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Les atteintes cornéo-sclérales des rhumatismes inflammatoires : regards croisés du rhumatologue et de l’ophtalmologue
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ARTICLE IN PRESS Revue du rhumatisme xxx (2019) xxx–xxx
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Mise au point
Les atteintes cornéo-sclérales des rhumatismes inflammatoires : regards croisés du rhumatologue et de l’ophtalmologue夽 Gaëlle Clavel a,∗,b , Eric Gabison c , Luca Semerano b,d a
Service de médecine interne, fondation A.-de-Rothschild, 25–29, rue Manin, 75019 Paris, France Inserm UMR 1125, 1, rue de Chablis, 93017 Bobigny, France Service d’ophtalmologie, fondation A.-de-Rothschild, 25–29, rue Manin, 75019 Paris, France d Service de rhumatologie, groupe hospitalier Avicenne–Jean-Verdier–René-Muret, Assistance publique–Hôpitaux de Paris (AP–HP), 125, rue de Stalingrad, 93017 Bobigny, France b c
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : ´ Accepté le 12 decembre 2018 Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Rhumatismes inflammatoires Polyarthrite rhumatoïde Sclérites Kératite ulcérante périphérique Thérapeutique
r é s u m é Les atteintes cornéo-sclérales des rhumatismes inflammatoires chroniques comprennent un spectre d’affections de fréquence et gravité variables. Le syndrome sec, l’atteinte la plus fréquente, avec ses complications, et les épisclérites demandent d’habitude un traitement local. En revanche, les sclérites, dans leurs différentes formes, et la kératite ulcérative périphérique nécessitent souvent une corticothérapie systémique et la mise en route, ou l’intensification, d’un traitement immunomodulateur. Rarement l’atteinte cornéo-sclérale peut être la première manifestation d’un rhumatisme inflammatoire chronique. La fréquence des atteintes cornéo-sclérales graves n’est pas estimée de fac¸on directe, et se base sur des extrapolations à partir de séries ou cohortes, souvent historiques. De même, du fait de l’absence d’essais thérapeutiques contrôlés, leur prise en charge est basée surtout sur l’expérience clinique des centres de référence et sur des séries limitées de malades. Une collaboration étroite entre le rhumatologue et l’ophtalmologue est essentielle pour la prise en charge rapide et optimale de ces conditions potentiellement graves. ´ e´ Franc¸aise de Rhumatologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv ´ ´ es. © 2019 Societ
1. Dialogue rhumatologue–ophtalmologue Le rhumatologue au cours de son exercice est souvent confronté, dans le suivi des rhumatismes inflammatoires chroniques, à des atteintes extra-articulaires, soit en lien direct avec la pathologie sous-jacente, soit comme conséquence des traitements. La particularité de l’atteinte ophtalmologique réside dans la difficulté, pour le rhumatologue, d’identifier la structure anatomique oculaire intéressée et de poser ainsi un diagnostic précis. L’ophtalmologiste, s’il est à même de préciser l’atteinte oculaire, parfois aussi de réorienter un diagnostic ou la thérapeutique, est le plus souvent peu à l’aise avec la prise en charge extra-ophtalmologique et la gestion des traitements immunosuppresseurs. Le partenariat est donc essentiel et la coopération qui en découle permet de prendre en compte toute la complexité des maladies concernées.
Les atteintes cornéo-sclérales des rhumatismes inflammatoires chroniques, sont un bon modèle de cette interaction entre rhumatologue et ophtalmologue visant à offrir aux patients une prise en charge adaptée, fruit d’une approche réellement multidisciplinaire. 2. Rappels anatomiques La sclère est l’enveloppe dure et très résistante recouvrant l’œil, sur presque toute sa surface, de coloration blanche (Fig. 1). Elle est vascularisée, est recouverte dans sa partie antérieure par la conjonctive. L’insertion des muscles oculomoteurs se fait sur elle. La cornée est la paroi antérieure de l’œil, elle prolonge la sclère. Elle est transparente et avasculaire, et a la fonction d’une lentille convergente. 3. Syndrome sec
DOI de l’article original : https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2019.01.014. 夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc¸aise de cet article, mais la référence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus. ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (G. Clavel).
Au cours de la polyarthrite rhumatoïde (PR), l’atteinte cornéosclérale la plus fréquente est le syndrome sec en rapport avec le syndrome de Goujerot–Sjögren secondaire [1]. Le syndrome sec est la résultante d’une diminution du film lacrymal, soit par diminution de la sécrétion soit par une altération de la composition des
https://doi.org/10.1016/j.rhum.2018.12.007 ´ e´ Franc¸aise de Rhumatologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv ´ ´ 1169-8330/© 2019 Societ es.
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et peu d’impact sur la sécheresse oculaire. Les traitements de fond n’ont pas démontré leur efficacité sur le syndrome sec que celuici soit primaire ou secondaire [4]. Dans les formes modérées et sévères, un traitement par ciclosporine locale peut être proposé à des posologies variant de 0,05 à 2 %, associée à un traitement topique par collyre de sérum autologue à 20 %.
4. Sclérites
Fig. 1. Schéma anatomique.
larmes, aboutissant à une augmentation de l’évaporation et dans tous les cas de figure à une rupture du film lacrymal. Ce syndrome sec, s’il n’est pas pris en compte, peut conduire à la survenue d’une kératite ponctuée superficielle, ou d’une kératite filamenteuse, puis à la survenue d’ulcères cornéens voire de perforations. Toutes les ulcérations cornéennes n’ont pas la même valeur diagnostique et les mêmes implications thérapeutiques. Ainsi, l’ulcération cornéenne secondaire à un syndrome de Sjögren entre dans le cadre de troubles trophiques liés, d’une part, à une diminution de la qualité des larmes et à la carence en facteur de croissance qu’elles sont censées apporter, mais également à l’inflammation locale de surface oculaire associée aux sécheresses sévères. Cette ulcération, dénommée kératolyse centrale ou paracentrale aseptique, est tout à fait comparable, sur le plan sémiologique mais aussi physiopathologique, aux ulcérations cornéennes rencontrées au cours des réactions du greffon contre l’hôte (GVH) [2] et à celles, iatrogéniques, des inhibiteurs de l’EGFR, comme l’erlotinib ou le gefitinib [3]. Elle est à distinguer des ulcérations périphériques limbiques des vascularites systémiques (PUK pour peripheral ulcerative keratitis) directement liées à l’activité de la vascularite. Celle-ci est la conséquence directe de dépôts de complexes immuns circulants au niveau de l’arcade vasculaire terminale limbique (Fig. 2). L’objectif du traitement est donc de restaurer une protection cornéenne correcte par le biais de traitements locaux (Encadré 1). La pilocarpine a principalement un effet sur la sécrétion salivaire
Encadré 1 : Traitement d’un syndrome sec. Atteinte initiale de sécheresses oculaires « immunologiques » Arrêt de la iatrogénie locale (tous collyres avec conservateurs, collyres antiseptiques ou antibiotiques, collyres AINS) Évaluation des traitements systémiques majorant la sécheresse Traitements par collyres « mouillants » ® ® Méthylcellulose (ex : Celluvisc ), acide hyaluronique (ex : Vismed ) (de 6 fois par jour à une application horaire) Mise en place de « bouchons/clous » méatiques (au mieux 4) OPH Atteintes modérées à sévères (présence d’une kératite ponctuée superficielle KPS) ® Ajout de ciclosporine topique (IKERVIS ou préparations magistrales) : surtout traitement de fond dont l’efficacité est retardée OPH ® Cure courte de corticoïdes locaux (fluorometholone FLUCON ou ® dexaméthasone DEXAFREE ) : intérêt à l’initiation du traitement par ciclosporine pour améliorer la tolérance et accélérer l’efficacité de ce traitement OPH Collyre au sérum autologue 20 % (préparation magistrale hospitalière) : persistance d’une KPS diffuse ou kératolyses centrales aseptiques. OPH Adaptation en lentilles sclérales : amélioration de la qualité de vue et de vie dans les sécheresses sévères OPH OPH : du ressort de l’ophtalmologue ; KPS : kératite ponctuée superficielle.
