Léiomyosarcomes utérins : épidémiologie, histologie, biologie, diagnostic, pronostic et traitement

Tumeurs rares Rare tumours

Volume 100 • N◦ 9 • septembre 2013 John Libbey Eurotext

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Léiomyosarcomes utérins : épidémiologie, histologie, biologie, diagnostic, pronostic et traitement Uterine leiomyosarcoma: epidemiology, pathology, biology, diagnosis, prognosis and treatment Julien Hadoux1 , Philippe Morice2 , Catherine Lhommé1 , Pierre Duvillard3 , Corinne Balleyguier4 , Christine Haie-Meder5 , Sébastien Gouy2 , Catherine Uzan2 , Renaud Mazeron5 , Youssef Tazi1 , Alexandra Leary1 , Florence Duffaud6 , Patricia Pautier1 1

Article rec¸u le 15 janvier 2013, accepté le 19 avril 2013 Tirés à part : P. Pautier

Institut Gustave-Roussy, département de médecine, service d’oncologie gynécologique, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif, France 2 Institut Gustave-Roussy, service de chirurgie gynécologique, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif, France 3 Institut Gustave-Roussy, service d’anatomopathologie, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif, France 4 Institut Gustave-Roussy, service de radiologie, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif, France 5 Institut Gustave-Roussy, service de radiothérapie, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif, France 6 Hôpital de la Timone adulte, service d’oncologie médicale, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 5, France

doi : 10.1684/bdc.2013.1801

Pour citer cet article : Hadoux J, Morice P, Lhommé C, Duvillard P, Balleyguier C, Haie-Meder C, Gouy S, Uzan C, Mazeron R, Tazi Y, Leary A, Duffaud F, Pautier P. Léiomyosarcomes utérins : épidémiologie, histologie, biologie, diagnostic, pronostic et traitement. Bull Cancer 2013 ; 100 : 903-15. doi : 10.1684/bdc.2013.1801.

Résumé. Les léiomyosarcomes utérins sont rares et de mauvais pronostic, en particulier au stade métastatique. La rareté de cette tumeur justifie que les patientes soient adressées dans des centres de référence afin d’avoir une prise en charge diagnostique et thérapeutique optimale. Le diagnostic anatomopathologique repose sur la mise en évidence de trois caractéristiques : nécrose, atypies cytologiques et mitoses au sein d’une prolifération musculaire lisse. Malgré des progrès dans la connaissance de la biologie de ces tumeurs, il n’existe pas à l’heure actuelle de thérapie ciblant un mécanisme oncogénique « driver » de cette maladie. Le pronostic repose principalement sur l’âge de la patiente, son origine ethnique, le stade FIGO de la maladie, l’index mitotique de la tumeur et l’expression des récepteurs hormonaux. Les traitements reposent très largement sur la chirurgie et la chimiothérapie cytotoxique conventionnelle. La chimiothérapie a probablement une place dans la prise en charge adjuvante. Dans les formes localement avancées ou métastatiques, le pronostic est sombre avec une survie globale de l’ordre de 12-14 mois malgré une polychimiothérapie de première ligne qui donne des taux de réponse de l’ordre de 30 %. Les anti-angiogéniques et l’hormonothérapie ont leur place dans l’arsenal thérapeutique. Une prise en charge multimodale permet d’améliorer le pronostic chez certaines patientes. L’inclusion dans les essais cliniques est nécessaire chaque fois que possible.  Mots clés : léiomyosarcome utérin, maladie rare, chimiothérapie, pluridisciplinarité Bull Cancer vol. 100 • N◦ 9 • septembre 2013

Abstract. Uterine leiomyosarcoma is a rare disease with a poor prognosis. The rarity of this tumor needs a specialized management in tertiary reference centers in order to provide patients with optimal diagnostic, prognostic and therapeutic care. The pathological diagnosis relies on the presence of three characteristics in proliferating smooth muscle cells: necrosis, cytologic atypia and mitosis. Despite progress in the knowledge of the biology of these tumors, no oncogenic driver has been found. Prognosis depends mainly on the age of the patient, race, FIGO stage, mitotic index and hormonal receptor expression in the tumor. Surgery is one of the cornerstones of management and cytotoxic chemotherapy is the mainstay of treatment in metastatic disease with a potential role in the adjuvant setting. In locally advanced or metastatic disease, prognosis is poor with a median overall survival of about 12 to 14 months despite a 30% response rate to polychemotherapy regimens. Antiangiogenics and hormonal therapy have a role to play in the setting of metastatic disease. It is mandatory to include such patients in clinical trials aiming to improve the therapeutic management of these patients. Multimodal therapy can improve the prognosis of selected patients too. 

Key words: uterine leiomyosarcoma, rare disease, chemotherapy, multidisciplinarity

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J. Hadoux, et al.

Introduction Les cancers de l’utérus sont divisés en deux grandes classes selon leur origine embryologique : les carcinomes, d’origine épithéliale, et les sarcomes, d’origine mésenchymateuse. Les sarcomes utérins comprennent les tumeurs mésenchymateuses du myomètre (léiomyosarcomes), les tumeurs mésenchymateuses de l’endomètre (sarcomes du stroma endométrial de bas grade, sarcomes indifférenciés et adénosarcomes) et d’autres tumeurs mésenchymateuses plus rares (rhabdomyosarcome, liposarcome, etc.) [1, 2]. Les carcinosarcomes utérins ont été exclus de la classification des sarcomes utérins lors de la dernière mise à jour en 2009. Ils sont actuellement considérés comme des carcinomes très indifférenciés et traités comme tels. Les léiomyosarcomes (LMS) représentent 1 % des tumeurs utérines, 40 % des sarcomes utérins et 40 % des LMS tous sites confondus [3].

