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Mésothéliome pleural malin : biologie et diagnostic
Cours du GOLF 2008 Autres cancers thoraciques
Mésothéliome pleural malin : biologie et diagnostic
A. Scherpereel1, 2, 3, B.-D. Grigoriu3, 4, P. Astoul5, 6
Résumé
Service de Pneumologie et Oncologie Thoracique, Hôpital Calmette, CHRU de Lille, Lille, France. 2 Faculté de Médecine Henri-Warembourg, Université de Lille II, Lille, France. 3 Unité INSERM 774, Institut Pasteur de Lille, Lille, France. 4 Université de Médecine et Pharmacie, Service de Pneumologie, Iasi, Roumanie. 5 Département des Maladies Respiratoires, Unité d’Oncologie Thoracique, Hôpital Sainte- Marguerite, Marseille, France. 6 EMI Inserm 0359, Laboratoire de Cancérologie Expérimentale, Université de La Méditerranée, Marseille, France. 1
Correspondance : A. Scherpereel Service de Pneumologie et Oncologie Thoracique, Hôpital Calmette, CHRU de Lille, 59037 Lille cedex, France. [email protected] Rev Mal Respir 2008 ; 25 : 3S183-3S190 Doi : 10.1019/200720322
Le mésothéliome pleural malin (MPM) est un cancer préoccupant par son incidence croissante et son pronostic défavorable, malgré de réels progrès dans la prise en charge des patients. Le diagnostic est généralement posé à un stade avancé, lorsqu’un traitement radical n’est plus envisageable. Une augmentation significative de la survie dans le MPM passe notamment par un diagnostic plus précoce de la maladie. Sur le plan biologique, plusieurs marqueurs solubles tumoraux potentiels, notamment la mésothéline et l’ostéopontine, ont ainsi été proposés pour aider le diagnostic, mais aucun n’a été validé à ce jour. La mésothéline soluble, dosée dans le sang et le liquide pleural, semble être le candidat le plus intéressant. Mais même si ce marqueur a une bonne valeur diagnostique et pronostique, sa spécificité élevée pour le sous-type épithélioïde de mésothéliome (le plus fréquent) limite son utilité en pratique. Les autres molécules sont peu intéressantes, malgré parfois une bonne sensibilité, notamment en raison de leur faible spécificité diagnostique. En conclusion, les données disponibles ne plaident pas encore pour une utilisation en routine de la biologie dans le diagnostic du MPM, la thoracoscopie et l’histologie restant les références. Il faut continuer d’évaluer la mésothéline soluble lors des études cliniques et rechercher d’autres marqueurs tumoraux. Mots-clés : Mésothéliome • Marqueur tumoral • Biologie • Thoracoscopie • Cancer pleural.
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© 2008 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
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A. Scherpereel et coll.
Other thoracic cancers Malignant pleural mesothelioma: biology and diagnosis
A. Scherpereel, B.-D. Grigoriu, P. Astoul
Summary Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a serious issue worldwide because of its increasing incidence and poor prognosis despite real recent improvements in the disease management. Most of the patients are diagnosed late in the course of the disease when radical treatment is no more an option. Therefore an earlier diagnosis of MPM is needed to significantly increase the survival of patients. Some soluble markers, including soluble mesothelin and osteopontin, have been previously proposed for MPM diagnosis but none has been validated yet. Soluble mesothelin, assessed in blood and in pleural effusion, seems to be the most promising candidate. However, even if it has a good diagnostic and prognostic value, it is quite specific for the epithelioid subtype, the most frequent one of mesothelioma, thus limitating its usefulness in practice. Despite sometimes a good sensitivity, other potential markers as osteopontin are of little interest for MPM diagnosis because of a low specificity. In conclusion, the present data do not justify the use of biology for MPM diagnosis in routine yet but rather suggest a need for a continuing evaluation of soluble mesothelin in clinical studies and the search for other potential tumor markers. Key-words: Mesothelioma • Tumor marker• Biology• Thoracoscopy• Pleural cancer.
d’environ 16 cas/million d’habitants/an [4]. Les estimations prévoient un pic d’incidence du MPM vers 2020 avec 1 1401 300 cas/an [5]. De plus, l’amiante est encore largement utilisée dans les pays émergents, laissant présager une augmentation durable du nombre de cas de mésothéliome à l’échelle mondiale. Il n’existe pas à ce jour de traitement curatif validé du MPM. La majorité des patients bénéficient classiquement d’une chimiothérapie et/ou de soins de support. Malgré l’apparition récente de nouveaux schémas de chimiothérapie incluant l’association de cisplatine et d’un antimétabolite [6], l’augmentation de la survie reste modeste par rapport aux protocoles antérieurs. Certains auteurs proposent un traitement radical chirurgical par pleurectomie à un stade très précoce de la maladie (atteinte limitée de la plèvre pariétale, stade Ia de l’IMIG) qui pourrait améliorer la survie de ces patients (survie dans les séries chirurgicales de 15 % à 5 ans) [7]. Mais ces patients ne représentent actuellement que 1 à 2 % du total, ce qui n’a pas permis à ce jour de valider cette attitude. Un traitement multimodal du MPM, incluant une chimiothérapie, une chirurgie d’exérèse large (pleuro-pneumonectomie élargie, PPE) et une radiothérapie hémithoracique, pourrait également apporter un bénéfice à des stades plus tardifs du MPM, mais résécables, sous réserve d’une sélection très stricte des candidats [8]. Néanmoins, si la faisabilité de cette approche multimodale a été démontrée [9], il n’existe pas actuellement d’étude clinique large randomisée qui ait validé l’intérêt de cette chirurgie lourde (PPE) ou d’un traitement multimodal pour le MPM.
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Introduction Le mésothéliome pleural malin (MPM) est une tumeur primitive de la plèvre, très agressive et dont le pronostic est globalement défavorable avec une médiane de survie d’environ un an [1]. Le facteur étiologique principal est une exposition antérieure à l’amiante avec un délai de latence classiquement très long entre cette exposition et l’apparition du MPM, de l’ordre de 20 à 40 ans [2, 3]. Autrefois considérée comme une tumeur rare, l’incidence du mésothéliome augmente progressivement [2], parallèlement à l’utilisation croissante des fibres d’amiante qui, en France, a atteint son apogée dans les années 70-80 (notamment dans l’industrie et le bâtiment). L’utilisation de l’amiante est interdite en France depuis 1997. En France, il existe 800 à 1 000 cas de MPM par an avec une incidence 3S184
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Diagnostic clinique et imagerie Les signes d’appel cliniques et radiologiques d’un MPM sont malheureusement peu spécifiques et apparaissent souvent à un stade avancé de la maladie [7]. Une exposition, le plus souvent professionnelle, à l’amiante est fréquemment identifiée (environ 80 % des cas chez l’homme versus 50% chez la femme) et doit être toujours minutieusement recherchée [3]. Supérieure à la radiographie thoracique, la tomodensitométrie thoracique (TDM) hélicoïdale multibarettes peut aider au diagnostic et à l’évaluation du stade du MPM (grade de recommandation A selon la conférence d’experts de la SPLF). La fixation du 18FDG lors d’une tomographie à émission de positons (TEP) estimée par la « Standard Uptake Value » (SUV) est significativement augmentée en cas de mésothéliome malin. Une sensibilité de 91 % et une spécificité de 100 % ont été retrouvées pour différencier le MPM des lésions bénignes pleurales induites par l’exposition à l’amiante qui ne fixent pas le 18FDG [7]. Mais pour le diagnostic du MPM, il est recommandé de ne pas effectuer systématiquement une TEP (avis d’experts) [7]. Ainsi, malgré les avancées de l’imagerie (TDM ± TEP...), la majorité des MPM sont diagnostiqués trop tardivement pour un traitement radical.