Dans la PR, l’atteinte considérée comme la plus spécifique est la sclérite. Ce terme fait référence à un ensemble de pathologies ayant comme point commun une inflammation de la sclère, parfois s’étendant aux structures adjacentes qui sont l’épisclère, la cornée et l’uvée. La symptomatologie est représentée par une rougeur de la sclère, douloureuse, d’apparition progressive, parfois responsable d’une baisse de la vision et plus rarement d’une perforation du globe oculaire. On distingue différentes formes de sclérite en fonction de la présentation clinique (Fig. 3) : sclérite antérieure, nodulaire ou diffuse, voire nécrosante. La sclérite peut être postérieure, elle pose alors un problème diagnostique devant un œil douloureux mais non rouge. La forme antérieure, non nécrosante, non infectieuse, est la plus fréquente. Cette classification a une valeur diagnostique et pronostique importante. La sclérite nécrosante avec inflammation, la forme la plus sévère, est le plus souvent associée à une maladie systémique, le plus souvent une PR ou une granulomatose avec polyangéite (GPA), plus rarement une spondyloarthrite ou une polychondrite atrophiante (Fig. 4). La sclérite nécrosante sans inflammation, ou scléromalacie perforante, se rencontre quasi exclusivement au cours des PR évoluées, dont elle constitue un critère de gravité. La gravité des sclérites est aussi liée aux complications représentées par la PUK, la scléromalacie puis la perforation sclérale, le glaucome secondaire. La neuropathie optique ou les atteintes rétiniennes sont les complications des sclérites postérieures. Dans une étude ayant évalué 196 PR, il a été estimé que des manifestations ophtalmologiques étaient présentes chez 77 patients (39 %). Le syndrome sec était la manifestation la plus fréquente (54 patients, 28 %). Seulement 4 patients (2 %) présentaient une sclérite [5]. La positivité des anticorps anti-peptides citrullinés (ACPA) était fortement corrélée à l’existence de manifestations ophtalmologiques. Cette estimation de fréquence est concordante avec des données d’une série plus ancienne [6]. Dans une autre étude, prospective, sur plus de 100 polyarthrites rhumatoïdes, la survenue d’une sclérite était associée à une augmentation de la mortalité évaluée à 90 % [7]. Il s’agit d’une sévérité équivalente à celle de l’atteinte neurologique, des ulcères cutanés ou d’une vascularite rhumatoïde. Même si cette étude a été réalisée avant que les traitements biologiques soient disponibles chez ces patients particulièrement graves, elle souligne l’impact sur le pronostic de l’apparition d’une sclérite dans la PR. Une étude interventionnelle sur 34 patients atteints de PR ayant présenté une sclérite ou une PUK, a constitué 2 groupes non randomisés : le premier où il n’y avait pas de modification de traitement et le second où la survenue de l’atteinte ophtalmologique justifiait d’une intensification du traitement immunosuppresseur [8]. Dans le premier groupe, après 8 ans de suivi, il existait une progression de l’atteinte ophtalmologique et la mortalité était de 54 %, là où aucun décès n’a été constaté dans le groupe immunosuppresseur. Là aussi, il s’agit d’une étude ancienne effectuée avant l’ère des traitements ciblés. L’ensemble de ces données est donc en faveur de la nécessité de considérer l’apparition d’une sclérite ou d’une PUK comme une vascularite infraclinique, justifiant d’une intensification du traitement systémique de la PR, même en l’absence de signe articulaire d’activité et/ou d’évolutivité [9]. Ainsi, lorsque l’atteinte
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Fig. 2. Kératites inflammatoires. A. Kératite périphérique immunologique (peripheral ulcerative keratitis [PUK]) le plus souvent associée à une vascularite systémique. Ulcère cornéen périphérique (flèches). B. Kératolyse paracentrale aseptique ici sur sécheresse sévère dans le cadre d’une GVH (*).
Fig. 3. Classification clinique des sclérites antérieures. A. Forme diffuse. B. Forme nodulaire (avec zoom en insert). C. Forme nécrosante avec inflammation (flèches). D. Forme nécrosante sans inflammation (scléromalacie perforante : flèches).
systémique ou rhumatologique précède l’atteinte ophtalmologique, l’attitude reste relativement consensuelle. Une revue de la littérature récente analysant les grandes séries de sclérite, Héron et Bourcier [10] ont montré que les pathologies systémiques les plus fréquemment associées étaient, après la PR, la GPA, les spondylarthropathies, la polychondrite atrophiante et plus rarement d’autres maladies de système comme le lupus érythémateux systémique (LES) ou les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Enfin il faut citer les causes toxiques au premier rang desquels les biphosphonates [10]. La survenue de sclérites sous étanercept au cours de la PR a été rapportée et correspond à la définition des réactions paradoxales. Toutefois, cet événement reste exceptionnel puisque seulement 11 patients ont été rapportés dans la littérature [11]. Les autres biothérapies n’ont pas été incriminées dans ces réactions paradoxales, en particulier le tocilizumab pour lequel aucune sclérite n’a été mentionnée dans le registre REGATE [12]. En revanche, il est important de noter que la pathologie systémique associée à la sclérite n’est pas toujours connue au moment
du diagnostic. Lorsque l’atteinte ophtalmologique semble isolée, la réalisation d’un bilan étiologique est donc indispensable. C’est dans ces cas particuliers que l’interaction entre ophtalmologue et rhumatologue est la plus importante car ce n’est qu’à l’occasion du bilan initial ou du suivi que le diagnostic étiologique pourra être posé [13]. Il est donc indispensable d’effectuer une recherche de pathologie systémique associée, même en l’absence de point d’appel et de ne pas hésiter à réitérer celui-ci au cours du suivi. Le type de sclérite est diversement associé à une pathologie systémique (estimée à 80 % pour la sclérite nécrosante contre 19 % pour les formes postérieures). On estime de plus, que dans 1/3 des cas la pathologie systémique sera révélée par la sclérite [10]. Dans une large série rétrospective [13] portant sur 119 sclérites, dans 76,5 % il n’existait pas, au moment du diagnostic de sclérite, de pathologies auto-immunes associées. Chez ces patients, le facteur rhumatoïde (FR) avait été dosé dans 70 cas, il était positif 19 fois, et le diagnostic de PR sera posé pour 10 d’entre eux (alors que seul un patient sera diagnostiqué PR dans le groupe de patients FR−). Le délai diagnostique moyen était de 10,6 mois (0–72 mois). L’odds
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Fig. 4. Sclérite antérieure diffuse dans le cadre d’une polychondrite atrophiante : noter les séquelles de chondrite auriculaires et nasales (A). La sclérite antérieure diffuse (B) est associée à une ulcération cornéenne périphérique (kératite périphérique immunologique) (C) : cliché en lumière bleue après instillation de fluorescéine : infiltrat cornéen périphérique.