Anatomopathologie L’aspect macroscopique du LMS est dans 90 % des cas celui d’un nodule unique formant une masse intramyométriale avec une limite de croissance bien définie [2, 4]. En coupe, la tumeur est de couleur rose à gris pâle et comporte des zones nécrotiques et hémorragiques. En cas d’aspect gélatineux, une forme myxoïde doit être suspectée. Le diagnostic de léiomyosarcome utérin (LMSU) est difficile à faire. Devant une tumeur musculaire lisse, le diagnostic de malignité est basé sur trois caractéristiques : nécrose, atypies cytologiques modérées à sévères et activité mitotique [5]. Les cellules se disposent en longs faisceaux se coupant à angle droit. Elles ont un cytoplasme abondant et éosinophile, souvent fibrillaire, contenant éventuellement une vacuole encochant le noyau. Il existe trois formes histologiques : le LMS dans sa forme typique et deux variants : épithélioïde et myxoïde [6]. En immunohistochimie, 50 % des LMS sont positifs avec un anticorps antidesmine qui a une bonne spécificité. Les autres marqueurs exprimés sont l’actine musculaire globale (HHF35), l’actine musculaire lisse et la h-caldesmone, qui est dotée d’une bonne spécificité et est exprimée par 85 % des LMS. Enfin, les récepteurs hormonaux (RH) sont également fréquemment exprimés dans les LMS utérins [7], ce qui peut orienter vers une origine utérine lorsque le diagnostic est fait sur une métastase et peut également constituer une cible thérapeutique potentielle. Le diagnostic différentiel entre LMS et tumeur du muscle lisse de malignité incertaine (smooth muscle tumours of uncertain malignant potential [STUMP]) est difficile. En effet, les STUMP sont à la frontière entre bénignité et malignité et posent des problèmes pronostiques et de prise en charge thérapeutique [8]).

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Toute patiente prise en charge pour un LMS doit bénéficier d’une relecture des lames de sa tumeur par un anatomopathologiste expert afin de confirmer le diagnostic, du fait des difficultés diagnostiques précédemment décrites (en France réseau de référence en pathologie des sarcomes [RRePS]).

Épidémiologie Les sarcomes utérins sont des maladies rares, représentant 1 % de l’ensemble des tumeurs gynécologiques, 3 à 7 % des tumeurs malignes utérines et 7 % de l’ensemble des sarcomes dont 22 % des sarcomes viscéraux [9, 10]. Les LMS sont les plus fréquents (60 %) des sarcomes utérins et représentent 35 à 40 % des LMS toutes origines anatomiques confondues. Les données épidémiologiques, en France, sont disponibles à partir des registres régionaux. Il n’y a pas de données nationales disponibles concernant les LMSU. Récemment, ont été rapportées les données épidémiologiques des sarcomes de la région Rhône-Alpes [9]. Sur la période 2005-2007, les compte rendus d’anatomopathologie ainsi que les blocs d’inclusion en paraffine ont été collectés de manière prospective auprès de 158 pathologistes. L’incidence de l’ensemble des sarcomes était de 6,2/100 000 personne-année. Le site du primitif de tous les sarcomes diagnostiqués était l’utérus dans 7 % des cas. Les LMS représentaient 11 % des sarcomes diagnostiqués sur cette période, avec une incidence, quel que soit le site d’origine, de 0,7/100 000 personne-année et 27 % étaient d’origine utérine. L’incidence des LMSU était estimée à 0,2/100 000 personne-année. Cette incidence est inférieure à celle rapportée aux États-Unis dont le taux d’incidence des LMS est de 0,74/100 000 personneannée selon les données de la base surveillance epidemiology end results (SEER) [3, 11].

Facteurs de risque Origine ethnique Les données de la base SEER ont clairement mis en évidence une différence significative d’incidence, aux États-Unis, entre les femmes noires (1,5/100 000/an) et les femmes blanches (0,9/100 000/an), p < 0,001 [11].

Mode de vie L’utilisation d’une contraception orale augmenterait le risque de développer un LMSU (odd ratio [OR] 1,7 ; intervalle de confiance [IC] 95 % [0,7-4,1]), ainsi qu’un indice de masse corporel supérieur ou égal à 27,5 kg/m2 (OR 2,5 ; IC95 % [1,1-5,7]). L’absence de tabagisme semblerait avoir un effet protecteur (OR 0,6, IC95 % [0,3-1,1]) [12]. Des associations entre ménarche précoce (OR 2 ; IC95 % [0,9-4,3]), Bull Cancer vol. 100 • N◦ 9 • septembre 2013

Prise en charge des léiomyosarcomes utérins

allaitement (OR 0,5 ; IC95 % [10,3-1]), avortement (OR 4,2 ; IC95 % [1,2-14,2]) et LMSU ont été rapportées [13].

qui met en évidence la difficulté du diagnostic de LMS avant une hystérectomie et la rareté de sa découverte sur pièce d’hystérectomie.

Iatrogénie

Bilan d’extension et stade

Des cas de LMSU survenus sous traitement par tamoxifène ont été décrits [14, 15] mais après les carcinomes, les carcinosarcomes sont les tumeurs les plus fréquentes induites par ce traitement [16, 17]. Alors qu’un antécédent d’irradiation pelvienne est un facteur de risque connu des carcinosarcomes, aucun lien n’est décrit avec les LMS [18].

Le bilan d’imagerie locale comportera une échographie pelvienne et une IRM pelvienne, en sachant qu’aucun signe radiologique n’a de sensibilité satisfaisante pour porter le diagnostic de LMS en IRM [24]. Le bilan d’extension se fait par un scanner thoracoabdominoelvien afin de rechercher une atteinte péritonéale, pulmonaire ou hépatique qui sont les sites métastatiques les plus fréquents. Le PET scan peut se discuter afin de compléter un bilan d’extension et confirmer une situation de métastase unique ou d’oligométastase quand un traitement locorégional du ou des sites métastatiques est envisagé. L’imagerie cérébrale et la scintigraphie osseuse ± IRM du rachis ne seront réalisées qu’en cas de point d’appel clinique. Ce bilan d’extension va permettre de préciser le stade de la maladie selon la classification FIGO 2009 [25] reproduite dans le tableau 1 avec les correspondances avec la classification TNM.

Clinique, stadification et facteurs pronostiques Présentation clinique Âge au diagnostic L’âge médian au diagnostic est de 52 ans [19], avec des extrêmes allant de 18 à 95 ans. Les LMSU surviennent préférentiellement chez les femmes préménopausées alors que les carcinosarcomes et carcinomes surviennent plutôt en postménopause : 41 % des patientes étaient ménopausées lors du diagnostic dans une série de la Mayo Clinic [20].