Mésothéliome pleural malin : biologie et diagnostic
Diagnostic anatomopathologique L’analyse du liquide pleural, classiquement de type exsudatif, est peu contributive au diagnostic de MPM mais peut aider à éliminer un diagnostic différentiel. La cytologie du liquide pleural est utile pour le diagnostic de cancer mais fait rarement la différence entre mésothéliome et adénocarcinome pleural. Le diagnostic de MPM est porté dans seulement 2030 % des cas par la cytologie et 20-23 % des cas par la biopsie pleurale percutanée qui ne ramène pas, le plus souvent, assez de matériel pour confirmer ce diagnostic. La combinaison des deux techniques donne un rendement de 35 à 40 % [7]. La pleuroscopie ou thoracoscopie médicale, examen simple réalisable chez une grande majorité des patients, est le moyen le plus sensible (⬎ 95 %) pour obtenir le diagnostic de MPM [7]. Il est donc recommandé de ne pas se fonder sur l’analyse du liquide pleural pour le diagnostic de MPM, de réserver les biopsies transpariétales avec ou sans repérage par TDM ou échographie aux patients pour lesquels une thoracoscopie ne peut être envisagée, et de toujours réaliser une thoracoscopie, sauf contre-indications liées à l’état du patient ou à une impossibilité technique (symphyse pleurale) (grade de recommandation A) [7]. Le diagnostic de MPM fondé sur l’examen anatomopathologique des biopsies pleurales peut être difficile. Pour cette raison, il est recommandé de ne pas faire le diagnostic de MPM sur un examen extemporané (A), mais de toujours le fonder sur un examen morphologique complété d’une analyse immunohistochimique (A) [7].
Diagnostic biologique La recherche de marqueurs solubles tumoraux spécifiques est donc un enjeu majeur pour aider au diagnostic, mais aussi à l’évaluation du pronostic et de la réponse au traitement de patients présentant un MPM. À ce jour, il n’existe cependant aucun marqueur établi pour le diagnostic positif du MPM parmi les candidats envisagés ci-dessous [7].
L’acide hyaluronique L’acide hyaluronique (HA) a été proposé comme marqueur diagnostique, mais malgré une bonne spécificité, la sensibilité de son dosage reste modeste (entre 40 et 70 %) tant dans le sérum (augmentation de son taux seulement à un stade avancé de la maladie) que dans le liquide pleural [10]. Des valeurs élevées de l’HA sériques peuvent également être rencontrées dans la polyarthrite rhumatoïde et la tumeur de Wilms ainsi que dans les pathologies hépatiques fibrosantes. De plus, un pourcentage significatif de mésothéliomes ne sécrète pas d’HA. Cependant, des taux pleuraux élevés de HA (⬎ 100 mg/L) sont considérés comme spécifiques pour le diagnostic de MPM.
ACE et Cyfra 21-1 Les autres marqueurs étudiés à ce jour sont l’antigène carcino-embryonique (ACE), une glycoprotéine oncofœtale, et le fragment cytokératine (Cyfra) 21-1. Un taux d’ACE ⬎ 3 ng/ml dans le liquide pleural permettrait d’exclure un MPM [11]. Le taux sérique du Cyfra 21-1 est également élevé dans les pleurésies métastatiques, mais son taux mesuré dans le liquide pleural est nettement plus élevé dans le MPM que dans les autres pleurésies malignes [12]. Des taux élevés de ce marqueur peuvent cependant être aussi mesurés chez des patients porteurs d’un cancer du poumon, du sein ou du pancréas. Enfin, le dosage du Cyfra 21-1 aurait une valeur pronostique dans le MPM. Les dosages du CA 125, du CA19-9 et du CA 15-3 n’ont pas démontré leur utilité pour le diagnostic de MPM. Ces marqueurs (CA125 et CA19-9) sont en effet sécrétés par les cellules mésothéliales normales, mais leur taux est augmenté dans les états inflammatoires, réduisant fortement leur spécificité diagnostique [13]. Plus récemment, la mésothéline soluble (appelée aussi soluble mesothelin-related peptides, SMRP) [14], l’ostéopontine [15] et le megakaryocyte potentiation factor (MPF) [16] ont été suggérés comme marqueurs tumoraux potentiels du MPM.
La mésothéline soluble et le megakaryocyte potentiation factor (MPF) La mésothéline est une glycoprotéine exprimée à la surface des cellules mésothéliales normales, mais aussi fortement dans le mésothéliome malin et d’autres néoplasies. Elle est produite initialement sous forme d’un précurseur de 69 kDa lié à la membrane par une ancre GPI [17]. Ce précurseur est ensuite clivé par la furine pour générer un fragment de 40kDa qui reste lié à la membrane (la mésothéline) et un autre fragment soluble d’environ 31 kDa appelé megakaryocyte potentiation factor (MPF) (figure 1). L’activité biologique de ces molécules est mal connue. Le MPF aurait une action de stimulation de la croissance de mégacaryocytes. La mésothéline soluble pourrait intervenir dans l’adhésion cellulaire par interaction avec l’antigène CA125 et ainsi dans le processus de dissémination péritonéale des cellules carcinomateuses ovariennes [18]. Pour le diagnostic du MPM, deux utilisations de la mésothéline et du MPF ont été envisagées : d’une part, comme marqueurs en immunohistochimie (pour la forme membranaire de la mésothéline) et, d’autre part, comme marqueurs solubles. La faible spécificité de la mésothéline membranaire en fait un mauvais marqueur immunohistochimique pour distinguer les MPM des différents carcinomes. En effet, elle est exprimée constamment par les cellules mésothéliales normales. De plus, si la mésothéline est exprimée par une grande majorité des MPM de type épithélioïde (mais 20 à 30 % des cas sont négatifs), les sous-types sarcomatoïdes sont systématiquement négatifs par © 2008 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
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Precursor Form RR
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K1 Binding Portion
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CHO CHO M
Membrane Forms I. Intact 71kD CHO
RR
II. Cleaved ∼40kD (∼10kD CHO) III. Shed 31kD
GPI CHO
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CHO
CHO CHO
GPI
bénignes et semblent être corrélées avec l’extension de la maladie et au pronostic des patients [12]. Les premiers résultats publiés par Robinson et coll. [14], basés sur la technique développée par Scholler [20], ont suggéré que ce marqueur aurait une bonne sensibilité (⬎ 80 %) et une très bonne spécificité (⬎ 95 %) diagnostique pour le MPM épithélioïde. Dans cette étude, il n’existait pas d’augmentation du taux sérique de mésothéline pour les MPM sarcomatoïdes, confirmant ainsi les données en immunohistochimie, ainsi que chez les patients ayant une maladie inflammatoire pulmonaire, une pathologie néoplasique pleurale hors MPM ou une pleurésie transsudative (figure 2). Une élévation du taux de mésothéline sérique
CHO 1.50
Fig. 1. 1.25 Absorbance (420 nm)
Structure et modification post-transcriptionnelle de la protéine mésothéline/MPF. Les deux molécules (mésothéline en rouge et MPF en vert) sont issues d’un même précurseur synthétisé par la cellule mésothéliale et mis à la membrane (lien de type phosphatidyl inositol, GPI). La mésothéline peut être clivée par la furine au niveau d’un site de clivage (RR). S.P. : peptide signal (d’après Chang et Pastan [17]).
1.00 0.75
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Healthy controls Pleural effusions
Other
Other pleural diseases
Other cancers
Tuberculosis
SLE RA lung Other ILD
IPF Sarcoidosis
Asbestosis
Other cancer
Lung cancer
Breast cancer
Plaques
Grossthickening
Infection
Inflammatory Transudates Malignancy
Non-exposed Asbestos-exposed
0
immunomarquage [19]. Les formes mixtes expriment ce marqueur dans un pourcentage variable (20-30 %). Enfin, la mésothéline membranaire est exprimée également dans près de 40% des adénocarcinomes et 30 % des carcinomes épidermoïdes pulmonaires. Dans les cancers ovariens (⬎ 95% positifs) et pancréatiques, l’expression de la mésothéline est fréquemment focale et localisée au niveau cytoplasmique par opposition à une expression membranaire par la majorité des cellules dans le MPM épithélioïde. Par dosage ELISA en utilisant une paire d’anticorps monoclonaux anti-mésothéline, il a été mis en évidence une forme soluble de la mésothéline [20]. On ne connaît pas précisément comment est synthétisée et sécrétée cette protéine soluble, mais deux hypothèses sont actuellement plausibles. Il pourrait s’agir soit d’une forme mutée de la mésothéline qui perd ainsi sa capacité de liaison à la membrane, soit d’un clivage de la mésothéline membranaire par une enzyme inconnue. Pour le moment, les données disponibles suggèrent que la seconde hypothèse est la plus plausible [21]. Il serait donc préférable à ce jour d’utiliser le terme de mésothéline soluble pour la forme circulante de la molécule, plutôt que la dénomination de SMRP initialement proposée. Il existe à ce jour deux paires d’anticorps utilisables pour le dosage ELISA de la mésothéline : celle développée par Scholler et coll. [20] (kit commercial MesomarktTM - Fujirebio Diagnostics, USA ou CisBio International, France) et celle développée par Hassan et coll. [22]. Le dosage sanguin de la mésothéline soluble a montré des taux élevés chez des patients avec un MPM ou une tumeur ovarienne. Les valeurs sériques de la mésothéline sont plus élevées dans le cancer ovarien que dans les tumeurs ovariennes
Mesothelioma
0.25
Inflammatory diseases
Other lung diseases
Fig. 2.