ratio (OR) pour développer une PR en cas de FR positif, était donc de 55,6 (7,8–398). La même analyse a été faite avec le dosage des ANCA et la maladie de Wegener : 10 % des patients avaient des ANCA positifs et 3 d’entre eux vont développer une maladie de Wegener (OR : 22,9 : 3–154). Il n’y a pas de travaux récents qui intègrent la positivité des ACPA comme facteur prédictif de développement d’une PR dans les sclérites isolées. La sclérite, quel que soit le terrain sous-jacent, doit être considérée comme une manifestation ophtalmologique d’une vascularite [14] : l’analyse histologique de 25 biopsies de sclérites nécrosantes et de 5 biopsies de sclérites récidivantes a permis de montrer une vascularite avec nécrose fibrineuse dans 75 % des atteintes sclérales et dans plus de 50 % des atteintes conjonctivales [15]. 5. Traitement des sclérites Nous ne disposons pas d’études randomisées et encore moins d’études de stratégie thérapeutique. Dans les cohortes de sclérites à notre disposition, les données sont disparates et reflètent soit le caractère ancien de ces cohortes (pas de disponibilité des traitements biologiques dans ces études) soit la variabilité importante dans les pratiques d’un centre à un autre. Le contexte de pathologie systémique, connue ou non, joue un grand rôle sur la prise en charge thérapeutique des sclérites. Lorsque le patient est déjà suivi pour un rhumatisme inflammatoire le rôle de l’ophtalmologiste sera d’identifier le type d’inflammation oculaire (sclérite vs épisclérite, sa forme clinique et le degré de sévérité) afin d’adapter au mieux de manière collégiale le traitement initial puis le traitement de fond éventuel (Tableau 1). La prise en charge initiale des sclérites antérieures diffuses ou nodulaires idiopathiques, repose sur les corticoïdes locaux topiques. L’injection sous-conjonctivale de triamcinolone [16] qui reste débattue peut néanmoins permettre un contrôle de
l’inflammation sans avoir recours à un traitement systémique. En cas d’échec, un traitement oral par anti-inflammatoires non stéroïdiens ou par corticoïdes oraux sera envisagé. Cependant, en dehors des formes peu sévères, il est souvent nécessaire d’envisager un traitement de fond immunomodulateur chez ces patients, au moins à visée d’épargne cortisonique. De nombreux traitements de fond synthétiques ont ainsi été utilisés [1], avec une efficacité variable : méthotrexate [17], azathioprine [18], mycophénolate mofétil [19], cyclophosphamide [20], chlorambucil. La majorité de ces données provient d’une très large cohorte américaine, (The Systemic Immunosuppressive Therapy for Eye Diseases [SITE] [21]) évaluant les traitements immunosuppresseurs dans les atteintes inflammatoires ophtalmologiques. Cependant, malgré le nombre important de patients (9250 au total), l’analyse n’a pas permis de hiérarchiser la place de ces différents traitements de fond en fonction de l’atteinte oculaire. Une analyse rétrospective multicentrique coréenne [22] n’a pas mis en évidence de supériorité d’un traitement par cyclophosphamide par rapport aux autres immunosuppresseurs. En revanche, la fréquence des effets secondaires était plus élevée dans le groupe cyclophosphamide. Une attention particulière doit être portée en cas de corticodépendance ou de corticorésistance, qui nécessitent un suivi prolongé. Lorsqu’il existe une corticodépendance, un traitement de fond est requis. Dans une étude rétrospective effectuée entre 2001 et 2007, portant sur 86 sclérites, dont 64 % isolées, 93 % ont justifié d’un traitement systémique avec, dans 37 cas un recours à un traitement de fond synthétique, principalement par méthotrexate ou par mycophénolate mofétil. Cinq patients ont eu un traitement par infliximab, avec une bonne réponse [23]. Dans les formes nécrosantes, les plus graves, une corticothérapie systémique d’emblée intraveineuse, puis per os, doit être proposée, la corticothérapie locale ne venant qu’en complément du traitement systémique. La survenue d’une telle sclérite lorsqu’il
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Tableau 1 Prise en charge d’une sclérite. Traitement d’une sclérite Pathologie systémique connue Évaluer la gravité oph : formes cliniques, complications Peu sévère Traitement local
Pas d’étiologie connue : (Re) faire bilan étiologique Sévère Corticoïdes systémiques Majorer le traitement de fond : IS, biothérapie
Peu sévère Traitement local
Sévère Corticoïdes systémiques d’emblée
Si échec : changement de traitement de fond et corticoïdes systémiques
Si échec : traitement systémique
Si échec ou corticodépendance : injection sous-conjonctivale de triamcinolone/traitement de fond par IS ou biothérapie
Choix traitement de fond : en fonction de la pathologie sous-jacente : PR, GPA. . .
IS : Aza, MTX. . . Biothérapie : AT TNF, rituximab, anti-IL-6. . .
Suivi ophtalmologique : conditionne l’adaptation du traitement Suivi général : tolérance du traitement + activité extra-ophtalmologique
existe une pathologie systémique connue, place l’ophtalmologiste en première ligne. Son rôle sera, une fois l’urgence passée, de discuter une intensification du traitement de fond en collaboration avec l’interniste ou le rhumatologue. Le traitement par thérapies ciblées ne se discute le plus souvent qu’après échec des traitements par corticoïdes, éventuellement associés à un traitement de fond synthétique. Leur place et le choix de la cible thérapeutique sont mal codifiées et se basent sur des rapports de cas ou séries limitées [24]. Les molécules les plus utilisées parmi les traitements ciblés sont les anti-TNF [25–42] (infliximab le plus souvent) et le rituximab [42–51]. Leur efficacité est difficile à comparer d’une série à l’autre car les critères de jugement d’efficacité ne sont pas toujours identiques (score d’activité, maintient de traitement adjuvant ou d’une corticothérapie, période de rémission. . .). Parmi ce grand nombre d’observations publié, seulement deux séries sont prospectives : une avec l’infliximab (5 patients) [25] et une étude de phase I/II évaluant le rituximab sur 12 sclérites réfractaires [43]. De plus il ne faut pas oublier qu’il existe un très probable biais de publication n’incluant pas les études ou les observations négatives. Le tocilizumab a été rapporté comme efficace dans quelques observations [52,53], cependant dans les petites séries publiées les résultats sont plus contrastés : efficacité chez 3 patients sur 6 dans la série de Silpa-Archa. Parmi ces patients, 4 présentaient une PR et tous avaient déjà rec¸u plusieurs lignes de traitement de fond et/ou biothérapie. Les observations rapportées par Sené et al. [54], retrouvent une bonne efficacité chez 3 patients et une efficacité partielle chez un patient, mais avec un suivi moyen limité à 6,5 mois (4–11 mois) qui demande donc confirmation. Une seule étude de phase I/II a étudié l’efficacité du gevokizumab, anticorps anti-IL-1, comme traitement de la sclérite antérieure[55]. Sept des 8 patients inclus ont atteint l’objectif primaire (diminution de 2 grades d’inflammation sclérale ou disparition complète de la sclérite) 2 semaines après la première injection. Enfin, il n’y a pas de données concernant l’efficacité de l’abatacept dans la sclérite. Il n’y a pas non plus de données sur l’effet des inhibiteurs de JAK dans cette indication. Une étude de phase II devrait prochainement débuter et évaluer l’efficacité du tofacitinib dans la sclérite idiopathique (et dans l’uvéite) (ClinicalTrials.gov Identifier : NCT0358034). La faible prévalence de ce type d’atteinte rend la réalisation d’études randomisées compliquées. Néanmoins, une étude randomisée, multicentrique, comparant
l’infliximab au cyclophosphamide dans les sclérites idiopathiques réfractaires devrait débuter fin 2018 (ClinicalTrials.gov Identifier : NCT03088293). Ce type d’étude, difficile à mettre en œuvre, doit cependant être encouragé car c’est une source d’information fondamentale pour améliorer la prise en charge de ces patients. Ainsi, à l’heure actuelle, le choix du traitement repose sur la pathologie systémique sous-jacente, la forme clinique de la sclérite et la gravité de l’atteinte, mais dépend aussi du choix du clinicien (et du partenariat entre le médecin interniste ou le rhumatologue, et l’ophtalmologue) et du centre où le patient est pris en charge (Tableau 1).
6. Ce qu’il faut retenir dans les sclérites isolées Dans les formes idiopathiques de sclérite, il faut donc distinguer les formes cliniques sévères représentées par les sclérites nécrosantes ou associées à des complications cornéennes, et qui vont dans la grande majorité des cas évoluer vers une pathologie systémique et pour lesquelles la répétition des explorations complémentaires doit être faite et le suivi prolongé et rapproché. À l’opposé, quand l’atteinte est peu sévère et malgré tout récidivante, il faut savoir évoquer la présence d’une pathologie de surface oculaire comme la blépharite postérieure (elle-même secondaire ou non à une rosacée cutanée) dont le traitement spécifique ophtalmologique est nécessaire pour obtenir une rémission prolongée. Dans les formes idiopathiques sévères unilatérales, le diagnostic d’une étiologie herpétique (HSV/VZV) doit de principe être recherché et justifie pour certains d’un traitement antiviral d’épreuve [56] systématique. Pour l’ophtalmologiste, le cas le plus typique devant faire évoquer l’herpès oculaire est la survenue chez un patient de plus de 50 ans d’une sclérite antérieure nodulaire ou nécrosante UNILATERALE (parfois accompagnée de lésions cornéennes de contiguïté) dont le bilan à la recherche de pathologie systémique revient négatif malgré la sévérité des lésions et la corticodépendance. D’une manière générale, l’ophtalmologiste confronté à une atteinte oculaire inflammatoire sévère unilatérale idiopathique doit par principe évoquer une pathologie infectieuse ou tumorale. Ainsi, certaines forme de carcinomes ou de lymphomes conjonctivaux peuvent représenter des « mascarades syndromes » dont le diagnostic repose sur l’examen à lampe à fente et souvent sur l’examen anatomopathologique.
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Tableau 2 Diagnostique différentiel entre épisclérite et sclérite.
8. La kératite ulcérante périphérique (PUK)
Épisclérite
Sclérite
Examen lumière du jour : rouge vif Début brutal Guérison spontanée possible
Rouge sombre violacé
Fréquent, idiopathique > 60 % Pas de douleur, gêne oculaire
Avant 30 ans Disparition de la rougeur en 30 s après instillation de phenyléphrine
Début progressif Aggravation progressive sans traitement Rare, atteinte systémique > 50 % Douleur progressivement croissante devient insomniante, aggravée par mobilisation du globe et à la palpation Après 40 ans Pas disparition de la rougeur après instillation de phenyléphrine
7. Épisclérite L’épisclérite se distingue cliniquement de la sclérite par l’absence de douleurs (le plus souvent une simple gêne oculaire) (Tableau 2) ; on différencie les épisclérites simples des épisclérites nodulaires plus symptomatiques. Classiquement, seules les formes nodulaires justifient d’un bilan complémentaire étiologique similaire à celui des sclérites. Dans le cadre des épisclérites simples, ce bilan ne sera effectué qu’en cas de récidives multiples. L’association à une pathologie de surface oculaire (sécheresse oculaire, allergies, etc.) doit être cherchée car comme dans la sclérite, seule sa prise en charge spécifique permettra d’obtenir la guérison. Il est à souligner qu’en cas de sécheresse oculaire associée, il faudra bien sûr éliminer un syndrome de Goujerot–Sjögren.