Signes cliniques Les signes cliniques les plus fréquents sont des métrorragies (56 %), une masse pelvienne palpable (54 %) et/ou des douleurs pelviennes (22 %) [21]. Les symptômes et signes cliniques sont ceux du fibrome qui est bien plus fréquent et la distinction entre ces deux types tumoraux est difficile sur la seule base des données cliniques. L’incidence du LMS chez les patientes ayant des signes cliniques de léiomyome est inférieure à 1 % mais augmente avec l’âge [22]. Parfois, les signes cliniques sont en rapport avec une rupture tumorale (ex. : hémopéritoine), une extension extra-utérine (ex. : insuffisance rénale obstructive) ou des métastases. Tout fibrome symptomatique après la ménopause chez une femme non substituée doit faire évoquer un sarcome utérin.

Bilan diagnostic Le diagnostic positif est porté par l’anatomopathologiste dans les suites d’une biopsie sous hystéroscopie en cas de suspicion préopératoire, d’une biopsie de métastase en cas de maladie évoluée ou sur pièce de myomectomie ou d’hystérectomie en cas de découverte fortuite lors d’une hystérectomie pour suspicion de léiomyome. Dans une étude rétrospective franc¸aise, sur 1 297 hystérectomies réalisées entre 1996 et 2005 pour léiomyome, trois (0,23 %) ont révélé un LMSU [23]. Des taux similaires sont rapportés dans la littérature ce Bull Cancer vol. 100 • N◦ 9 • septembre 2013

Facteurs pronostiques Les LMSU sont des tumeurs de mauvais pronostic comparées aux autres tumeurs utérines. Leur pronostic se rapproche de celui des sarcomes indifférenciés et des carcinosarcomes et il est bien plus mauvais que celui des sarcomes du stroma endométrial de bas grade et des adénosarcomes.

Stade Dans l’analyse de la base SEER [19], les taux de survie à cinq ans des LMSU en fonction du stade étaient de 75,8 % pour les stades I, 60,1 % pour les stades II, 44,9 % pour les stades III, et 28,7 % pour les stades IV. La survie globale (SG) médiane en cas de stade IV est de l’ordre de 12 à 16 mois selon les études.

Facteurs pronostiques cliniques Les facteurs pronostiques sont : le jeune âge (meilleur pronostic), l’origine ethnique (moins bon pronostic chez les femmes noires), la réalisation d’une chirurgie initiale et d’un traitement adjuvant (meilleur pronostic) [19]. Ces facteurs sont retrouvés dans plusieurs études rétrospectives dans lesquelles le stade et l’âge sont les deux facteurs pronostiques cliniques le plus souvent retrouvés.

Facteurs pronostiques biologiques Grade de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) et index mitotique Le grading des sarcomes des tissus mous de la FNCLCC ne s’applique pas aux sarcomes utérins [26, 27]. Alors

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J. Hadoux, et al. Tableau 1. Léiomyosarcome utérin : stades TNM & FIGO 2009 et leurs correspondances. Stade TNM Tx T0 T1 T1a T1b T2 T2a T2b T3 T3a T3b T4 Nx N0 N1 M0 M1

Stade FIGO

I IA IB II IIA IIB III IIIA IIIB IVA

IIIC IVB

que le caractère pronostique du grade a été clairement démontré dans les tumeurs des tissus mous [28], pour les LMSU, l’index mitotique est un marqueur pronostique plus précis. En effet, les critères anatomopathologiques retenus pour poser le diagnostic de LMSU (nécrose, atypies, mitoses) impliquent déjà en eux même un grade élevé. Dans une étude rétrospective portant sur 157 sarcomes utérins dont 78 LMS, les deux seuls facteurs pronostiques sur l’ensemble de la population étaient l’âge (> ou < à 60 ans) et le stade. Dans la sous population des LMS, l’analyse multivariée mettait en évidence un rôle pronostique pour le stade et l’index mitotique [26]. Cela a été retrouvé dans une autre étude franc¸aise dans laquelle l’analyse multivariée a mis en évidence un rôle pronostique de l’index mitotique sur l’intervalle sans métastase. L’index mitotique était subdivisé en trois scores 1, 2 et 3 (respectivement < 10 mitoses/10 grands champs [GC], 10-20 mitoses/10 GC et > 20 mitoses / 10 GC). La différence de pronostic était significative entre les scores 1 et 2. Par ailleurs, l’invasion vasculaire était également pronostique en analyse multivariée [27]. La surexpression de p53 en immunohistochimie (en cas de mutation) concerne environ 50 % des tumeurs et est un facteur de mauvais pronostic de SG dans la plupart des études [29-33]. Les LMSU expriment les RH. Globalement, les études rapportent des chiffres variables : récepteurs aux estrogènes (RE) et récepteur de la progestérone (RP) sont exprimés dans, respectivement, 18 à 87 % et 18 à 80 % des LMSU [34] et sont associés à un meilleur pronostic [7, 32, 35, 36].

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Définition La tumeur primitive ne peut être évaluée Pas de tumeur primitive mise en évidence Tumeur limitée à l’utérus Taille ≤ 5 cm Taille > 5 cm Extension pelvienne Aux annexes Autres structures pelviennes Extensions aux structures abdominales Un site envahi Plusieurs sites envahis Extension à la vessie ou au rectum Extension lymphatique non évaluable Pas d’extension lymphatique Extension aux ganglions régionaux Pas de métastase Métastase à distance

Biologie des léiomyosarcomes utérins Prédisposition génétique et mutation du gène de la fumarate hydratase (FH) La grande majorité des LMSU est sporadique. Les membres des familles présentant une mutation germinale du gène FH sont atteintes de léiomyomatose cutanée et utérine associée à des carcinomes rénaux d’un type histologique particulier et de mauvais pronostic. Le risque de cancer du rein est multiplié par 6,5 et celui de LMSU par 71 chez les individus porteurs de la mutation. Les LMSU se développent chez 15 % des femmes porteuses de la mutation germinale hétérozygote de FH [37].

