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Les indicateurs médico-économiques et l’innovation en oncologie thoracique
Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2016) 8, 472-477 ISSN 1877-1203
Revue des
Maladies
Respiratoires Organe Officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française
Actualités
Cours du Groupe d’Oncologie thoracique de Langue Française GOLF 2016
Disponible en ligne sur
Lyon, 19-22 septembre 2016 Numéro coordonné par Denis Moro-Sibilot
XXXXX
www.sciencedirect.com www.splf.org
Septembre Vol. 8 2016
N°
5
L’AVENIR
Les indicateurs médico‑économiques et l’innovation en oncologie thoracique Medico economic indicators and the innovation in thoracic oncology
C. Chouaid1,*, P Crequit, I Borget, A. Vergnenegre 1Service
MoTS CLÉS
Coûts ; Coût-efficacité ; Cancer du poumon ; Budget ; Médecine personnalisée
de pneumologie, CHI Créteil, 40, avenue de Verdun, 94010 Créteil
résumé En quelques années la prise en charge du cancer du poumon a considérablement évolué avec en particulier l’identification de mutations oncogéniques permettant un traitement personnalisé et l’avènement de médicaments d’immunothérapie. Ces innovations, majeures pour les patients, mettent sous tension importante le système de santé français qui repose sur une mutualisation du financement et un accès large et ouvert à des soins de qualité. Dans ce contexte, le coût des médicaments du cancer devient un enjeu majeur pour la plupart des pays développés. Cette présentation porte sur les données épidémiologiques, le contexte français et les éléments spécifiques de l’oncologie thoracique. Nous rappelons en particulier les modalités de fixation du prix des médicaments, la définition d’une innovation, les modalités de son évaluation. Un des effets inattendus des progrès thérapeutiques, en particulier en oncologie thoracique est une prise de conscience par la population du coût des innovations et la nécessité de modifier profondément les mécanismes actuels d’accès au marché des médicaments. Le système actuel de valorisation des médicaments et des prises en charge doit évoluer pour tenir compte des enjeux liés à l’innovation. © 2016 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
*Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Chouaid). © 2016 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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keywords
Costs; Cost efficacy; Lung cancer; Budget; Personalized medicine
Abstract In a few years the management of lung cancer has considerably changed particularly with the identification of oncogenic mutations allowing personalized treatment and the advent of immunotherapy drugs. These innovations, major for patients, put under significant pressure the French healthcare system based on a pooling of funding and a broad and open access to high quality care. In this context, the cost of cancer drugs is a major challenge for most countries or most developed countries This presentation covers the epidemiological data, the French context and the specific elements of thoracic oncology. We recall in particular the rules for determining the price of drugs, the definition of an innovation, the terms of its evaluation. One of the unexpected effects of therapeutic progress, particularly in thoracic oncology, is a growing awareness by the public of the cost of innovation and the need to change deeply current mechanisms for access to the drug market. The current valuation system of drugs must evolve to take into account issues related to innovation. © 2016 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction En quelques années la prise en charge du cancer du poumon a considérablement évolué avec en particulier l’identification de mutations oncogéniques permettant un traitement personnalisé et l’avènement de médicaments d’immunothérapie. Ces innovations, majeures pour les patients, mettent sous tension importante le système de santé français qui repose sur une mutualisation du financement et un accès large et ouvert à des soins de qualité. Dans ce contexte, le coût des médicaments du cancer devient un enjeu majeur pour la plupart des pays développés. Aux États-Unis, où globalement on consacre près de 15 % du PIB au système de santé (11 % pour la France), la survenue d’un cancer peut entrainer des situations dramatiques sur le plan financier pour de nombreuses familles [1]. La couverture médicale repose sur un système privé assurantiel, prenant en charge les coûts liés à la maladie en fonction du risque couvert par l’usager. Dans la plupart des cas, une large partie du coût des innovations thérapeutiques reste à la charge du patient et de sa famille. Dans une étude, réalisée il y a déjà quelques années et qui a eu un important retentissement, il a été montré que les trois quarts des faillites personnelles aux US étaient en rapport avec un motif de santé et que dans la grande majorité des cas, il s’agissait de familles des classes moyennes ou aisées, propriétaires de leur logement et couvert par une assurance maladie mais avec une couverture insuffisante pour prendre en charge l’ensemble des coûts des innovations [1,2]. C’est dans ce cadre qu’est apparue la notion de toxicité financière : aujourd’hui une innovation thérapeutique a une efficacité, une toxicité (effets secondaires) mais aussi une toxicité financière. C’est dans ce contexte que des cancérologues se sont également mobilisés en France pour alerter les pouvoirs publics sur l’impact négatif que pourrait avoir sur notre système de soins une maîtrise non médicalisée du coût de ces innovations. Ces professionnels demandent un débat public, une démarche citoyenne constructive, avec des propositions concrètes pour maîtriser les coûts sous l’angle du bon usage du médicament, en préservant avant tout l’intérêt des patients.
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L’objectif de cette présentation est de rappeler les données épidémiologiques, le contexte français et les éléments spécifiques pour l’oncologie thoracique.
Constat Données épidémiologiques La lutte contre le cancer est et va rester dans les années qui viennent une priorité nationale et internationale. En France avec 385 000 nouveaux cas et 149 500 décès par an, le cancer est la première cause de mortalité prématurée [3,4]. Les cancers ont un impact majeur sur notre système de santé mais également en termes de coûts indirects (arrêts de travail, prestations sociales…). Le nombre de nouveaux cas de cancers va continuer à augmenter et cela est dû en grande partie au vieillissement de la population. Au cours de sa vie, un Français sur deux sera atteint d’un cancer. L’organisation de notre système de santé, la qualité de notre couverture sociale permet un accès large aux innovations même si des inégalités s’installent. La France aujourd’hui présente l’un des meilleurs taux de survie au cancer en Europe. Le droit à l’accès à l’innovation pour tous les patients est une des mesures phare du plan Cancer 2014‑2019. Le poids du cancer en France, toutes dépenses confondues, représente environ 15 milliards d’euros par an, soit 15 % du budget de l’assurance-maladie [3,4]. En 2013, en moyenne 5 155 € par an par patient ont été remboursées par l’Assurance-maladie pour la prise en charge d’un cancer. La principale source de dépense est liée à l’hospitalisation (56 %) ; les soins de ville (incluant les médicaments remboursés mais également d’autres postes de dépenses tels que les indemnités journalières) représentaient 37 % de ce montant. Les coûts indirects liés au cancer sont supérieurs aux coûts directs, estimés à près de 20 milliards d’euros. Ils sont largement dominés par la perte de productivité liée aux décès prématurés (16,9 Mds €).
