux acellulaire ne comportant que la Pertussis toxine (ou LPF) a trois concentrations diffErentes (12,5 T, 25 T, 50 ~/), en primo-vaccination, avec un rappel un an plus tard, 43 enfants ont 6tE inclus. La fi~vre a 6tE observte dans moins de. 10 % des cas, les reactions locales dans 15 2 0 % des cas. 9 7 h 1 0 0 % des sujets ont un titre d'anticorps anti-PT suptrieur a 16 (titre minimum observe dans le serum de convalescent). Aucune difference significative n'a Et6 notEe entre les 3 concentrations vaccinales. 2) La deuxi~me Etude compare en primo-vaccination chez des enfants de 3 h 6 mois, un vaccin acellulaire dose soit 12,5 T de PT et FHA, soit ~ 25 T, h un vaccin classique. Cette Etude actuellement en cours montrerait que les trois types de vaccins induisent une ElEvation significative (x4) du taux des anticorps anti-PT. Apr~s 3 doses, une ElEvation de 4 dilutions du titre des anticorps est observEe chez 69 %, 90 % et 8 1 % des sujets recevant respectivement un vaccin acellulaire (12,5 T, 25 T) et le vaccin h germes entiers. 3) La troisi~me Etude utilise en primo-vaccination et en rappel un vaccin coquelucheux acellulaire dose h 25 T de PT et FHA. 36 enfants ont EtE inclus :
SUMMARY
- - aucune reaction n'a 6tE observte chez 79,6 % des sujets, -la fi~vre a EtE prEsente chez 4 enfants, les reactions locales sont su~-~'enues chez 12 enfaf,~ reals soot resttes a'~s modErEes, ies anticorps anti-PT et anti-FHA soot augmentEs de faqon significative chez 89 % des sujets, -23 enfants ont eu un rappel a un an. L~ encore les rEsultats sont satisfaisants tant au niveau tolerance qu'ef~ ficacit6 sErologique. CONCLUSION Les premiers essais avec les vaccins acellulaires confiro ment tous : m la meilleure tolerance de ce vaccin en ce qui concerne les accidents mineurs, surtout la fi~vre. En ce qui con~ cerne les decks et les encEphalopathies, on manque encore de recul pour conclure, - - une efficacitE sErologique vis-h-vis de FHA et de PT. Par contre, divers probl~mes restent encore en suspens : - - Quels sont les anticorps vEritablement protecteurs contre la colonisation et la maladie ? Quelle est leur durte de vie apr~s vaccination ? Quel est en France, actuellement, l'Etat immunitaire des adultes jeunes vaccines dans l'enfance ? Peuvent-ils ~ nouveau contracter la coqueluche ou seulement se recoloniser et ~tre source de contagion ? -Au vu des essais japonais, la protection clinique semble aussi bonne avec les vaccins acellulaires qu'avec les vaccins h germes entiers. Les essais pratiquts dans les pays, tels la France, o5 la coqueluche a une incidence faible ne permettent pas d'apprtcier l'efficacitE clinique de la nouvelle vaccination, et ce d'autant plus que la surveillance Epid6miologique n'est pas assez rigoureuse en mati~re de coqueluche. -Quelle est la meilleure composition antigEnique des vaccins acellulaires ? Les agglutinog~nes sont-ils inclure ? -Pourra-t-on envisager des rappels rEguliers dont l'intEr~t serait d'augmenter l'immunitE de l'entourage des nouveau-nEs, qui restent une population ~ risque, car difficile h immuniser avant 3 mois en raison des anticorps transmis.
: ACELLULAR PERTUSSIS VACCINE
Whole cell pertussis vaccines have a good protective efficacy, but may be associated with serious adverse reactions, especially neurological events. Acellular pertussis vaccines, containing detoxified pertussis toxin and filamentous hemagglutinin at different dosages, used in Japan since 1981, are associated with better tolerance, and probably identical efficacy. A number of major questions will, however, require answering : What is the best antigenic composition ? Are the severe reactions realy less frequent ? Is it possible to propose booster in old children and adults ? Key-words
: Whopping cough - Acellular vaccines - Vaccine safety - Vaccine efficacy. 569
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et Maladies
Infectieuses
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1989 - -
11 - Special
Novembre
-
565 h 570
LE VACCIN COQUELUCHEUX ACELLULAIRE par
P.