Anomalies moléculaires La protéine p53 est impliquée dans le maintien de l’intégrité cellulaire et de son génome et est fréquemment mutée dans tous les types de cancers [38]. Des mutations de p53 sont décrites dans 26 à 38 % des LMSU et sont un facteur de mauvais pronostic [30]. Les altérations de la voie PTEN/PI3K/Akt/mTOR jouent un rôle important dans le développement des LMS (Hernando et al., 2007). Des mutations de PTEN ont été recherchées dans une série de 47 sarcomes utérins : 5 % des 21 LMS présentaient une mutation somatique de PTEN [39]. L’activation de la voie PTEN/PI3K/Akt/mTOR n’a pas été spécifiquement étudiée dans les LMSU et il n’est pas possible de savoir si

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Prise en charge des léiomyosarcomes utérins

les données générées à propos des LMS extra-utérins sont transposables à ces tumeurs. Aucune anomalie moléculaire potentiellement « driver » de l’oncogenèse des léiomyosaromes utérins n’a encore été mise à jour.

Anomalies génomiques Les LMSU sont caractérisés par une forte instabilité génomique se traduisant par des altérations chromosomiques variées et des anomalies caryotypiques complexes [40]. Contrairement à d’autres sous-types de sarcome, aucune translocation récurrente n’a été mise en évidence. Une analyse de l’expression génique par puce à cDNA de 52 échantillons tumoraux de LMS dont 16 d’origine utérine a permis de mettre en place une classification moléculaire de ces tumeurs [41]. En fonction des clusters d’expression géniques, trois groupes de tumeurs ont été individualisés (de I à III) caractérisés par la surexpression de certains gènes : le groupe I surexprime les gènes relatifs à la contraction musculaire et au cytosquelette d’actine, le groupe II surexprime des gènes relatifs au métabolisme protéique, à la régulation de la prolifération cellulaire et au développement, et le groupe III surexprime des gènes relatifs au développement, aux protéines extracellulaires, aux métalloprotéines, aux protéines impliquées dans la cicatrisation et aux protéines ribosomales. Les LMS des groupes I et II étaient plutôt d’origine extra-utérine (91 et 75 % respectivement) alors que 53 % des LMS du groupe III étaient d’origine utérine (p = 0,04). Il n’est pas précisé dans cette étude l’impact pronostique des sous-types moléculaires, en particulier celui du groupe III qui réunit 56 % des LMSU.

Prise en charge thérapeutique Prise en charge des stades précoces Le traitement de référence des LMSU est chirurgical. Cependant, les taux de rechute pelvienne et extrapelvienne sont de respectivement 16,6 et 42 % [42]). L’objectif du traitement au stade localisé est donc d’obtenir une éradication locale de la maladie et d’éviter une rechute locorégionale ou métastatique.

Chirurgie La chirurgie est souvent une étape diagnostique mais aussi le premier temps thérapeutique des sarcomes utérins. Des recommandations ont été publiées en 2003 [43]. Celles-ci préconisent, si le diagnostic de sarcome est évoqué, la réalisation d’une exploration avec staging chirurgical puis d’une hystérectomie en bloc, sans morcellement, associée à une annexectomie bilatérale. Le curage ganglionnaire n’est préconisé qu’en présence d’adénopathies macroscopiques. En Bull Cancer vol. 100 • N◦ 9 • septembre 2013

cas de découverte suite à une myomectomie, de chirurgie morcelée ou d’hystérectomie subtotale et/ou en l’absence d’annexectomie, une reprise chirurgicale doit être réalisée afin de compléter le geste et de réaliser l’annexectomie si celle-ci n’a pas été faite. Le morcellement est un facteur de mauvais pronostic avec des taux de rechute pelvienne et abdominale augmentés de 12,9 à 44 %, p = 0,032 [44]. L’impact pronostique de l’annexectomie est débattu, mais son impact est également diagnostique (stadification) et potentiellement thérapeutique chez les patientes non ménopausées ayant une tumeur exprimant les RH [43].

Radiothérapie adjuvante Dans l’étude de phase III de l’EORTC, la radiothérapie adjuvante pelvienne (50 Gy) a permis de diminuer le taux de rechute locorégionale : 22 % dans le groupe radiothérapie versus 40 % dans le groupe observation (p = 0,004), chez des patientes ayant un sarcome utérin de stade I ou II [45]. Cette différence de contrôle local ne se traduisait ni en différence de survie sans rechute, ni en différence de SG. L’ensemble des autres séries publiées sur la radiothérapie adjuvante dans les sarcomes utérins sont concordantes avec ces résultats, probablement en raison d’un taux de rechute extrapelvienne plus de deux fois supérieur à celui des rechutes pelviennes (Hornback et al., 1986). Le taux moyen de rechutes extrapelviennes de 42 % dans les études justifie l’étude de l’impact de la chimiothérapie adjuvante dans cette maladie. La radiothérapie adjuvante semble donc améliorer le contrôle local sans impact sur la survie sans rechute ou sur la SG. Ses indications sont donc à discuter au cas par cas, en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) ; des référentiels internationaux du gynecologic cancer intergroup (GCIG) sont en cours d’élaboration pour les tumeurs rares gynécologiques, en particulier les sarcomes utérins et devraient être disponibles fin 2013.

Chimiothérapie adjuvante L’utilité de la chimiothérapie adjuvante dans les LMSU est débattue et la rareté de cette pathologie rend difficile la réalisation d’essais randomisés. La première étude de phase III randomisée, publiée en 1985, comparant la chimiothérapie adjuvante par adriamycine à l’absence de chimiothérapie adjuvante a inclus 156 patientes atteintes de sarcomes utérins (tous sous-types) et n’a pas montré de différence significative en termes de survie sans récidive, de survie sans progression et de SG médiane [47]. Une étude de phase II monocentrique non comparative a évalué l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante par gemcitabine et docétaxel chez 23 patientes ayant eu une résection complète d’un LMS de stade I à IV. Pour les 18 patientes présentant une maladie de stade I ou II, la SSP à trois ans était de

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J. Hadoux, et al.

