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Oncologie thoracique
Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2016) 8, 268-272 ISSN 1877-1203
Revue des
Maladies
Respiratoires Organe Officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française
Disponible en ligne sur
Actualités Mission ATS 2016 Congrès annuel de l’American Thoracic Society San Francisco, États-Unis, 13–18 mai 2016
www.sciencedirect.com
Numéro réalisé avec le soutien institutionnel du laboratoire
86067
Coordination de la mission ATS de la SPLF : J.-C. Meurice, A.T. Dinh-Xuan Coordination du numéro pour le Comité de Rédaction : D. Montani
www.splf.org
Septembre Vol. 8 2016
N°
4
ONCOLOGIE THORACIQUE
Oncologie thoracique Thoracic oncology A. Scherpereel Pneumologie et Oncologie Thoracique, CHU de Lille, Univ Lille, INSERM U1019, CIIL, Institut Pasteur de Lille, F59000 Lille, France
Nodule pulmonaire : s’agit-il d’un cancer du poumon ou comment « avoir du nez » ? La découverte d’un nodule pulmonaire (NP) est banale lors d’un scanner thoracique chez un sujet tabagique (exemple : aux USA, on estime le nombre de NP à 1,6 million/an) induisant un stress pour lui et des interrogations pour son clinicien dans la prise en charge du nodule au-delà des critères scanner de la Fleischner Society ou plus récemment proposés par les sociétés savantes françaises [1]. Le cancer du poumon (CP) est la première cause de mortalité par cancer dans le monde chez l’homme et avec une tendance similaire chez la femme, déjà observée aux USA. Le mauvais pronostic des CP est lié au fait que ces cancers sont diagnostiqués le plus souvent (75 % des cas) à un stade localement avancé ou métastatique [2], quand un traitement à visée curative (chirurgie ou radiothérapie) ne peut plus être envisagé, sans compter les nombreuses comorbidités liées au tabac contre-indiquant ces traitements (chirurgie envisageable dans moins de 25 % des cas). Le tabac étant responsable d’au moins 85 % des CP, la prévention primaire du CP par la lutte anti-tabac est indispensable et reste insuffisante car malgré une diminution du tabagisme, sa prévalence reste ≥ 30 % dans la plupart des pays développés dont la France (INCa 2014). Cependant, associé au sevrage tabagique, il y a un vrai rationnel pour le dépistage du CP depuis l’étude du National Lung Screening
Trial (NLST) aux États-Unis. Ses résultats ont démontré que le dépistage par scanner thoracique à faible dose d’irradiation (LDCT) permettait de réduire de 20 % la mortalité par CP par rapport au dépistage par radiographie conventionnelle. Mais le principal écueil de ce dépistage est la proportion très élevée de patients (près de 30 %) se voyant découvrir des anomalies non spécifiques par un des trois scanners thoraciques annuels prévus, nécessitant une surveillance rapprochée des sujets et souvent des investigations diagnostiques invasives. C’est notamment pourquoi, sans attendre les résultats de l’étude européenne de dépistage du CP « Nelson » [3], la Haute Autorité de Santé (HAS) s’est opposée pour la deuxième fois en Mai 2016 à la mise en œuvre et à la généralisation de ce dépistage, tout en encourageant la poursuite de la recherche sur le sujet et la lutte contre le tabac. Parmi les axes de recherche afin d’améliorer les performances du dépistage du CP, on peut citer trois pistes non exclusives entre elles (revue complète, [4]) : • Mieux définir les critères de sélection au-delà du seuil actuel d’une « taille minimale » de 4 mm pour un NP positif lors du dépistage avec la possibilité d’un seuil plus conservateur (>6 mm) ou d’inclure d’autres paramètres morphologiques (NP solide ou partiellement solide, opacité en verre dépoli) ou encore d’évaluer le volume et le temps de doublement des NP plutôt que leur diamètre planaire • Mieux cibler les candidats à haut risque de CP pour ce dépistage parmi les sujets aux antécédents de BPCO/
Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] (A. Scherpereel). © 2016 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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emphysème, de fibrose pulmonaire (cf. plus loin), une familiale histoire de CP au premier degré, et/ou une exposition à des carcinogènes. Ainsi, environ un tiers des patients BPCO décèdent de cancer dont la moitié d’un CP. La BPCO/emphysème partage avec le CP non seulement le passé tabagique mais probablement une susceptibilité génétique et une physiopathologie partiellement commune. La présence d’une BPCO, responsable d’un risque de LC majoré de 2 (3,5 pour l’emphysème) après ajustement pour le sexe, l’âge et le passé tabagique, pourrait donc considérablement améliorer la sélection des sujets pour le dépistage du CP, améliorant ses performances • Enfin, développer des biomarqueurs cellulaires ou moléculaires afin d’aider aussi à mieux sélectionner les meilleurs candidats à ce dépistage mais également les sujets présentant un NP sur le scanner justifiant des explorations diagnostiques plus invasives. Les biomarqueurs à l’étude incluent par exemple la recherche de cellules tumorales circulantes (CTC) [5] {protocole de dépistage français « AIR » en cours – P Hoffman et CH Marquette}, ou d’ARN non codant spécifiques du CP, ou une signature du CP impliquant des microARN (miR) seuls ou combinés au LDCT, ou une analyse protéomique d’échantillons tissulaires par bronchoscopie ou encore obtenus par cytométrie automatique de l’expectoration. De nouveaux outils peu invasifs, présentés à l’ATS, se sont ajoutés à cette dernière liste et pourraient bientôt venir nous aider en routine dans le dépistage du CP et/ou le diagnostic de NP. Ainsi, Vachani et al [6, 7] ont présenté les dernières analyses des études AEGIS-1 et -2 dont les premiers résultats ont été publiés en 2015 [8], évaluant l’intérêt d’un modèle de classification génomique bronchique pour la prédiction du caractère malin d’un NP et afin d’éviter des gestes invasifs supplémentaires inutiles, complémentaires à une première fibroscopie bronchique. En effet, la fibroscopie bronchique est souvent non contributive chez les patients pour le diagnostic de lésions pulmonaires suspectes de CP, surtout en cas de NP périphérique, sans adénopathies médiastinale et/ou hilaire associées, accessibles en écho-endoscopie bronchique (EBUS). Dans les études prospectives multicentriques AEGIS-1 (n = 298) et -2 (n = 341), étaient recrutés des patients fumeurs actifs ou sevrés ayant une fibroscopie bronchique pour suspicion de CP. Selon l’évaluation du clinicien, le NP était classé à risque élevé, intermédiaire ou faible. Dans ces cas incertains (risque intermédiaire), il est parfois envisagé si la fibroscopie n’est pas contributive soit une surveillance, soit souvent d’autres explorations invasives voire une chirurgie diagnostique. Au total, 43% de ces fibroscopies étaient non contributives pour le diagnostic de CP et des procédures invasives supplémentaires étaient alors réalisées dans 35 % des patients ayant finalement des lésions bénignes. Pour éviter cela, il était proposé dans ces 2 essais successifs, un petit brossage bronchique d’un tronc souche en lors de la fibroscopie, permettant une analyse génomique des cellules épithéliales (score sur un set de 23 gènes influencés par le tabac). Très sensible (89 %) mais moyennement spécifique (47 %), ce test génomique avait une valeur prédictive négative de 91 % (IC 95 % : 75-98) chez les 101 patients avec une estimation clinique de risque intermédiaire de cancer et une fibroscopie bronchique diagnostique non contributive.