Réactivité des sérums de différentes catégories de patients pour la mésothéline soluble (ou SMRP), d’après Robinson et coll. [14]. L’élévation du taux de mésothéline sérique est statistiquement significative chez les patients porteurs d’un MPM par rapport aux sujets sains contrôles ou aux patients porteurs de pathologies pleurales ou pulmonaires, bénignes ou malignes.
était observé chez 17,5 % des sujets sains exposés à l’amiante (n = 7) dont 3 ont secondairement développé un MPM, évoquant la possibilité d’utiliser ce marqueur pour le dépistage du MPM [14]. Le taux de mésothéline sérique était corrélé avec la taille tumorale et il existait une tendance à l’augmentation progressive de ce taux au cours de l’évolution de la maladie [14]. En revanche, la chimiothérapie n’influençait pas significativement ce taux, tandis que la résection chirurgicale partielle permettrait d’obtenir une diminution de sa valeur [14]. Les résultats de deux études non publiées, l’une de notre équipe (Grigoriu et coll., communication ERS 2007, manuscrit en préparation), l’autre de l’équipe américaine de H. Pass chez des patients ayant bénéficié d’une chimiothérapie et/ou d’une exérèse chirurgicale semblent confirmer cette hypothèse. Basés sur ces résultats américains pourtant préliminaires, le kit commercial MesomarktTM a cependant obtenu en janvier 2007 de la
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part de la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis l’approbation d’utilisation à titre compassionnel comme marqueur de suivi des patients présentant un MPM. Dans une autre étude comprenant plus de patients dont 60 MPM, nous avons confirmé l’utilité diagnostique de la mésothéline soluble dosée dans le sang et le liquide pleural de patients avec un MPM par rapport à ceux porteurs de lésions pleurales bénignes associées à une exposition à l’amiante ou de métastases pleurales [23]. Une valeur seuil de mésothéline sérique de 0,93 nM/l permettait d’obtenir une sensibilité de 80 % et une spécificité de 83 % du test diagnostique. Il existait cependant un nombre significatif de métastases pleurales d’adénocarcinome présentant également des taux élevés de mésothéline. Le dosage pleural de la mésothéline n’apportait pas d’information supplémentaire par rapport à celui du dosage sérique [23], résultat discuté par d’autres auteurs [12]. Par extension de cette étude sur une population de 96 MPM, nous avons également mis en évidence un rôle pronostique pour la mésothéline sérique au seuil de 3,5 nM/l. Les malades ayant un taux élevé de mésothéline avaient une survie médiane de 7 mois contre 19 mois dans le groupe avec un faible taux du marqueur [24]. En utilisant une autre paire d’anticorps anti-mésothéline, Hassan et coll. ont confirmé l’utilité diagnostique de la mésothéline dans les mésothéliomes de type épithélioïde et l’existence de taux élevés également chez les patients ayant un carcinome ovarien [22]. Comme la mésothéline soluble, des taux sériques élevés de MPF ont été retrouvés chez des patients atteints de cancer ovarien ou des mésothéliomes de type épithélioïde par rapport à des témoins sains et à des patients ayant des métastases pleurales d’un adénocarcinome pulmonaire ou des lésions pleurales bénignes [16]. Ces données préliminaires suggèrent une très bonne spécificité (virtuellement 100 %) avec une sensibilité d’environ 90% du MPF, mais nécessitent d’être confirmées par des études incluant un nombre plus important de patients ayant un MPM ou des pathologies variées (métastases pleurales des différents carcinomes, pleurésies asbestosiques bénignes, etc.). Par son manque de spécificité, l’utilité du marquage en immunohistochimie de la mésothéline est limitée à quelques « niches » diagnostiques. Le dosage de la mésothéline sérique et/ou pleurale paraît utile pour le diagnostic du MPM sous réserve d’une sensibilité moyenne dans les études (environ 70 % pour une spécificité de 90 %). Une stratégie d’exploration « agressive » des patients ayant un historique d’exposition à l’amiante, des anomalies pleurales et un taux sérique élevé de mésothéline pourrait être discutée, mais son utilité pratique reste à valider. De même, des études plus larges sont nécessaires pour définir l’utilisation de la mésothéline sérique comme marqueur pronostique et prédictif dans le MPM. En revanche, l’utilisation de ce marqueur pour le dépistage du MPM chez les patients exposés à l’amiante semble très improbable, voire impossible en raison de la faible incidence du MPM par rapport au nombre important de patients exposés, de sa spéci-
ficité insuffisante (⬍ 50 % pour une sensibilité ⬎ 90 %) et de l’absence de traitement curatif du MPM à ce jour. Des études sur ce sujet sont cependant en cours en Europe comme aux USA. Les données concernant le MPF sont encore fort limitées pour pouvoir proposer une quelconque utilisation pratique, mais les données disponibles suggèrent une valeur diagnostique meilleure que pour la mésothéline [25].
L’ostéopontine L’ostéopontine est une molécule pléiotrope, initialement décrite dans l’os où son rôle potentiel serait de réaliser le lien entre les cellules osseuses et la matrice extracellulaire. Elle est également synthétisée par les cellules malignes et intervient comme cytokine clé dans la réaction granulomateuse. L’ostéopontine a été également impliquée dans la progression tumorale. Des taux sériques élevés ont été rapportés dans les cancers ovariens, coliques, mammaires, prostatiques ou pulmonaires. Néanmoins, l’ostéopontine est aussi exprimée dans des pathologies bénignes pleurales et extrapleurales (tuberculose pulmonaire...) [12]. Plusieurs dosages commerciaux sont disponibles (Immunobiological Laboratories (IBL), R&D Systems, Assay design), mais les études comparatives montrent qu’il existe des différences importantes de résultats entre les différents kits. En 2005, Pass et coll. ont, pour la première fois, rapporté que l’ostéopontine est exprimée dans une vaste majorité (95%) des MPM, indifféremment du sous-type histologique [15]. Les taux d’ostéopontine sérique étaient plus élevés chez les patients ayant un MPM comparés à des sujets exposés à l’amiante porteurs de lésions pleurales et/ou pulmonaires bénignes. Dans cette étude, il n’y avait pas de relation entre le stade de la tumeur (classification IMIG) et le taux sérique d’ostéopontine ; en conséquence, l’utilité diagnostique de l’ostéopontine restait très élevée, même dans les stades précoces de la maladie (stade I). Chez les patients exposés à l’amiante, il existait une relation entre le taux sérique d’ostéopontine et la durée de l’exposition, mais aussi avec le type et l’intensité des anomalies radiologiques présentes chez ces patients (plaques pleurales, épaississements pleuraux, fibrose pulmonaire). Toutefois, cette étude n’incluait pas de patients ayant d’autres types de tumeurs (pleurales ou non) ou d’autres pathologies pleurales non tumorales. Nous avons comparé l’utilité de l’ostéopontine et de la mésothéline soluble dans une série de 172 patients atteints de MPM et 112 sujets asymptomatiques ayant une exposition professionnelle à l’amiante [24]. Cette étude montrait que les valeurs sériques d’ostéopontine sont plus élevées chez les patients ayant un MPM comparés aux patients exposés à l’amiante, confirmant ainsi les données publiées par Pass et coll. [15]. Néanmoins, ce marqueur était moins utile que la mésothéline, avec une aire sous la courbe ROC moins importante. Nous avons également retrouvé des valeurs élevées © 2008 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
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d’ostéopontine chez les patients ayant des métastases pleurales d’un carcinome ou des lésions pleurales bénignes secondaires à l’exposition à l’amiante. Cette même constatation est faite pour le dosage de l’ostéopontine dans le liquide pleural. Malgré une très bonne sensibilité, le dosage de l’ostéopontine a donc une faible spécificité pour le MPM, ce qui rend difficile son utilisation comme marqueur diagnostique ou de dépistage du MPM chez les patients fortement exposés à l’amiante [24].