La kératite ulcérante périphérique (PUK) se manifeste par des douleurs oculaires, une rougeur, une photophobie et un amincissement et une opacification de la cornée périphérique. La complication la plus grave est représentée par la perforation et la perte de la vision [57]. À la différence de la cornée centrale avasculaire, la périphérie cornéenne appelée limbe comporte une vascularisation de type terminale (arcade vasculaire terminale limbique) (Fig. 5). Celleci est source de l’infiltration de cellules inflammatoires et le lieu privilégié de dépôts de complexes immuns circulants. La kératite périphérique immunologique débute souvent par l’apparition d’un infiltrat inflammatoire périphérique qui s’ulcère secondairement. Sans traitement adapté, l’évolution se fait de manière circonférentielle puis centripète et parfois jusqu’à la perforation. Comme la sclérite, la PUK est souvent associée à une maladie systémique sous-jacente avec au premier rang la PR, puis le LES et la GPA [58,59]. On parle alors d’ulcère de pseudo-Mooren. Quand la kératite ulcérante est la seule manifestation clinique (absence de sclérite, pas de maladie auto-immune sous-jacente) on parle d’ulcère de Mooren. Ce diagnostic est un diagnostic d’élimination, exemple typique de collaboration entre l’ophtalmologiste qui pose le diagnostic sémiologique cornéen et le rhumatologue qui affirme son caractère idiopathique. Parmi ceux-ci, on distingue souvent la forme du sujet âgé plutôt caucasien, répondant à un traitement local, de la forme du sujet jeune plutôt d’origine africaine, souvent bilatéral, nécessitant le plus souvent un traitement systémique par corticoïdes, voire par immunosuppresseurs. Ces formes les plus sévères, qui nécessitent une thérapeutique plus agressive, posent le problème de l’utilisation d’immunosuppresseurs pour des pathologies idiopathiques, pour laquelle l’ophtalmologiste est à même de poser l’indication et de suivre l’évolution du patient, mais en s’appuyant sur le rhumatologue/interniste pour instaurer le traitement (Fig. 6). Nous avons ainsi pu montrer l’efficacité du traitement par rituximab chez des patients présentant un ulcère de Mooren
Fig. 5. Schéma physiopathologique de la kératite ulcérante périphérique.
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Fig. 6. Sclérite antérieure nécrosante avec inflammation : examen en lumière verte des zones ischémiques, réponse favorable angiogénique (flèches) après début de traitement immunosuppresseur.
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comme un tournant crucial de la maladie en termes de sévérité, qui demande une intensification thérapeutique. Il manque des études d’estimation directe de la prévalence et incidence des sclérites. En se basant sur les séries historiques de malades, les formes associées à la PR semblent compter pour la grande majorité des cas. Il n’est pas établi de fac¸on claire si les nouvelles attitudes thérapeutiques de traitement précoce et agressif et l’élargissement de l’arsenal thérapeutique dans la PR ont eu un impact sur la fréquence de cette complication oculaire de la maladie. La mise en place de registres nationaux de sclérites pourrait permettre de mieux apprécier l’évolution de l’épidémiologie de cette maladie rare. D’ailleurs la prise en charge des sclérites reste basée sur des pratiques qui varient entre les centres et qui ne sont pas issues d’essais contrôlés. Les résultats de l’essai randomisé et contrôlé comparant l’infliximab au cyclophosphamide pourraient apporter un premier élément important de médecine basée sur les preuves dans ce domaine. Dans une époque qui nous conduit à une hyperspécialisation de la médecine, la prise en charge de ces patients souligne l’importance de la coopération entre les différents acteurs médicaux pour permettre l’élaboration de stratégies et une thérapeutique personnalisée à chaque patient et à sa pathologie. Déclaration de liens d’intérêts
résistant aux corticoïdes et aux immunosuppresseurs conventionnels comme le cyclophosphamide [60]. Lorsqu’il existe une sclérite associée, la prise en charge est celle d’une sclérite, en considérant que la survenue d’une PUK est un signe de gravité. Le traitement des PUK repose d’abord sur le traitement local par corticoïdes. Un traitement systémique identique à celui des sclérites nécrosante s’impose en cas de corticorésistance (amincissement ou progression de l’infiltration inflammatoire), de corticodépendance ou pour encadrer une chirurgie cornéenne (greffe de membrane amniotique, de cornée périphérique) [57]. Comme dans la sclérite, quand il existe une maladie auto-immune sous-jacente, il est souvent nécessaire d’envisager un traitement systémique comprenant une corticothérapie à forte dose et un traitement de fond soit par immunosuppresseur soit par biothérapie. Le choix du traitement sera là encore orienté par la maladie autoimmune, les traitements antérieurs et les co-morbidités du patient. Ainsi l’examen ophtalmologique rapproché est essentiel pour pouvoir guider l’adaptation du traitement.
9. Remarques finales Dans le spectre des atteintes cornéo-sclérales des rhumatismes inflammatoires il faut distinguer le syndrome sec et ses complications, le plus fréquent, les épisclérites, fréquentes mais peu sévères, et les sclérites et les PUK qui sont des vraies urgences médicales. La survenue d’une atteinte inflammatoire de la sclère est un événement qui doit être pris en charge de fac¸on conjointe par l’ophtalmologue et le rhumatologue/interniste. Le dialogue entre ces deux professionnels a trois objectifs principaux. Le premier est celui d’établir le traitement optimal de l’épisode aigu ; ceci sera dicté surtout par la sévérité de l’atteinte mais aussi par son éventuelle récurrence et par le contexte de traitement déjà en route en cas de rhumatisme inflammatoire sous-jacent connu. Le deuxième objectif, en cas d’atteinte isolée sans diagnostic de maladie inflammatoire systémique préalable, sera celui de conduire les explorations nécessaires pour identifier cette maladie. Cette tâche revient surtout au rhumatologue mais l’ophtalmologue devra avoir éliminé en amont une atteinte infectieuse tels que la sclérite herpétique. Le troisième objectif, en cas de rhumatisme inflammatoire connu, sera celui de déterminer la stratégie thérapeutique optimale à plus long terme, car l’apparition d’un sclérite doit être considérée
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Bielefeld P, Saadoun D, Héron E, et al. [Scleritis and systemic diseases: what should know the internist?]. Rev Med Interne 2018;39:711–20, http://dx. doi.org/10.1016/j.revmed.2018.02.001. [2] Qiu Y, Hong J, Peng R. Manifestation of clinical categories of ocular graftversus-host disease. J Ophthalmol 2018;2018:6430953, http://dx.doi.org/ 10.1155/2018/6430953. [3] Ho WL, Wong H, Yau T. The ophthalmological complications of targeted agents in cancer therapy: what do we need to know as ophthalmologists? Acta Ophthalmol 2013;91:604–9, http://dx.doi.org/10.1111/j.1755-3768.2012.02518.x. [4] Letaief H, Lukas C, Barnetche T, et al. Efficacy and safety of biological DMARDs modulating B cells in primary Sjögren’s syndrome: systematic review and meta-analysis. Joint Bone Spine 2018;85:15–22, http://dx.doi.org/ 10.1016/j.jbspin.2017.06.004. [5] Vignesh APP, Srinivasan R. Ocular manifestations of rheumatoid arthritis and their correlation with anti-cyclic citrullinated peptide antibodies. Clin Ophthalmol 2015;9:393–7, http://dx.doi.org/10.2147/OPTH.S77210. [6] Smith JR, Mackensen F, Rosenbaum JT. Therapy insight: scleritis and its relationship to systemic autoimmune disease. Nat Clin Pract Rheumatol 2007;3:219–26, http://dx.doi.org/10.1038/ncprheum0454. [7] Erhardt CC, Mumford PA, Venables PJ, et al. Factors predicting a poor life prognosis in rheumatoid arthritis: an eight-year prospective study. Ann Rheum Dis 1989;48:7–13. [8] Foster CS, Forstot SL, Wilson LA. Mortality rate in rheumatoid arthritis patients developing necrotizing scleritis or peripheral ulcerative keratitis. Effects of systemic immunosuppression. Ophthalmology 1984;91:1253–63. [9] Foster CS. Ocular manifestations of the potentially lethal rheumatologic and vasculitic disorders. J Fr Ophtalmol 2013;36:526–32, http://dx.doi.org/10.1016/j.jfo.2012.12.004. [10] Héron E, Bourcier T. [Scleritis and episcleritis]. J Fr Ophtalmol 2017;40:681–95, http://dx.doi.org/10.1016/j.jfo.2017.04.007. [11] Gaujoux-Viala C, Giampietro C, Gaujoux T, et al. Scleritis: a paradoxical effect of etanercept? Etanercept-associated inflammatory eye disease. J Rheumatol 2012;39:233–9, http://dx.doi.org/10.3899/jrheum.110865. [12] Terreaux W, Masson C, Eschard J-P, et al. Incidence of paradoxical reactions in patients treated with tocilizumab for rheumatoid arthritis: data from the French registry REGATE. Joint Bone Spine 2018;85:53–7, http://dx.doi.org/ 10.1016/j.jbspin.2017.01.002. [13] Lin P, Bhullar SS, Tessler HH, et al. Immunologic markers as potential predictors of systemic autoimmune disease in patients with idiopathic scleritis. Am J Ophthalmol 2008;145:463–71, http://dx.doi.org/10.1016/j.ajo.2007.09.024. [14] Wakefield D, Di Girolamo N, Thurau S, et al. Scleritis: immunopathogenesis and molecular basis for therapy. Prog Retin Eye Res 2013;35:44–62, http://dx.doi.org/10.1016/j.preteyeres.2013.02.004. [15] Fong LP, Sainz de la Maza M, Rice BA, et al. Immunopathology of scleritis. Ophthalmology 1991;98:472–9. [16] Beardsley RM, Suhler EB, Rosenbaum JT, et al. Pharmacotherapy of scleritis: current paradigms and future directions. Expert Opin Pharmacother 2013;14:411–24, http://dx.doi.org/10.1517/14656566.2013.772982.