BI~GUI~*',
S.
BARON*"
et
M.C.
GUESNE-GIRAULT'"
RESUME
Les vaccins coquelucheux classiques h germes entiers ont d6montr6 leur efficaci11 protectrice. Ils sont cependant parfois responsables d'effets secondaires s6v~res, notamment neurologiques. Les vaccins acellulaires, compos6s de la toxine d6toxifi6e et purifi6e (VI') et d'h6magglutinine fitamenteuse (FHA), en proportions variables, utilis6s au Japon depuis 1981, sont d'une tol6rance nettement am61ior6e, et d'une efficacit6 vraisemblablement comparable h celle des vaccins ~ germes entiers. I1 reste ?a pr6ciser la composition optimale de ces vaccins, ii confirmer la diminution d'incidence des effets secondaires graves, et peut-~tre h proposer des ralJpels chez le grand enfant et radulte. Mots-cl~s : Coqueluche - Vaccins acellulaires - Efficacit6 et tol6rance vaccinale.
La vaccination coquelucheuse, tr~s largement pratiqu6e en France, a 6t6 controvers6e ~ ~avers le monde, du fait de ses complications neurologiques. Si actuellement le b6n6fice de la vaccination est prouv6 et reconnu par la plupart des pays, l'am61ioration du vaccin est souhait6e par tousles p6diatres. Un nouveau vaccin dolt r6pondre ?a la double exigence d'une meilleure tol6rance et d'une efficacit6 au moins 6gale ~ celle de la vaccination classique. Les nouveaux vaccins acellulaires, "lanc6s" par le Japon sont actuellement en cours d'6valuation, essentiellement en France, aux U.S.A. et en Subde, et nous en rapporterons les premiers r6sultats. P O U R Q U O I UN N O U V E A U VACCIN ANTI-COQUELUCHEUX ?
(1979-1981) dans le Val-de-Marne relive 205 cas, dont 128 cas hospitalis6s, 12 formes graves et 2 d6c~s. Pendant la m~me p6riode, seulement 337 sont d6clar6s au niveau national. 30 % des cas surviennent chez des sujets vaccin6s, mais leur maladie est att6nu6e (Professeur Lafaix, 18). La situation fran~aise est donc favorable avec une faible morbidit6 coquelucheuse, t6moin d'une vaccination efficace. I1 reste ndanmoins indispensable de mettre en place un r6seau de surveillance des "syndromes coqueluchoides" h raide d'un score, tel celui utitis6 en Suede (6) : coqueluches prouv6es "bacllriologiquement" "s6rologiquement" "6pid6miologiquement" ou simplement suspeclles "cliniquement". En A n g l e t e r r e : la couverture vaccinale 6tait tomb6e h 3 1 % en 1978, en raison de la mauvaise tol6rance du vaccin. Une premibre 6pid6mie a touch6 plus de 100 000 personnes entre 1977 et 1979 et en 1982, une deuxibme 6pid6mie a 611 enregistr6e, entrainant par la suite une campagne de vaccination (22). --
En pr6ambule ~ cette question, nous rappellerons tout d'abord la n6cessit6 d'une vaccination anti-coquelucheuse, quelque soit son type, h la lumi~re des donn6es 6pid6miologiques. En effet, la politique vaccinale anti-coquelucheuse est variable d'un pays ~ l'autre, et il existe une 6troite relation entre couverture vaccinale et incidence de la coqueluche : En France (5, 18) le taux de couverture vaccinale est 61ev6 : 80 % ~ 95 % pour les 3 injections, 70 75 % pour les 3 injections + rappel. L'incidence de la coqueluche est faible, malheureusement mal connue, les cas notifi6s 6tant tr~s sous-estim6s par rapport aux cas existants. Une enqu~te ponctuelle r6alis6e sur 3 ans --