mésothéline soluble et d’autres marqueurs potentiels diagnostiques du MPM (survivine...) dosés dans le liquide pleural sont en cours d’évaluation. Il faut enfin rappeler qu’aucun dosage de marqueur biologique sanguin ou pleural, y compris celui de la mésothéline, n’a de valeur diagnostique légale reconnue chez les patients suspects de MPM sans preuve histologique dans le but d’obtenir une éventuelle indemnisation de leur pathologie au titre des maladies professionnelles (tableau n° 30 du RG) ou auprès du fonds d’indemnisation des victimes de l’amiante (FIVA).
Perspectives de la biologie dans le MPM Marqueurs pronostiques et prédictifs Perspectives diagnostiques Creaney et coll. ont récemment rapporté un résultat négatif de l’évaluation de la mésothéline urinaire pour le diagnostic ou le dépistage du MPM (abstract ATS 2008, Toronto Canada). Étant donné les capacités diagnostiques limitées des marqueurs connus se pose la question de l’intérêt de l’association de marqueurs au sein d’un panel afin d’améliorer les performances diagnostiques par rapport à un marqueur évalué isolément, dans le cas présent, la mésothéline sérique ou pleurale. Dans notre expérience, la combinaison de l’ostéopontine à la mésothéline sérique n’apporte pas d’avantages par rapport au dosage de la mésothéline seule dans le diagnostic du MPM [24]. D’autres auteurs ont montré que la combinaison de la mésothéline avec d’autres marqueurs potentiels comme le Cyfra 21.1 ou le CA 125 n’était pas non plus utile au diagnostic du MPM [11, 12]. Nous avons également évalué l’association de l’acide hyaluronique (HA) et de la mésothéline dosés dans le sang ou le liquide pleural (manuscrit soumis pour publication). L’addition du dosage de l’HA à celui de la mésothéline dans le sang pourrait orienter le diagnostic dans environ 15 % des cas de MPM quand le dosage de la mésothéline était négatif. L’intérêt pratique de cet élément paraît cependant faible chez des patients bénéficiant généralement d’une thoracoscopie, l’histologie étant à ce jour l’élément clé du diagnostic du MPM. De manière intéressante, cet intérêt additionnel de l’HA n’était pas restreint aux patients porteurs d’un MPM de type épithélioïde. L’évaluation de l’HA circulant pourrait donc être envisagée chez des patients fortement suspects de MPM, mais sans preuve histologique de cancer ni traitement radical envisagé et avec un taux faible de mésothéline sérique. Les taux des deux marqueurs (HA et mésothéline) étaient extrêmement corrélés dans le liquide pleural rendant le dosage de l’HA redondant dans la pratique. Dans l’état actuel des connaissances et sous réserve de sa sensibilité limitée par sa spécificité au sous-type épithélioïde, la mésothéline sérique est le marqueur tumoral potentiel du MPM ayant la meilleure valeur diagnostique et peut donc être considérée comme le marqueur de référence auquel tous les autres candidats devront être comparés. Des panels incluant la 3S188
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Il n’existe pas de données significatives publiées sur l’utilité d’un quelconque candidat marqueur comme élément pronostique ou pour l’évaluation de la réponse au traitement dans le MPM. L’HA pleural et la mésothéline sérique [12, 24] ont déjà été étudiés comme marqueurs pronostiques, mais les données disponibles sont encore insuffisantes pour tirer une conclusion claire et encore moins pour faire une recommandation pour la pratique. Cependant, l’utilisation du dosage sanguin de la mésothéline a été validée par la « Food and Drug Administration » (FDA) américaine pour cette dernière indication. L’analyse des données obtenues conjointement au CHRU de Lille et à l’université de Pennsylvanie (USA) soutient l’intérêt du monitorage de la mésothéline sérique comme marqueur prédictif de la réponse thérapeutique du MPM (manuscrit en préparation).
Perspectives thérapeutiques [12] Récemment, il a été montré que 40 % des patients ayant un MPM ou un carcinome ovarien présentaient des anticorps dirigés contre la mésothéline. Cette molécule semble donc immunogène et favoriser une réponse humorale. Parallèlement, d’autres auteurs ont démontré que la mésothéline comprenait plusieurs épitopes capables d’activer des cellules T cytotoxiques induisant la lyse des cellules tumorales. Étant donné l’expression très limitée de la mésothéline dans les tissus normaux et son expression intense dans les tissus tumoraux, il est alors possible d’envisager son utilisation, comme molécule d’adressage tumoral visant à délivrer spécifiquement dans la tumeur une molécule cytotoxique ou de l’utiliser comme antigène pour une immunothérapie. Ainsi, Hassan et coll. ont démontré que la distribution tissulaire de l’anticorps anti-mésothéline K1 se fait spécifiquement dans les tumeurs exprimant cette molécule au niveau membranaire et que les taux tissulaires sont plus élevés que les taux sanguins, même 7 jours après l’injection de l’anticorps. Cette équipe a ultérieurement construit une protéine de fusion contenant la partie variable de l’anticorps K1 et une immunotoxine produite par Pseudomonas aeruginosa, protéine dénommée SS1P. In vitro, cette construction a montré une action cytotoxique puissante contre des lignées cellulaires
Mésothéliome pleural malin : biologie et diagnostic
tumorales ou contre des cellules provenant de l’ascite de patients ayant un mésothéliome péritonéal et exprimant la mésothéline. In vivo, l’injection de SS1P dans les modèles expérimentaux de cancers pulmonaire, ovarien ou de mésothéliome chez la souris, a permis d’obtenir une action antitumorale spécifique sur la tumeur primitive et sur les métastases pulmonaires. De plus, l’association d’une radiothérapie ou d’une chimiothérapie à cette immunotoxine a révélé une action antitumorale synergique. Après des résultats prometteurs chez le singe, deux études cliniques concernant la sécurité et la tolérance de ce traitement sont en cours chez des patients porteurs d’un cancer exprimant cette molécule. Les résultats intermédiaires ont suggéré une bonne tolérance et une réponse partielle antitumorale chez certains patients. Les données préliminaires prometteuses d’un essai clinique de phase I testant des anticorps monoclonaux antimésothéline (MORab-009) dans le traitement des cancers du pancréas, de l’ovaire, du MPM ont été récemment présentées lors du congrès de l’ASCO 2008 par l’équipe de R. Hassan (Baltimore, USA) ; des essais cliniques de phase II de ces anticorps associés à une chimiothérapie sont en préparation pour ces mêmes cancers. En conclusion, contrairement aux anciens marqueurs testés, notamment l’acide hyaluronique et le Cyfra 21.1, les nouvelles molécules comme la mésothéline, le MPF et l’ostéopontine, évaluées dans le diagnostic du MPM, semblent avoir une sensibilité plus élevée. Néanmoins, la mésothéline soluble détecte difficilement les formes non épithélioïdes de MPM et l’ostéopontine a une spécificité faible. C’est pourquoi leur utilisation potentielle dans le diagnostic du MPM nécessite encore une validation par des études complémentaires, notamment en ce qui concerne la comparaison de ces marqueurs ou leur utilisation conjointe. Ainsi, accompagnant les réels progrès dans la prise en charge du MPM obtenus ces dernières années, la biologie pourrait aider au diagnostic de cette néoplasie, mais également à l’évaluation du pronostic des patients et au traitement de la maladie au travers de nouvelles cibles thérapeutiques et de marqueurs tumoraux prédictifs de la réponse au traitement. Il faut cependant toujours insister que ces progrès ne pourront se concrétiser sans une prise en charge multidisciplinaire du MPM aussi bien diagnostique que thérapeutique.