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Mise au point
Les atteintes cornéo-sclérales des rhumatismes inflammatoires : regards croisés du rhumatologue et de l’ophtalmologue夽 Gaëlle Clavel a,∗,b , Eric Gabison c , Luca Semerano b,d a
Service de médecine interne, fondation A.-de-Rothschild, 25–29, rue Manin, 75019 Paris, France Inserm UMR 1125, 1, rue de Chablis, 93017 Bobigny, France Service d’ophtalmologie, fondation A.-de-Rothschild, 25–29, rue Manin, 75019 Paris, France d Service de rhumatologie, groupe hospitalier Avicenne–Jean-Verdier–René-Muret, Assistance publique–Hôpitaux de Paris (AP–HP), 125, rue de Stalingrad, 93017 Bobigny, France b c
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Historique de l’article : ´ Accepté le 12 decembre 2018 Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Rhumatismes inflammatoires Polyarthrite rhumatoïde Sclérites Kératite ulcérante périphérique Thérapeutique
r é s u m é Les atteintes cornéo-sclérales des rhumatismes inflammatoires chroniques comprennent un spectre d’affections de fréquence et gravité variables. Le syndrome sec, l’atteinte la plus fréquente, avec ses complications, et les épisclérites demandent d’habitude un traitement local. En revanche, les sclérites, dans leurs différentes formes, et la kératite ulcérative périphérique nécessitent souvent une corticothérapie systémique et la mise en route, ou l’intensification, d’un traitement immunomodulateur. Rarement l’atteinte cornéo-sclérale peut être la première manifestation d’un rhumatisme inflammatoire chronique. La fréquence des atteintes cornéo-sclérales graves n’est pas estimée de fac¸on directe, et se base sur des extrapolations à partir de séries ou cohortes, souvent historiques. De même, du fait de l’absence d’essais thérapeutiques contrôlés, leur prise en charge est basée surtout sur l’expérience clinique des centres de référence et sur des séries limitées de malades. Une collaboration étroite entre le rhumatologue et l’ophtalmologue est essentielle pour la prise en charge rapide et optimale de ces conditions potentiellement graves. ´ e´ Franc¸aise de Rhumatologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv ´ ´ es. © 2019 Societ
1. Dialogue rhumatologue–ophtalmologue Le rhumatologue au cours de son exercice est souvent confronté, dans le suivi des rhumatismes inflammatoires chroniques, à des atteintes extra-articulaires, soit en lien direct avec la pathologie sous-jacente, soit comme conséquence des traitements. La particularité de l’atteinte ophtalmologique réside dans la difficulté, pour le rhumatologue, d’identifier la structure anatomique oculaire intéressée et de poser ainsi un diagnostic précis. L’ophtalmologiste, s’il est à même de préciser l’atteinte oculaire, parfois aussi de réorienter un diagnostic ou la thérapeutique, est le plus souvent peu à l’aise avec la prise en charge extra-ophtalmologique et la gestion des traitements immunosuppresseurs. Le partenariat est donc essentiel et la coopération qui en découle permet de prendre en compte toute la complexité des maladies concernées.
Les atteintes cornéo-sclérales des rhumatismes inflammatoires chroniques, sont un bon modèle de cette interaction entre rhumatologue et ophtalmologue visant à offrir aux patients une prise en charge adaptée, fruit d’une approche réellement multidisciplinaire. 2. Rappels anatomiques La sclère est l’enveloppe dure et très résistante recouvrant l’œil, sur presque toute sa surface, de coloration blanche (Fig. 1). Elle est vascularisée, est recouverte dans sa partie antérieure par la conjonctive. L’insertion des muscles oculomoteurs se fait sur elle. La cornée est la paroi antérieure de l’œil, elle prolonge la sclère. Elle est transparente et avasculaire, et a la fonction d’une lentille convergente. 3. Syndrome sec
DOI de l’article original : https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2019.01.014. 夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc¸aise de cet article, mais la référence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus. ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (G. Clavel).
Au cours de la polyarthrite rhumatoïde (PR), l’atteinte cornéosclérale la plus fréquente est le syndrome sec en rapport avec le syndrome de Goujerot–Sjögren secondaire [1]. Le syndrome sec est la résultante d’une diminution du film lacrymal, soit par diminution de la sécrétion soit par une altération de la composition des
https://doi.org/10.1016/j.rhum.2018.12.007 ´ e´ Franc¸aise de Rhumatologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv ´ ´ 1169-8330/© 2019 Societ es.
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et peu d’impact sur la sécheresse oculaire. Les traitements de fond n’ont pas démontré leur efficacité sur le syndrome sec que celuici soit primaire ou secondaire [4]. Dans les formes modérées et sévères, un traitement par ciclosporine locale peut être proposé à des posologies variant de 0,05 à 2 %, associée à un traitement topique par collyre de sérum autologue à 20 %.
4. Sclérites
Fig. 1. Schéma anatomique.
larmes, aboutissant à une augmentation de l’évaporation et dans tous les cas de figure à une rupture du film lacrymal. Ce syndrome sec, s’il n’est pas pris en compte, peut conduire à la survenue d’une kératite ponctuée superficielle, ou d’une kératite filamenteuse, puis à la survenue d’ulcères cornéens voire de perforations. Toutes les ulcérations cornéennes n’ont pas la même valeur diagnostique et les mêmes implications thérapeutiques. Ainsi, l’ulcération cornéenne secondaire à un syndrome de Sjögren entre dans le cadre de troubles trophiques liés, d’une part, à une diminution de la qualité des larmes et à la carence en facteur de croissance qu’elles sont censées apporter, mais également à l’inflammation locale de surface oculaire associée aux sécheresses sévères. Cette ulcération, dénommée kératolyse centrale ou paracentrale aseptique, est tout à fait comparable, sur le plan sémiologique mais aussi physiopathologique, aux ulcérations cornéennes rencontrées au cours des réactions du greffon contre l’hôte (GVH) [2] et à celles, iatrogéniques, des inhibiteurs de l’EGFR, comme l’erlotinib ou le gefitinib [3]. Elle est à distinguer des ulcérations périphériques limbiques des vascularites systémiques (PUK pour peripheral ulcerative keratitis) directement liées à l’activité de la vascularite. Celle-ci est la conséquence directe de dépôts de complexes immuns circulants au niveau de l’arcade vasculaire terminale limbique (Fig. 2). L’objectif du traitement est donc de restaurer une protection cornéenne correcte par le biais de traitements locaux (Encadré 1). La pilocarpine a principalement un effet sur la sécrétion salivaire
Encadré 1 : Traitement d’un syndrome sec. Atteinte initiale de sécheresses oculaires « immunologiques » Arrêt de la iatrogénie locale (tous collyres avec conservateurs, collyres antiseptiques ou antibiotiques, collyres AINS) Évaluation des traitements systémiques majorant la sécheresse Traitements par collyres « mouillants » ® ® Méthylcellulose (ex : Celluvisc ), acide hyaluronique (ex : Vismed ) (de 6 fois par jour à une application horaire) Mise en place de « bouchons/clous » méatiques (au mieux 4) OPH Atteintes modérées à sévères (présence d’une kératite ponctuée superficielle KPS) ® Ajout de ciclosporine topique (IKERVIS ou préparations magistrales) : surtout traitement de fond dont l’efficacité est retardée OPH ® Cure courte de corticoïdes locaux (fluorometholone FLUCON ou ® dexaméthasone DEXAFREE ) : intérêt à l’initiation du traitement par ciclosporine pour améliorer la tolérance et accélérer l’efficacité de ce traitement OPH Collyre au sérum autologue 20 % (préparation magistrale hospitalière) : persistance d’une KPS diffuse ou kératolyses centrales aseptiques. OPH Adaptation en lentilles sclérales : amélioration de la qualité de vue et de vie dans les sécheresses sévères OPH OPH : du ressort de l’ophtalmologue ; KPS : kératite ponctuée superficielle.