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Le coût des médicaments Les dernières estimations publiées en 2015 évaluent les dépenses mondiales consacrées aux traitements du cancer en 2014 à 90 milliards d’euros, soit une hausse de 10,3 % en 1 an. Les projections prévoient 117 à 147 milliards de dollars en 2018, soit une croissance annuelle cumulée entre 6 % et 8 %. Les dépenses en médicaments anticancéreux de la liste en sus s’élèvent à près de 1,475 milliard d’euros. La croissance des dépenses en médicaments anticancéreux à l’hôpital demeure forte (+ 6,6 % entre 2012 et 2013), avec plus de médicaments utilisés chez plus de patients, qui vivent plus longtemps. On assiste aussi à une très forte progression de l’usage des thérapies ciblées : aujourd’hui, les thérapies ciblées à l’hôpital représentent près de 71 % des dépenses en médicaments anticancéreux pour le secteur public et 82 % pour le secteur privé. Pour les médicaments délivrés en officine ou rétrocédés par l’hôpital, en 2014, les médicaments anticancéreux représentent 2 milliards d’euros, sur un total de 20 milliards de dépenses de médicaments remboursables, soit une croissance de + 9 % [5]. En France, les prix des anticancéreux, comme le prix de tous les médicaments, sont administrés [6,7]. Ils sont fixés par l’État à la suite de négociations avec les représentants des payeurs. Cette négociation concerne aussi les volumes autorisés. Des remises ou autres taxes sont prévues en cas de dépassement ou d’utilisation hors AMM. Une fois le prix officiel publié, il existe de nouveau des négociations avec les hôpitaux ou les centrales d’achat. De ce fait le prix officiel est rarement le prix réellement payé par l’acheteur final. En 2014, le montant des reversements spécifiques aux médicaments était de plus de 800 millions d’euros auxquelles s’ajoute l’ensemble des taxes dont est redevable l’industrie pharmaceutique : taxe sur la promotion, taxe sur les ventes directes… Ces reversements sont estimés aujourd’hui à près de 6 % du chiffre d’affaires, soit un montant total de 1,4 milliard d’euros. En définitive, entre le moment où un médicament obtient son AMM et le moment où il est disponible en routine, le coût de ce médicament pour la société repose sur un mécanisme complexe, évolutif dans le temps et absolument pas transparent [7]. Au-delà du coût, les nouveaux médicaments peuvent également avoir un impact sur l’organisation hospitalière. C’est typiquement le cas en oncologie, où depuis quelques années apparaissent de plus en plus de formes orales et depuis peu des formes de dispensation en sous-cutanées. On assiste également, à un essor des prises en charge en hospitalisation à domicile des patients. D’ici 2020, on estime que 14 % des prises en charge de cancer du sein pourront se faire à domicile. En France, il n’existe pas d’instance publique chargée d’une réflexion prospective sur l’impact budgétaire et organisationnel des nouveaux modes de prise en charge induit par le progrès thérapeutique.
Définir une innovation en cancérologie fait aujourd’hui débat Classiquement l’innovation recouvre non pas tant la nouveauté mais le fait d’entraîner une valeur ajoutée (en vie
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gagnée ou en qualité de vie) par rapport à la prise en charge de référence, dans une population donnée. Mais l’innovation peut aussi être liée à une amélioration significative de la tolérance, un plus grand confort d’administration ou une amélioration du rapport coût/efficacité. Aujourd’hui, deux types d’innovations émergent en cancérologie. La première concerne les formes localisées des tumeurs solides. Elles bénéficient d’innovations organisationnelles avec un impact souvent majeur pour les patients : citons les programmes de dépistages organisés, les filières organisées de diagnostic précoce (diagnostic en jour d’un cancer du sein), les valeurs seuils pour la chirurgie carcinologique, l’amélioration continue de l’équipement en radiothérapie permettant de traiter plus et mieux des formes localisées et les progrès encore à venir pour mieux identifier les patients à risque évolutif élevé qui nécessite des traitements plus agressifs, tandis que les patients de bon pronostic seraient engagés dans des stratégies de désescalade. L’autre situation concerne les formes avancées avec une amélioration constante de la connaissance moléculaire, l’émergence de thérapies ciblées et l’immunothérapie et probablement demain des combinaisons de ces traitements permettant d’envisager des progrès supplémentaires. Enfin, on commence à explorer les associations possibles entre immunothérapies et chimiothérapies et mais aussi avec la radiothérapie et les thérapies ciblées. Aujourd’hui, le développement de molécules anticancéreuses est sans précédent : en 2015, près de 2 000 molécules étaient en cours de développement [10]. Ces progrès ont conduit les entreprises du médicament à modifier le modèle de développement de ces médicaments. Le modèle blockbuster, une molécule pour un très grand nombre de patients, dans différentes indications reste encore vrai, en particulier pour l’immunothérapie mais côtoie de plus en plus souvent un modèle de développement de type médicament orphelin avec des traitements ultra-ciblés ne s’adressant qu’à quelques milliers de patients. Cette nouvelle approche thérapeutique couple le médicament à un biomarqueur compagnon. Elle est économiquement rationnelle lorsque le coût du test et celui du traitement restent à des niveaux acceptables [11‑14].
