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Les insulines, ultra-rapides, et techniques pour accélérer l’action des insulines rapides
Dossier thématique Les insulines, demain
Les insulines ultra-rapides, et techniques pour accélérer l’action des insulines rapides Ultrafast insulin, and devices to accelerate the action of short-acting insulins
S. Halimi, N. Wion, A.-L. Coulon, P.-Y. Benhamou Pôle DigiDUNE Clinique d’endocrinologie-diabète-nutrition, Centre hospitalier universitaire de Grenoble ; Université Joseph-Fourier, Grenoble.
Résumé Il demeure indispensable de mieux couvrir les besoins prandiaux en insuline chez les sujets insulino-traités. Le développement des analogues de l’insuline à action rapide a représenté une avancée significative pour réduire les excursions glycémiques postprandiales, en regard des résultats obtenus avec les insulines humaines rapides, sans toutefois parvenir à une correction vraiment satisfaisante de ces glycémies. Il existe donc un réel besoin pour des insulines à action encore plus rapide (insulines ultrarapides [UFIS]), ayant une mise en action plus courte (< 20 min) et une durée d’action plus brève après leur injection sous-cutanée. Afin d’obtenir un tel résultat, de nombreuses techniques ont été développées depuis près de deux décennies (tableau I). Certaines comprennent un changement dans la formulation de l’insuline, sous la forme de dimères et monomères (société Biodel), ou par l’addition d’excipients qui permettent d’accélérer la diffusion d’insuline dans la peau (hyaluronidase recombinante), ou l’utilisation de techniques de réchauffement de la peau (InsuPatch®, InsuPad®, InsuLine Medical), ou par l’utilisation de nouveaux systèmes d’injection sous-cutanée (micro-aiguilles, « jet injection » [Insujet®]). Les autres voies d’administration d’insuline sont encore à l’étude : nasale, pulmonaire. Il reste à déterminer lequel de ces programmes de développement arrivera en premier sur le marché, quels en seront les bénéfices thérapeutiques, la sécurité d’emploi et le coût. In fine, surtout, quelle en sera la tolérance locale, et quel accueil leur réservera leurs utilisateurs potentiels ?
Mots-clés : Diabète – insuline – insuline ultrarapide – variabilité – glycémie postprandiale – hypoglycémie – pompe à insuline – sécurité – coût.
Summary
Correspondance Serge Halimi Pôle DigiDUNE Clinique d’endocrinologie-diabète-nutrition Pavillon les Écrins Centre hospitalier universitaire de Grenoble 38043 Grenoble cedex [email protected] © 2014 - Elsevier Masson SAS - Tous droits réservés.
There is a need for a better coverage of prandial insulin requirements, which remains insufficient. The development of insulin analogs, two decades ago, with a rapid-acting action (RAIAs) has represented a breakthrough for improving postprandial glycemic excursions in insulin treated patients with diabetes in comparison with previous regular human insulin, without reaching a satisfactory correction of these glycemia. Thus there is a real need for faster short acting insulin (i.e. ultrafast-acting insulins [UFIs]) with more rapid onset and shorter duration of action after subcutaneous injection and a lesser risk of hypoglycemia. For obtaining such results many techniques have been developed for nearly two decades (table I). Many options have been explored. Some include a change in the composition of insulin by adding excipients that allow to accelerate insulin diffusion in the skin (recombinant hyaluronidase), or to use new formulation of insulin, remaining in the form of dimers and monomers (Biodel), or by using new devices, warming the skin (InsuPatch®, InsuPad®, InsuLine Medical) or micro-needle and jet injectors (Insujet®) for subcutaneous injections or continuous subcutaneous insulin infusion (CSII). Finally alternative sites of insulin administration are still studied: nasal, pulmonary. It remains to determine which one of these programs will first arrive on the
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Dossier thématique Les insulines, demain market and what will be their safety and costs. Ultimately what will be the real benefit of these innovations for the patients, and their local tolerance and patients’ acceptance.