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Mésothéliome pleural malin : biologie et diagnostic
A. Scherpereel1, 2, 3, B.-D. Grigoriu3, 4, P. Astoul5, 6
Résumé
Service de Pneumologie et Oncologie Thoracique, Hôpital Calmette, CHRU de Lille, Lille, France. 2 Faculté de Médecine Henri-Warembourg, Université de Lille II, Lille, France. 3 Unité INSERM 774, Institut Pasteur de Lille, Lille, France. 4 Université de Médecine et Pharmacie, Service de Pneumologie, Iasi, Roumanie. 5 Département des Maladies Respiratoires, Unité d’Oncologie Thoracique, Hôpital Sainte- Marguerite, Marseille, France. 6 EMI Inserm 0359, Laboratoire de Cancérologie Expérimentale, Université de La Méditerranée, Marseille, France. 1
Correspondance : A. Scherpereel Service de Pneumologie et Oncologie Thoracique, Hôpital Calmette, CHRU de Lille, 59037 Lille cedex, France. [email protected] Rev Mal Respir 2008 ; 25 : 3S183-3S190 Doi : 10.1019/200720322
Le mésothéliome pleural malin (MPM) est un cancer préoccupant par son incidence croissante et son pronostic défavorable, malgré de réels progrès dans la prise en charge des patients. Le diagnostic est généralement posé à un stade avancé, lorsqu’un traitement radical n’est plus envisageable. Une augmentation significative de la survie dans le MPM passe notamment par un diagnostic plus précoce de la maladie. Sur le plan biologique, plusieurs marqueurs solubles tumoraux potentiels, notamment la mésothéline et l’ostéopontine, ont ainsi été proposés pour aider le diagnostic, mais aucun n’a été validé à ce jour. La mésothéline soluble, dosée dans le sang et le liquide pleural, semble être le candidat le plus intéressant. Mais même si ce marqueur a une bonne valeur diagnostique et pronostique, sa spécificité élevée pour le sous-type épithélioïde de mésothéliome (le plus fréquent) limite son utilité en pratique. Les autres molécules sont peu intéressantes, malgré parfois une bonne sensibilité, notamment en raison de leur faible spécificité diagnostique. En conclusion, les données disponibles ne plaident pas encore pour une utilisation en routine de la biologie dans le diagnostic du MPM, la thoracoscopie et l’histologie restant les références. Il faut continuer d’évaluer la mésothéline soluble lors des études cliniques et rechercher d’autres marqueurs tumoraux. Mots-clés : Mésothéliome • Marqueur tumoral • Biologie • Thoracoscopie • Cancer pleural.
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Other thoracic cancers Malignant pleural mesothelioma: biology and diagnosis
A. Scherpereel, B.-D. Grigoriu, P. Astoul
Summary Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a serious issue worldwide because of its increasing incidence and poor prognosis despite real recent improvements in the disease management. Most of the patients are diagnosed late in the course of the disease when radical treatment is no more an option. Therefore an earlier diagnosis of MPM is needed to significantly increase the survival of patients. Some soluble markers, including soluble mesothelin and osteopontin, have been previously proposed for MPM diagnosis but none has been validated yet. Soluble mesothelin, assessed in blood and in pleural effusion, seems to be the most promising candidate. However, even if it has a good diagnostic and prognostic value, it is quite specific for the epithelioid subtype, the most frequent one of mesothelioma, thus limitating its usefulness in practice. Despite sometimes a good sensitivity, other potential markers as osteopontin are of little interest for MPM diagnosis because of a low specificity. In conclusion, the present data do not justify the use of biology for MPM diagnosis in routine yet but rather suggest a need for a continuing evaluation of soluble mesothelin in clinical studies and the search for other potential tumor markers. Key-words: Mesothelioma • Tumor marker• Biology• Thoracoscopy• Pleural cancer.
d’environ 16 cas/million d’habitants/an [4]. Les estimations prévoient un pic d’incidence du MPM vers 2020 avec 1 1401 300 cas/an [5]. De plus, l’amiante est encore largement utilisée dans les pays émergents, laissant présager une augmentation durable du nombre de cas de mésothéliome à l’échelle mondiale. Il n’existe pas à ce jour de traitement curatif validé du MPM. La majorité des patients bénéficient classiquement d’une chimiothérapie et/ou de soins de support. Malgré l’apparition récente de nouveaux schémas de chimiothérapie incluant l’association de cisplatine et d’un antimétabolite [6], l’augmentation de la survie reste modeste par rapport aux protocoles antérieurs. Certains auteurs proposent un traitement radical chirurgical par pleurectomie à un stade très précoce de la maladie (atteinte limitée de la plèvre pariétale, stade Ia de l’IMIG) qui pourrait améliorer la survie de ces patients (survie dans les séries chirurgicales de 15 % à 5 ans) [7]. Mais ces patients ne représentent actuellement que 1 à 2 % du total, ce qui n’a pas permis à ce jour de valider cette attitude. Un traitement multimodal du MPM, incluant une chimiothérapie, une chirurgie d’exérèse large (pleuro-pneumonectomie élargie, PPE) et une radiothérapie hémithoracique, pourrait également apporter un bénéfice à des stades plus tardifs du MPM, mais résécables, sous réserve d’une sélection très stricte des candidats [8]. Néanmoins, si la faisabilité de cette approche multimodale a été démontrée [9], il n’existe pas actuellement d’étude clinique large randomisée qui ait validé l’intérêt de cette chirurgie lourde (PPE) ou d’un traitement multimodal pour le MPM.
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Introduction Le mésothéliome pleural malin (MPM) est une tumeur primitive de la plèvre, très agressive et dont le pronostic est globalement défavorable avec une médiane de survie d’environ un an [1]. Le facteur étiologique principal est une exposition antérieure à l’amiante avec un délai de latence classiquement très long entre cette exposition et l’apparition du MPM, de l’ordre de 20 à 40 ans [2, 3]. Autrefois considérée comme une tumeur rare, l’incidence du mésothéliome augmente progressivement [2], parallèlement à l’utilisation croissante des fibres d’amiante qui, en France, a atteint son apogée dans les années 70-80 (notamment dans l’industrie et le bâtiment). L’utilisation de l’amiante est interdite en France depuis 1997. En France, il existe 800 à 1 000 cas de MPM par an avec une incidence 3S184
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Diagnostic clinique et imagerie Les signes d’appel cliniques et radiologiques d’un MPM sont malheureusement peu spécifiques et apparaissent souvent à un stade avancé de la maladie [7]. Une exposition, le plus souvent professionnelle, à l’amiante est fréquemment identifiée (environ 80 % des cas chez l’homme versus 50% chez la femme) et doit être toujours minutieusement recherchée [3]. Supérieure à la radiographie thoracique, la tomodensitométrie thoracique (TDM) hélicoïdale multibarettes peut aider au diagnostic et à l’évaluation du stade du MPM (grade de recommandation A selon la conférence d’experts de la SPLF). La fixation du 18FDG lors d’une tomographie à émission de positons (TEP) estimée par la « Standard Uptake Value » (SUV) est significativement augmentée en cas de mésothéliome malin. Une sensibilité de 91 % et une spécificité de 100 % ont été retrouvées pour différencier le MPM des lésions bénignes pleurales induites par l’exposition à l’amiante qui ne fixent pas le 18FDG [7]. Mais pour le diagnostic du MPM, il est recommandé de ne pas effectuer systématiquement une TEP (avis d’experts) [7]. Ainsi, malgré les avancées de l’imagerie (TDM ± TEP...), la majorité des MPM sont diagnostiqués trop tardivement pour un traitement radical.