Comment évaluer ces innovations ? Récemment, la Société européenne d’oncologie médicale, (European Society for Medical Oncology, ESMO) [15] et la Société américaine d’oncologie clinique (American Society of Clinical Oncology, ASCO) [16] ont proposé des outils pour quantifier l’importance du bénéfice médical attribuable à un nouveau médicament ou une nouvelle stratégie [15,12]. Pour les tumeurs solides, l’ESMO propose une échelle (ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale, ESMO-MCBS), validée et reproductible, évaluant le bénéfice à partir de données publiées (essais randomisés, études de cohortes comparatives, méta-analyses…). En situation curative, l’échelle comprend 3 grades : A, B et C. Les grades A et B correspondent à de hauts niveaux de bénéfice clinique (Tableau 1). En situation palliative, l’échelle est graduée de 1 à 5, les grades 4 et 5 correspondant aux niveaux les plus élevés de bénéfice médical prouvé (Tableau 2) et prend en
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Tableau 1. Échelle de l’ESMO : ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS), en situation curative, L’échelle est graduée de 1 à 5, les grades 4 et 5 correspondant aux niveaux les plus élevés de bénéfice médical prouvé. Critères
Grade
Survie globale à 3 ans ou plus > 5 % 3 à 5 % Survie sans maladie en l’absence de données de SG matures HR < 0,65 HR : 0,65 et 0,8, avec réduction toxicité ou amélioration de la qualité de vie ou réduction coût
A B A B
Tableau 2. Échelle de l’ESMO : ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS), en situation palliative, L’échelle est graduée de 1 à 5, les grades 4 et 5 correspondant aux niveaux les plus élevés de bénéfice médical prouvé. Survie globale
Grade
Médiane bras référence > 12 mois HR ≤ 0,7 et gain absolu ≥ 5 mois HR ≤ 0,7 et gain de 3 à 4,9 mois Gain en % de survie à 3 ans ≥ 10 % Gain en % de survie à 3 ans ≥ 5 à 10 %
4 3 4 3
Médiane bras référence < 12 mois HR ≤ 0,65 et gain absolu ≥ 3 mois HR ≤ 0,65 et gain absolu de 2,5 à 2,9 Gain en % de survie à 2 ans ≥ 10 % Gain en % de survie à 2 ans ≥ 5 à 10 %
4 3 4 3
Survie sans progression
Grade
Médiane bras référence ≥ 6 mois HR ≤ 0,65 ou gain absolu ≥ 3 mois
3
Médiane bras référence < 6 mois HR ≤ 0,65 et gain absolu ≥ 1,5 mois
3
Malus décès toxiques > 2 % ischémie cardiovasculaire > 2 % insuffisance cardiaque sévère > 4 % neurotoxicité de grade 3 > 10 % toxicités chroniques ou irréversibles > 2 % hospitalisations pour toxicités > 10 % Bonus Amélioration de la qualité de vie Réduction toxicités impactant vie quotidienne
compte la médiane de survie ou de survie sans progression du bras expérimental. Le troisième formulaire est utilisé lorsque pour les études d’équivalence ou de non-infériorité et pour les études dont le critère de jugement principal est la qualité de vie, la toxicité ou le taux de réponse. Il compte 4 grades, le grade 4 est réservé aux études qui démontrent une amélioration significative de la qualité de vie ou de la toxicité, avec non-infériorité ou supériorité statistiquement établie en SG ou en SSP. Le score de l’ASCO [16] tient compte également du stade et de l’intention curative ou palliative du traitement.
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– 1
1
Dans chacune de ces situations, des points sont ajoutés ou retranchés en fonction des bénéfices cliniques ou de la toxicité induits par le traitement à évaluer et ces données sont combinées pour générer un score de bénéfice sanitaire net (Net Health Benefit [NHB]) qui peut être mis en parallèle avec le coût du traitement. Le score de bénéfice clinique va de 1 à 5 en fonction de l’amélioration du critère de jugement évalué : SG, SSM, SSP (médiane en situation avancée palliative ou HR en situation curative) ou taux de réponse (en situation avancée, %). Ce score est pondéré différemment selon la nature du critère utilisé : x 16 pour
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la SG, x 15 pour la SSM, x 11 pour la SSP et enfin par x 8 pour le taux de réponse. La toxicité est également calculée par rapport au contrôle en comparant les taux de toxicités de grade 3 à 5, avec ajout d’un bonus de – 20 à + 20 en fonction des différences identifiées dans un sens ou dans l’autre. En situation avancée, un bonus additionnel peut être associé en cas de meilleure palliation des symptômes, ou en cas d’allongement du temps sans traitement. Le bénéfice sanitaire net est calculé en combinant les scores de bénéfice clinique, de toxicité et les éventuels bonus. Les informations de coûts sont également fournies, incluant le coût d’acquisition du médicament pour les professionnels ou l’établissement de soins et le coût à charge du patient, fonction de son niveau d’assurance. Ces scores permettent d’ouvrir le débat mais devront rapidement être adaptés aux contextes nationaux mais aussi à l’innovation avec aujourd’hui des molécules qui obtiennent leur AMM dans le cadre de phases I-II ouvertes. Dans ce cadre, le taux de réponses en valeur absolue, la durée de contrôle de la maladie, le pourcentage de patients vivant à un, 2 ou 3 ans sont des indicateurs qui peuvent être pris en compte pour évaluer l’innovation.