Key-words: Diabetes – insulin – ultra-fast insulin – variability – postprandial glycemia – hypoglycemia – continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) – safety – cost. Tableau I. Les approches en cours pour accroître la vitesse d’action des insulines rapides [selon 22]. Approches techniques • Application intradermique. • Accroître le débit sanguin local : – Chauffage au point d’injection • Élargir la surface de diffusion de l’insuline. • Injections intradermiques. • Adjonction de hyaluronidases. • Autres voies d’administration : – Pulmonaire – Spray nasal – Orale
Introduction Chez un sujet non diabétique, l’ingestion d’aliments active la sécrétion d’insuline très rapidement au niveau des cellules E des îlots de Langerhans, faisant suite à des mécanismes complexes, neuraux, hormonaux et métaboliques très fins, qui aboutissent à une variation glycémique très limitée. Contrairement à la sécrétion d’insuline inter-prandiale, surtout nocturne, qui est très modeste, la prise alimentaire est suivie d’une activation spectaculaire de cette sécrétion dont la dynamique est multipliée par 100, voire par 1 000, après une charge glucidique préparant l’organisme à l’afflux d’hydrates de carbone afin de stimuler le captage par le muscle et freiner la production hépatique de glucose (PHG) dès le début de la phase prandiale. On considère qu’après un repas mixte, 50 % de la concentration maximale d’insuline dans le sang est atteinte entre la 16e et la 18e minutes, et le pic d’insuline (Tmax) est atteint en 30 à 45 minutes [1]. Cette réponse rapide conduit à une très faible excursion glycémique, même après l’ingestion de forte quantité de glucides. Le freinage rapide de la PHG du foie joue un rôle déterminant dans cette homéostasie fine, et le fait que l’insuline du pancréas parvient au foie via la veine porte joue un rôle clé dans ce contrôle. Chez les sujets diabétiques, cette fine régulation est rompue. Chez les
Changement de formulation des insulines • Ajout d’excipients qui favorisent la présence de monomères et/ou dimères dans l’insuline injectée. • Ajout d’excipients qui augmentent le débit sanguin local. • Conception de nouvelles insulines analogues.
diabétiques de type 1 (DT1), l’absence de sécrétion d’insuline est totale. Chez les diabétiques de type 2 (DT2), la phase précoce de la sécrétion d’insuline est très modeste ou abolie. Dans les deux situations, sous traitement, les glycémies post-prandiales (GPP) sont beaucoup plus élevées que chez le sujet sain. Ceci tient à la dynamique de mise à disposition de l’insuline, puisque injectée par voie sous-cutanée, et ainsi n’emprunte pas de façon sélective la voie portale. Ceci a pour conséquence de rendre l’insulinothérapie très imparfaite quant au contrôle post-prandial, qui joue un rôle quelle que soit la qualité du contrôle glycémique et, certainement, d’autant plus que les glycémies basales (à jeun, inter-prandiales) sont bonnes et les taux d’HbA1c (< 8,5 %) sont modérément élevés [2]. Réduire les GPP est donc un objectif clé, d’autant que cette phase semble jouer un rôle important dans les complications du diabète et que, de plus, la variabilité glycémique est également un élément très discuté pour son rôle, tant dans les complications micro- que macrovasculaires [3].
L’insuline dans la peau La diffusion de l’insuline déposée dans la peau dépend de multiples facteurs. Après son dépôt dans la matrice
extracellulaire sous-cutanée, l’insuline voit sa diffusion modifiée par des macromolécules qui limitent sa migration vers le lit capillaire [4]. Pour rendre ce temps de diffusion suffisamment court, il convient d’agir sur plusieurs facteurs, rappelés dans le tableau II. On peut modifier l’insuline afin qu’elle soit biochimiquement plus vite disponible (libération rapide à partir d’hexamères ou disponibilité de dimères ou monomères d’emblée présents dans la préparation), ou par modification de l’interstitium afin d’accélérer la diffusion de l’insuline, etc. La mise sur le marché d’analogues rapides de l’insuline a déjà constitué un progrès par rapport aux insulines ordinaires humaines précédentes [5]. Mais, ils conservent la propriété de se constituer en hexamères en présence de zinc, qui est une forme plus stable pour sa conservation. Les proportions de mono- et di- et hexamères dépendent de différents facteurs, comme le pH. La vitesse de diffusion est inversement proportionnelle à la taille du dépôt (figure 1), donc de la dose et de la concentration de l’insuline injectée : U40 > U100 > U300 > U500 [1, 6, 7]. L’explication principale tient au fait que plus le dépôt d’insuline est volumineux, plus la surface en contact avec les capillaires est importante, et plus la résorption d’insuline est rapide [4]. Par ailleurs, les hexamères diffusent plus lentement vers le flux sanguin que les dimères et monomères, à cela s’ajoute les effets retardateurs que le tissu interstitiel exerce sur les multimères.