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Ce test pourrait ainsi éviter de nombreux examens et chirurgie inutiles pour un NP bénin, notamment lors du dépistage du CP. De plus, Vachani et al. [6, 7] ont repris les 222 patients considérés à risque clinique faible ou intermédiaire avant le test génomique lors des 2 études AEGIS : parmi ceux-ci, 188 (85 %) ont eu une fibroscopie bronchique diagnostique non contributive ; 77 patients sur 188 (41 %) ont eu 99 explorations invasives additionnelles dont une biopsie pulmonaire chirurgicale chez 40 patients. Les lésions pulmonaires étaient finalement bénignes chez 62 (81 %) patients et malignes chez 15 (19 %) patients. La moitié des biopsies pulmonaires chirurgicales concluaient à des lésions bénignes. Si le test génomique, affiné par la nouvelle classification de ces auteurs, avait été utilisé pour guider la réalisation de ces gestes invasifs, il était estimé que 50 % (21/42) des patients auraient pu éviter des procédures complémentaires inutiles. Actuellement, il est évalué chez des sujets tabagiques avec un NP suspect de CP le même test génomique sur des cellules épithéliales obtenues non plus par brossage bronchique mais par brossage nasal, geste facile à réaliser dans n’importe quel cabinet médical [9]. Selon des données préliminaires non publiées du même groupe d’investigateurs, l’analyse génomique des cellules épithéliales pourraient fournir les mêmes informations que les cellules bronchiques mais de manière très peu invasive. Enfin, un test protéomique sanguin complémentaire au test génomique épithélial est également en cours de validation et pourrait renforcer à terme l’arsenal des outils peu ou pas invasifs à notre disposition pour l’analyse des NP suspects, très fréquents dans notre pratique quotidienne [10].
Pathologies interstitielles pulmonaires et cancer du poumon : beaucoup de liens et pas les meilleurs ! De nombreuses présentations ont souligné le rôle péjoratif des fibroblastes et des fibrocytes de l’environnement (stroma) tumoral lors du développement du cancer pulmonaire mais aussi dans la résistance aux traitements anti-angiogéniques et l’immunothérapie. L’incidence forte (~1/10) du cancer pulmonaire (CP) chez les patients porteurs d’une fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) [11] et le recours à une thérapie ciblée commune, le nintedanib, ont déjà beaucoup attiré l’attention sur les mécanismes physiopathologiques partagées par les 2 maladies. Les patients ayant une FPI et un CP ont une survie globale médiane plus mauvaise que ceux avec une FPI seule (38,7 vs 63,9 mois; hazard ratio = 5,0; p < 0,001). Les causes de décès des patients FPI et CP sont majoritairement des détresses respiratoires (43 % des patients), une progression du CP (13 %) et des complications liées au traitement du CP (17 %) [12]. Les fibroblastes et les fibrocytes, par leurs médiateurs libérés dans le stroma tumoral mais aussi leur expression de marqueurs comme PD-L1, joueraient un rôle crucial dans la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) [13] et le
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maintien d’un profil « cellule souche » [14] des cellules tumorales pulmonaires, l’invasion tumorale lors de la cancérogénèse pulmonaire mais aussi pleurale [15], ainsi que dans la résistante aux anti-angiogéniques (bévacizumab et nintedanib) ou aux anti-PD-1/anti-PD-L1. Ainsi, Goto et al. [16] suggèrent que les cellules fibrocyte-like dérivées de la moelle osseuse, définies comme des cellules positives pour le collagène alpha-1 de type I et le récepteur CXCR4, contribuent à la résistance acquise au bévacizumab (anti-VEGF), de mécanisme mal connu, par la production de fibroblast growth factor -2 (FGF-2) dans le CP, comme ils l’avaient évoqué précédemment pour d’autres cancers [17]. Dans des biopsies de CP, le nombre de cellules fibrocyte-like était significativement augmenté dans les tumeurs traitées par bévacizumab, et était corrélé avec le nombre de cures de thérapie ciblée. Ces cellules fibrocytelike pourraient donc être un biomarqueur prometteur et une cible thérapeutique potentielle dans la résistance aux traitements anti-angiogéniques (anti-VEGF). Il est donc urgent de développer des études communes aux deux pathologies qui permettraient de faire progresser leurs traitements parfois similaires, la FPI étant considéré par certains comme un cancer-like disease [18] ! Ainsi pour certains [11], les deux nouvelles drogues approuvées pour la FPI, la pirfenidone et le nintedanib, rendent plausible un scenario dans lequel les patients traités pour une fibrose pulmonaire vivront plus longtemps, et pourraient avoir une incidence plus faible de CP dans le futur. Un autre lien entre le CP et la pathologie interstitielle pulmonaire est dû aux nouveaux traitements du CP, notamment l’immunothérapie anti-tumorale par les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire (ICI). Les ICI sont actuellement en plein développement en cancérologie notamment dans le mélanome malin et les cancers pulmonaires non à petites cellules (CPNPC) où ils ont déjà obtenu une autorisation de mise sur le marché (nivolumab) dans les CPNPC métastatiques (épidermoïdes en 2015 puis non-épidermoïdes également en 2016) en progression après au moins une ligne de chimiothérapie à bas de platine ou une thérapie ciblée en cas de tumeur mutée (EGF-R…) [19, 20]. Dans le futur, les ICI pourraient être indiqués dès la première ligne des CPNPC métastatiques ou en adjuvant dans des stades I à III, dans le CP à petites cellules ou encore combinés entre eux comme dans le mélanome malin avec les anticorps monoclonaux (Acm) anti-CTLA-4 et les Acm anti-programmed cell death 1 (PD-1), comme le nivolumab et le pembrolizumab, ou les Acm anti-PD-L1 [21]. L’activation de la réponse anti-tumorale lymphocytaire T peut malheureusement induire des effets indésirables d’origine immune (irAE), touchant de nombreux organes mais surtout, par ordre décroissant, la peau, le système gastro-intestinal, le foie et le système endocrinien [19-21]. Des pneumonies iatrogènes liées aux ICI ont été décrites lors des essais cliniques, de mécanisme mal connu, probablement immun mais sans relation dose-effet, et d’incidence rare (environ 1-5 % des patients recrutés) mais pouvant être d’issue fatale [22]. Dans la littérature, ont été ainsi rapportées trois cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PID) sous nivolumab dont deux formes aiguës avec syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et un cas