* Communication pr6sent6e au XXXVIII~me Congr~s de la Soci6t6 de Pathologie Infectieuse de Langue Fran~aise, tenu Reims le 2 juin 1989 sur le thbme : "Les nouveaux vaccins". ** Consultation de P6diatrie, H6pital Trousseau, 28 av. du Dr. Arnold Netter, F-75012 Paris. 565
Aux U.S.A. : la compliance vaccinale est bonne et le nombre de cas limit6 (3 275 cas en 1985) (4, 13). On observe actuellement une modification de l'6pid6miologie, avec augmentation du nombre de cas chez les b6b6s de moins de 6 mois, et des cas chez les adultes jeunes ayant 61i vaccin6s dans l'enfance (13 % des cas). --
En Suede : l'arr~t de la vaccination depuis 1979 a 611 suivi d'une augmentation franche de rincidence de la maladie : 700 cas/100 000 en 1981, 3 200 cas/100 000 en 1985. --
Enfin au Japon: l'arr~t transitoire de la vaccination en 1975 (h la suite de 2 d6c~s survenant 24 heures aprbs une injection), puis la baisse de la couverture vaccinale en-dessous de 20 % s'est associ6e de
--
m~me h une augmentation franche d'incidence : 10 000 cas en 1979 dont 50 dEcSs (11).
1979), aucune relation de cause h effet n'a pu ~tre 6tablie entre mort subite et vaccination (14).
Toutes ces donnEes confirment le caractSre protecteur collectif de la vaccination, et donc sa nEcessitE. La comparaison "cofit-bEnEfice" plaide Egalement pour la poursuite de la vaccination : reduction estimEe de 61% du cofit en rapport avec cette maladie (12).
c) Population "d risques" de complications post-vaccinales: comme l'a montrE Stetler (24) dans une Etude rEIrospective, les enfants ayant prEsentE un incident neurologique (convulsions, encEphalopathies...) aprSs D.T.Coq, ont 7,2 fois plus d'antEcEdents personnels de convulsions que les enfants ayant bien tolErE la vaccination. On retrouve Egalement plus souvent une histoire familiale de convulsions chez les vaccines avec complications neurologiques. Cependant, cette donnEe est trop floue (mEconnaissance du degrE de parentE) pour en tirer cons&tuences.
L'amElioration de la vaccination est nEanmoins nEcessaire, ceci pour diverses raisons : 1) La mauvaise tolerance de la vaccination
C'est probablement l'argument le plus pesant. L'incidence des reactions "mineures" et "majeures" survenant aprSs vaccination coquelucheuse a Et6 EtudiEegrace h des Etudes retrospectives (9) et prospectives (7) comparant les suites de la vaccination DiphtErie-TEtanos-Coqueluche avec celles de la vaccination DiphtEfie-TEtanos. a) Rdactions mineures : des reactions locales (douleurs, ErythSmes persistants, induration) sont signalEes dans environ 50 % des cas.Exceptionnellement, une abc&lation peut survenir, aseptique mais pouvant hisser subsister des sEquelles inesthEtiques ; des reactions gEnErales sont observEes Egalement dans environ 50 % des cas: fiSvre, somnolence, irritabilitE... Une fi~vre ElevEe au-del~ de 39°C est observEe clans 6 % des cas. Un syndrome du cri persistant (pleurs pergants, inhabituels survenant 3 h 6 heures aprSs la vaccination, continus pendant plus d'une heure) est possible dans 0,1% des cas. Sa signification est mal connue. b) Rdactions m a j e u r e s : elles comportent des convulsions, des chocs, des encEphalopathies et des dEcSs. L'incidence des c o n v u l s i o n s aprSs vaccination est d'environ 1/2 000 injections (Cody, (7), 1/1 750, Strom 1/6 500...). I1 s'agit la plupart du temps de convulsions fEbriles Evoluant sans sEquelles ; des dtats de chocs peuvent survenir dans les 10 heures