Les analogues rapides de l’insuline actuels Les analogues rapides de l’insuline actuellement disponibles ont déjà, de par la modification de leur structure, tendance à se dissocier plus vite en dimères et monomères malgré leur forte concentration et ont déjà contribué à améliorer les GPP. Depuis plus de 10 années, ces nouvelles insulines sont sur le marché, trois en tout, lispro, asparte, glulisine, elles diffèrent peu en terme de pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamie (PD) [5]. Même si l’insuline glulisine se distingue par son absence de zinc, elle
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Tableau II. Facteurs connus pour influencer l’absorption et l’action des insulines injectées par voie sous-cutanée. Insuline • Dose. • Formes (mono-, di-, hexamères). • Solubilité. • Concentration. • Volume du dépôt. • Remise en suspension.
Sites
Facteurs locaux
• Sous-cutané versus intramusculaire. • Profondeur du dépôt. • Territoire injecté (membres versus abdomen, etc.). • Lipodystrophies.
• Température cutanée. • Exercice physique. • Massage local. • Hypoglycémie. • Tabagisme. • Dégradation locale de l’insuline.
ou en utilisant des systèmes d’injection élargissant la zone de diffusion (nouvelles micro-aiguilles, jet-spray), ou encore en co-administrant des enzymes qui modifient la matrice extracellulaire et facilitent la migration de l’insuline vers le lit vasculaire. Les techniques qui ne touchent pas à la formulation, à la structure intime de l’insuline, offrent l’avantage de moins de contraintes règlementaires et de développements de programmes pharmaceutiques moins complexes pour leur enregistrement. Restent à déterminer ensuite la tolérance de tous ces produits, leur innocuité à plus long terme, et enfin, leur acceptation par le patient.
Nouvelles formulation d’insulines rapides Il existe, aujourd’hui, plusieurs axes de recherches dans la mise au point d’insulines plus rapides que les analogues rapides de l’insuline déjà sur le marché.
Les excipients facilitant la dispersion des molécules d’insuline : les hyaluronidases
Figure 1. Vitesse d’absorption de l’analogue rapide de l’insuline (U40) selon la dose, et donc le volume du dépôt (pourcentage d’insuline restant au site d’injection, en heures après l’injection) [4].
est similaire, pour ses effets PK/PD, aux deux autres, et ces trois analogues rapides de l’insuline sont plus courts en durée d’action que les insulines rapides humaines. Si ces analogues rapides de l’insuline ont beaucoup apporté, surtout dans l’insulinothérapie du DT1 et de certains DT2, ils restent imparfaits et sont loin de mimer la nature, comme le montrent des études les utilisant dans des pompes à insuline externes, dans lesquelles le bolus prandial doit précéder d’au moins 20 minutes la prise alimentaire. Ceci expose, de fait, le sujet à des accidents hypoglycémiques, particulièrement en pédiatrie, tant il est difficile d’anticiper les apports alimentaires, comme les horaires, retard et impondérables de toutes sortes. À la vitesse de mise en jeu de l’action d’une insuline vraiment rapide, s’ajoute sa durée d’action, celle-ci, souvent trop
longue, peut exposer à des hypoglycémies tardives. Afin d’obtenir des insulines plus proches des besoins que nous venons d’expliciter, plusieurs voies de recherches sont entreprises depuis plusieurs années. On distingue, d’une part, les méthodes consistant à « modifier la structure de l’insuline », ou en y ajoutant des « excipients » favorisant la forme monomère dans la préparation, ou encore en modifiant la résorption dans le tissu sous-cutané (voie dite « de modification de la formulation »). D’autres voies sont plus mécaniques : voies d’administration alternatives qui sont à l’étude depuis plus d’une décennie : nasale, pulmonaire, et plus récemment des techniques qui accélèrent la diffusion du dépôt injecté, par exemple en chauffant la zone cutanée,
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Il s’agit là de l’une des pistes thérapeutiques actuelles la plus prometteuse, solidement établie et avancée dans le domaine qui nous intéresse ici [7-16]. On sait qu’il existe des barrières à la diffusion de l’insuline au niveau de la matrice extracellulaire du tissu sous-cutané, en particulier les hyaluronanes, gros polymères de glucides, qui constituent un pseudo-gel qui ralentit la diffusion vers le lit capillaire d’insulines, telles que les analogues rapides. L’adjonction de hyaluronidase recombinante humaine (rHuPH20, Halozyme Therapeutics) est un facteur de dispersion facilité déjà utilisé en divers domaines thérapeutiques [8]. Ceci permettrait, en particulier, la diffusion des fortes doses d’insuline, surtout nécessaires chez des sujets diabétiques obèses et/ou très insulino-résistants. Des études ont été menées chez l’humain, d’abord avec de l’insuline humaine ordinaire, puis de l’insuline lispro, enfin avec les deux autres analogues rapides : asparte et glulisine, co-injectées avec rHuPH20 [9-16]. Elles ont déjà montré que le temps nécessaire
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Dossier thématique Les insulines, demain pour atteindre le pic d’insulinémie peut être ainsi réduit de 50 %, donc aboutit à une modification favorable du PK (figure 2), et à une moindre variabilité, et ainsi, des PK/PD mieux adaptés aux besoins des patients [7-16]. Ceci s’accompagnerait d’une réduction des GPP et d’une tendance à moins d’hypoglycémies, chez des sujets ayant un DT1 comme chez ceux ayant un DT2. Des études préliminaires sont conduites avec cette insuline chez des sujets sous pompe à insuline externe [14, 15]. De plus larges études cliniques de long terme sont en cours [17] (NCT01194245 et NCT01194258, www.clinicaltrials. gov).