59 % ce qui semblait meilleur (bien qu’aucune comparaison ne soit possible) que la série rétrospective sans chimiothérapie adjuvante du même centre (35 % à trois ans) [50, 51]. L’impact sur la SG reste encore à évaluer. Une étude de phase II monobras récente [48] a évalué l’impact, après résection complète, d’une chimiothérapie adjuvante comportant quatre cycles de gemcitabine (900 mg/m2 j1, j8)/docétaxel (75 mg/m2 j8) j1 = j21 suivi de quatre cycles de doxorubicine 60 mg/m2 j1 = j21 en l’absence de signe de récidive chez des patientes opérées d’un LMS stade I à IIIA. Sur les 46 patientes incluses, 21 ont rechuté (45,7 %) et huit sont décédées (17 %). Dix patientes ont développé une rechute pelvienne ce qui pourrait s’expliquer par l’absence de radiothérapie pelvienne postopératoire chez ces patientes. Quatre-vingt-neuf pour cent des patientes ont rec¸u les huit cycles de chimiothérapie prévus ; la toxicité comportait 30 % de neutropénie grade 3, 4 % de neutropénie grade 4, 6 % de neuropathie grade 2, pas de grade 3, 21 % de réaction d’hypersensibilité de grade 2 au docétaxel et 2 % de grade 3. Avec un suivi médian de 39,8 mois, 78 % des patientes étaient sans rechute à deux ans. Ces résultats sont intéressants, du même ordre que ceux d’autres études mais l’absence de groupe témoin empêche de tirer des conclusions définitives. Une étude de phase III internationale comparant la chirurige exclusive à la chirurgie suivie de quatre cycles de gemcitabine taxotère suivis de quatre cycles de doxorubicine dans le traitement des LMS utérins localisés vient de débuter. L’essai SARCGYN du groupe sarcome franc¸ais (GSF), a inclus 81 patientes dont 53 avec un LMSU. Après chirurgie-exérèse complète, les patientes ont été randomisées, entre quatre cycles du protocole API (doxorubicine, cisplatine et ifosfamide) suivis d’une irradiation pelvienne (groupe A) versus irradiation seule (groupe B) [49]. L’essai a été fermé prématurément en raison d’un manque de recrutement. Le taux de rechute est de 38,5 % chez les patientes du groupe A contre 62 % chez les patientes du groupe B. La survie sans maladie est significativement supérieure avec la chimiothérapie (55 % versus 41 %, p = 0,048). La SG n’est pas significativement augmentée mais le recul est trop court (81 % versus 69 %, p = 0,41). Les modalités de la chimiothérapie adjuvante restent à définir : doxorubicine seule probablement insuffisante, API toxique, gemcitabine/docétaxel à démontrer. La chimiothérapie adjuvante est une option et doit être discutée en RCP (index mitotique élevé, extension pelvienne, rechute locale, morcellation peropératoire. . .).

Prise en charge des stades avancés et métastatiques Dans cette situation, le traitement principal est la chimiothérapie. En cas de situation oligométastatique, il

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convient de discuter du dossier en RCP afin de décider de traitements locaux en complément de la chimiothérapie, une prise en charge multidisciplinaire pouvant améliorer le pronostic. Les thérapies ciblées ont également été étudiées dans cette situation.

Chimiosensibilité des léiomyosarcomes utérins Certaines données suggèrent que la chimiosensibilité des LMSU serait meilleure que celle des autres LMS. L’étude TAXOGEM du GSF a comparé la gemcitabine seule à l’association docétaxel/gemcitabine en deuxième ligne de traitement des LMS (stratification selon l’origine utérine versus extra-utérine). Avec l’association gemcitabine + docétaxel, les taux de réponse (TR) étaient de 5 % pour les LMS non-utérins et de 24 % pour les LMSU [52]. De la même fac¸on, la gemcitabine qui, en deuxième ou troisième ligne de traitement des sarcomes des tissus mous, donne un TR de 3,23 % [53], permet d’obtenir en deuxième ligne un TR de 20,5 % en cas de LMSU [54]. Cependant, une étude rétrospective du GSF sur les facteurs pronostiques dans une population de 147 patientes ayant un LMS métastatique, dont 46 étaient d’origine utérine, n’a pas retrouvé de chimiosensibilité différente selon l’origine du primitif [55].

Chimiothérapie de première ligne Les protocoles les plus utilisés associent la doxorubicine à l’ifosfamide ou à la dacarbazine. La molécule de référence en première ligne de traitement des LMSU est, comme pour l’ensemble des sarcomes, la doxorubicine. Les deux études de phase III de chimiothérapie des sarcomes utérins, toutes histologies confondues, par doxorubicine en monothérapie montraient des TR de 16 % (25 % pour les LMS) [56] et de 19 % [57]. Les survies globales (médianes) étaient de 7,7 mois [56] et de 11,6 mois [57]. Dans ces deux études, la doxorubicine était comparée à l’association doxorubicine/dacarbazine [56] ou à l’association doxorubicine/cyclophosphamide [57]. Il n’y avait pas de différence significative en SSP ni en SG médiane entre monothérapie et polychimiothérapie. La SG des LMSU était de 12,1 mois dans l’étude d’Omura et al. L’association adriamycine/ifosfamide, fréquemment utilisée, permet d’obtenir un TR de 30,3 % et une SG médiane de 9,6 mois [58]. L’association gemcitabine/docétaxel permet d’obtenir un TR de 35,8 % et une SG médiane de 16 mois [59]. Enfin, une stratégie de polychimiothérapie plus agressive à base de cisplatine permet d’obtenir des TR élevés de 47 à 54 % au prix d’une toxicité non négligeable [60, 61]. Les principaux résultats obtenus avec une mono- ou différentes polychimiothérapies de première ligne sont résumés dans le tableau 2. En pratique, les chimiothérapies le plus souvent proposées en première ligne consistent en une association Bull Cancer vol. 100 • N◦ 9 • septembre 2013

Prise en charge des léiomyosarcomes utérins Tableau 2. Chimiothérapie des sarcomes utérins avancés ou métastatiques. Substances

Type d’étude et ligne de traitement Phase II et III randomisées

Type histo

ATCD de radiothérapie

Schéma

Taux de réponse n/total (%)

Survie médiane en mois

DXR versus DXR+DTIC [56]

Phase III première ligne

LMSU

oui

Doxorubicine 60 mg/m2 j1 = j21 versus doxorubicine 60 mg/m2 j1 Dacarbazine 250 mg/m2 /j j1-5 j1 = j21

SG : 7,7 versus SSP : 5,5 SG : 7,3

DXR versus DXR + EDX [57]

Phase III première ligne

SU

Oui

TAXOGEM [52]

Phase II randomisée deuxième ligne

LMSU

Oui

Doxorubicine 60 mg/m2 j1 = j21 versus doxorubicine 60 mg/m2 j1 Cyclophosphamide 500 mg/m2 j1 j1 = j21 Gemcitabine 1 000 mg/m2 j1, j8 , j15 j1 = j28 versus gemcitabine 900 mg/m2 j1 et j8 Docétaxel 100 mg/m2 j8 j1 = j21