suivant la vaccination principalement chez l'enfant entre 3 et 10 mois. L'enfant est pale, hypotonique, hyporEactif, la plupart du temps febrile, pendant une 1Mriode de quelques minutes h quelques heures. La majorit6 de ces Episodes sont sans sEquelles. L'incidence de tels accidents est d'environ 1/10 000 enfants vaccines (Cody : 1/1 750 vaccinations) (7) ; - les encdphalopathies aigu~s sont caractErisEes par l'association d'un Etat de mal convulsif ou de crises rEpEtEes, de troubles de la conscience et d'hyperthermie. Leur frEquence est de l'ordre de 1/50 000 ~t 1/100 000 immunisations avec S&luelles dans 1 cas/310 000 (22) ; - les ddcds: le risque de dEcSs apr~s vaccination coquelucheuse dans le cadre des encEphalopathies est de l'ordre de 1,7/1 million de vaccines (7). MalgrE plusieurs cas connus de morts subites survenues dans les 24 heures aprSs une vaccination tEtravalente (5 cas en France en mars 1986, 4 cas dans le Tenessee aux U.S.A. en mars 566
2) Les c o n t r e - i n d i c a t i o n s r~elles de la vaccination c o q u e l u c h e u s e restent d o n c : - - les enfants ayant fait une crise convulsive lots d'une premiere immunisation (dans les 48 heures) et les enfants ayant subi une forte reaction (choc, temlMrature supEfieure h 40°5C), - - les enfants ayant des antEcEdents personnels de crises convulsives, - - les enfants ayant des anomalies neurologiques prEdisposant au risque convulsif. I1 est propose chez ces enfants de retarder la vaccination jusqu'h ce qu'un recul suffisant soit obtenu pour aff'm~er le caractSre fixE de l'encEphalopathie et pour s'Eloigner de la pEriode de survenue de crises convulsives. L'utilisafion de doses fractionnEes n'est pas recommandEe chez ces patients. ¢-
En conclusion, ii faut Egalement deplorer l'absence de donnEes frangaises concernant la tolerance des vaccins frangais, vraisemblablement proche de celles des vaccins anglais ou amEricains mais qui n'ont cependant pas exactement la m~me composition antigEnique, expliquant de petites variations d'efficacit6 et de tolerance (22). 3) La p r o t e c t i o n p o s t - v a c c i n a t i o n sante et de dur~e limit~e
est
insuffi-
Les sujets ayant eu la coqueluche ont une immunitE naturelle qui dure toute la vie. Cependant une recolonisation est possible chez des sujets indemnes de tout symptfme, ayant dEjh eu la coqueluche et ii nouveau en contact avec un coquelucheux. Ces recolonisations sont de courte durEe (4 semaines) mais peuvent 5tre sources de contagion. Elles semblent confirmer le rEle de rimmunit6 locale qui est de plus courte durEe que l'immunit6 systEmique. De m~me, la susceptibilitE des nouveau-nEs semble liEe h l'absence d'IgA et de l'immunitE locale (26). AprSs vaccination, la protection est imparfaite, de 65 % 90 % selon les series. NEanmoins tous les auteurs soulignent la moindre gravitE et le raccourcissement de la durEe de la coqueluche chez le vaccine (21). La protection est de plus, de durEe limitEe. Une Etude dans le Michigan a montrE une efficacitE de 80 %, trois ans aprSs la derniSre dose, 50 % entre 4 et 7 ans et nulle aprSs
12 ans (21). L'augmentation des cas de coqueluche chez des jeunes adultes vaccints, constatte aux U.S.A., confirme ces donn6es (4). La mauvaise toltrance de la vaccination ~ germes entiers emp&~he les rappels chez le grand enfant et radulte.