Adjonction d’excipients qui potentialisent la cinétique d’absorption Deux voies au moins sont à l’étude, mais nous disposons d’assez peu de détails à leur propos : – l’une est menée par le laboratoire Novo Nordisk, avec NN1218, basé sur l’insuline asparte [18], qui serait en essais cliniques de phase 3 ; – l’autre l’est par une compagnie française, établie sur le Biopôle de Lyon, qui utilise un polymère qui aboutit à des complexes solubles d’insuline humaine de résorption facilitée plus stable (plateforme Biochaperone Adocia), qui permet d’obtenir une insuline humaine, dite HinsBet, aussi rapide que l’analogue asparte, avec une moindre variabilité [19].
Adjonction d’excipients favorisant le maintien de l’insuline sous forme de monomères L’adjonction d’acide éthylène-diamine tétra-acétique disodium (Na-EDTA) qui est un chélateur du zinc, et celle d’acide citrique, accélèrent la dissociation des hexamères d’insuline humaine en dimères et monomères après injection sous-cutanée. Le zinc est, en effet, un stabilisant majeur des hexamères d’insuline. Le rôle de l’acide citrique est complémentaire, puisqu’il masque les charges de surfaces des monomères et en facilite ainsi l’absorption [21]. Ces excipients ont été jugés sûrs et sont approuvés par la Food and Drug Administration (FDA), aux États-Unis. Cette formulation, BIOD-095 (VIAJect®), est proposée par la société américaine Biodel. Des études cliniques ont été menées avec cette formulation d’insuline humaine titrée à 25 U/ml. Elle serait deux fois plus rapide que l’insuline humaine rapide (Tmax 60 ± 43 versus 120 ± 70 min, respectivement) et un peu plus rapide que les analogues rapides de l’insuline. Mais, l’on sait que la faible concentration de l’insuline est un facteur de résorption plus rapide. Toutefois, des formulations à 100 U/ml seraient tout aussi efficaces, et mieux tolérées, car les premiers essais faisaient état de douleurs et réactions au point d’injection (volume et acidité) [7, 21]. Néanmoins, la tolérance locale restant assez médiocre, peut-être du fait de la chélation de calcium au niveau sous-cutané, entraînant de possibles changement de dépolarisation des nerfs
Glulisine + rHuPH20 Glulisine seule
Lispro + rHuPH20 Lispro seule
sensitifs locaux. C’est pourquoi des préparations à base de Ca-EDTA, BIOD-100 à BIOD-107 ont été développées, elles seraient mieux tolérées, tout en conservant une pharmacocinétique favorable. Puis, l’adjonction de calcium (BIOD-125), ou de sulfate de magnésium au Na-EDTA (BIOD-123), semble avoir permis une meilleure maîtrise du problème de la douleur. Par la suite, Biodel a utilisé comme base, non plus des insulines ordinaires humaines, mais des analogues rapides, lispro, asparte et glulisine, et adjoint les mêmes excipients (Na-EDTA et citrate) aboutissant aux BIOD-200 et BIOD-300. Il a été constaté un effet significatif sur la PK des deux premiers, lispro et asparte, surtout de l’asparte, et non de la troisième, la glulisine, dont on sait qu’elle ne contient pas de zinc et n’est logiquement pas affecté par un chélateur du zinc. Il s’agit ici d’études menées sur l’animal, le porc [détails in 22]. Dans l’état actuel des recherches de la société Biodel, les formulations BIOD-123 et BIOD-125 semblent les plus prometteuses en termes de PK/PD, d’excursions des GPP, de risque hypoglycémique et en regard de leur tolérance cutanée.