7/28 (25 %) versus 7 CR, 9 PR/66 (24,2 %) 16 SD/66 (24 %) 1 CR, 4PR/26 (19 %) versus 2 CR-3 PR/26 (20 %) 1 CR, 3PR/21 (19 %) 9SD/21 (43 %) versus 0 CR, 5 PR/21 (24 %) 10 SD/21 (48 %)

SSP : 5,5 SG : 20 versus SSP : 4,7 SG : 23

Phase II premère ligne

LMSU

non

1,5g/m2 /j -5j, j1 = j28

6 PR/35 (17 %)

SSP : 3,8

MMS

non

1,5g/m2 /j -5j, j1 = j28

SG : 7,6

LMSU

non

50 mg/m2 , j1 = j21

5CR-4PR/28 (32 %) 1PR/33 (3 %)

Phase II premère ligne Phase II premère ligne

LMSU

oui oui

LMSU

oui

50 mg/m2 , j1 = j21 100 mg/m2 /j -j1, j2, j3 j1 = j28 50 mg/m2 j1 = j28

Paclitaxel [74]

Phase II premère ligne

LMSU

oui

175 mg/m2 en 3h j1 = j21

Topotécan [75]

Phase II premère ligne

LMSU

oui

1,5 mg/m2 j1à j5 j1 = j21

Trabectédine [62]

Phase II premère ligne

LMSU

oui

1,5 mg/m2 en 24h j1 = j21

Témozolomide [76]

Phase II deuxième ligne

LMS

-

Gemcitabine deuxième ligne [52] Mitoxantrone [77]

Phase II deuxième ligne

LMSU

oui

200 mg/m2 1 fois puis 9 doses à 90 mg/m2 à 12h d’intervalle j1 = j28 1000 mg/m2 en 30 min j1 j8 j15 j1 = j28

Phase II deuxième ligne

LMSU

oui

12 mg/m2 /3sem

1PR/19 (5 %) 1CR-2PR/28 (11 %) 1 CR-4 PR/35 (16,1 %) 10SD/35 (32,3 %) 3 CR/34 (9,1 %) 8 SD/34 (24,2 %) 1 CR-3 PR/36 (11 %) 12 SD/36 (33 %) 2 PR/20 (10 %) 10 SD/20 (50 %) 4 2 PR/11 (18 %) 3 SD/11 (27 %) 1 CR-3 PR/21 (19 %) 9 SD/21 (43 %) 0/12

MMS

oui

12 mg/m2 /3sem

0/17

SG :11,6 SSP : 5,1 versus SG : 10,9 SSP : 4,9

Monothérapies Ifosfamide [70]

Cisplatine [71]

Étoposide [72] Doxorubicine liposomale [73]

Phase II premère ligne

Bull Cancer vol. 100 • N◦ 9 • septembre 2013

SG : 7,8

SSP : 2,1 SG : 9,2 NP

NP

NP

SSP : 5,8 SG : 26 SSP : 3,9 SG : 30,8 SSP : 5,5 SG : 20 SSP : 1,4 SG : 4,1

909

J. Hadoux, et al. Tableau 2. (Suite) Substances

Type d’étude et ligne de traitement Polychimiothérapies

Type histo

ATCD de radiothérapie

Schéma

Taux de réponse n/total (%)

Survie médiane en mois

DTIC, VP16, HydroxyU [78]

Phase II premère ligne

LMSU

Oui (11/38)

2 CR-5 PR/28 (18,5 %), 20 SD/28 (52,6 %),

SG : 15

DXR + IFO [58]

Phase II premère ligne Phase II premère ligne

LMSU

oui (9/36) Oui (23/26)

1 CR-9 PR)/36 (30 %) 3 CR-3 PR/26 (23 %) 8 SD/26 (31 %)

SG : 9,6

SU

DXR, CDDP, MMC [80]

Phase II premère ligne

LMSU

Oui (8/41)

Hydroxyurée 500 mg/6h j1 Dacarbazine 700 mg/m2 j2 Étoposide 100 mg/m2 . j1 j4, j1 = j28 Doxorubicine 50 mg/m2 j1 Ifosfamide 5 g/m2 PC j1 Doxorubicine 40 mg/m2 j2 Cyclophosphamide 400 mg/m2 j2 Vincristine 1 mg/m2 j1 et j5 Dacarbazine 200 mg/m2 j1 à j5 Mitomycine 8 mg/m2 j1 Doxorubicine 40 mg/m2 j1 Cisplatine 60 mg/m2 j2

SG : 6,3

GMZ, TXT [59]

Phase II premère ligne

LMSU première ligne

Oui (12/42)

DXR, DTIC, MMC,CDDP [81]

Phase II premère ligne

LMSU

Oui (7/18)

3 CR -5 PR/35 (19,5 %) 14 SD/35 (34,1 %) 2 CR-13 PR/39 (45,8 %) 11SD/39 (26,2 %) 1 CR-4 PR/16 (27,8 %) 10 SD/28 (55,6 %)

DECAV [60]

Rétrospective premère ligne

SU

oui (18/39)

API [61]

Rétrospective deuxième ligne

LMSU

Oui (20 %)

GMZ, TXT [82]

Phase II deuxième ligne

LMSU Oui (17/48) deuxième ligne

CYVADIC [79]

Gemcitabine 900 mg/m2 j1 j8 Docétaxel 100 mg/m2 j8 + G-CSF Dacarbazine 750 mg/m2 Mitomycine 6 mg/m2 Doxorubicine 40 mg/m2 + G-CSF Cisplatine 60 mg/m2 Doxorubicine 50 mg/m2 j1 Dacarbazine 200 mg/m2 /j j1-3 Vindésine 2 mg/j j1-j2 Cisplatine 100 mg/m2 j3 et cycloP 200 mg/m2 /j j1-j3 ou ifosfamide 2 g/m2 /j j1-j3 Doxorubicine 50 mg/m2 j1 Ifosfamide 3000 mg/m2 j1 et j2 Cisplatine 75 mg/m2 j3 +GCSF Gemcitabine 900 mg/m2 j1 j8 Docétaxel 100 mg/m2 j8 + G-CSF

NR

SSP : 4,4 SG : 16,1

SSP : 5,9 SG : 14,2

3 CR-11 PR (54,8 %)

SG : 13

4CR-12 PR/33 (47 %) 8 SD/33 (24 %)

SG : 26,6

6,3 % 3 CR-10 PR/48 (27 %) 24 SD/48 (50 %)

SSP : 6,7 SG : 14,7 mois

CR : réponse complète ; PR : réponse partielle ; SD : stabilisation ; PD : progression ; RO : réponse objective ; NP : Non précisé ; MMS : carcinosarcome utérin ; LMSU : léiomyosarcome utérin ; LMS : léiomyosarcome extra-utérin ; SU : tous type de sarcome utérin ; SSP : survie sans progression ; SG : survie globale ; G-CSF : facteur de croissance granulocytaire.

doxorubicine/ifosfamide ou une association gemcitabine/taxotère. Ces deux modalités n’ont jamais été comparées de fac¸on prospective.