4) La meilleure connaissance des antig~nes de pertussis et de leur qualit~ immunisante a permis le choix des fractions vaccinantes
Bordetella
Le bacille de Bordet Gengou contient de nombreux antig~nes dont on connak mieux le rtle dans la pathogtnie de la maladie et l'immunit6 (16, 21, 22, 26). L ' e x o t o x i n e ou P e r t u s s i s t o x i n e (PT) ou mieux L P F (lymphocytosis promoting factor) est la toxine majeure, responsable des manifestations cliniques de la maladie. Ses effets sont multiples :
--
augmentation de la susceptibilit6 h l'histamine, ~ la strotonine, alttration du mttabolisme glucidique avec hypoglyc6mie par hyperinsulinisme, hyperleucocytose, hyperlymphocytose, effet pyrog~ne en potentialisation avec le LPS, effet adjuvant avec augmentation de production d'anticorps vis-a-vis de divers antig~nes, augmentation de l'hypersensibilit6 "~diverses prot6ines et augmentation de la sensibilit6 au choc anaphylactique.
L a t o x i n e t h e r m o l a b i l e serait 6galement un facteur de virulence, sans rtle prtcis dans l'induction de l'immunitt.
--
L e s l i p o p o l y s a c c h a r i d e s , toxines thermostables ont un rfle mal dtfini dans la pathog6nie de la coqueluche, mais retenues comme responsables de rhyperthermie prtcoce apr~s vaccination. Les anticorps anti-LPS sont non protecteurs. --
C O M P O S I T I O N DES VACCINS ACELLULAIRES Ils contiennent habituellement de la PT d6toxifite et purifite et de la FHA en proportion variable. Les premiers vaccins utilis6s, a u J a p o n , premier pays ~ avoir pratiqu6 la vaccination acellulaire (1981) sont les suivants : - - vaccin Takeda (type T), FHA/PT = 9, + faibles quantitts d'agglutinog~nes. - - vaccin Biken (type B), FHA/PT = 1, pas d'agglutinogbnes. - - vaccin Kaketsu, FHA/PT = 4, pas d'agglutinog~nes. - - E n F r a n c e , rlnstitut Mtrieux a fabriqu6 un premier vaccin ne contenant que la P e r t u s s i s toxine, puis des vaccins contenant ~ concentrations 6gales PT et FHA. - - A u x U.S.A. les vaccins utilists jusqu'h prtsent sont soit de type T, soit de type Mtrieux (PT et FHA ~ concentrations 6gales). -E n S u d d e les vaccins utilists ont 6t6 soit de la PT seule, soit PT/FHA = 1.
Les anticorps anti-PT jouent un rfle essentiel dans l'immunit6 de longue durte contre la maladie. Apr~s maladie, on retrouve les 3 types d'anticorps : IgG, IgA, IgM alors qu'apr~s vaccination, on ne retrouve pas d'IgA. Les IgG anti-PT sont retrouvts dans le sang du cordon. L'hdmagglutination fitamenteuse ( F I 1 A ) est un antigone de surface qu'on a cru dtriv6 des fimbriae (donnte remise en question) et qui est responsable de radhErence ciliaire. Les anticorps anti-FHA ne sont pas retrouvts dans le strum des convalescents longtemps apr~s la maladie, ce qui semble indiquer qu'ils n'ont pas un r61e dans l'immunit6 de longue durte. --
R E V U E DES D I F F E R E N T S ESSAIS P U B L I E S AVEC L E S VACCINS ACELLULAIRES
Essais japonais La vaccination acellulaire a 6t6 dEbutte en 1981 en primovaccination chez renfant de 2 ans. Plus de 30 millions de doses ont 6t6 injecttes entre 1981 et 1986 ; le vaccin de type T a 6t6 le plus utilis6. E f f i c a c i t d : l'efficacit6 clinique des vaccins acellulaJres est principalement attestte par la diminution d'incidence de la coqueluche au Japon depuis 1981 : (11), 1979 : 11 000 cas, 1982 : 25 000 cas, 1985 : 1 000 cas. --
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L e s a g g l u t i n o g d n e s sont 6galement des antig~nes de
surface qui entrainent la production d'anticorps agglutinant les bacttries, qui ont servi longtemps de ttmoins d'efficacit6 de la vaccination. Le rtle protecteur de ces anticorps est discut6 depuis de nombreuses ann6es et n'est pas clair. On a 6voqu6 une liaison entre la mauvaise efficacit6 du vaccin anglais et son manque d'agglutinog~ne 3, entra~nant une augmentation d'incidence des infections B . p e r t u s s i s de strotypes 1, 3. Ces agglutinog~nes, notamment les types 1, 2, 3, sont donc des candidats potentiels dans un vaccin acellulaire (22).