Dans la PR, l’atteinte considérée comme la plus spécifique est la sclérite. Ce terme fait référence à un ensemble de pathologies ayant comme point commun une inflammation de la sclère, parfois s’étendant aux structures adjacentes qui sont l’épisclère, la cornée et l’uvée. La symptomatologie est représentée par une rougeur de la sclère, douloureuse, d’apparition progressive, parfois responsable d’une baisse de la vision et plus rarement d’une perforation du globe oculaire. On distingue différentes formes de sclérite en fonction de la présentation clinique (Fig. 3) : sclérite antérieure, nodulaire ou diffuse, voire nécrosante. La sclérite peut être postérieure, elle pose alors un problème diagnostique devant un œil douloureux mais non rouge. La forme antérieure, non nécrosante, non infectieuse, est la plus fréquente. Cette classification a une valeur diagnostique et pronostique importante. La sclérite nécrosante avec inflammation, la forme la plus sévère, est le plus souvent associée à une maladie systémique, le plus souvent une PR ou une granulomatose avec polyangéite (GPA), plus rarement une spondyloarthrite ou une polychondrite atrophiante (Fig. 4). La sclérite nécrosante sans inflammation, ou scléromalacie perforante, se rencontre quasi exclusivement au cours des PR évoluées, dont elle constitue un critère de gravité. La gravité des sclérites est aussi liée aux complications représentées par la PUK, la scléromalacie puis la perforation sclérale, le glaucome secondaire. La neuropathie optique ou les atteintes rétiniennes sont les complications des sclérites postérieures. Dans une étude ayant évalué 196 PR, il a été estimé que des manifestations ophtalmologiques étaient présentes chez 77 patients (39 %). Le syndrome sec était la manifestation la plus fréquente (54 patients, 28 %). Seulement 4 patients (2 %) présentaient une sclérite [5]. La positivité des anticorps anti-peptides citrullinés (ACPA) était fortement corrélée à l’existence de manifestations ophtalmologiques. Cette estimation de fréquence est concordante avec des données d’une série plus ancienne [6]. Dans une autre étude, prospective, sur plus de 100 polyarthrites rhumatoïdes, la survenue d’une sclérite était associée à une augmentation de la mortalité évaluée à 90 % [7]. Il s’agit d’une sévérité équivalente à celle de l’atteinte neurologique, des ulcères cutanés ou d’une vascularite rhumatoïde. Même si cette étude a été réalisée avant que les traitements biologiques soient disponibles chez ces patients particulièrement graves, elle souligne l’impact sur le pronostic de l’apparition d’une sclérite dans la PR. Une étude interventionnelle sur 34 patients atteints de PR ayant présenté une sclérite ou une PUK, a constitué 2 groupes non randomisés : le premier où il n’y avait pas de modification de traitement et le second où la survenue de l’atteinte ophtalmologique justifiait d’une intensification du traitement immunosuppresseur [8]. Dans le premier groupe, après 8 ans de suivi, il existait une progression de l’atteinte ophtalmologique et la mortalité était de 54 %, là où aucun décès n’a été constaté dans le groupe immunosuppresseur. Là aussi, il s’agit d’une étude ancienne effectuée avant l’ère des traitements ciblés. L’ensemble de ces données est donc en faveur de la nécessité de considérer l’apparition d’une sclérite ou d’une PUK comme une vascularite infraclinique, justifiant d’une intensification du traitement systémique de la PR, même en l’absence de signe articulaire d’activité et/ou d’évolutivité [9]. Ainsi, lorsque l’atteinte
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Fig. 2. Kératites inflammatoires. A. Kératite périphérique immunologique (peripheral ulcerative keratitis [PUK]) le plus souvent associée à une vascularite systémique. Ulcère cornéen périphérique (flèches). B. Kératolyse paracentrale aseptique ici sur sécheresse sévère dans le cadre d’une GVH (*).
Fig. 3. Classification clinique des sclérites antérieures. A. Forme diffuse. B. Forme nodulaire (avec zoom en insert). C. Forme nécrosante avec inflammation (flèches). D. Forme nécrosante sans inflammation (scléromalacie perforante : flèches).
systémique ou rhumatologique précède l’atteinte ophtalmologique, l’attitude reste relativement consensuelle. Une revue de la littérature récente analysant les grandes séries de sclérite, Héron et Bourcier [10] ont montré que les pathologies systémiques les plus fréquemment associées étaient, après la PR, la GPA, les spondylarthropathies, la polychondrite atrophiante et plus rarement d’autres maladies de système comme le lupus érythémateux systémique (LES) ou les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Enfin il faut citer les causes toxiques au premier rang desquels les biphosphonates [10]. La survenue de sclérites sous étanercept au cours de la PR a été rapportée et correspond à la définition des réactions paradoxales. Toutefois, cet événement reste exceptionnel puisque seulement 11 patients ont été rapportés dans la littérature [11]. Les autres biothérapies n’ont pas été incriminées dans ces réactions paradoxales, en particulier le tocilizumab pour lequel aucune sclérite n’a été mentionnée dans le registre REGATE [12]. En revanche, il est important de noter que la pathologie systémique associée à la sclérite n’est pas toujours connue au moment
du diagnostic. Lorsque l’atteinte ophtalmologique semble isolée, la réalisation d’un bilan étiologique est donc indispensable. C’est dans ces cas particuliers que l’interaction entre ophtalmologue et rhumatologue est la plus importante car ce n’est qu’à l’occasion du bilan initial ou du suivi que le diagnostic étiologique pourra être posé [13]. Il est donc indispensable d’effectuer une recherche de pathologie systémique associée, même en l’absence de point d’appel et de ne pas hésiter à réitérer celui-ci au cours du suivi. Le type de sclérite est diversement associé à une pathologie systémique (estimée à 80 % pour la sclérite nécrosante contre 19 % pour les formes postérieures). On estime de plus, que dans 1/3 des cas la pathologie systémique sera révélée par la sclérite [10]. Dans une large série rétrospective [13] portant sur 119 sclérites, dans 76,5 % il n’existait pas, au moment du diagnostic de sclérite, de pathologies auto-immunes associées. Chez ces patients, le facteur rhumatoïde (FR) avait été dosé dans 70 cas, il était positif 19 fois, et le diagnostic de PR sera posé pour 10 d’entre eux (alors que seul un patient sera diagnostiqué PR dans le groupe de patients FR−). Le délai diagnostique moyen était de 10,6 mois (0–72 mois). L’odds
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Fig. 4. Sclérite antérieure diffuse dans le cadre d’une polychondrite atrophiante : noter les séquelles de chondrite auriculaires et nasales (A). La sclérite antérieure diffuse (B) est associée à une ulcération cornéenne périphérique (kératite périphérique immunologique) (C) : cliché en lumière bleue après instillation de fluorescéine : infiltrat cornéen périphérique.