Maintenir la qualité, l’accès aux soins et l’équité financière Dans ce contexte, il ne leur paraît pas judicieux de tirer des décisions économiques d’un indicateur purement clinique – l’ASMR (amélioration du service médical rendu) – considéré de surcroît séparément du SMR (service médical rendu). La majorité des spécialistes français s’accordent pour constater que la méthodologie actuelle n’est plus adaptée à l’évolution actuelle de l’innovation, en particulier en oncologie. Des réformes importantes doivent être mises en place parmi lesquels on peut suggérer : • Une évaluation plus rapide et adaptée à l’évolution des connaissances ; un mécanisme de fixation du prix transparent, une mise à jour rapide et continue des recommandations de bonnes pratiques ; des évaluations du bon usage de ces médicaments, régulières, généralisées et opposables aux praticiens ; enfin les patients, par leurs associations représentatives doivent être impliqués dans le débat et consultés de manière plus systématique. Le travail réalisé par l’ESMO constitue une première étape importante et peut servir de support pour élaborer une politique française de l’expertise. Ceci implique également de créer un véritable statut de l’expertise permettant une évaluation adaptée à l’évolution des connaissances ; • Une mission permanente (qui pourrait être rattaché à l’INCa) pour évaluer les conséquences sur l’organisation des soins des innovations qu’elles soient organisationnelles ou thérapeutiques ; • Une meilleure prise en compte des résultats des études observationnelles dans la fixation des prix ou des prises en charge. Les études observationnelles complètent les essais cliniques randomisés en prenant en compte la grande variabilité des caractéristiques des personnes malades, des professionnels qui les prennent en charge et des organisations de santé. L’utilisation de bases de données existantes est un outil fantastique. Il convient, dans le respect de la vie privée des personnes, de lever les trop nombreuses
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entraves qui ne permettent pas aux chercheurs l’exploitation de ces données précieuses pour apprécier la valeur d’un médicament dans un contexte de vie réelle ; • De développer les études pour mieux comprendre les inégalités d’accès aux soins. C’est un domaine peu exploré pour l’instant [17‑19] mais qui doit faire l’objet d’études prospectives permettant de mieux comprendre ces inégalités de soins pour mieux les prévenir. En conclusion : un des effets inattendus des progrès thérapeutiques, en particulier en oncologie thoracique est une prise de conscience par la population du coût des innovations et la nécessité de modifier profondément les mécanismes actuels d’accès au marché des médicaments.
Liens d’intérêts C. Chouaid : au cours des 5 dernières années, l’auteur a perçu des honoraires ou des financements de la part AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Hoffman la Roche, GSK, Lilly, Pfizer et Amgen pour participation à congrès, communications, actions de formation, travaux de recherche, participation à des groupes d’experts, rédaction d’articles ou documents, conseils et expertises A. Vergnenegre : au cours des 5 dernières années, l’auteur a perçu des honoraires de Roche, Amgen and Lilly, subventions de recherche d’AstraZeneca, Chugaï, Lilly, Amgen, Roche and Boehringer Ingelheim. I. Borget : au cours des 5 dernières années, l’auteur a reçu des honoraires de Hoffman la Roche, GSK, Lilly, Pfizer et Amgen pour participation à congrès, communications, actions de formation, travaux de recherche, participation à des groupes d’experts, rédaction d’articles.
Références [1] IMS health institute. Developments in cancer treatments, market dynamics, patient access and value. Global Oncol Trend Rep 2015;2015. [2] Himmelstein DU, Thorne D, Warren E, Woolhandler S. Medical bankruptcy in the United States, 2007 results of a national study. Am J Med 2009;122:741‑6. [3] Luengo-Fernandez R, Leal J, Gray A, Sullivan R. Economic burden of cancer across the European Union: a population-based cost analysis. Lancet Oncol 2013;14:1165‑74. [4] Institut national du cancer. Les cancers en France en 2014 – L’essentiel des faits et chiffres; 2015. [5] CANMTS. CNAMTS. Dépenses de médicament de l’année 2014 et du premier semestre 2015; 2014. [6] Chouaid C, Borget I, Braun E, Bazil ML, Schaetz D, Rémuzat C, Toumi M. French Health Technology Assessment of Antineoplastic Drugs Indicated in the Treatment of Solid Tumours: Perspective for Future Trends. Target Oncol 2015. 2016;11:515-34 [7] Toumi M, Rémuzat C, El Hammi E, Millier A, Aballéa S, Chouaid C, Falissard B. J Mark Access Health Policy. 2015 Jun 4;3;18(7):A521. [8] Ferner RE, Hughes DA, Aronson JK. NICE and new: appraising innovation. BMJ 2010;340:b5493. [9] Aronson JK, Ferner RE, Hughes DA. Defining rewardable innovation in drug therapy. Nat Rev Drug Discov 2012;11:253‑4. http://dx. doi.org/10.1038/nrd3715
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[10] Pietanza MC, Zimmerman S, Peters S, Curran WJ Jr. Seeking New Approaches to Patients With Small Cell Lung Cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016;35:e477‑82. [11] Hatz MHM, Schremser K, Rogowski WH. Is individualized medicine more cost-effective? A systematic review. PharmacoEconomics 2014;32:443‑55. [12] Hillner BE, Smith TJ. Efficacy does not necessarily translate to cost effectiveness: a case study in the challenges associated with 21st-century cancer drug pricing. J Clin Oncol 2009;27:2111‑3. [13] Collingridge D, Sullivan R. Affordable cancer care: pipedream or achievable reality? Lancet Oncol 2014;15:257‑8. [14] Chouaid C, Borget I, Vergnenegre A. Targeted therapies in non- small-cell lung cancer management: no cost-effective strategies? J Clin Oncol 2014;32:3577. [15] Cherny NI, Sullivan R, Dafni U, Kerst JM, Sobrero A, Zielinski C, et al. A standardised, generic, validated approach to stratify the magnitude of clinical benefit that can be anticipated from anti-cancer therapies: the European Society for Medical
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[18]
[19]
Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS). Ann Oncol 2015;26:1547‑73. Schnipper LE, Davidson NE, Wollins DS, Tyne C, Blayney DW, Blum D, et al. American society of clinical oncology statement: a conceptual framework to assess the value of cancer treatment options. J Clin Oncol 2015;33:2563‑77. Chouaïd C, Debieuvre D, Durand-Zaleski I, Fernandes J, Scherpereel A, Westeel V, et al. Disparités régionales et socio- économiques dans le cancer du poumon (étude TERRITOIRE). Rev Mal Respir 2016;33;A21. Scherpereel A, Fernandes J, Cotté F, Blein C, Debieuvre D, Durand-Zaleski I, et al. Accès aux médicaments de la « liste en sus » chez les patients atteints de cancer du poumon métastatique (étude TERRITOIRE). Rev Mal Respir 2016;33:A47. Souquet PJ, Debieuvre D, Westeel V, Durand-Zaleski I, Fernandes J, Scherpereel A, et al. Délais d’accès à la chimiothérapie adjuvante après une chirurgie curative dans le cancer du poumon (étude TERRITOIRE). Rev Mal Respir 2016;33:A88.