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L ' a d d n y l a t e c y c l a s e entrave la phagocytose et permet la colonisation de l'tpith61ium respiratoire. C'est un facteur de virulence respiratoire.
L'efficacit6 des vaccins acellulaires japonais est identique celle des vaccins cellulaires, et est de 79 % pour les enfa0ts ~g6s de 0 ~ 6 ans.
--
567
D'autre part, une 6tude sur cas contacts (1) a montr6 ur~ risque chez des enfants en contact avec un sujet coque lucheux de : 73 % chez les non vaccin6s, 15 % chez ceux qui avaient requ le vaccin cellulake~ 15,4 % chez ceux ayant requ le vaccin acellulaire.
TABLEAU I Effets secondaires apr~s vaccin Coq au J a p o n Annie
1970-1974
Vaccin
Age de vaccination Doses de vaccins (millions)
1975-1980 G e r m e s entiers
1981-1986 Vaccins
3 ---> 5 mois
acellulaires
~-- 2 ans --->
25,1
19,8
30,5
R6actions s6vbres avec s6quelles (morts)
57 (37)
8 (3)
5 (2)
Incidence par million de doses (d6c~s)
2,27 (1,47)
0,40 (0,15)
0,16 (0,07)
L'efficacit6 s6rologique a 6t6 jug6e par le dosage des anticorps anti-FHA anti-PT et anti-agglutinog~nes. Les taux d'anticorps anti-FHA et anti PT, obtenus apr~s 2 injections du vaccin acetlulaire (quelque soit le type) sont similaires ~ ceux retrouv6s dans le s6rum de convalescents ; le rappel 1 an plus tard augmente significativement le taux de ces anticorps (3, 11).
r6actions locales, 44 % des enfants ont pris des antipyr6tiques suite au vaccin traditionnel contre 6 % avec le vaccin acellulaire. Quant aux r6sultats s6rologiques, les titres d'anticorps pr6-injection sont identiques, les taux d'anticorps antiFHA sont plus 61ev6s apr~s vaccin acellulaire alors que les r6actions d'agglutination y sont plus faibles.
E f f e t s s e c o n d a i r e s : les r6actions f6briles sont moins fr6quentes (< 10 % contre > 30 % avec les vaccins ciassiques). Des r6actions locales sont possibles (1 cm J7 : 6 % - 5 cm ~t J7 : 0,6 %) ; elles sont plus s6v~res apr~s injections r6p6t6es (3~me dose - rappel). Quant aux r6actions s6v~res, elles sont mpport6es dans le tableau I.
Une autre 6tude (8) compare la tol6rance et l'efficacit6 d'un vaccin h germes entiers ~ celles d'un vaccin coquelucheux acellulaire M6rieux compos6 des deux toxines FHA et dos6s ~ 12,5 T. 50 enfants ont 6t6 ainsi vaccin6s ~ l'~ge de 2, 4 et 6 mois, 80 enfants en let rappel h 18 mois et en second rappel entre 4 et 6 ans. Les r6actions de douleur au point d'injection, d'anorexie, d'agitation, sont moins fr6quentes avec le vaccin acellulairc (P < 0,5). En revanche les param~tres, cris, rougeur, sensibilit6, induration, et m6me fi~vre ne sont pas significativement diff6rents. - - Les anticorps anti-FHA et anti-PT sont identiques apr~s un ler rappel; en primo-vaccination les taux d'anticorps sont plus 61ev6s apr~s vaccin acellulaire un mois apr~s la 3 ~me dose (P < 0,5).