Mésothéliome pleural malin : biologie et diagnostic
Diagnostic anatomopathologique L’analyse du liquide pleural, classiquement de type exsudatif, est peu contributive au diagnostic de MPM mais peut aider à éliminer un diagnostic différentiel. La cytologie du liquide pleural est utile pour le diagnostic de cancer mais fait rarement la différence entre mésothéliome et adénocarcinome pleural. Le diagnostic de MPM est porté dans seulement 2030 % des cas par la cytologie et 20-23 % des cas par la biopsie pleurale percutanée qui ne ramène pas, le plus souvent, assez de matériel pour confirmer ce diagnostic. La combinaison des deux techniques donne un rendement de 35 à 40 % [7]. La pleuroscopie ou thoracoscopie médicale, examen simple réalisable chez une grande majorité des patients, est le moyen le plus sensible (⬎ 95 %) pour obtenir le diagnostic de MPM [7]. Il est donc recommandé de ne pas se fonder sur l’analyse du liquide pleural pour le diagnostic de MPM, de réserver les biopsies transpariétales avec ou sans repérage par TDM ou échographie aux patients pour lesquels une thoracoscopie ne peut être envisagée, et de toujours réaliser une thoracoscopie, sauf contre-indications liées à l’état du patient ou à une impossibilité technique (symphyse pleurale) (grade de recommandation A) [7]. Le diagnostic de MPM fondé sur l’examen anatomopathologique des biopsies pleurales peut être difficile. Pour cette raison, il est recommandé de ne pas faire le diagnostic de MPM sur un examen extemporané (A), mais de toujours le fonder sur un examen morphologique complété d’une analyse immunohistochimique (A) [7].
Diagnostic biologique La recherche de marqueurs solubles tumoraux spécifiques est donc un enjeu majeur pour aider au diagnostic, mais aussi à l’évaluation du pronostic et de la réponse au traitement de patients présentant un MPM. À ce jour, il n’existe cependant aucun marqueur établi pour le diagnostic positif du MPM parmi les candidats envisagés ci-dessous [7].
L’acide hyaluronique L’acide hyaluronique (HA) a été proposé comme marqueur diagnostique, mais malgré une bonne spécificité, la sensibilité de son dosage reste modeste (entre 40 et 70 %) tant dans le sérum (augmentation de son taux seulement à un stade avancé de la maladie) que dans le liquide pleural [10]. Des valeurs élevées de l’HA sériques peuvent également être rencontrées dans la polyarthrite rhumatoïde et la tumeur de Wilms ainsi que dans les pathologies hépatiques fibrosantes. De plus, un pourcentage significatif de mésothéliomes ne sécrète pas d’HA. Cependant, des taux pleuraux élevés de HA (⬎ 100 mg/L) sont considérés comme spécifiques pour le diagnostic de MPM.
ACE et Cyfra 21-1 Les autres marqueurs étudiés à ce jour sont l’antigène carcino-embryonique (ACE), une glycoprotéine oncofœtale, et le fragment cytokératine (Cyfra) 21-1. Un taux d’ACE ⬎ 3 ng/ml dans le liquide pleural permettrait d’exclure un MPM [11]. Le taux sérique du Cyfra 21-1 est également élevé dans les pleurésies métastatiques, mais son taux mesuré dans le liquide pleural est nettement plus élevé dans le MPM que dans les autres pleurésies malignes [12]. Des taux élevés de ce marqueur peuvent cependant être aussi mesurés chez des patients porteurs d’un cancer du poumon, du sein ou du pancréas. Enfin, le dosage du Cyfra 21-1 aurait une valeur pronostique dans le MPM. Les dosages du CA 125, du CA19-9 et du CA 15-3 n’ont pas démontré leur utilité pour le diagnostic de MPM. Ces marqueurs (CA125 et CA19-9) sont en effet sécrétés par les cellules mésothéliales normales, mais leur taux est augmenté dans les états inflammatoires, réduisant fortement leur spécificité diagnostique [13]. Plus récemment, la mésothéline soluble (appelée aussi soluble mesothelin-related peptides, SMRP) [14], l’ostéopontine [15] et le megakaryocyte potentiation factor (MPF) [16] ont été suggérés comme marqueurs tumoraux potentiels du MPM.
La mésothéline soluble et le megakaryocyte potentiation factor (MPF) La mésothéline est une glycoprotéine exprimée à la surface des cellules mésothéliales normales, mais aussi fortement dans le mésothéliome malin et d’autres néoplasies. Elle est produite initialement sous forme d’un précurseur de 69 kDa lié à la membrane par une ancre GPI [17]. Ce précurseur est ensuite clivé par la furine pour générer un fragment de 40kDa qui reste lié à la membrane (la mésothéline) et un autre fragment soluble d’environ 31 kDa appelé megakaryocyte potentiation factor (MPF) (figure 1). L’activité biologique de ces molécules est mal connue. Le MPF aurait une action de stimulation de la croissance de mégacaryocytes. La mésothéline soluble pourrait intervenir dans l’adhésion cellulaire par interaction avec l’antigène CA125 et ainsi dans le processus de dissémination péritonéale des cellules carcinomateuses ovariennes [18]. Pour le diagnostic du MPM, deux utilisations de la mésothéline et du MPF ont été envisagées : d’une part, comme marqueurs en immunohistochimie (pour la forme membranaire de la mésothéline) et, d’autre part, comme marqueurs solubles. La faible spécificité de la mésothéline membranaire en fait un mauvais marqueur immunohistochimique pour distinguer les MPM des différents carcinomes. En effet, elle est exprimée constamment par les cellules mésothéliales normales. De plus, si la mésothéline est exprimée par une grande majorité des MPM de type épithélioïde (mais 20 à 30 % des cas sont négatifs), les sous-types sarcomatoïdes sont systématiquement négatifs par © 2008 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
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CHO CHO M
Membrane Forms I. Intact 71kD CHO
RR
II. Cleaved ∼40kD (∼10kD CHO) III. Shed 31kD
GPI CHO
CHO CHO
CHO
CHO CHO
GPI
bénignes et semblent être corrélées avec l’extension de la maladie et au pronostic des patients [12]. Les premiers résultats publiés par Robinson et coll. [14], basés sur la technique développée par Scholler [20], ont suggéré que ce marqueur aurait une bonne sensibilité (⬎ 80 %) et une très bonne spécificité (⬎ 95 %) diagnostique pour le MPM épithélioïde. Dans cette étude, il n’existait pas d’augmentation du taux sérique de mésothéline pour les MPM sarcomatoïdes, confirmant ainsi les données en immunohistochimie, ainsi que chez les patients ayant une maladie inflammatoire pulmonaire, une pathologie néoplasique pleurale hors MPM ou une pleurésie transsudative (figure 2). Une élévation du taux de mésothéline sérique
CHO 1.50
Fig. 1. 1.25 Absorbance (420 nm)
Structure et modification post-transcriptionnelle de la protéine mésothéline/MPF. Les deux molécules (mésothéline en rouge et MPF en vert) sont issues d’un même précurseur synthétisé par la cellule mésothéliale et mis à la membrane (lien de type phosphatidyl inositol, GPI). La mésothéline peut être clivée par la furine au niveau d’un site de clivage (RR). S.P. : peptide signal (d’après Chang et Pastan [17]).
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Healthy controls Pleural effusions
Other
Other pleural diseases
Other cancers
Tuberculosis
SLE RA lung Other ILD
IPF Sarcoidosis
Asbestosis
Other cancer
Lung cancer
Breast cancer
Plaques
Grossthickening
Infection
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Non-exposed Asbestos-exposed
0
immunomarquage [19]. Les formes mixtes expriment ce marqueur dans un pourcentage variable (20-30 %). Enfin, la mésothéline membranaire est exprimée également dans près de 40% des adénocarcinomes et 30 % des carcinomes épidermoïdes pulmonaires. Dans les cancers ovariens (⬎ 95% positifs) et pancréatiques, l’expression de la mésothéline est fréquemment focale et localisée au niveau cytoplasmique par opposition à une expression membranaire par la majorité des cellules dans le MPM épithélioïde. Par dosage ELISA en utilisant une paire d’anticorps monoclonaux anti-mésothéline, il a été mis en évidence une forme soluble de la mésothéline [20]. On ne connaît pas précisément comment est synthétisée et sécrétée cette protéine soluble, mais deux hypothèses sont actuellement plausibles. Il pourrait s’agir soit d’une forme mutée de la mésothéline qui perd ainsi sa capacité de liaison à la membrane, soit d’un clivage de la mésothéline membranaire par une enzyme inconnue. Pour le moment, les données disponibles suggèrent que la seconde hypothèse est la plus plausible [21]. Il serait donc préférable à ce jour d’utiliser le terme de mésothéline soluble pour la forme circulante de la molécule, plutôt que la dénomination de SMRP initialement proposée. Il existe à ce jour deux paires d’anticorps utilisables pour le dosage ELISA de la mésothéline : celle développée par Scholler et coll. [20] (kit commercial MesomarktTM - Fujirebio Diagnostics, USA ou CisBio International, France) et celle développée par Hassan et coll. [22]. Le dosage sanguin de la mésothéline soluble a montré des taux élevés chez des patients avec un MPM ou une tumeur ovarienne. Les valeurs sériques de la mésothéline sont plus élevées dans le cancer ovarien que dans les tumeurs ovariennes
Mesothelioma
0.25
Inflammatory diseases
Other lung diseases
Fig. 2.