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Coûts ; Coût-efficacité ; Cancer du poumon ; Budget ; Médecine personnalisée
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résumé En quelques années la prise en charge du cancer du poumon a considérablement évolué avec en particulier l’identification de mutations oncogéniques permettant un traitement personnalisé et l’avènement de médicaments d’immunothérapie. Ces innovations, majeures pour les patients, mettent sous tension importante le système de santé français qui repose sur une mutualisation du financement et un accès large et ouvert à des soins de qualité. Dans ce contexte, le coût des médicaments du cancer devient un enjeu majeur pour la plupart des pays développés. Cette présentation porte sur les données épidémiologiques, le contexte français et les éléments spécifiques de l’oncologie thoracique. Nous rappelons en particulier les modalités de fixation du prix des médicaments, la définition d’une innovation, les modalités de son évaluation. Un des effets inattendus des progrès thérapeutiques, en particulier en oncologie thoracique est une prise de conscience par la population du coût des innovations et la nécessité de modifier profondément les mécanismes actuels d’accès au marché des médicaments. Le système actuel de valorisation des médicaments et des prises en charge doit évoluer pour tenir compte des enjeux liés à l’innovation. © 2016 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Abstract In a few years the management of lung cancer has considerably changed particularly with the identification of oncogenic mutations allowing personalized treatment and the advent of immunotherapy drugs. These innovations, major for patients, put under significant pressure the French healthcare system based on a pooling of funding and a broad and open access to high quality care. In this context, the cost of cancer drugs is a major challenge for most countries or most developed countries This presentation covers the epidemiological data, the French context and the specific elements of thoracic oncology. We recall in particular the rules for determining the price of drugs, the definition of an innovation, the terms of its evaluation. One of the unexpected effects of therapeutic progress, particularly in thoracic oncology, is a growing awareness by the public of the cost of innovation and the need to change deeply current mechanisms for access to the drug market. The current valuation system of drugs must evolve to take into account issues related to innovation. © 2016 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction En quelques années la prise en charge du cancer du poumon a considérablement évolué avec en particulier l’identification de mutations oncogéniques permettant un traitement personnalisé et l’avènement de médicaments d’immunothérapie. Ces innovations, majeures pour les patients, mettent sous tension importante le système de santé français qui repose sur une mutualisation du financement et un accès large et ouvert à des soins de qualité. Dans ce contexte, le coût des médicaments du cancer devient un enjeu majeur pour la plupart des pays développés. Aux États-Unis, où globalement on consacre près de 15 % du PIB au système de santé (11 % pour la France), la survenue d’un cancer peut entrainer des situations dramatiques sur le plan financier pour de nombreuses familles [1]. La couverture médicale repose sur un système privé assurantiel, prenant en charge les coûts liés à la maladie en fonction du risque couvert par l’usager. Dans la plupart des cas, une large partie du coût des innovations thérapeutiques reste à la charge du patient et de sa famille. Dans une étude, réalisée il y a déjà quelques années et qui a eu un important retentissement, il a été montré que les trois quarts des faillites personnelles aux US étaient en rapport avec un motif de santé et que dans la grande majorité des cas, il s’agissait de familles des classes moyennes ou aisées, propriétaires de leur logement et couvert par une assurance maladie mais avec une couverture insuffisante pour prendre en charge l’ensemble des coûts des innovations [1,2]. C’est dans ce cadre qu’est apparue la notion de toxicité financière : aujourd’hui une innovation thérapeutique a une efficacité, une toxicité (effets secondaires) mais aussi une toxicité financière. C’est dans ce contexte que des cancérologues se sont également mobilisés en France pour alerter les pouvoirs publics sur l’impact négatif que pourrait avoir sur notre système de soins une maîtrise non médicalisée du coût de ces innovations. Ces professionnels demandent un débat public, une démarche citoyenne constructive, avec des propositions concrètes pour maîtriser les coûts sous l’angle du bon usage du médicament, en préservant avant tout l’intérêt des patients.
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L’objectif de cette présentation est de rappeler les données épidémiologiques, le contexte français et les éléments spécifiques pour l’oncologie thoracique.
Constat Données épidémiologiques La lutte contre le cancer est et va rester dans les années qui viennent une priorité nationale et internationale. En France avec 385 000 nouveaux cas et 149 500 décès par an, le cancer est la première cause de mortalité prématurée [3,4]. Les cancers ont un impact majeur sur notre système de santé mais également en termes de coûts indirects (arrêts de travail, prestations sociales…). Le nombre de nouveaux cas de cancers va continuer à augmenter et cela est dû en grande partie au vieillissement de la population. Au cours de sa vie, un Français sur deux sera atteint d’un cancer. L’organisation de notre système de santé, la qualité de notre couverture sociale permet un accès large aux innovations même si des inégalités s’installent. La France aujourd’hui présente l’un des meilleurs taux de survie au cancer en Europe. Le droit à l’accès à l’innovation pour tous les patients est une des mesures phare du plan Cancer 2014‑2019. Le poids du cancer en France, toutes dépenses confondues, représente environ 15 milliards d’euros par an, soit 15 % du budget de l’assurance-maladie [3,4]. En 2013, en moyenne 5 155 € par an par patient ont été remboursées par l’Assurance-maladie pour la prise en charge d’un cancer. La principale source de dépense est liée à l’hospitalisation (56 %) ; les soins de ville (incluant les médicaments remboursés mais également d’autres postes de dépenses tels que les indemnités journalières) représentaient 37 % de ce montant. Les coûts indirects liés au cancer sont supérieurs aux coûts directs, estimés à près de 20 milliards d’euros. Ils sont largement dominés par la perte de productivité liée aux décès prématurés (16,9 Mds €).