ratio (OR) pour développer une PR en cas de FR positif, était donc de 55,6 (7,8–398). La même analyse a été faite avec le dosage des ANCA et la maladie de Wegener : 10 % des patients avaient des ANCA positifs et 3 d’entre eux vont développer une maladie de Wegener (OR : 22,9 : 3–154). Il n’y a pas de travaux récents qui intègrent la positivité des ACPA comme facteur prédictif de développement d’une PR dans les sclérites isolées. La sclérite, quel que soit le terrain sous-jacent, doit être considérée comme une manifestation ophtalmologique d’une vascularite [14] : l’analyse histologique de 25 biopsies de sclérites nécrosantes et de 5 biopsies de sclérites récidivantes a permis de montrer une vascularite avec nécrose fibrineuse dans 75 % des atteintes sclérales et dans plus de 50 % des atteintes conjonctivales [15]. 5. Traitement des sclérites Nous ne disposons pas d’études randomisées et encore moins d’études de stratégie thérapeutique. Dans les cohortes de sclérites à notre disposition, les données sont disparates et reflètent soit le caractère ancien de ces cohortes (pas de disponibilité des traitements biologiques dans ces études) soit la variabilité importante dans les pratiques d’un centre à un autre. Le contexte de pathologie systémique, connue ou non, joue un grand rôle sur la prise en charge thérapeutique des sclérites. Lorsque le patient est déjà suivi pour un rhumatisme inflammatoire le rôle de l’ophtalmologiste sera d’identifier le type d’inflammation oculaire (sclérite vs épisclérite, sa forme clinique et le degré de sévérité) afin d’adapter au mieux de manière collégiale le traitement initial puis le traitement de fond éventuel (Tableau 1). La prise en charge initiale des sclérites antérieures diffuses ou nodulaires idiopathiques, repose sur les corticoïdes locaux topiques. L’injection sous-conjonctivale de triamcinolone [16] qui reste débattue peut néanmoins permettre un contrôle de
l’inflammation sans avoir recours à un traitement systémique. En cas d’échec, un traitement oral par anti-inflammatoires non stéroïdiens ou par corticoïdes oraux sera envisagé. Cependant, en dehors des formes peu sévères, il est souvent nécessaire d’envisager un traitement de fond immunomodulateur chez ces patients, au moins à visée d’épargne cortisonique. De nombreux traitements de fond synthétiques ont ainsi été utilisés [1], avec une efficacité variable : méthotrexate [17], azathioprine [18], mycophénolate mofétil [19], cyclophosphamide [20], chlorambucil. La majorité de ces données provient d’une très large cohorte américaine, (The Systemic Immunosuppressive Therapy for Eye Diseases [SITE] [21]) évaluant les traitements immunosuppresseurs dans les atteintes inflammatoires ophtalmologiques. Cependant, malgré le nombre important de patients (9250 au total), l’analyse n’a pas permis de hiérarchiser la place de ces différents traitements de fond en fonction de l’atteinte oculaire. Une analyse rétrospective multicentrique coréenne [22] n’a pas mis en évidence de supériorité d’un traitement par cyclophosphamide par rapport aux autres immunosuppresseurs. En revanche, la fréquence des effets secondaires était plus élevée dans le groupe cyclophosphamide. Une attention particulière doit être portée en cas de corticodépendance ou de corticorésistance, qui nécessitent un suivi prolongé. Lorsqu’il existe une corticodépendance, un traitement de fond est requis. Dans une étude rétrospective effectuée entre 2001 et 2007, portant sur 86 sclérites, dont 64 % isolées, 93 % ont justifié d’un traitement systémique avec, dans 37 cas un recours à un traitement de fond synthétique, principalement par méthotrexate ou par mycophénolate mofétil. Cinq patients ont eu un traitement par infliximab, avec une bonne réponse [23]. Dans les formes nécrosantes, les plus graves, une corticothérapie systémique d’emblée intraveineuse, puis per os, doit être proposée, la corticothérapie locale ne venant qu’en complément du traitement systémique. La survenue d’une telle sclérite lorsqu’il
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Tableau 1 Prise en charge d’une sclérite. Traitement d’une sclérite Pathologie systémique connue Évaluer la gravité oph : formes cliniques, complications Peu sévère Traitement local
Pas d’étiologie connue : (Re) faire bilan étiologique Sévère Corticoïdes systémiques Majorer le traitement de fond : IS, biothérapie
Peu sévère Traitement local
Sévère Corticoïdes systémiques d’emblée
Si échec : changement de traitement de fond et corticoïdes systémiques
Si échec : traitement systémique
Si échec ou corticodépendance : injection sous-conjonctivale de triamcinolone/traitement de fond par IS ou biothérapie
Choix traitement de fond : en fonction de la pathologie sous-jacente : PR, GPA. . .
IS : Aza, MTX. . . Biothérapie : AT TNF, rituximab, anti-IL-6. . .
Suivi ophtalmologique : conditionne l’adaptation du traitement Suivi général : tolérance du traitement + activité extra-ophtalmologique
existe une pathologie systémique connue, place l’ophtalmologiste en première ligne. Son rôle sera, une fois l’urgence passée, de discuter une intensification du traitement de fond en collaboration avec l’interniste ou le rhumatologue. Le traitement par thérapies ciblées ne se discute le plus souvent qu’après échec des traitements par corticoïdes, éventuellement associés à un traitement de fond synthétique. Leur place et le choix de la cible thérapeutique sont mal codifiées et se basent sur des rapports de cas ou séries limitées [24]. Les molécules les plus utilisées parmi les traitements ciblés sont les anti-TNF [25–42] (infliximab le plus souvent) et le rituximab [42–51]. Leur efficacité est difficile à comparer d’une série à l’autre car les critères de jugement d’efficacité ne sont pas toujours identiques (score d’activité, maintient de traitement adjuvant ou d’une corticothérapie, période de rémission. . .). Parmi ce grand nombre d’observations publié, seulement deux séries sont prospectives : une avec l’infliximab (5 patients) [25] et une étude de phase I/II évaluant le rituximab sur 12 sclérites réfractaires [43]. De plus il ne faut pas oublier qu’il existe un très probable biais de publication n’incluant pas les études ou les observations négatives. Le tocilizumab a été rapporté comme efficace dans quelques observations [52,53], cependant dans les petites séries publiées les résultats sont plus contrastés : efficacité chez 3 patients sur 6 dans la série de Silpa-Archa. Parmi ces patients, 4 présentaient une PR et tous avaient déjà rec¸u plusieurs lignes de traitement de fond et/ou biothérapie. Les observations rapportées par Sené et al. [54], retrouvent une bonne efficacité chez 3 patients et une efficacité partielle chez un patient, mais avec un suivi moyen limité à 6,5 mois (4–11 mois) qui demande donc confirmation. Une seule étude de phase I/II a étudié l’efficacité du gevokizumab, anticorps anti-IL-1, comme traitement de la sclérite antérieure[55]. Sept des 8 patients inclus ont atteint l’objectif primaire (diminution de 2 grades d’inflammation sclérale ou disparition complète de la sclérite) 2 semaines après la première injection. Enfin, il n’y a pas de données concernant l’efficacité de l’abatacept dans la sclérite. Il n’y a pas non plus de données sur l’effet des inhibiteurs de JAK dans cette indication. Une étude de phase II devrait prochainement débuter et évaluer l’efficacité du tofacitinib dans la sclérite idiopathique (et dans l’uvéite) (ClinicalTrials.gov Identifier : NCT0358034). La faible prévalence de ce type d’atteinte rend la réalisation d’études randomisées compliquées. Néanmoins, une étude randomisée, multicentrique, comparant
l’infliximab au cyclophosphamide dans les sclérites idiopathiques réfractaires devrait débuter fin 2018 (ClinicalTrials.gov Identifier : NCT03088293). Ce type d’étude, difficile à mettre en œuvre, doit cependant être encouragé car c’est une source d’information fondamentale pour améliorer la prise en charge de ces patients. Ainsi, à l’heure actuelle, le choix du traitement repose sur la pathologie systémique sous-jacente, la forme clinique de la sclérite et la gravité de l’atteinte, mais dépend aussi du choix du clinicien (et du partenariat entre le médecin interniste ou le rhumatologue, et l’ophtalmologue) et du centre où le patient est pris en charge (Tableau 1).