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A. Scherpereel
de pneumonie interstitielle non spécifique (PINS). Des pneumonies secondaires au pembrolizumab sont aussi décrites, moins fréquentes dans le mélanome malin (< 1 %) que dans le CPNPC non épidermoïde (environ 5 %), ainsi que par une association anti-CTLA-4 et anti PD-1 dans 3 à 6 % des cas. Une pathologie inflammatoire pulmonaire pré-existante pourrait favoriser l’apparition d’une pneumonie iatrogène sous ICI ; un antécédent d’atteinte interstitielle pulmonaire contre-indique d’ailleurs à priori ces traitements ou incite à une grande prudence. Le traitement de ces irAE est basé sur l’arrêt au moins temporaire des ICI, souvent associé à une thérapie immunomodulatrice systémique en cas d’atteinte symptomatique, en premier les corticostéroïdes (CS), après élimination des diagnostics différentiels (infection…) [23]. L’efficacité et l’impact des CS à long terme sur l’atteinte pulmonaire iatrogène sont mal connus. Lors du congrès ATS 2016, A. Zider [24] et al ont rapporté le premier cas de pneumonie organisée bilatérale, induite par une association anti-CTLA-4 (ipilimumab) et anti-PD-L1. Cette atteinte chez un patient âgé de 67 ans porteur d’un CPNPC métastatique stable à 7 mois de traitement était caractérisée une réponse clinique et scannographique aux CS systémiques introduits après arrêt du traitement (1mg/ kg/jour prednisone) mais une récidive rapide lors de la diminution de moitié de la dose des CS après 3 semaines. Malgré une réaugmentation de la dose des CS à 1 mg/kg/ jour, l’évolution était défavorable aboutissant au décès du patient. Les auteurs insistent donc sur la nécessité d’un traitement prolongé par les CS à pleine dose, la demi-vie des ICI étant d’au moins de 2 à 3 semaines, pour limiter le risque de rechute. M Nagamata et al. (25) décrivaient ainsi un cas de pneumonie organisée induite par le nivolumab après 5 mois de traitement pour un CPNPC (interrompu brièvement pour une colite) et ayant parfaitement répondu à des CS progressivement sevrés sur deux mois. En conclusion, les ICI sont des traitements prometteurs et d’utilisation croissante en oncologie (thoracique) mais les irAE dont les pneumonies iatrogènes nécessitent un diagnostic précoce et une prise en charge spécifique pneumologique. La stratégie à adopter en routine reste cependant à préciser d’une part par les essais encore en cours mais surtout par la pharmacovigilance en rapportant les cas pris en charge dans la « vraie vie ». Il faudra notamment être vigilant lors de l’association des ICI avec d’autres thérapies ciblées pouvant induire une atteinte interstitielle pulmonaire, comme l’avait illustré l’essai clinique ayant évalué un inhibiteur des tyrosines kinases de l’EGF-R de 3ème génération (AZD9291) et anti-PD-L1, stoppé devant l’incidence élevée des PID par potentialisation des deux drogues.
Essai « SMART » : la fin de la radiothérapie préventive dans le mésothéliome pleural malin ? Selon les recommandations actuelles en France [26], les patients avec un MPM doivent bénéficier d’une radiothérapie prophylatique (RTP) des orifices ou cicatrices dans les 6 semaines après une chirurgie ou un geste invasif
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de la plèvre (ponction/biopsie, drain…), pour prévenir l’apparition de nodules tumoraux de perméation liés à la procédure (NTP). Mais la RTP est très controversée et d’utilisation variable selon les pays [27], justifiant l’essai britannique « SMART ». Le Pr Nick Maskell [28, 29] a présenté les résultats de cet essai multicentrique incluant 203 patients entre Décembre 2011 et Août 2014, randomisés (1:1) entre RTP (21 Gy en 3 fractions quotidiennes de 7 Gy) dans les 42 jours après geste pleural invasif et surveillance (avec possibilité d’une irradiation palliative retardée de 21Gy pour un NTP le cas échéant). Les patients étaient surtout des hommes (90 % des cas), d’âge moyen 70 ans, de PS 0-1 et avec un MPM épithélioïde (70 % des cas) dans les 2 groupes, similaires lors de leur inclusion. Le seul effet indésirable sérieux lié à un NTP ou à la radiothérapie était le développement d’un NTP douloureux dans le champ de radiothérapie nécessitant une hospitalisation pour le contrôle des symptômes chez un patient ayant la RTP. Les effets indésirables banals de la RTP immédiate étaient une toxicité cutanée (de grade 1 chez 50 patients [54 %] et de grade 2 chez 4 [4 %] des 92 patients versus de grade 1 chez 3 [60 %] et de grade 2 chez 2 [40 %] des 5 patients dans le groupe de patients ayant bénéficié d’une radiothérapie palliative retardée pour un NTP) et l’asthénie (n=36 [39%] dans le groupe RTP vs 2 [40%] dans le groupe RT palliative retardée) dans les 3 mois suivant la radiothérapie. Il n’y avait pas de différence significative pour l’incidence de NTP dans les 12 mois post-RTP (objectif principal) entre le groupe RTP vs observation : 9/102 (8,8 %) vs 16/101 (15,8 %); odds ratio = 0,51 [IC 95 % : 0,19-1,32] ; p = 0,141. De plus, il n’y avait pas non plus de différence significative pour les critères secondaires (qualité de vie, douleur…). Cependant, l’analyse en sous-groupes montre que les patients avec un MPM épithélioïde, et/surtout ceux bénéficiant d’une chimiothérapie, auraient un bénéfice de la RTP peut-être d’autant plus que le geste pleural aura été large. Enfin, une 2e analyse tenant compte uniquement des patients sans déviation au protocole (délai de réalisation de la RTP trop long, surface irradiée trop petite…) démontre un intérêt significatif de la RTP… sans compter que statistiquement, l’étude semble sous-dimensionnée pour répondre à la question posée [30]. Ceci incite donc, au moins pour ces sous-groupes, à tempérer la conclusion trop tranchée des auteurs (“l’utilisation en routine de la RTP n’est pas justifiée pour tous les patients avec un MPM après un geste invasif thoracique large”), et à attendre les résultats de l’autre essai randomisé « PIT » en cours (UK), et les nouvelles recommandations européennes (ERS/ESTS/EACTS/ESTRO) en 2017 pour le MPM avant de mettre définitivement la RTP au placard !
Liens d’intérets Au cours des 5 dernières années, A. Scherpereel déclare avoir perçu des honoraires ou financements pour participation à des congrès, actions de formation, participation à des groupes d’experts, de la part des laboratoires BMS, MSD et Boehringer-Ingelheim.