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Le coût des médicaments Les dernières estimations publiées en 2015 évaluent les dépenses mondiales consacrées aux traitements du cancer en 2014 à 90 milliards d’euros, soit une hausse de 10,3 % en 1 an. Les projections prévoient 117 à 147 milliards de dollars en 2018, soit une croissance annuelle cumulée entre 6 % et 8 %. Les dépenses en médicaments anticancéreux de la liste en sus s’élèvent à près de 1,475 milliard d’euros. La croissance des dépenses en médicaments anticancéreux à l’hôpital demeure forte (+ 6,6 % entre 2012 et 2013), avec plus de médicaments utilisés chez plus de patients, qui vivent plus longtemps. On assiste aussi à une très forte progression de l’usage des thérapies ciblées : aujourd’hui, les thérapies ciblées à l’hôpital représentent près de 71 % des dépenses en médicaments anticancéreux pour le secteur public et 82 % pour le secteur privé. Pour les médicaments délivrés en officine ou rétrocédés par l’hôpital, en 2014, les médicaments anticancéreux représentent 2 milliards d’euros, sur un total de 20 milliards de dépenses de médicaments remboursables, soit une croissance de + 9 % [5]. En France, les prix des anticancéreux, comme le prix de tous les médicaments, sont administrés [6,7]. Ils sont fixés par l’État à la suite de négociations avec les représentants des payeurs. Cette négociation concerne aussi les volumes autorisés. Des remises ou autres taxes sont prévues en cas de dépassement ou d’utilisation hors AMM. Une fois le prix officiel publié, il existe de nouveau des négociations avec les hôpitaux ou les centrales d’achat. De ce fait le prix officiel est rarement le prix réellement payé par l’acheteur final. En 2014, le montant des reversements spécifiques aux médicaments était de plus de 800 millions d’euros auxquelles s’ajoute l’ensemble des taxes dont est redevable l’industrie pharmaceutique : taxe sur la promotion, taxe sur les ventes directes… Ces reversements sont estimés aujourd’hui à près de 6 % du chiffre d’affaires, soit un montant total de 1,4 milliard d’euros. En définitive, entre le moment où un médicament obtient son AMM et le moment où il est disponible en routine, le coût de ce médicament pour la société repose sur un mécanisme complexe, évolutif dans le temps et absolument pas transparent [7]. Au-delà du coût, les nouveaux médicaments peuvent également avoir un impact sur l’organisation hospitalière. C’est typiquement le cas en oncologie, où depuis quelques années apparaissent de plus en plus de formes orales et depuis peu des formes de dispensation en sous-cutanées. On assiste également, à un essor des prises en charge en hospitalisation à domicile des patients. D’ici 2020, on estime que 14 % des prises en charge de cancer du sein pourront se faire à domicile. En France, il n’existe pas d’instance publique chargée d’une réflexion prospective sur l’impact budgétaire et organisationnel des nouveaux modes de prise en charge induit par le progrès thérapeutique.
Définir une innovation en cancérologie fait aujourd’hui débat Classiquement l’innovation recouvre non pas tant la nouveauté mais le fait d’entraîner une valeur ajoutée (en vie
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gagnée ou en qualité de vie) par rapport à la prise en charge de référence, dans une population donnée. Mais l’innovation peut aussi être liée à une amélioration significative de la tolérance, un plus grand confort d’administration ou une amélioration du rapport coût/efficacité. Aujourd’hui, deux types d’innovations émergent en cancérologie. La première concerne les formes localisées des tumeurs solides. Elles bénéficient d’innovations organisationnelles avec un impact souvent majeur pour les patients : citons les programmes de dépistages organisés, les filières organisées de diagnostic précoce (diagnostic en jour d’un cancer du sein), les valeurs seuils pour la chirurgie carcinologique, l’amélioration continue de l’équipement en radiothérapie permettant de traiter plus et mieux des formes localisées et les progrès encore à venir pour mieux identifier les patients à risque évolutif élevé qui nécessite des traitements plus agressifs, tandis que les patients de bon pronostic seraient engagés dans des stratégies de désescalade. L’autre situation concerne les formes avancées avec une amélioration constante de la connaissance moléculaire, l’émergence de thérapies ciblées et l’immunothérapie et probablement demain des combinaisons de ces traitements permettant d’envisager des progrès supplémentaires. Enfin, on commence à explorer les associations possibles entre immunothérapies et chimiothérapies et mais aussi avec la radiothérapie et les thérapies ciblées. Aujourd’hui, le développement de molécules anticancéreuses est sans précédent : en 2015, près de 2 000 molécules étaient en cours de développement [10]. Ces progrès ont conduit les entreprises du médicament à modifier le modèle de développement de ces médicaments. Le modèle blockbuster, une molécule pour un très grand nombre de patients, dans différentes indications reste encore vrai, en particulier pour l’immunothérapie mais côtoie de plus en plus souvent un modèle de développement de type médicament orphelin avec des traitements ultra-ciblés ne s’adressant qu’à quelques milliers de patients. Cette nouvelle approche thérapeutique couple le médicament à un biomarqueur compagnon. Elle est économiquement rationnelle lorsque le coût du test et celui du traitement restent à des niveaux acceptables [11‑14].