--
L'interpr6tation des donn6es est rendue difficile par les diff6rences d'~ge d'administration du vaccin et ne sera r6ellement connue que lorsque l'on connaltra les suites de la vaccination par le Coq acellulaire h 3 mois, qui est maintenant effectu6e au Japon. Essais
am6ricains
Les premieres 6tudes concernant le vaccin coquelucheux acellulaire ont d6marr6 aux U.S.A. en 1985 (2, 8, 10, 15). Toutes concluaient ~t une moindre survenue de fi~vre et de r6actions locales apr~s vaccin acellulaire. La non observation de complications s6v~res, en particulier neurologiques, ne permetlait pas de conclure h rinnocuit6 de ce vaccin, v u l e faible nombre de sujets vaccin6s. La premiere 6tude rapport6e ici (15) est celle de la tol6rance clinique et de l'efficacit6 immunologique d'un vaccin coquelucheux acellulaire de type Takeda compar6e it un vaccin coquelucheux h germes entiers, ceux-ci 6tant faits en dose de rappel ~ l'~ge de 18 mois (les 120 enfants inclus dans cette 6tude avaient tous re~u en primovaccination un vaccin coquelucheux classique). Les r6sultats obtenus sont les suivants : Cliniquement aucun effet local ou g6n6ral s6rieux n'a 6t6 constat6, la fi~vre ~t 3, 6 et 24 heures apr~s injection a 6t6 moins 61ev6e avec le Coq acellulaire de mfime que les 568
La troisi~me 6tude compare (2) la tol6rance et l'immunit6 d'un vaccin coquelucheux acellulaire dos6 soit ~ 12,5 y de PT et FHA, soit ~ 25 T, a un vaccin coquelucheux classique. Les vaccins sont effectu6s en rappel h 18 mois ou ~ 4-6 ans. 108 enfants ont 6t6 inclus. L'~ encore les r6actions locales et l'irritabilit6 sont significativement plus faibles avec le vaccin acellulaire (P < 0,05). La fibvre survient dans 35 % des cas avec le whole cell contre 20 % avec les vaccins acellulaires. - - Les trois types de vaccins induisent unc 616vation significative des anticorps, le taux des anticorps anti-PT est significativement plus 61ev6 apr~s vaccin acellulaire. Essais
su~dois
L'int6r6t de cet essai est d'avoir 6t6 r6alis6 contre placebo dans un pays off la coqueluche est actuellement end6mique (arr6t de la vaccination depuis 1979) permettant donc de
juger de refficacitE de la vaccination (6). 3801 enfants ages de 5 h 11 mois ont EtE tires au sort pour recevoir en 2 injections :, - - un vaccin contenant LPF + FHA (n = ! 419) - - un vaccin contenant LPF ~ u ! (n = ! 428) - - un placebo L'efficacit6 apprEciEe sur 15 mois de suivi a Et6 de : -69 % pour le vaccin bi-composE vis-a-vis de la coqueluche confirmte bacttriologiquement - - 54 % pour ie vaccin mono-compost. La protection est plus importante vis-a-vis des coqueluches graves durant plus de 30 jours (80 %). Les effets s~ondaires sont modErEs et une sEroconversion est obtenue apr~s 2 doses pour les deux vaccins. Essais
franfais
Plusieurs Etudes sont actuellement rtalistes. 1) La premiere Etude (20) juge de l'efficacitE clinique et immunologique d'un vaccin coquelucheux acellulaire ne comportant que la Pertussis toxine (ou LPF) a trois concentrations diffErentes (12,5 T, 25 T, 50 ~/), en primo-vaccination, avec un rappel un an plus tard, 43 enfants ont 6tE inclus. La fi~vre a 6tE observte dans moins de. 10 % des cas, les reactions locales dans 15 2 0 % des cas. 9 7 h 1 0 0 % des sujets ont un titre d'anticorps anti-PT suptrieur a 16 (titre minimum observe dans le serum de convalescent). Aucune difference significative n'a Et6 notEe entre les 3 concentrations vaccinales. 