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Références [1] Girard N, Gounant V, Mennecier B, Greillier L, Cortot AB, Couraud S, Besse B, et al. Individual lung cancer screening in practice. Perspectives on the propositions from the multidisciplinary group of the Intergroupe francophone de cancérologie thoracique, the Société d’imagerie thoracique and the Groupe d’oncologie de langue française. Rev Mal Respir 2014;31:91-103. [2] Locher C, Debieuvre D, Coëtmeur D, Goupil F, Molinier O, Collon T, Dayen C, et al. Major changes in lung cancer over the last ten years in France: the KBP-CPHG studies. Lung Cancer 2013;81:32-8. [3] Walter JE, Heuvelmans MA, de Jong PA, Vliegenthart R, van Ooijen PM, Peters RB, Ten Haaf K, et al. Occurrence and lung cancer probability of new solid nodules at incidence screening with low-dose CT: analysis of data from the randomised, controlled NELSON trial. Lancet Oncol 2016;17:907-16. [4] Couraud S and Milleron B. Lung cancer screening: what is new since the NLST results? Curr Pulmonol Rep 2016 (in press). [5] Ilie M, Hofman V, Long-Mira E, Selva E, Vignaud JM, Padovani B, Mouroux J, Marquette CH, Hofman P. « Sentinel » circulating tumor cells allow early diagnosis of lung cancer in patients with chronic obstructive pulmonary disease. PLoS One 2014;9:e111597. [6] A Vachani. “Modeling the utility of a bronchial genomic classifier on procedure utilization in patients with suspected lung cancer.” A30 session: Advances in lung cancer screening and pulmonary nodule assessment. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:A1287. [7] Vachani A, Whitney DH, Parsons EC, Lenburg M, Ferguson JS, Silvestri GA, Spira A. Clinical Utility of a Bronchial Genomic Classifier in Patients with Suspected Lung Cancer. Chest 2016;150:210-8. [8] Silvestri GA, Vachani A, Whitney D, Elashoff M, Porta Smith K, Ferguson JS, Parsons E, et al. A Bronchial Genomic Classifier for the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer. N Engl J Med 2015;373:243-51. [9] A Spira. K3 session – ATS 2016 Keynote series: “Lung Cancer detection and prevention in the precision medicine era.” [10] NT Tanner et al. “Use of a Plasma Proteomic Biomarker in Addition to Clinician Pretest Probability in Pulmonary Nodules with Intermediate Risk of Malignancy Improves Nodule Risk Assessment.” B14 session: High impact late-breaking clinical trials. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:A2862. [11] Antoniou KM, Tomassetti S, Tsitoura E, Vancheri C. Idiopathic pulmonary fibrosis and lung cancer: a clinical and pathogenesis update. Curr Opin Pulm Med 2015;21:626-33. [12] Tomassetti S, Gurioli C, Ryu JH, Decker PA, Ravaglia C, Tantalocco P, Buccioli M, et al. The impact of lung cancer on survival of idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2015;147:157-64. [13] Fabro AT, Minatel IO, Rangel MP, Halbwedl I, Parra ER, Capelozzi VL, Popper H. Usual interstitial pneumonia and smokingrelated interstitial fibrosis display epithelial to mesenchymal transition in fibroblastic foci. Respir Med 2014;108:1377-86. [14] N Kanaji, A Tadokoro, N Kita, T Takagi, T Ishii, N Watanabe, S Bandoh. Fibronectin And Hepatocyte Growth Factor Produced From Lung Fibroblasts Can Increase In Migration And Invasion Of Malignant Pleural Mesothelioma Cells. Session A72: Mechanisms of lung cancer biology. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:A2359. [15] A Saijo, H Goto, A Mitsuhashi, M Nakano, H Ogino, Y Aono, S Sakaguchi, M Tobiume, et al. Bone Marrow-Derived Fibrocytes Maintain Stem Cell-Like Properties of Lung Cancer. Session A72: Mechanisms of lung cancer biology. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:A2363. [16] Goto H, Mitsuhashi A, Saijo A, Kuramoto T, Tabata S, Aono Y, Uehara H, et al. Fibrocytes Mediate Acquired Resistance to
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272
[17]
[18] [19]
[20]
[21]
[22]
[23] [24]
A. Scherpereel
Anti-Angiogenic Therapy with Bevacizumab in Thoracic Tumors. Session A72: Mechanisms of lung cancer biology. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:A2362. Mitsuhashi A, Goto H, Saijo A, Trung VT, Aono Y, Ogino H, Kuramoto T, et al. Fibrocyte-like cells mediate acquired resistance to antiangiogenic therapy with bevacizumab. Nat Commun 2015;6:8792. Vancheri C. Idiopathic pulmonary fibrosis and cancer: do they really look similar? BMC Med 2015;13:220. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non – Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015;373:1627‑39. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, et al. Pembrolizumab for the Treatment of Non – Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015;372:2018‑28. Ribas A, Puzanov I, Dummer R, Schadendorf D, Hamid O, Robert C, et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015;16:908‑18. Nishino M, Sholl LM, Hodi FS, Hatabu H, Ramaiya NH. Anti-PD1-Related Pneumonitis during Cancer Immunotherapy. N Engl J Med 2015;373:288‑90. Spain L, Diem S, Larkin J. Management of toxicities of immune checkpoint inhibitors. Cancer Treat Rev 2016;44:51‑60. AD Zider, O Fried, K Ruchalski, A Gutierrez, D Wong, and JW Goldman, A45. Pneumonitis Secondary to Combination CTLA-4 and PD-L1 Inhibitor Therapy: a Case Report. Session ATS 2016: Lung disease associated with biological therapy and Immunotherapy: case reports. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:A1603.
266620IIU_RMRA_ATS_2016_CS6_PC.indb 272
[25] Nagamata M, Yomota M, Okamura T, Yoshino K, Hishima T, A45. Drug Induced Organizing Pneumonia By Immune-Checkpoint Inhibitor, Nivolumab. Session ATS 2016: Lung disease associated with biological therapy and Immunotherapy: case reports. Am J Respir Crit Care Med 2016;A1599. [26] Scherpereel A. The experts’ conference of the Société de Pneumologie de Langue Française (SPLF) on malignant pleural mesothelioma (MPM): useful and necessary recommendations. Rev Mal Respir 2006;23(4 Pt 3):11S5-6. [27] Scherpereel A, Astoul P, Baas P, Berghmans T, Clayson H, de Vuyst P, Dienemann H, et al. Guidelines of the European Respiratory Society and the European Society of Thoracic Surgeons for the management of malignant pleural mesothelioma. Eur Respir J 2010;35:479-95. [28] N Maskell et al. Surgical and large bore pleural procedures in malignant pleural mesothelioma and radiotherapy trial (SMART Trial) – An RCT evaluating whether prophylactic radiotherapy reduces the incidence of procedure tract metastases. B14 session: High impact late-breaking clinical trials. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:A2863. [29] AO Clive, H Taylor, L Dobson, P Wilson, E de Winton, N Panakis, J Pepperell, et al. Prophylactic radiotherapy for the prevention of procedure-tract metastases after surgical and large-bore pleural procedures in malignant pleural mesothelioma (SMART): a multicentre, open-label, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016 (publication en ligne). [30] Zalcman G, Brosseau S, Scherpereel A. Partly SMART or partly flawed? Lancet Oncol 2016;17:1094-104.