Comment évaluer ces innovations ? Récemment, la Société européenne d’oncologie médicale, (European Society for Medical Oncology, ESMO) [15] et la Société américaine d’oncologie clinique (American Society of Clinical Oncology, ASCO) [16] ont proposé des outils pour quantifier l’importance du bénéfice médical attribuable à un nouveau médicament ou une nouvelle stratégie [15,12]. Pour les tumeurs solides, l’ESMO propose une échelle (ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale, ESMO-MCBS), validée et reproductible, évaluant le bénéfice à partir de données publiées (essais randomisés, études de cohortes comparatives, méta-analyses…). En situation curative, l’échelle comprend 3 grades : A, B et C. Les grades A et B correspondent à de hauts niveaux de bénéfice clinique (Tableau 1). En situation palliative, l’échelle est graduée de 1 à 5, les grades 4 et 5 correspondant aux niveaux les plus élevés de bénéfice médical prouvé (Tableau 2) et prend en
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Tableau 1. Échelle de l’ESMO : ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS), en situation curative, L’échelle est graduée de 1 à 5, les grades 4 et 5 correspondant aux niveaux les plus élevés de bénéfice médical prouvé. Critères
Grade
Survie globale à 3 ans ou plus > 5 % 3 à 5 % Survie sans maladie en l’absence de données de SG matures HR < 0,65 HR : 0,65 et 0,8, avec réduction toxicité ou amélioration de la qualité de vie ou réduction coût
A B A B
Tableau 2. Échelle de l’ESMO : ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS), en situation palliative, L’échelle est graduée de 1 à 5, les grades 4 et 5 correspondant aux niveaux les plus élevés de bénéfice médical prouvé. Survie globale
Grade
Médiane bras référence > 12 mois HR ≤ 0,7 et gain absolu ≥ 5 mois HR ≤ 0,7 et gain de 3 à 4,9 mois Gain en % de survie à 3 ans ≥ 10 % Gain en % de survie à 3 ans ≥ 5 à 10 %
4 3 4 3
Médiane bras référence < 12 mois HR ≤ 0,65 et gain absolu ≥ 3 mois HR ≤ 0,65 et gain absolu de 2,5 à 2,9 Gain en % de survie à 2 ans ≥ 10 % Gain en % de survie à 2 ans ≥ 5 à 10 %
4 3 4 3
Survie sans progression
Grade
Médiane bras référence ≥ 6 mois HR ≤ 0,65 ou gain absolu ≥ 3 mois
3
Médiane bras référence < 6 mois HR ≤ 0,65 et gain absolu ≥ 1,5 mois
3
Malus décès toxiques > 2 % ischémie cardiovasculaire > 2 % insuffisance cardiaque sévère > 4 % neurotoxicité de grade 3 > 10 % toxicités chroniques ou irréversibles > 2 % hospitalisations pour toxicités > 10 % Bonus Amélioration de la qualité de vie Réduction toxicités impactant vie quotidienne
compte la médiane de survie ou de survie sans progression du bras expérimental. Le troisième formulaire est utilisé lorsque pour les études d’équivalence ou de non-infériorité et pour les études dont le critère de jugement principal est la qualité de vie, la toxicité ou le taux de réponse. Il compte 4 grades, le grade 4 est réservé aux études qui démontrent une amélioration significative de la qualité de vie ou de la toxicité, avec non-infériorité ou supériorité statistiquement établie en SG ou en SSP. Le score de l’ASCO [16] tient compte également du stade et de l’intention curative ou palliative du traitement.
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Dans chacune de ces situations, des points sont ajoutés ou retranchés en fonction des bénéfices cliniques ou de la toxicité induits par le traitement à évaluer et ces données sont combinées pour générer un score de bénéfice sanitaire net (Net Health Benefit [NHB]) qui peut être mis en parallèle avec le coût du traitement. Le score de bénéfice clinique va de 1 à 5 en fonction de l’amélioration du critère de jugement évalué : SG, SSM, SSP (médiane en situation avancée palliative ou HR en situation curative) ou taux de réponse (en situation avancée, %). Ce score est pondéré différemment selon la nature du critère utilisé : x 16 pour
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la SG, x 15 pour la SSM, x 11 pour la SSP et enfin par x 8 pour le taux de réponse. La toxicité est également calculée par rapport au contrôle en comparant les taux de toxicités de grade 3 à 5, avec ajout d’un bonus de – 20 à + 20 en fonction des différences identifiées dans un sens ou dans l’autre. En situation avancée, un bonus additionnel peut être associé en cas de meilleure palliation des symptômes, ou en cas d’allongement du temps sans traitement. Le bénéfice sanitaire net est calculé en combinant les scores de bénéfice clinique, de toxicité et les éventuels bonus. Les informations de coûts sont également fournies, incluant le coût d’acquisition du médicament pour les professionnels ou l’établissement de soins et le coût à charge du patient, fonction de son niveau d’assurance. Ces scores permettent d’ouvrir le débat mais devront rapidement être adaptés aux contextes nationaux mais aussi à l’innovation avec aujourd’hui des molécules qui obtiennent leur AMM dans le cadre de phases I-II ouvertes. Dans ce cadre, le taux de réponses en valeur absolue, la durée de contrôle de la maladie, le pourcentage de patients vivant à un, 2 ou 3 ans sont des indicateurs qui peuvent être pris en compte pour évaluer l’innovation.