2) La deuxi~me Etude compare en primo-vaccination chez des enfants de 3 h 6 mois, un vaccin acellulaire dose soit 12,5 T de PT et FHA, soit ~ 25 T, h un vaccin classique. Cette Etude actuellement en cours montrerait que les trois types de vaccins induisent une ElEvation significative (x4) du taux des anticorps anti-PT. Apr~s 3 doses, une ElEvation de 4 dilutions du titre des anticorps est observEe chez 69 %, 90 % et 8 1 % des sujets recevant respectivement un vaccin acellulaire (12,5 T, 25 T) et le vaccin h germes entiers. 3) La troisi~me Etude utilise en primo-vaccination et en rappel un vaccin coquelucheux acellulaire dose h 25 T de PT et FHA. 36 enfants ont EtE inclus :
SUMMARY
- - aucune reaction n'a 6tE observte chez 79,6 % des sujets, -la fi~vre a EtE prEsente chez 4 enfants, les reactions locales sont su~-~'enues chez 12 enfaf,~ reals soot resttes a'~s modErEes, ies anticorps anti-PT et anti-FHA soot augmentEs de faqon significative chez 89 % des sujets, -23 enfants ont eu un rappel a un an. L~ encore les rEsultats sont satisfaisants tant au niveau tolerance qu'ef~ ficacit6 sErologique. CONCLUSION Les premiers essais avec les vaccins acellulaires confiro ment tous : m la meilleure tolerance de ce vaccin en ce qui concerne les accidents mineurs, surtout la fi~vre. En ce qui con~ cerne les decks et les encEphalopathies, on manque encore de recul pour conclure, - - une efficacitE sErologique vis-h-vis de FHA et de PT. Par contre, divers probl~mes restent encore en suspens : - - Quels sont les anticorps vEritablement protecteurs contre la colonisation et la maladie ? Quelle est leur durte de vie apr~s vaccination ? Quel est en France, actuellement, l'Etat immunitaire des adultes jeunes vaccines dans l'enfance ? Peuvent-ils ~ nouveau contracter la coqueluche ou seulement se recoloniser et ~tre source de contagion ? -Au vu des essais japonais, la protection clinique semble aussi bonne avec les vaccins acellulaires qu'avec les vaccins h germes entiers. Les essais pratiquts dans les pays, tels la France, o5 la coqueluche a une incidence faible ne permettent pas d'apprtcier l'efficacitE clinique de la nouvelle vaccination, et ce d'autant plus que la surveillance Epid6miologique n'est pas assez rigoureuse en mati~re de coqueluche. -Quelle est la meilleure composition antigEnique des vaccins acellulaires ? Les agglutinog~nes sont-ils inclure ? -Pourra-t-on envisager des rappels rEguliers dont l'intEr~t serait d'augmenter l'immunitE de l'entourage des nouveau-nEs, qui restent une population ~ risque, car difficile h immuniser avant 3 mois en raison des anticorps transmis.
: ACELLULAR PERTUSSIS VACCINE
Whole cell pertussis vaccines have a good protective efficacy, but may be associated with serious adverse reactions, especially neurological events. Acellular pertussis vaccines, containing detoxified pertussis toxin and filamentous hemagglutinin at different dosages, used in Japan since 1981, are associated with better tolerance, and probably identical efficacy. A number of major questions will, however, require answering : What is the best antigenic composition ? Are the severe reactions realy less frequent ? Is it possible to propose booster in old children and adults ? Key-words
: Whopping cough - Acellular vaccines - Vaccine safety - Vaccine efficacy. 569
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