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Revue des
Maladies
Respiratoires Organe Officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française
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86067
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Oncologie thoracique Thoracic oncology A. Scherpereel Pneumologie et Oncologie Thoracique, CHU de Lille, Univ Lille, INSERM U1019, CIIL, Institut Pasteur de Lille, F59000 Lille, France
Nodule pulmonaire : s’agit-il d’un cancer du poumon ou comment « avoir du nez » ? La découverte d’un nodule pulmonaire (NP) est banale lors d’un scanner thoracique chez un sujet tabagique (exemple : aux USA, on estime le nombre de NP à 1,6 million/an) induisant un stress pour lui et des interrogations pour son clinicien dans la prise en charge du nodule au-delà des critères scanner de la Fleischner Society ou plus récemment proposés par les sociétés savantes françaises [1]. Le cancer du poumon (CP) est la première cause de mortalité par cancer dans le monde chez l’homme et avec une tendance similaire chez la femme, déjà observée aux USA. Le mauvais pronostic des CP est lié au fait que ces cancers sont diagnostiqués le plus souvent (75 % des cas) à un stade localement avancé ou métastatique [2], quand un traitement à visée curative (chirurgie ou radiothérapie) ne peut plus être envisagé, sans compter les nombreuses comorbidités liées au tabac contre-indiquant ces traitements (chirurgie envisageable dans moins de 25 % des cas). Le tabac étant responsable d’au moins 85 % des CP, la prévention primaire du CP par la lutte anti-tabac est indispensable et reste insuffisante car malgré une diminution du tabagisme, sa prévalence reste ≥ 30 % dans la plupart des pays développés dont la France (INCa 2014). Cependant, associé au sevrage tabagique, il y a un vrai rationnel pour le dépistage du CP depuis l’étude du National Lung Screening
Trial (NLST) aux États-Unis. Ses résultats ont démontré que le dépistage par scanner thoracique à faible dose d’irradiation (LDCT) permettait de réduire de 20 % la mortalité par CP par rapport au dépistage par radiographie conventionnelle. Mais le principal écueil de ce dépistage est la proportion très élevée de patients (près de 30 %) se voyant découvrir des anomalies non spécifiques par un des trois scanners thoraciques annuels prévus, nécessitant une surveillance rapprochée des sujets et souvent des investigations diagnostiques invasives. C’est notamment pourquoi, sans attendre les résultats de l’étude européenne de dépistage du CP « Nelson » [3], la Haute Autorité de Santé (HAS) s’est opposée pour la deuxième fois en Mai 2016 à la mise en œuvre et à la généralisation de ce dépistage, tout en encourageant la poursuite de la recherche sur le sujet et la lutte contre le tabac. Parmi les axes de recherche afin d’améliorer les performances du dépistage du CP, on peut citer trois pistes non exclusives entre elles (revue complète, [4]) : • Mieux définir les critères de sélection au-delà du seuil actuel d’une « taille minimale » de 4 mm pour un NP positif lors du dépistage avec la possibilité d’un seuil plus conservateur (>6 mm) ou d’inclure d’autres paramètres morphologiques (NP solide ou partiellement solide, opacité en verre dépoli) ou encore d’évaluer le volume et le temps de doublement des NP plutôt que leur diamètre planaire • Mieux cibler les candidats à haut risque de CP pour ce dépistage parmi les sujets aux antécédents de BPCO/
Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] (A. Scherpereel). © 2016 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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emphysème, de fibrose pulmonaire (cf. plus loin), une familiale histoire de CP au premier degré, et/ou une exposition à des carcinogènes. Ainsi, environ un tiers des patients BPCO décèdent de cancer dont la moitié d’un CP. La BPCO/emphysème partage avec le CP non seulement le passé tabagique mais probablement une susceptibilité génétique et une physiopathologie partiellement commune. La présence d’une BPCO, responsable d’un risque de LC majoré de 2 (3,5 pour l’emphysème) après ajustement pour le sexe, l’âge et le passé tabagique, pourrait donc considérablement améliorer la sélection des sujets pour le dépistage du CP, améliorant ses performances • Enfin, développer des biomarqueurs cellulaires ou moléculaires afin d’aider aussi à mieux sélectionner les meilleurs candidats à ce dépistage mais également les sujets présentant un NP sur le scanner justifiant des explorations diagnostiques plus invasives. Les biomarqueurs à l’étude incluent par exemple la recherche de cellules tumorales circulantes (CTC) [5] {protocole de dépistage français « AIR » en cours – P Hoffman et CH Marquette}, ou d’ARN non codant spécifiques du CP, ou une signature du CP impliquant des microARN (miR) seuls ou combinés au LDCT, ou une analyse protéomique d’échantillons tissulaires par bronchoscopie ou encore obtenus par cytométrie automatique de l’expectoration. De nouveaux outils peu invasifs, présentés à l’ATS, se sont ajoutés à cette dernière liste et pourraient bientôt venir nous aider en routine dans le dépistage du CP et/ou le diagnostic de NP. Ainsi, Vachani et al [6, 7] ont présenté les dernières analyses des études AEGIS-1 et -2 dont les premiers résultats ont été publiés en 2015 [8], évaluant l’intérêt d’un modèle de classification génomique bronchique pour la prédiction du caractère malin d’un NP et afin d’éviter des gestes invasifs supplémentaires inutiles, complémentaires à une première fibroscopie bronchique. En effet, la fibroscopie bronchique est souvent non contributive chez les patients pour le diagnostic de lésions pulmonaires suspectes de CP, surtout en cas de NP périphérique, sans adénopathies médiastinale et/ou hilaire associées, accessibles en écho-endoscopie bronchique (EBUS). Dans les études prospectives multicentriques AEGIS-1 (n = 298) et -2 (n = 341), étaient recrutés des patients fumeurs actifs ou sevrés ayant une fibroscopie bronchique pour suspicion de CP. Selon l’évaluation du clinicien, le NP était classé à risque élevé, intermédiaire ou faible. Dans ces cas incertains (risque intermédiaire), il est parfois envisagé si la fibroscopie n’est pas contributive soit une surveillance, soit souvent d’autres explorations invasives voire une chirurgie diagnostique. Au total, 43% de ces fibroscopies étaient non contributives pour le diagnostic de CP et des procédures invasives supplémentaires étaient alors réalisées dans 35 % des patients ayant finalement des lésions bénignes. Pour éviter cela, il était proposé dans ces 2 essais successifs, un petit brossage bronchique d’un tronc souche en lors de la fibroscopie, permettant une analyse génomique des cellules épithéliales (score sur un set de 23 gènes influencés par le tabac). Très sensible (89 %) mais moyennement spécifique (47 %), ce test génomique avait une valeur prédictive négative de 91 % (IC 95 % : 75-98) chez les 101 patients avec une estimation clinique de risque intermédiaire de cancer et une fibroscopie bronchique diagnostique non contributive.