Les méthodes mécaniques agissant au niveau sous-cutané Il est également possible d’accélérer la diffusion de l’insuline par d’autres approches : le chauffage de la peau, ou l’application intra-dermique de l’insuline.
Asparte + rHuPH20 Asparte seule
Figure 2. Effet de l’adjonction de hyaluronidases : (rHuPH20) à des analogues rapides de l’insuline : accélération de leur pharmacocinétique. Avec rHuPH20 l’exposition à l’insuline dans la première heure est accrue de 191 %, 229 %, et 246 % vs contrôle glulisine, lispro etasparte, respectivement (toutes comparaisons p < 0,0001) [10].
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Accroître le flux sanguin cutané par chauffage de la peau On sait, depuis plusieurs années, que comme une plus faible concentration d’insuline (U40 > à U100), l’augmentation de la chaleur locale cutanée peuvent accélérer la résorption de l’insuline injectée préalablement [7]. Ce phénomène est souvent rapporté par les patients euxmêmes dans les suites d’un sauna [23], d’une douche ou d’un bain chauds, voire en ambiance tropicale. Le groupe israélien InsuLine Medical Ltd, développe depuis plusieurs années un système de patch chauffant, InsuPatch®, au travers duquel l’injection d’insuline rapide peut être effectuée (figure 3) et, par ailleurs, InsuPad®, un système de chauffage en couronne au lieu d’implantation d’un cathéter de pompe à insuline externe (figure 4). Des études ont rapporté une réduction de 42 % du Tmax de l’insuline, et une baisse significative des GPP, chez
des sujets DT1 sous pompe à insuline, lorsque la température locale est portée à 38,5 °C durant 30 minutes, et ce, avec des bolus d’analogues asparte et lispro administrés juste avant une prise alimentaire [24]. Ces données très encourageantes resteraient néanmoins insuffisantes quoique ce soient les meilleures obtenues avec l’ensemble des méthodes développées dans cet article. La FDA, aux États-Unis, a ainsi retardé son approbation, en avril 2013, pour des raisons de sécurité et de niveau de preuve d’efficacité jugées insuffisants.
Application intradermique de l’insuline
Figure 3. InsuPatch® (InsuLine Medical), système de chauffage cutané pour schéma de pluri-injections d’analogues rapides prandiales [24].
Plusieurs groupes industriels, comme Becton Dickinson (BD), par exemple, développent actuellement de microaiguilles qui pénètrent les couches les plus superficielles de la peau, le stratum corneum et l’épiderme, ce qui permet d’apporter l’insuline au niveau d’une zone riche en capillaires dont la paroi est plus fine que ceux situés plus profondément et aux vaisseaux lymphatiques du derme facilitant l’absorption de protéines de petite taille comme l’insuline [25-28]. Ces aiguilles sont courtes (1,25 à 1,75 mm) et de faible diamètre (260 μm) (figure 5). Avec un tel dispositif intradermique les Tmax d’insulines rapides ordinaires ou d’analogues rapides (lispro) sont réduite de 28-44 % versus injection sous-cutanée [25]. Une étude pilote montre des effets sur les GPP qui atteignent la significativité [26]. Plusieurs études de phase 3 sont en cours. D’autres groupes développent aussi des micro-aiguilles, en verre de borosilicate de 900μm de diamètre et des études pilotes ont été menées
Figure 4. InsuPad ® (InsuLine Medical), système de chauffage cutané pour cathéter de pompe à insuline [24].
Figure 6. Deux systèmes de multi-aiguilles de très faible dimension pour injection intradermique.
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Figure 5. Micro-aiguille pour injection intradermique (comparée à une aiguille à insuline habituelle).
chez quelques sujets DT1 avec un net raccourcissement du temps nécessaire à atteindre le pic d’insulinémie (Tmax 27 versus 57 minutes) avec un effet glycémique favorable, mais peu significatif [27]. Des systèmes d’injection par des plaques comportant de multiples micro-aiguilles (figure 6) sont à l’étude, tant pour l’administration de vaccins, que de médicaments comme l‘insuline [28]. Des données, publiées en 2013, avec un système d’aiguilles permettant une plus large dispersion du volume injecté, semblent prometteuses [29].