Chimiothérapies après la première ligne Plusieurs options sont disponibles, principalement des monothérapies qui sont à privilégier dans ce contexte

910

afin de limiter la toxicité et de maintenir une bonne qualité de vie. La gemcitabine dans l’étude TAXOGEM du GSF donnait 19 % de réponse dans le groupe des LMSU [52]. Dans cet essai, l’ajout du docétaxel à la gemcitabine n’augmentait significativement ni le TR (24 %) ni la SSP (4,7 mois versus 5,5 mois pour la gemcitabine seule). La SG médiane était de 20 mois chez les Bull Cancer vol. 100 • N◦ 9 • septembre 2013

Prise en charge des léiomyosarcomes utérins

patientes traitées par gemcitabine seule et de 23 mois chez les patientes traitées par l’association. Cette association étant plus toxique son utilisation est discutable dans ce contexte. La trabectédine, qui est approuvée par l’EMEA pour la prise en charge des sarcomes des tissus mous avancées après échec des anthracyclines et de l’ifosfamide, a été testée en première ligne des LMSU. Le TR était de 10 % et la SG médiane de 26,1 mois [62]. D’autres molécules peuvent être proposées après la première ligne comme l’étoposide ou la dacarbazine, par exemple (tableau 2). En pratique, la trabectedine, la gemcitabine et la dacarbazine sont les molécules de choix en deuxième ligne ou plus des LMSU.

Thérapies ciblées L’hormonothérapie a été étudiée dans une étude rétrospective portant sur 34 patientes atteintes de LMSU en rechute ou localement avancés et traitées par létrozole (74 %), anastrozole (21 %) ou exémestane (6 %). Le taux de réponse partielle était de 9 % et le taux de stabilisation de 31 %. Dans cette étude, 22 patientes avaient des RE positifs et dix patientes avaient des RP positifs. D’autres études retrouvent des résultats également intéressants. L’hormonothérapie est donc une option thérapeutique pour les tumeurs exprimant les RH [63]. Sa place en traitement d’entretien après chimiothérapie de première ligne mériterait d’être étudiée (tableau 3).

Les anti-angiogéniques ont montré une activité intéressante dans les LMSU (tableau 3). Le sunitinib à la dose de 50 mg/j, quatre semaines sur six, après progression ou rechute suite à un traitement de première ligne, permet d’obtenir un taux de réponse de 8,7 % et de stabilisation de 30,4 %, la SG médiane étant de 15,1 mois [64]. Dans l’étude de phase II du sorafénib dans les sarcomes, sur les 19 patients atteints de LMS, dont sept d’origine utérine, il y avait une réponse partielle non confirmée et 42 % de stabilisations avec une SG médiane de 21 mois dans ce sous-groupe [65]. Enfin, l’étude de phase III PALETTE a inclus 372 patients atteints de sarcome des tissus mous dont 165 LMS. La randomisation lors de la progression après chimiothérapie standard se faisait, selon un ratio 2:1, entre pazopanib 800 mg/j et placebo [66]. Cette étude a montré une amélioration de la SSP de 4,6 mois dans le groupe pazopanib contre 1,6 mois dans le groupe placebo (hazard ratio [HR] = 0,31, p < 0,0001). La SG était de 12,5 mois dans le groupe pazopanib contre 10,7 mois dans le groupe placebo (HR 0,86, p = 0,254). Le pazopanib a obtenu récemment l’AMM dans cette indication de sarcome en rechute. Les inhibiteurs de l’angiogenèse permettent donc d’obtenir principalement des stabilisations dans les LMSU avec un faible taux de réponse objective ; leur utilisation est envisageable lors d’une progression après une ou deux lignes de chimiothérapie.

Tableau 3. Thérapies ciblées dans les léiomyosarcomes utérins. Substances et références Anti-angiogéniques

Type d’étude

Histo

Doses

Taux de réponse

Survie (mois) SSP/SG

Sunitinib [64]

Phase II

LMSU

50 mg/j 4sem/6

1,5/ NP

Sorafénib [65]

Phase II

Tous LMS

400 mg × 2/j

Aflibercept [83] Thalidomide [84] Pazopanib [66]

Phase II Phase II Phase III

LMSU LMSU Tous sarcomes en rechute

4 mg/kg j1 = j14 1 000 mg/j 800 mg/j versus placebo

2/23 (9 %) SD 30 % 1/19 (5 %), SD 42 % 0/41, SD 40 % O/30, SD 24 % 14/246 (6 %), SD 67 %

Anti-aromatases [63]

Rétrospective

LMSU

3/34 (9 %) 3/22 ER+ (14 %)

NP/ NP

Tous traitements [7]

Rétrospective

LMSU

Létrozole, anastrozole et exémestane Létrozole, anastrozole et tamoxifène

1/5 (20 %) et SD 4/5 (80 %)

NP/NP

exploratoire Phase II

LMS Tous sarcomes

25 mg j1 = j8 25 mg j1 = j8

NP/NP 2/7,6

Phase III

Tous sarcomes

40 mg/5, 5j/7 versus placebo

0/6, SD 3/6 (50 %) 2/41 (5 %) dont 1 LMSU, SD0, 95 % PD CR + PR + SD 40,6 % versus 28,6 %

3/21 1,8/18,1 1,9/ 8,3 4,6/12,5 versus 1,3/10,7

Anti-hormonaux

Inhibiteurs de mTOR Temsirolimus [85] Temsirolimus [67] Ridaforolimus entretien [68]

4,4/21,4 versus 3,7/19,2

CR : réponse complète ; PR : réponse partielle ; SD : stabilisation ; PD : progression ; RO : réponse objective ; NP : Non précisé ; LMS : léiomyosarcome extra-utérin ; LMSU : léiomyosarcome utérin ; SSP : survie sans progression ; SG : survie globale.