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Ce test pourrait ainsi éviter de nombreux examens et chirurgie inutiles pour un NP bénin, notamment lors du dépistage du CP. De plus, Vachani et al. [6, 7] ont repris les 222 patients considérés à risque clinique faible ou intermédiaire avant le test génomique lors des 2 études AEGIS : parmi ceux-ci, 188 (85 %) ont eu une fibroscopie bronchique diagnostique non contributive ; 77 patients sur 188 (41 %) ont eu 99 explorations invasives additionnelles dont une biopsie pulmonaire chirurgicale chez 40 patients. Les lésions pulmonaires étaient finalement bénignes chez 62 (81 %) patients et malignes chez 15 (19 %) patients. La moitié des biopsies pulmonaires chirurgicales concluaient à des lésions bénignes. Si le test génomique, affiné par la nouvelle classification de ces auteurs, avait été utilisé pour guider la réalisation de ces gestes invasifs, il était estimé que 50 % (21/42) des patients auraient pu éviter des procédures complémentaires inutiles. Actuellement, il est évalué chez des sujets tabagiques avec un NP suspect de CP le même test génomique sur des cellules épithéliales obtenues non plus par brossage bronchique mais par brossage nasal, geste facile à réaliser dans n’importe quel cabinet médical [9]. Selon des données préliminaires non publiées du même groupe d’investigateurs, l’analyse génomique des cellules épithéliales pourraient fournir les mêmes informations que les cellules bronchiques mais de manière très peu invasive. Enfin, un test protéomique sanguin complémentaire au test génomique épithélial est également en cours de validation et pourrait renforcer à terme l’arsenal des outils peu ou pas invasifs à notre disposition pour l’analyse des NP suspects, très fréquents dans notre pratique quotidienne [10].
Pathologies interstitielles pulmonaires et cancer du poumon : beaucoup de liens et pas les meilleurs ! De nombreuses présentations ont souligné le rôle péjoratif des fibroblastes et des fibrocytes de l’environnement (stroma) tumoral lors du développement du cancer pulmonaire mais aussi dans la résistance aux traitements anti-angiogéniques et l’immunothérapie. L’incidence forte (~1/10) du cancer pulmonaire (CP) chez les patients porteurs d’une fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) [11] et le recours à une thérapie ciblée commune, le nintedanib, ont déjà beaucoup attiré l’attention sur les mécanismes physiopathologiques partagées par les 2 maladies. Les patients ayant une FPI et un CP ont une survie globale médiane plus mauvaise que ceux avec une FPI seule (38,7 vs 63,9 mois; hazard ratio = 5,0; p < 0,001). Les causes de décès des patients FPI et CP sont majoritairement des détresses respiratoires (43 % des patients), une progression du CP (13 %) et des complications liées au traitement du CP (17 %) [12]. Les fibroblastes et les fibrocytes, par leurs médiateurs libérés dans le stroma tumoral mais aussi leur expression de marqueurs comme PD-L1, joueraient un rôle crucial dans la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) [13] et le
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maintien d’un profil « cellule souche » [14] des cellules tumorales pulmonaires, l’invasion tumorale lors de la cancérogénèse pulmonaire mais aussi pleurale [15], ainsi que dans la résistante aux anti-angiogéniques (bévacizumab et nintedanib) ou aux anti-PD-1/anti-PD-L1. Ainsi, Goto et al. [16] suggèrent que les cellules fibrocyte-like dérivées de la moelle osseuse, définies comme des cellules positives pour le collagène alpha-1 de type I et le récepteur CXCR4, contribuent à la résistance acquise au bévacizumab (anti-VEGF), de mécanisme mal connu, par la production de fibroblast growth factor -2 (FGF-2) dans le CP, comme ils l’avaient évoqué précédemment pour d’autres cancers [17]. Dans des biopsies de CP, le nombre de cellules fibrocyte-like était significativement augmenté dans les tumeurs traitées par bévacizumab, et était corrélé avec le nombre de cures de thérapie ciblée. Ces cellules fibrocytelike pourraient donc être un biomarqueur prometteur et une cible thérapeutique potentielle dans la résistance aux traitements anti-angiogéniques (anti-VEGF). Il est donc urgent de développer des études communes aux deux pathologies qui permettraient de faire progresser leurs traitements parfois similaires, la FPI étant considéré par certains comme un cancer-like disease [18] ! Ainsi pour certains [11], les deux nouvelles drogues approuvées pour la FPI, la pirfenidone et le nintedanib, rendent plausible un scenario dans lequel les patients traités pour une fibrose pulmonaire vivront plus longtemps, et pourraient avoir une incidence plus faible de CP dans le futur. Un autre lien entre le CP et la pathologie interstitielle pulmonaire est dû aux nouveaux traitements du CP, notamment l’immunothérapie anti-tumorale par les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire (ICI). Les ICI sont actuellement en plein développement en cancérologie notamment dans le mélanome malin et les cancers pulmonaires non à petites cellules (CPNPC) où ils ont déjà obtenu une autorisation de mise sur le marché (nivolumab) dans les CPNPC métastatiques (épidermoïdes en 2015 puis non-épidermoïdes également en 2016) en progression après au moins une ligne de chimiothérapie à bas de platine ou une thérapie ciblée en cas de tumeur mutée (EGF-R…) [19, 20]. Dans le futur, les ICI pourraient être indiqués dès la première ligne des CPNPC métastatiques ou en adjuvant dans des stades I à III, dans le CP à petites cellules ou encore combinés entre eux comme dans le mélanome malin avec les anticorps monoclonaux (Acm) anti-CTLA-4 et les Acm anti-programmed cell death 1 (PD-1), comme le nivolumab et le pembrolizumab, ou les Acm anti-PD-L1 [21]. L’activation de la réponse anti-tumorale lymphocytaire T peut malheureusement induire des effets indésirables d’origine immune (irAE), touchant de nombreux organes mais surtout, par ordre décroissant, la peau, le système gastro-intestinal, le foie et le système endocrinien [19-21]. Des pneumonies iatrogènes liées aux ICI ont été décrites lors des essais cliniques, de mécanisme mal connu, probablement immun mais sans relation dose-effet, et d’incidence rare (environ 1-5 % des patients recrutés) mais pouvant être d’issue fatale [22]. Dans la littérature, ont été ainsi rapportées trois cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PID) sous nivolumab dont deux formes aiguës avec syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et un cas