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Administration d’insuline sur des surfaces sous-cutanées plus larges : « jet injection » Il s’agit d’injecter l’insuline à travers la peau dans le tissu sous-cutané à l’aide d’un propulseur à une vitesse très élevée (> 100 m/s), sans pénétration dans les muscles sous-jacents, et ainsi de disperser l’insuline dans un volume de tissu plus grand que l’insuline injectée avec une aiguille traditionnelle. Il ne s’agit pas d’une approche nouvelle, puisque nous avons connu de tels dispositifs dès les années 1960, surtout destinés aux patients ayant la phobie des injections, et que la première publication à ce propos remonte à 1947 [30]. Des travaux plus récents semblent démontrer un bénéfice de 50 % sur les paramètres habituellement étudiés versus injection sous-cutanée traditionnelle [31]. Néanmoins, cette approche nécessitant une très maîtrise du geste par le patient, il n’est pas certain que les nouveaux dispositifs connaîtront plus de réussite que les anciens.
Les aiguilles à gicleur Il s’agit d’une aiguille disposant de 14 petits trous dans la paroi, mais qui est scellée à sa pointe [32}. Les résultats obtenus avec une insuline Actrapid® étaient certes prometteurs, mais n’ont pas eu de suite publiée depuis 1992 [33, 34].
Nouveaux analogues rapides de l’insuline D’autres pistes sont explorées comme des insulines monocaténaires, qui sont plus stables et résistantes au phénomène de formation de fibrilles, offrant surtout un potentiel important pour une utilisation en pompes à insuline par voie sous-cutanée [35].
Les voies d’administrations alternatives Elles sont développées, avec des espoirs et des déboires, depuis de nombreuses années !
Voies nasales et pulmonaires • On citera les voies nasales, sprays, pulmonaires, sur le point d’arriver sur le marché, puis abandonnées, orales, et enfin, péritonéales, comme celles
développées par certaines firmes, tel le système Accu-Chek® Diaport (Roche Diabetes Care) [36-43]. • Certaines insulines administrées par voie pulmonaire sont arrivées jusqu’au stade de l’approbation par la FDA et l’Agence européenne du médicament. – Il en a été ainsi pour l’insuline Exubera® (Pfizer), mais qui n’est finalement restée sur le marché nord-américain que quelques mois, ou n’a pas été mise sur le marché en Europe, du fait de forte réticences des patients comme des prescripteurs [36]. – Novo Nordisk a aussi développé un système (AERx ® iDMS, pour insulin Diabetes Management System), qui délivre de minuscules gouttelettes par voie pulmonaire, mais son développement a été interrompu pour diverses raisons, dont des hypoglycémies nocturnes fréquentes [37]. – Enfin, la firme américaine MannKind, utilisant la technologie Technosphere® [43], continue ses recherches dans ce domaine ; cette firme a déposé le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché pour son insuline inhalée par voie pulmonaire (Afrezza®) à plusieurs reprises auprès de la FDA,
depuis avril 2009, mais sans succès. Les microparticules, sous forme de poudre, qui sont délivrées par un système très peu encombrant (de format inférieur à un stylo à insuline), ont une taille 1 à 5 μm, et permettent d’atteindre les alvéoles avec une large et rapide diffusion sur cet immense surface que constitue le système pulmonaire. La firme rapporte des effets pharmacologiques meilleurs que ceux de l’insuline rapide ordinaire, Tmax de 12 à 17 min pour des doses de 25 à 100 U, avec une biodisponibilité de l’insuline de 20 à 25 %. Plusieurs essais de phase 3 sont en cours [38].
Les insulines orales Elles constituent certainement l’approche la plus attendue par les patients insulino-traités, mais elles se heurtent à des obstacles importants, puisque l’insuline – en tant que protéine – est détruite lors de son passage digestif par des enzymes protéolytiques (pepsine et trypsine). Il est possible de protéger l’insuline des attaques enzymatiques de diverses manières (mucines et autres emballages protecteurs), et plusieurs insulines orales sont en développement, comme l’insuline IN-105, qui s’appuie
Les points essentiels • Les analogues rapides de l’insuline ont constitué un progrès par rapport aux insulines rapides humaines. • Mais le contrôle des glycémies post-prandiales reste insuffisant, les délais d’injection avant le repas, le risque hypoglycémique demeurent, du fait d’une cinétique assez éloignée de la physiologie, mise en action insuffisamment courte, pic d’action après 1 heure et durée d’action un peu longue, surtout pour les fortes doses. • Le devenir du dépôt d’insuline dans le tissu sous-cutané est essentiel, et très variable selon les types d’insulines et les patients. • Le besoin d’insulines à action plus rapide et plus courte est une réalité : pédiatrie, insulinothérapie fonctionnelle, sujets obèses, pompes externes. • Il n’est pas exclu que la venue prochaine sur le marché de biosimilaires des analogues rapides de l’insuline joue également un rôle. • Les solutions passent par les formulations d’insuline apportant des dimères ou monomères de diffusion plus rapide, des excipients (hyaluronidase recombinante) accélérant la diffusion dans le tissu sous-cutané, des systèmes de chauffage local de la peau, d’injection plus superficielle (intradermique), sur de plus larges surfaces (plaques d’aiguilles, micro-aiguilles, aiguilles à gicleur). • Les voies alternatives d’administration sont encore à l’étude, malgré leur faible acceptation par les patients et prescripteurs (nasale, pulmonaire), mais des voies orales sont prometteuses. • Resteront à déterminer les réels bénéfices, la tolérance locale, l’acceptabilité, la sécurité et le coût des ces solutions.