6. Ce qu’il faut retenir dans les sclérites isolées Dans les formes idiopathiques de sclérite, il faut donc distinguer les formes cliniques sévères représentées par les sclérites nécrosantes ou associées à des complications cornéennes, et qui vont dans la grande majorité des cas évoluer vers une pathologie systémique et pour lesquelles la répétition des explorations complémentaires doit être faite et le suivi prolongé et rapproché. À l’opposé, quand l’atteinte est peu sévère et malgré tout récidivante, il faut savoir évoquer la présence d’une pathologie de surface oculaire comme la blépharite postérieure (elle-même secondaire ou non à une rosacée cutanée) dont le traitement spécifique ophtalmologique est nécessaire pour obtenir une rémission prolongée. Dans les formes idiopathiques sévères unilatérales, le diagnostic d’une étiologie herpétique (HSV/VZV) doit de principe être recherché et justifie pour certains d’un traitement antiviral d’épreuve [56] systématique. Pour l’ophtalmologiste, le cas le plus typique devant faire évoquer l’herpès oculaire est la survenue chez un patient de plus de 50 ans d’une sclérite antérieure nodulaire ou nécrosante UNILATERALE (parfois accompagnée de lésions cornéennes de contiguïté) dont le bilan à la recherche de pathologie systémique revient négatif malgré la sévérité des lésions et la corticodépendance. D’une manière générale, l’ophtalmologiste confronté à une atteinte oculaire inflammatoire sévère unilatérale idiopathique doit par principe évoquer une pathologie infectieuse ou tumorale. Ainsi, certaines forme de carcinomes ou de lymphomes conjonctivaux peuvent représenter des « mascarades syndromes » dont le diagnostic repose sur l’examen à lampe à fente et souvent sur l’examen anatomopathologique.
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Tableau 2 Diagnostique différentiel entre épisclérite et sclérite.
8. La kératite ulcérante périphérique (PUK)
Épisclérite
Sclérite
Examen lumière du jour : rouge vif Début brutal Guérison spontanée possible
Rouge sombre violacé
Fréquent, idiopathique > 60 % Pas de douleur, gêne oculaire
Avant 30 ans Disparition de la rougeur en 30 s après instillation de phenyléphrine
Début progressif Aggravation progressive sans traitement Rare, atteinte systémique > 50 % Douleur progressivement croissante devient insomniante, aggravée par mobilisation du globe et à la palpation Après 40 ans Pas disparition de la rougeur après instillation de phenyléphrine
7. Épisclérite L’épisclérite se distingue cliniquement de la sclérite par l’absence de douleurs (le plus souvent une simple gêne oculaire) (Tableau 2) ; on différencie les épisclérites simples des épisclérites nodulaires plus symptomatiques. Classiquement, seules les formes nodulaires justifient d’un bilan complémentaire étiologique similaire à celui des sclérites. Dans le cadre des épisclérites simples, ce bilan ne sera effectué qu’en cas de récidives multiples. L’association à une pathologie de surface oculaire (sécheresse oculaire, allergies, etc.) doit être cherchée car comme dans la sclérite, seule sa prise en charge spécifique permettra d’obtenir la guérison. Il est à souligner qu’en cas de sécheresse oculaire associée, il faudra bien sûr éliminer un syndrome de Goujerot–Sjögren.
La kératite ulcérante périphérique (PUK) se manifeste par des douleurs oculaires, une rougeur, une photophobie et un amincissement et une opacification de la cornée périphérique. La complication la plus grave est représentée par la perforation et la perte de la vision [57]. À la différence de la cornée centrale avasculaire, la périphérie cornéenne appelée limbe comporte une vascularisation de type terminale (arcade vasculaire terminale limbique) (Fig. 5). Celleci est source de l’infiltration de cellules inflammatoires et le lieu privilégié de dépôts de complexes immuns circulants. La kératite périphérique immunologique débute souvent par l’apparition d’un infiltrat inflammatoire périphérique qui s’ulcère secondairement. Sans traitement adapté, l’évolution se fait de manière circonférentielle puis centripète et parfois jusqu’à la perforation. Comme la sclérite, la PUK est souvent associée à une maladie systémique sous-jacente avec au premier rang la PR, puis le LES et la GPA [58,59]. On parle alors d’ulcère de pseudo-Mooren. Quand la kératite ulcérante est la seule manifestation clinique (absence de sclérite, pas de maladie auto-immune sous-jacente) on parle d’ulcère de Mooren. Ce diagnostic est un diagnostic d’élimination, exemple typique de collaboration entre l’ophtalmologiste qui pose le diagnostic sémiologique cornéen et le rhumatologue qui affirme son caractère idiopathique. Parmi ceux-ci, on distingue souvent la forme du sujet âgé plutôt caucasien, répondant à un traitement local, de la forme du sujet jeune plutôt d’origine africaine, souvent bilatéral, nécessitant le plus souvent un traitement systémique par corticoïdes, voire par immunosuppresseurs. Ces formes les plus sévères, qui nécessitent une thérapeutique plus agressive, posent le problème de l’utilisation d’immunosuppresseurs pour des pathologies idiopathiques, pour laquelle l’ophtalmologiste est à même de poser l’indication et de suivre l’évolution du patient, mais en s’appuyant sur le rhumatologue/interniste pour instaurer le traitement (Fig. 6). Nous avons ainsi pu montrer l’efficacité du traitement par rituximab chez des patients présentant un ulcère de Mooren
Fig. 5. Schéma physiopathologique de la kératite ulcérante périphérique.
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Fig. 6. Sclérite antérieure nécrosante avec inflammation : examen en lumière verte des zones ischémiques, réponse favorable angiogénique (flèches) après début de traitement immunosuppresseur.
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comme un tournant crucial de la maladie en termes de sévérité, qui demande une intensification thérapeutique. Il manque des études d’estimation directe de la prévalence et incidence des sclérites. En se basant sur les séries historiques de malades, les formes associées à la PR semblent compter pour la grande majorité des cas. Il n’est pas établi de fac¸on claire si les nouvelles attitudes thérapeutiques de traitement précoce et agressif et l’élargissement de l’arsenal thérapeutique dans la PR ont eu un impact sur la fréquence de cette complication oculaire de la maladie. La mise en place de registres nationaux de sclérites pourrait permettre de mieux apprécier l’évolution de l’épidémiologie de cette maladie rare. D’ailleurs la prise en charge des sclérites reste basée sur des pratiques qui varient entre les centres et qui ne sont pas issues d’essais contrôlés. Les résultats de l’essai randomisé et contrôlé comparant l’infliximab au cyclophosphamide pourraient apporter un premier élément important de médecine basée sur les preuves dans ce domaine. Dans une époque qui nous conduit à une hyperspécialisation de la médecine, la prise en charge de ces patients souligne l’importance de la coopération entre les différents acteurs médicaux pour permettre l’élaboration de stratégies et une thérapeutique personnalisée à chaque patient et à sa pathologie. Déclaration de liens d’intérêts
résistant aux corticoïdes et aux immunosuppresseurs conventionnels comme le cyclophosphamide [60]. Lorsqu’il existe une sclérite associée, la prise en charge est celle d’une sclérite, en considérant que la survenue d’une PUK est un signe de gravité. Le traitement des PUK repose d’abord sur le traitement local par corticoïdes. Un traitement systémique identique à celui des sclérites nécrosante s’impose en cas de corticorésistance (amincissement ou progression de l’infiltration inflammatoire), de corticodépendance ou pour encadrer une chirurgie cornéenne (greffe de membrane amniotique, de cornée périphérique) [57]. Comme dans la sclérite, quand il existe une maladie auto-immune sous-jacente, il est souvent nécessaire d’envisager un traitement systémique comprenant une corticothérapie à forte dose et un traitement de fond soit par immunosuppresseur soit par biothérapie. Le choix du traitement sera là encore orienté par la maladie autoimmune, les traitements antérieurs et les co-morbidités du patient. Ainsi l’examen ophtalmologique rapproché est essentiel pour pouvoir guider l’adaptation du traitement.
9. Remarques finales Dans le spectre des atteintes cornéo-sclérales des rhumatismes inflammatoires il faut distinguer le syndrome sec et ses complications, le plus fréquent, les épisclérites, fréquentes mais peu sévères, et les sclérites et les PUK qui sont des vraies urgences médicales. La survenue d’une atteinte inflammatoire de la sclère est un événement qui doit être pris en charge de fac¸on conjointe par l’ophtalmologue et le rhumatologue/interniste. Le dialogue entre ces deux professionnels a trois objectifs principaux. Le premier est celui d’établir le traitement optimal de l’épisode aigu ; ceci sera dicté surtout par la sévérité de l’atteinte mais aussi par son éventuelle récurrence et par le contexte de traitement déjà en route en cas de rhumatisme inflammatoire sous-jacent connu. Le deuxième objectif, en cas d’atteinte isolée sans diagnostic de maladie inflammatoire systémique préalable, sera celui de conduire les explorations nécessaires pour identifier cette maladie. Cette tâche revient surtout au rhumatologue mais l’ophtalmologue devra avoir éliminé en amont une atteinte infectieuse tels que la sclérite herpétique. Le troisième objectif, en cas de rhumatisme inflammatoire connu, sera celui de déterminer la stratégie thérapeutique optimale à plus long terme, car l’apparition d’un sclérite doit être considérée
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G Model 8
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