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de pneumonie interstitielle non spécifique (PINS). Des pneumonies secondaires au pembrolizumab sont aussi décrites, moins fréquentes dans le mélanome malin (< 1 %) que dans le CPNPC non épidermoïde (environ 5 %), ainsi que par une association anti-CTLA-4 et anti PD-1 dans 3 à 6 % des cas. Une pathologie inflammatoire pulmonaire pré-existante pourrait favoriser l’apparition d’une pneumonie iatrogène sous ICI ; un antécédent d’atteinte interstitielle pulmonaire contre-indique d’ailleurs à priori ces traitements ou incite à une grande prudence. Le traitement de ces irAE est basé sur l’arrêt au moins temporaire des ICI, souvent associé à une thérapie immunomodulatrice systémique en cas d’atteinte symptomatique, en premier les corticostéroïdes (CS), après élimination des diagnostics différentiels (infection…) [23]. L’efficacité et l’impact des CS à long terme sur l’atteinte pulmonaire iatrogène sont mal connus. Lors du congrès ATS 2016, A. Zider [24] et al ont rapporté le premier cas de pneumonie organisée bilatérale, induite par une association anti-CTLA-4 (ipilimumab) et anti-PD-L1. Cette atteinte chez un patient âgé de 67 ans porteur d’un CPNPC métastatique stable à 7 mois de traitement était caractérisée une réponse clinique et scannographique aux CS systémiques introduits après arrêt du traitement (1mg/ kg/jour prednisone) mais une récidive rapide lors de la diminution de moitié de la dose des CS après 3 semaines. Malgré une réaugmentation de la dose des CS à 1 mg/kg/ jour, l’évolution était défavorable aboutissant au décès du patient. Les auteurs insistent donc sur la nécessité d’un traitement prolongé par les CS à pleine dose, la demi-vie des ICI étant d’au moins de 2 à 3 semaines, pour limiter le risque de rechute. M Nagamata et al. (25) décrivaient ainsi un cas de pneumonie organisée induite par le nivolumab après 5 mois de traitement pour un CPNPC (interrompu brièvement pour une colite) et ayant parfaitement répondu à des CS progressivement sevrés sur deux mois. En conclusion, les ICI sont des traitements prometteurs et d’utilisation croissante en oncologie (thoracique) mais les irAE dont les pneumonies iatrogènes nécessitent un diagnostic précoce et une prise en charge spécifique pneumologique. La stratégie à adopter en routine reste cependant à préciser d’une part par les essais encore en cours mais surtout par la pharmacovigilance en rapportant les cas pris en charge dans la « vraie vie ». Il faudra notamment être vigilant lors de l’association des ICI avec d’autres thérapies ciblées pouvant induire une atteinte interstitielle pulmonaire, comme l’avait illustré l’essai clinique ayant évalué un inhibiteur des tyrosines kinases de l’EGF-R de 3ème génération (AZD9291) et anti-PD-L1, stoppé devant l’incidence élevée des PID par potentialisation des deux drogues.
Essai « SMART » : la fin de la radiothérapie préventive dans le mésothéliome pleural malin ? Selon les recommandations actuelles en France [26], les patients avec un MPM doivent bénéficier d’une radiothérapie prophylatique (RTP) des orifices ou cicatrices dans les 6 semaines après une chirurgie ou un geste invasif
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de la plèvre (ponction/biopsie, drain…), pour prévenir l’apparition de nodules tumoraux de perméation liés à la procédure (NTP). Mais la RTP est très controversée et d’utilisation variable selon les pays [27], justifiant l’essai britannique « SMART ». Le Pr Nick Maskell [28, 29] a présenté les résultats de cet essai multicentrique incluant 203 patients entre Décembre 2011 et Août 2014, randomisés (1:1) entre RTP (21 Gy en 3 fractions quotidiennes de 7 Gy) dans les 42 jours après geste pleural invasif et surveillance (avec possibilité d’une irradiation palliative retardée de 21Gy pour un NTP le cas échéant). Les patients étaient surtout des hommes (90 % des cas), d’âge moyen 70 ans, de PS 0-1 et avec un MPM épithélioïde (70 % des cas) dans les 2 groupes, similaires lors de leur inclusion. Le seul effet indésirable sérieux lié à un NTP ou à la radiothérapie était le développement d’un NTP douloureux dans le champ de radiothérapie nécessitant une hospitalisation pour le contrôle des symptômes chez un patient ayant la RTP. Les effets indésirables banals de la RTP immédiate étaient une toxicité cutanée (de grade 1 chez 50 patients [54 %] et de grade 2 chez 4 [4 %] des 92 patients versus de grade 1 chez 3 [60 %] et de grade 2 chez 2 [40 %] des 5 patients dans le groupe de patients ayant bénéficié d’une radiothérapie palliative retardée pour un NTP) et l’asthénie (n=36 [39%] dans le groupe RTP vs 2 [40%] dans le groupe RT palliative retardée) dans les 3 mois suivant la radiothérapie. Il n’y avait pas de différence significative pour l’incidence de NTP dans les 12 mois post-RTP (objectif principal) entre le groupe RTP vs observation : 9/102 (8,8 %) vs 16/101 (15,8 %); odds ratio = 0,51 [IC 95 % : 0,19-1,32] ; p = 0,141. De plus, il n’y avait pas non plus de différence significative pour les critères secondaires (qualité de vie, douleur…). Cependant, l’analyse en sous-groupes montre que les patients avec un MPM épithélioïde, et/surtout ceux bénéficiant d’une chimiothérapie, auraient un bénéfice de la RTP peut-être d’autant plus que le geste pleural aura été large. Enfin, une 2e analyse tenant compte uniquement des patients sans déviation au protocole (délai de réalisation de la RTP trop long, surface irradiée trop petite…) démontre un intérêt significatif de la RTP… sans compter que statistiquement, l’étude semble sous-dimensionnée pour répondre à la question posée [30]. Ceci incite donc, au moins pour ces sous-groupes, à tempérer la conclusion trop tranchée des auteurs (“l’utilisation en routine de la RTP n’est pas justifiée pour tous les patients avec un MPM après un geste invasif thoracique large”), et à attendre les résultats de l’autre essai randomisé « PIT » en cours (UK), et les nouvelles recommandations européennes (ERS/ESTS/EACTS/ESTRO) en 2017 pour le MPM avant de mettre définitivement la RTP au placard !
Liens d’intérets Au cours des 5 dernières années, A. Scherpereel déclare avoir perçu des honoraires ou financements pour participation à des congrès, actions de formation, participation à des groupes d’experts, de la part des laboratoires BMS, MSD et Boehringer-Ingelheim.