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Conclusion
déjà sur des études prometteuses parues et en cours, montrant un bon contrôle des GPP chez des sujets atteints d’un DT2 [39], ou l’insuline 4-CNAB, qui aurait un meilleur profil que l’insuline ordinaire humaine [40].
Voilà plus d’une décennie que des travaux sur les insulines ultrarapides ont été entrepris. Au stade actuel, il est difficile de prédire combien de temps prendra leur arrivée sur le marché. Selon l’avancement des travaux et des démarches règlementaires, les deux programme les plus avancés concernent les formulations d’insulines des firmes Biodel (BIOD-VIAJect®) [21] et MannKind (Afrezza®) [38] et le système de chauffage InsuPatch®/ InsuPad® [24, 46]. Pour beaucoup de ces programmes de recherche, des essais cliniques plus rigoureux sont nécessaires afin de véritablement apprécier les bénéfices de ces nouvelles formulations, en particulier quant à l’état glycémique existant avant l’injection d’insuline prandiale et la réalisation de repas standardisés. On pourrait aussi espérer des études comparatives entre ces nouvelles formulations ou systèmes d’injection, mais, ne rêvons pas, la chance que ce type d’études se fasse est quasi-inexistante, et un tel risque n’est jamais pris par les industriels. Les études sur le risque hypoglycémique et la variabilité glycémique sont également très attendues, et manquent encore. Enfin, les indications thérapeutiques des différentes insulines rapides : analogues rapides déjà disponibles, différentes formulations ou techniques d’administration à venir, pourraient différer selon l’âge, la typologie (indice de masse corporelle, besoins en insuline, épaisseur du pli cutané, rythme de vie, etc..) des sujets diabétiques. Restera à définir, enfin, la tolérance locale et générale, la sécurité d’emploi et le coût de ces nouvelles approches, des paramètres particulièrement pris en considération aujourd’hui. Enfin, la préférence des patients irait certainement aux insulines libérées en fonction de la glycémie, dites « insulines intelligentes », qui font l’objet d’une mise au point dans ce dossier thématique [49]. Mais, leur mise au point semble très délicate, et leur introduction sur le marché bien lointaine.
Insulines ultrarapides : quels besoins non couverts ? La venue sur le marché d’analogues rapides de l’insuline a constitué un réel progrès par rapport aux insulines rapides humaines qui les avaient précédées. Leur pharmacocinétique, quoique meilleure, laisse toutefois à désirer puisque leur arrivée dans le torrent sanguin prend plus de 15 à 20 minutes, que le pic (Tmax) n’est atteint qu’en 60 minutes après l’injection et un effet glycémique maximum atteint en 90-120 minutes, couvrant ainsi de façon imparfaite les GPP. De plus, leur durée d’action reste un peu longue, et susceptible de favoriser des hypoglycémies à distance du dernier repas. En somme, qu’attendre des insulines « ultrarapides » en développement ? • Les patients sont souvent amenés à réaliser l’injection environ 20 minutes avant le repas lorsqu’ils utilisent les insulines analogues rapides actuelles. Un temps plus réduit entre l’injection et le repas serait une contribution importante à la qualité de vie et à la sécurité de tout sujet sous insuline dans de multiples situations, surtout avec la progression des repas pris hors du domicile (restaurant, cantine, restauration rapide, ambulatoire). • Le développement de l’insulinothérapie fonctionnelle basée sur une titration de la dose de l’insuline pré-prandiale en fonction de la quantité de glucides anticipée du repas à venir. La disponibilité d’insulines ultrarapides contribuerait à cette approche. • La durée d’action totale des analogues rapides de l’insuline est plus longue en cas de fortes doses, de l’ordre de 6 à 8 heures (effet de volume), les exposant à des hypoglycémies dans la fin d’après-midi, ou par cumul de doses entre celle injectée le matin et celle injectée au déjeuner. • Chez les sujets diabétiques obèses, la résorption de l’insuline, lente comme rapide, pose des problèmes du fait