Réactivité des sérums de différentes catégories de patients pour la mésothéline soluble (ou SMRP), d’après Robinson et coll. [14]. L’élévation du taux de mésothéline sérique est statistiquement significative chez les patients porteurs d’un MPM par rapport aux sujets sains contrôles ou aux patients porteurs de pathologies pleurales ou pulmonaires, bénignes ou malignes.
était observé chez 17,5 % des sujets sains exposés à l’amiante (n = 7) dont 3 ont secondairement développé un MPM, évoquant la possibilité d’utiliser ce marqueur pour le dépistage du MPM [14]. Le taux de mésothéline sérique était corrélé avec la taille tumorale et il existait une tendance à l’augmentation progressive de ce taux au cours de l’évolution de la maladie [14]. En revanche, la chimiothérapie n’influençait pas significativement ce taux, tandis que la résection chirurgicale partielle permettrait d’obtenir une diminution de sa valeur [14]. Les résultats de deux études non publiées, l’une de notre équipe (Grigoriu et coll., communication ERS 2007, manuscrit en préparation), l’autre de l’équipe américaine de H. Pass chez des patients ayant bénéficié d’une chimiothérapie et/ou d’une exérèse chirurgicale semblent confirmer cette hypothèse. Basés sur ces résultats américains pourtant préliminaires, le kit commercial MesomarktTM a cependant obtenu en janvier 2007 de la
Mésothéliome pleural malin : biologie et diagnostic
part de la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis l’approbation d’utilisation à titre compassionnel comme marqueur de suivi des patients présentant un MPM. Dans une autre étude comprenant plus de patients dont 60 MPM, nous avons confirmé l’utilité diagnostique de la mésothéline soluble dosée dans le sang et le liquide pleural de patients avec un MPM par rapport à ceux porteurs de lésions pleurales bénignes associées à une exposition à l’amiante ou de métastases pleurales [23]. Une valeur seuil de mésothéline sérique de 0,93 nM/l permettait d’obtenir une sensibilité de 80 % et une spécificité de 83 % du test diagnostique. Il existait cependant un nombre significatif de métastases pleurales d’adénocarcinome présentant également des taux élevés de mésothéline. Le dosage pleural de la mésothéline n’apportait pas d’information supplémentaire par rapport à celui du dosage sérique [23], résultat discuté par d’autres auteurs [12]. Par extension de cette étude sur une population de 96 MPM, nous avons également mis en évidence un rôle pronostique pour la mésothéline sérique au seuil de 3,5 nM/l. Les malades ayant un taux élevé de mésothéline avaient une survie médiane de 7 mois contre 19 mois dans le groupe avec un faible taux du marqueur [24]. En utilisant une autre paire d’anticorps anti-mésothéline, Hassan et coll. ont confirmé l’utilité diagnostique de la mésothéline dans les mésothéliomes de type épithélioïde et l’existence de taux élevés également chez les patients ayant un carcinome ovarien [22]. Comme la mésothéline soluble, des taux sériques élevés de MPF ont été retrouvés chez des patients atteints de cancer ovarien ou des mésothéliomes de type épithélioïde par rapport à des témoins sains et à des patients ayant des métastases pleurales d’un adénocarcinome pulmonaire ou des lésions pleurales bénignes [16]. Ces données préliminaires suggèrent une très bonne spécificité (virtuellement 100 %) avec une sensibilité d’environ 90% du MPF, mais nécessitent d’être confirmées par des études incluant un nombre plus important de patients ayant un MPM ou des pathologies variées (métastases pleurales des différents carcinomes, pleurésies asbestosiques bénignes, etc.). Par son manque de spécificité, l’utilité du marquage en immunohistochimie de la mésothéline est limitée à quelques « niches » diagnostiques. Le dosage de la mésothéline sérique et/ou pleurale paraît utile pour le diagnostic du MPM sous réserve d’une sensibilité moyenne dans les études (environ 70 % pour une spécificité de 90 %). Une stratégie d’exploration « agressive » des patients ayant un historique d’exposition à l’amiante, des anomalies pleurales et un taux sérique élevé de mésothéline pourrait être discutée, mais son utilité pratique reste à valider. De même, des études plus larges sont nécessaires pour définir l’utilisation de la mésothéline sérique comme marqueur pronostique et prédictif dans le MPM. En revanche, l’utilisation de ce marqueur pour le dépistage du MPM chez les patients exposés à l’amiante semble très improbable, voire impossible en raison de la faible incidence du MPM par rapport au nombre important de patients exposés, de sa spéci-
ficité insuffisante (⬍ 50 % pour une sensibilité ⬎ 90 %) et de l’absence de traitement curatif du MPM à ce jour. Des études sur ce sujet sont cependant en cours en Europe comme aux USA. Les données concernant le MPF sont encore fort limitées pour pouvoir proposer une quelconque utilisation pratique, mais les données disponibles suggèrent une valeur diagnostique meilleure que pour la mésothéline [25].
L’ostéopontine L’ostéopontine est une molécule pléiotrope, initialement décrite dans l’os où son rôle potentiel serait de réaliser le lien entre les cellules osseuses et la matrice extracellulaire. Elle est également synthétisée par les cellules malignes et intervient comme cytokine clé dans la réaction granulomateuse. L’ostéopontine a été également impliquée dans la progression tumorale. Des taux sériques élevés ont été rapportés dans les cancers ovariens, coliques, mammaires, prostatiques ou pulmonaires. Néanmoins, l’ostéopontine est aussi exprimée dans des pathologies bénignes pleurales et extrapleurales (tuberculose pulmonaire...) [12]. Plusieurs dosages commerciaux sont disponibles (Immunobiological Laboratories (IBL), R&D Systems, Assay design), mais les études comparatives montrent qu’il existe des différences importantes de résultats entre les différents kits. En 2005, Pass et coll. ont, pour la première fois, rapporté que l’ostéopontine est exprimée dans une vaste majorité (95%) des MPM, indifféremment du sous-type histologique [15]. Les taux d’ostéopontine sérique étaient plus élevés chez les patients ayant un MPM comparés à des sujets exposés à l’amiante porteurs de lésions pleurales et/ou pulmonaires bénignes. Dans cette étude, il n’y avait pas de relation entre le stade de la tumeur (classification IMIG) et le taux sérique d’ostéopontine ; en conséquence, l’utilité diagnostique de l’ostéopontine restait très élevée, même dans les stades précoces de la maladie (stade I). Chez les patients exposés à l’amiante, il existait une relation entre le taux sérique d’ostéopontine et la durée de l’exposition, mais aussi avec le type et l’intensité des anomalies radiologiques présentes chez ces patients (plaques pleurales, épaississements pleuraux, fibrose pulmonaire). Toutefois, cette étude n’incluait pas de patients ayant d’autres types de tumeurs (pleurales ou non) ou d’autres pathologies pleurales non tumorales. Nous avons comparé l’utilité de l’ostéopontine et de la mésothéline soluble dans une série de 172 patients atteints de MPM et 112 sujets asymptomatiques ayant une exposition professionnelle à l’amiante [24]. Cette étude montrait que les valeurs sériques d’ostéopontine sont plus élevées chez les patients ayant un MPM comparés aux patients exposés à l’amiante, confirmant ainsi les données publiées par Pass et coll. [15]. Néanmoins, ce marqueur était moins utile que la mésothéline, avec une aire sous la courbe ROC moins importante. Nous avons également retrouvé des valeurs élevées © 2008 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
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d’ostéopontine chez les patients ayant des métastases pleurales d’un carcinome ou des lésions pleurales bénignes secondaires à l’exposition à l’amiante. Cette même constatation est faite pour le dosage de l’ostéopontine dans le liquide pleural. Malgré une très bonne sensibilité, le dosage de l’ostéopontine a donc une faible spécificité pour le MPM, ce qui rend difficile son utilisation comme marqueur diagnostique ou de dépistage du MPM chez les patients fortement exposés à l’amiante [24].
mésothéline soluble et d’autres marqueurs potentiels diagnostiques du MPM (survivine...) dosés dans le liquide pleural sont en cours d’évaluation. Il faut enfin rappeler qu’aucun dosage de marqueur biologique sanguin ou pleural, y compris celui de la mésothéline, n’a de valeur diagnostique légale reconnue chez les patients suspects de MPM sans preuve histologique dans le but d’obtenir une éventuelle indemnisation de leur pathologie au titre des maladies professionnelles (tableau n° 30 du RG) ou auprès du fonds d’indemnisation des victimes de l’amiante (FIVA).