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Références [1] Girard N, Gounant V, Mennecier B, Greillier L, Cortot AB, Couraud S, Besse B, et al. Individual lung cancer screening in practice. Perspectives on the propositions from the multidisciplinary group of the Intergroupe francophone de cancérologie thoracique, the Société d’imagerie thoracique and the Groupe d’oncologie de langue française. Rev Mal Respir 2014;31:91-103. [2] Locher C, Debieuvre D, Coëtmeur D, Goupil F, Molinier O, Collon T, Dayen C, et al. Major changes in lung cancer over the last ten years in France: the KBP-CPHG studies. Lung Cancer 2013;81:32-8. [3] Walter JE, Heuvelmans MA, de Jong PA, Vliegenthart R, van Ooijen PM, Peters RB, Ten Haaf K, et al. Occurrence and lung cancer probability of new solid nodules at incidence screening with low-dose CT: analysis of data from the randomised, controlled NELSON trial. Lancet Oncol 2016;17:907-16. [4] Couraud S and Milleron B. Lung cancer screening: what is new since the NLST results? Curr Pulmonol Rep 2016 (in press). [5] Ilie M, Hofman V, Long-Mira E, Selva E, Vignaud JM, Padovani B, Mouroux J, Marquette CH, Hofman P. « Sentinel » circulating tumor cells allow early diagnosis of lung cancer in patients with chronic obstructive pulmonary disease. PLoS One 2014;9:e111597. [6] A Vachani. “Modeling the utility of a bronchial genomic classifier on procedure utilization in patients with suspected lung cancer.” A30 session: Advances in lung cancer screening and pulmonary nodule assessment. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:A1287. [7] Vachani A, Whitney DH, Parsons EC, Lenburg M, Ferguson JS, Silvestri GA, Spira A. Clinical Utility of a Bronchial Genomic Classifier in Patients with Suspected Lung Cancer. Chest 2016;150:210-8. [8] Silvestri GA, Vachani A, Whitney D, Elashoff M, Porta Smith K, Ferguson JS, Parsons E, et al. A Bronchial Genomic Classifier for the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer. N Engl J Med 2015;373:243-51. [9] A Spira. K3 session – ATS 2016 Keynote series: “Lung Cancer detection and prevention in the precision medicine era.” [10] NT Tanner et al. “Use of a Plasma Proteomic Biomarker in Addition to Clinician Pretest Probability in Pulmonary Nodules with Intermediate Risk of Malignancy Improves Nodule Risk Assessment.” B14 session: High impact late-breaking clinical trials. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:A2862. [11] Antoniou KM, Tomassetti S, Tsitoura E, Vancheri C. Idiopathic pulmonary fibrosis and lung cancer: a clinical and pathogenesis update. Curr Opin Pulm Med 2015;21:626-33. [12] Tomassetti S, Gurioli C, Ryu JH, Decker PA, Ravaglia C, Tantalocco P, Buccioli M, et al. The impact of lung cancer on survival of idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2015;147:157-64. [13] Fabro AT, Minatel IO, Rangel MP, Halbwedl I, Parra ER, Capelozzi VL, Popper H. Usual interstitial pneumonia and smokingrelated interstitial fibrosis display epithelial to mesenchymal transition in fibroblastic foci. Respir Med 2014;108:1377-86. [14] N Kanaji, A Tadokoro, N Kita, T Takagi, T Ishii, N Watanabe, S Bandoh. Fibronectin And Hepatocyte Growth Factor Produced From Lung Fibroblasts Can Increase In Migration And Invasion Of Malignant Pleural Mesothelioma Cells. Session A72: Mechanisms of lung cancer biology. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:A2359. [15] A Saijo, H Goto, A Mitsuhashi, M Nakano, H Ogino, Y Aono, S Sakaguchi, M Tobiume, et al. Bone Marrow-Derived Fibrocytes Maintain Stem Cell-Like Properties of Lung Cancer. Session A72: Mechanisms of lung cancer biology. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:A2363. [16] Goto H, Mitsuhashi A, Saijo A, Kuramoto T, Tabata S, Aono Y, Uehara H, et al. Fibrocytes Mediate Acquired Resistance to
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272
[17]
[18] [19]
[20]
[21]
[22]
[23] [24]
A. Scherpereel
Anti-Angiogenic Therapy with Bevacizumab in Thoracic Tumors. Session A72: Mechanisms of lung cancer biology. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:A2362. Mitsuhashi A, Goto H, Saijo A, Trung VT, Aono Y, Ogino H, Kuramoto T, et al. Fibrocyte-like cells mediate acquired resistance to antiangiogenic therapy with bevacizumab. Nat Commun 2015;6:8792. Vancheri C. Idiopathic pulmonary fibrosis and cancer: do they really look similar? BMC Med 2015;13:220. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non – Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015;373:1627‑39. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, et al. Pembrolizumab for the Treatment of Non – Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015;372:2018‑28. Ribas A, Puzanov I, Dummer R, Schadendorf D, Hamid O, Robert C, et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015;16:908‑18. Nishino M, Sholl LM, Hodi FS, Hatabu H, Ramaiya NH. Anti-PD1-Related Pneumonitis during Cancer Immunotherapy. N Engl J Med 2015;373:288‑90. Spain L, Diem S, Larkin J. Management of toxicities of immune checkpoint inhibitors. Cancer Treat Rev 2016;44:51‑60. AD Zider, O Fried, K Ruchalski, A Gutierrez, D Wong, and JW Goldman, A45. Pneumonitis Secondary to Combination CTLA-4 and PD-L1 Inhibitor Therapy: a Case Report. Session ATS 2016: Lung disease associated with biological therapy and Immunotherapy: case reports. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:A1603.
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[25] Nagamata M, Yomota M, Okamura T, Yoshino K, Hishima T, A45. Drug Induced Organizing Pneumonia By Immune-Checkpoint Inhibitor, Nivolumab. Session ATS 2016: Lung disease associated with biological therapy and Immunotherapy: case reports. Am J Respir Crit Care Med 2016;A1599. [26] Scherpereel A. The experts’ conference of the Société de Pneumologie de Langue Française (SPLF) on malignant pleural mesothelioma (MPM): useful and necessary recommendations. Rev Mal Respir 2006;23(4 Pt 3):11S5-6. [27] Scherpereel A, Astoul P, Baas P, Berghmans T, Clayson H, de Vuyst P, Dienemann H, et al. Guidelines of the European Respiratory Society and the European Society of Thoracic Surgeons for the management of malignant pleural mesothelioma. Eur Respir J 2010;35:479-95. [28] N Maskell et al. Surgical and large bore pleural procedures in malignant pleural mesothelioma and radiotherapy trial (SMART Trial) – An RCT evaluating whether prophylactic radiotherapy reduces the incidence of procedure tract metastases. B14 session: High impact late-breaking clinical trials. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:A2863. [29] AO Clive, H Taylor, L Dobson, P Wilson, E de Winton, N Panakis, J Pepperell, et al. Prophylactic radiotherapy for the prevention of procedure-tract metastases after surgical and large-bore pleural procedures in malignant pleural mesothelioma (SMART): a multicentre, open-label, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016 (publication en ligne). [30] Zalcman G, Brosseau S, Scherpereel A. Partly SMART or partly flawed? Lancet Oncol 2016;17:1094-104.
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