Maintenir la qualité, l’accès aux soins et l’équité financière Dans ce contexte, il ne leur paraît pas judicieux de tirer des décisions économiques d’un indicateur purement clinique – l’ASMR (amélioration du service médical rendu) – considéré de surcroît séparément du SMR (service médical rendu). La majorité des spécialistes français s’accordent pour constater que la méthodologie actuelle n’est plus adaptée à l’évolution actuelle de l’innovation, en particulier en oncologie. Des réformes importantes doivent être mises en place parmi lesquels on peut suggérer : • Une évaluation plus rapide et adaptée à l’évolution des connaissances ; un mécanisme de fixation du prix transparent, une mise à jour rapide et continue des recommandations de bonnes pratiques ; des évaluations du bon usage de ces médicaments, régulières, généralisées et opposables aux praticiens ; enfin les patients, par leurs associations représentatives doivent être impliqués dans le débat et consultés de manière plus systématique. Le travail réalisé par l’ESMO constitue une première étape importante et peut servir de support pour élaborer une politique française de l’expertise. Ceci implique également de créer un véritable statut de l’expertise permettant une évaluation adaptée à l’évolution des connaissances ; • Une mission permanente (qui pourrait être rattaché à l’INCa) pour évaluer les conséquences sur l’organisation des soins des innovations qu’elles soient organisationnelles ou thérapeutiques ; • Une meilleure prise en compte des résultats des études observationnelles dans la fixation des prix ou des prises en charge. Les études observationnelles complètent les essais cliniques randomisés en prenant en compte la grande variabilité des caractéristiques des personnes malades, des professionnels qui les prennent en charge et des organisations de santé. L’utilisation de bases de données existantes est un outil fantastique. Il convient, dans le respect de la vie privée des personnes, de lever les trop nombreuses
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entraves qui ne permettent pas aux chercheurs l’exploitation de ces données précieuses pour apprécier la valeur d’un médicament dans un contexte de vie réelle ; • De développer les études pour mieux comprendre les inégalités d’accès aux soins. C’est un domaine peu exploré pour l’instant [17‑19] mais qui doit faire l’objet d’études prospectives permettant de mieux comprendre ces inégalités de soins pour mieux les prévenir. En conclusion : un des effets inattendus des progrès thérapeutiques, en particulier en oncologie thoracique est une prise de conscience par la population du coût des innovations et la nécessité de modifier profondément les mécanismes actuels d’accès au marché des médicaments.
Liens d’intérêts C. Chouaid : au cours des 5 dernières années, l’auteur a perçu des honoraires ou des financements de la part AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Hoffman la Roche, GSK, Lilly, Pfizer et Amgen pour participation à congrès, communications, actions de formation, travaux de recherche, participation à des groupes d’experts, rédaction d’articles ou documents, conseils et expertises A. Vergnenegre : au cours des 5 dernières années, l’auteur a perçu des honoraires de Roche, Amgen and Lilly, subventions de recherche d’AstraZeneca, Chugaï, Lilly, Amgen, Roche and Boehringer Ingelheim. I. Borget : au cours des 5 dernières années, l’auteur a reçu des honoraires de Hoffman la Roche, GSK, Lilly, Pfizer et Amgen pour participation à congrès, communications, actions de formation, travaux de recherche, participation à des groupes d’experts, rédaction d’articles.
Références [1] IMS health institute. Developments in cancer treatments, market dynamics, patient access and value. Global Oncol Trend Rep 2015;2015. [2] Himmelstein DU, Thorne D, Warren E, Woolhandler S. Medical bankruptcy in the United States, 2007 results of a national study. Am J Med 2009;122:741‑6. [3] Luengo-Fernandez R, Leal J, Gray A, Sullivan R. Economic burden of cancer across the European Union: a population-based cost analysis. Lancet Oncol 2013;14:1165‑74. [4] Institut national du cancer. Les cancers en France en 2014 – L’essentiel des faits et chiffres; 2015. [5] CANMTS. CNAMTS. Dépenses de médicament de l’année 2014 et du premier semestre 2015; 2014. [6] Chouaid C, Borget I, Braun E, Bazil ML, Schaetz D, Rémuzat C, Toumi M. French Health Technology Assessment of Antineoplastic Drugs Indicated in the Treatment of Solid Tumours: Perspective for Future Trends. Target Oncol 2015. 2016;11:515-34 [7] Toumi M, Rémuzat C, El Hammi E, Millier A, Aballéa S, Chouaid C, Falissard B. J Mark Access Health Policy. 2015 Jun 4;3;18(7):A521. [8] Ferner RE, Hughes DA, Aronson JK. NICE and new: appraising innovation. BMJ 2010;340:b5493. [9] Aronson JK, Ferner RE, Hughes DA. Defining rewardable innovation in drug therapy. Nat Rev Drug Discov 2012;11:253‑4. http://dx. doi.org/10.1038/nrd3715
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[10] Pietanza MC, Zimmerman S, Peters S, Curran WJ Jr. Seeking New Approaches to Patients With Small Cell Lung Cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016;35:e477‑82. [11] Hatz MHM, Schremser K, Rogowski WH. Is individualized medicine more cost-effective? A systematic review. PharmacoEconomics 2014;32:443‑55. [12] Hillner BE, Smith TJ. Efficacy does not necessarily translate to cost effectiveness: a case study in the challenges associated with 21st-century cancer drug pricing. J Clin Oncol 2009;27:2111‑3. [13] Collingridge D, Sullivan R. Affordable cancer care: pipedream or achievable reality? Lancet Oncol 2014;15:257‑8. [14] Chouaid C, Borget I, Vergnenegre A. Targeted therapies in non- small-cell lung cancer management: no cost-effective strategies? J Clin Oncol 2014;32:3577. [15] Cherny NI, Sullivan R, Dafni U, Kerst JM, Sobrero A, Zielinski C, et al. A standardised, generic, validated approach to stratify the magnitude of clinical benefit that can be anticipated from anti-cancer therapies: the European Society for Medical
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[16]
[17]
[18]
[19]
Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS). Ann Oncol 2015;26:1547‑73. Schnipper LE, Davidson NE, Wollins DS, Tyne C, Blayney DW, Blum D, et al. American society of clinical oncology statement: a conceptual framework to assess the value of cancer treatment options. J Clin Oncol 2015;33:2563‑77. Chouaïd C, Debieuvre D, Durand-Zaleski I, Fernandes J, Scherpereel A, Westeel V, et al. Disparités régionales et socio- économiques dans le cancer du poumon (étude TERRITOIRE). Rev Mal Respir 2016;33;A21. Scherpereel A, Fernandes J, Cotté F, Blein C, Debieuvre D, Durand-Zaleski I, et al. Accès aux médicaments de la « liste en sus » chez les patients atteints de cancer du poumon métastatique (étude TERRITOIRE). Rev Mal Respir 2016;33:A47. Souquet PJ, Debieuvre D, Westeel V, Durand-Zaleski I, Fernandes J, Scherpereel A, et al. Délais d’accès à la chimiothérapie adjuvante après une chirurgie curative dans le cancer du poumon (étude TERRITOIRE). Rev Mal Respir 2016;33:A88.
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