Perspectives de la biologie dans le MPM Marqueurs pronostiques et prédictifs Perspectives diagnostiques Creaney et coll. ont récemment rapporté un résultat négatif de l’évaluation de la mésothéline urinaire pour le diagnostic ou le dépistage du MPM (abstract ATS 2008, Toronto Canada). Étant donné les capacités diagnostiques limitées des marqueurs connus se pose la question de l’intérêt de l’association de marqueurs au sein d’un panel afin d’améliorer les performances diagnostiques par rapport à un marqueur évalué isolément, dans le cas présent, la mésothéline sérique ou pleurale. Dans notre expérience, la combinaison de l’ostéopontine à la mésothéline sérique n’apporte pas d’avantages par rapport au dosage de la mésothéline seule dans le diagnostic du MPM [24]. D’autres auteurs ont montré que la combinaison de la mésothéline avec d’autres marqueurs potentiels comme le Cyfra 21.1 ou le CA 125 n’était pas non plus utile au diagnostic du MPM [11, 12]. Nous avons également évalué l’association de l’acide hyaluronique (HA) et de la mésothéline dosés dans le sang ou le liquide pleural (manuscrit soumis pour publication). L’addition du dosage de l’HA à celui de la mésothéline dans le sang pourrait orienter le diagnostic dans environ 15 % des cas de MPM quand le dosage de la mésothéline était négatif. L’intérêt pratique de cet élément paraît cependant faible chez des patients bénéficiant généralement d’une thoracoscopie, l’histologie étant à ce jour l’élément clé du diagnostic du MPM. De manière intéressante, cet intérêt additionnel de l’HA n’était pas restreint aux patients porteurs d’un MPM de type épithélioïde. L’évaluation de l’HA circulant pourrait donc être envisagée chez des patients fortement suspects de MPM, mais sans preuve histologique de cancer ni traitement radical envisagé et avec un taux faible de mésothéline sérique. Les taux des deux marqueurs (HA et mésothéline) étaient extrêmement corrélés dans le liquide pleural rendant le dosage de l’HA redondant dans la pratique. Dans l’état actuel des connaissances et sous réserve de sa sensibilité limitée par sa spécificité au sous-type épithélioïde, la mésothéline sérique est le marqueur tumoral potentiel du MPM ayant la meilleure valeur diagnostique et peut donc être considérée comme le marqueur de référence auquel tous les autres candidats devront être comparés. Des panels incluant la 3S188
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Il n’existe pas de données significatives publiées sur l’utilité d’un quelconque candidat marqueur comme élément pronostique ou pour l’évaluation de la réponse au traitement dans le MPM. L’HA pleural et la mésothéline sérique [12, 24] ont déjà été étudiés comme marqueurs pronostiques, mais les données disponibles sont encore insuffisantes pour tirer une conclusion claire et encore moins pour faire une recommandation pour la pratique. Cependant, l’utilisation du dosage sanguin de la mésothéline a été validée par la « Food and Drug Administration » (FDA) américaine pour cette dernière indication. L’analyse des données obtenues conjointement au CHRU de Lille et à l’université de Pennsylvanie (USA) soutient l’intérêt du monitorage de la mésothéline sérique comme marqueur prédictif de la réponse thérapeutique du MPM (manuscrit en préparation).
Perspectives thérapeutiques [12] Récemment, il a été montré que 40 % des patients ayant un MPM ou un carcinome ovarien présentaient des anticorps dirigés contre la mésothéline. Cette molécule semble donc immunogène et favoriser une réponse humorale. Parallèlement, d’autres auteurs ont démontré que la mésothéline comprenait plusieurs épitopes capables d’activer des cellules T cytotoxiques induisant la lyse des cellules tumorales. Étant donné l’expression très limitée de la mésothéline dans les tissus normaux et son expression intense dans les tissus tumoraux, il est alors possible d’envisager son utilisation, comme molécule d’adressage tumoral visant à délivrer spécifiquement dans la tumeur une molécule cytotoxique ou de l’utiliser comme antigène pour une immunothérapie. Ainsi, Hassan et coll. ont démontré que la distribution tissulaire de l’anticorps anti-mésothéline K1 se fait spécifiquement dans les tumeurs exprimant cette molécule au niveau membranaire et que les taux tissulaires sont plus élevés que les taux sanguins, même 7 jours après l’injection de l’anticorps. Cette équipe a ultérieurement construit une protéine de fusion contenant la partie variable de l’anticorps K1 et une immunotoxine produite par Pseudomonas aeruginosa, protéine dénommée SS1P. In vitro, cette construction a montré une action cytotoxique puissante contre des lignées cellulaires
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tumorales ou contre des cellules provenant de l’ascite de patients ayant un mésothéliome péritonéal et exprimant la mésothéline. In vivo, l’injection de SS1P dans les modèles expérimentaux de cancers pulmonaire, ovarien ou de mésothéliome chez la souris, a permis d’obtenir une action antitumorale spécifique sur la tumeur primitive et sur les métastases pulmonaires. De plus, l’association d’une radiothérapie ou d’une chimiothérapie à cette immunotoxine a révélé une action antitumorale synergique. Après des résultats prometteurs chez le singe, deux études cliniques concernant la sécurité et la tolérance de ce traitement sont en cours chez des patients porteurs d’un cancer exprimant cette molécule. Les résultats intermédiaires ont suggéré une bonne tolérance et une réponse partielle antitumorale chez certains patients. Les données préliminaires prometteuses d’un essai clinique de phase I testant des anticorps monoclonaux antimésothéline (MORab-009) dans le traitement des cancers du pancréas, de l’ovaire, du MPM ont été récemment présentées lors du congrès de l’ASCO 2008 par l’équipe de R. Hassan (Baltimore, USA) ; des essais cliniques de phase II de ces anticorps associés à une chimiothérapie sont en préparation pour ces mêmes cancers. En conclusion, contrairement aux anciens marqueurs testés, notamment l’acide hyaluronique et le Cyfra 21.1, les nouvelles molécules comme la mésothéline, le MPF et l’ostéopontine, évaluées dans le diagnostic du MPM, semblent avoir une sensibilité plus élevée. Néanmoins, la mésothéline soluble détecte difficilement les formes non épithélioïdes de MPM et l’ostéopontine a une spécificité faible. C’est pourquoi leur utilisation potentielle dans le diagnostic du MPM nécessite encore une validation par des études complémentaires, notamment en ce qui concerne la comparaison de ces marqueurs ou leur utilisation conjointe. Ainsi, accompagnant les réels progrès dans la prise en charge du MPM obtenus ces dernières années, la biologie pourrait aider au diagnostic de cette néoplasie, mais également à l’évaluation du pronostic des patients et au traitement de la maladie au travers de nouvelles cibles thérapeutiques et de marqueurs tumoraux prédictifs de la réponse au traitement. Il faut cependant toujours insister que ces progrès ne pourront se concrétiser sans une prise en charge multidisciplinaire du MPM aussi bien diagnostique que thérapeutique.
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