Bull Cancer vol. 100 • N◦ 9 • septembre 2013

911

J. Hadoux, et al.

Les inhibiteurs de la voie mTOR ont été évalués compte tenu de l’importance de cette voie dans la biologie des LMS. Le temsirolimus a été testé dans une étude de phase II de la Mayo Clinic chez 40 patients dont neuf avaient un LMS [67]. Sur les deux réponses partielles décrites, une a intéressé une patiente atteinte d’un LMSU, tous les autres patients étant en progression. Les médianes de SSP et de SG étaient de respectivement deux et 7,6 mois. L’étude SUCCEED a évalué le traitement de maintenance par ridaforolimus chez 711 patients après obtention d’au moins une stabilisation dans les sarcomes métastatiques et a mis en évidence une amélioration de la SSP médiane de 21 % par rapport au placebo (HR = 0,72, p = 0,0001, stratified log-rank) [68]. Les résultats obtenus avec les inhibiteurs de mTOR dans les LMS sont pour le moment trop parcellaires pour pouvoir conclure à leur efficacité. Les données actuellement disponibles concernant l’utilisation des thérapies ciblées dans les LMSU sont résumées dans le tableau 3.

Traitements multimodaux L’association des traitements locaux (radiothérapie, chirurgie, radiologie interventionnelle) à la chimiothérapie en cas de bonne réponse et de maladie oligométastatique permet d’obtenir un réel bénéfice. Dans la série rétrospective du GSF portant sur 147 patients atteints de LMS, dont 46 étaient d’origine utérine, en analyse multivariée la chirurgie des métastases était l’un des deux facteurs pronostiques pour une meilleure SG (HR = 0,52, p = 0,012) [55]. Ces données sont confirmées par une étude rétrospective qui a analysé le devenir de 41 patientes ayant eu une résection chirurgicale seule ou en association à d’autres traitements lors de la première rechute. Les patientes qui avaient pu bénéficier d’une résection (pelvienne ou pulmonaire) avaient une SG médiane de 3,9 ans [69]. Ces études montrent donc l’importance d’avoir une approche multimodale dès qu’elle est possible.

Prise en charge pluridisciplinaire, centres de références et essais thérapeutiques La prise en charge diagnostique et thérapeutique des LMSU est donc complexe et fait intervenir différents spécialistes, mettant en évidence la nécessité d’une prise en charge pluridisciplinaire de cette maladie. L’interaction entre anatomopathologistes, chirurgiens, oncologues médicaux, et radiothérapeutes permet d’affiner le diagnostic, le pronostic et la proposition thérapeutique afin qu’elle soit la plus personnalisée possible pour chaque patiente. Au stade métastatique, on peut dégager deux situations cliniques. La première situation serait celle d’une patiente jeune, en bon état général et atteinte d’une maladie mono- ou oligométastatique pour laquelle il convient probablement

912

de proposer une prise en charge thérapeutique multimodale agressive comportant une polychimiothérapie susceptible de produire une régression tumorale et d’y associer des traitements locorégionaux des sites métastatiques. L’objectif est d’obtenir une rémission et ainsi un allongement de la survie. La deuxième situation serait celle d’une patiente plus âgée et/ou avec comorbidités et/ou avec une maladie plus étendue à laquelle il convient plutôt de proposer une chimiothérapie bien tolérée, susceptible d’obtenir un contrôle tumoral afin de maintenir une qualité de vie satisfaisante. S’agissant d’une maladie rare, il est nécessaire que ces patientes, tout comme l’ensemble des patients atteints de sarcomes, soient prises en charge dans des centres de référence. De même, une relecture histologique systématique doit être demandée à un anatomopathologiste expert du réseau RRePS (https://netsarc.sarcomabcb.org). En effet, L’INCa a labellisé fin 2009 un réseau de centres de pathologie dits de référence dans le domaine des sarcomes des tissus mous et des viscères coordonnés par trois sites, institut Bergonié à Bordeaux, centre Léon-Bérard à Lyon et institut Gustave-Roussy à Villejuif. L’objectif principal de ce réseau dénommé RRePS est d’assurer une deuxième lecture pour tout nouveau cas de sarcome des tissus mous ou des viscères apparu à partir de janvier 2010. Cela permet une meilleure prise en charge de ces tumeurs rares et de diagnostic difficile ainsi qu’une meilleure connaissance en termes d’épidémiologie, d’anatomie pathologie et de biologie. Il est également indispensable de favoriser l’inclusion de ces patientes dans les essais thérapeutiques. Les essais actuels en France testent l’association trabectédine et doxorubicine en première ligne de traitement des LMS métastatiques en rechute ou inopérables (LMS02) et l’association gemcitabine et pazopanib en deuxième ligne des LMS métastatiques (LMS03), et ce dans le cadre d’essais académiques du GSF.

Conclusion Les LMSU sont des maladies rares et de mauvais pronostic dont la prise en charge diagnostique et thérapeutique doit être assurée de manière pluridisciplinaire par des centres de références avec relecture systématique par un anatomopathologiste expert. La prise en charge initiale doit être chirurgicale à chaque fois que possible. Une chimiothérapie et une radiothérapie pelvienne adjuvantes doit être discutées en RCP. Il n’existe pas à l’heure actuelle de thérapie ciblant un mécanisme oncogénique « driver » de cette maladie et la chimiothérapie est donc le traitement de choix au stade métastatique, dans le cadre d’une prise en charge multimodale chaque fois que possible. Enfin, il est indispensable de maintenir une activité de recherche clinique pour ces maladies rares. Les essais Bull Cancer vol. 100 • N◦ 9 • septembre 2013

Prise en charge des léiomyosarcomes utérins

cliniques sont rendus possibles par le travail collaboratif en réseau en France au sein du groupe sarcome franc¸ais.  Liens d’intérêts : P. Pautier est investigateur principal dans les études LMS 02 et LMS 03.

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