d’une cinétique modifiée par les fortes doses nécessaires et la qualité du tissu sous-cutané. Les options sont, d’une part, des insulines plus concentrées (mais ceci accroît la durée d’action) ou, d’autre part, des insulines ultrarapides, des micro-aiguilles ou, enfin, en utilisant des voies autres que cutanée (pulmonaire, nasale). • La variabilité des glycémies est un enjeu important, et plusieurs de ces nouvelles insulines en développement semblent la réduire. Elles doivent donc être également jugées sur ce critère. • L’usage des pompes à insuline souscutanée (CSII), qui n’utilisent que de l’insuline rapide, souffre de ces cinétiques un peu lentes des analogues de l’insuline, et bénéficierait grandement de nouvelles insulines plus rapides et plus courtes, surtout dans la perspective de la « boucle fermée ». • En pédiatrie, l’attente de telles insulines ultrarapides est forte, du fait de caractéristiques spécifiques aux jeunes patients DT1 et aux besoins non couverts, même après la disponibilité des analogues rapides de l’insuline : une forte activité physique et peu prévisible,
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mais pluriquotidienne, des besoins alimentaires en quantité et horaires très variables, et un impact de la phase pubertaire. L’essai Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) était basée sur l’usage d’insulines rapides humaines, les adolescents qui avaient été inclus dans cette étude eurent de moins bons résultats que les adultes, et 50 % de plus d’hypoglycémies [44]. En somme, pour les diabétologues pédiatres, l’attente d’insulines plus adaptées est donc forte, en schéma pluri-injections, tout comme sous pompe à insuline [45]. Les travaux sont en cours, les plus avancés concernent le chauffage du site d’injection, avec des données très récentes encourageantes [46, 47]. • Enfin il ne faut pas exclure que ces recherches visent à mettre sur le marché de nouvelles insulines au moment où la plupart des analogues rapides de l’insuline vont voir leur brevet expirer, avec la venue certaine et imminente sur le marché de biosimilaires [48]. Déclaration d’intérêt Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt en lien avec le contenu de cet article.
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Dossier thématique Les insulines, demain Références [1] Jensen SS, Jensen H, Cornett C, et al. Insulin diffusion and self-association characterized by real-time UV imaging and Taylor dispersion analysis. J Pharm Biomed Anal 2014;92:203-10. [2] Monnier L, Colette C, Boniface H. Contribution of postprandial glucose to chronic hyperglycaemia: from the “glucose triad” to the trilogy of “sevens”. Diabetes Metab 2006;32(Spec N°2):2S11-6. [3] Guerci B, Sauvanet JP. Subcutaneous insulin: pharmacokinetic variability and glycemic variability. Diabetes Metab 2005;31(4 Pt 2):4S7–4S24. [4] Lehman ED, Tarin C, Deutsch T. Incorporating a generic model of subcutaneous insulin absorption into the AIDA v4 diabetes simulator: 2. Preliminary bench testing. J Diabetes Sci Technol 2007;1:780-93. [5] Holleman F, Hoekstra JB. Insulin lispro. N Engl J Med 1997;337:176-83 [Erratum in: N Engl J Med 1997;337:176-83]. [6] Brange J, Ribel U, Hansen JF, et al. Monomeric insulins obtained by protein engineering and their medical implications. Nature 1988;333:679-82. [7] Sindelka G, Heinemann L, Berger M, et al. Effect of insulin concentration, subcutaneous fat thickness and skin temperature on subcutaneous insulin absorption in healthy subjects. Diabetologia 1994;37:377-80 [8] Frost GI. Recombinant human hyaluronidase (rHuPH20): an enabling platform for subcutaneous drug and fluid administration. Expert Opin Drug Deliv 2007;4:427-40. [9] Bookbinder LH, Hofer A, Haller MF, et al. A recombinant human enzyme for enhanced interstitial transport of therapeutics. J Control Release 2006;114:230-41. [10] Morrow L, Muchmore DB, Hompesch M, et al. Comparative pharmacokinetics and insulin action for three rapid-acting insulin analogs injected subcutaneously with and without hyaluronidase. Diabetes Care 2013;36:273-5. [11] Muchmore DB, Vaughn DE. Accelerating and improving the consistency of rapid-acting analog insulin absorption and action for both subcutaneous injection and continuous subcutaneous infusion using recombinant human hyaluronidase. J Diabetes Sci Technol 2012;6:764-72. [12] Vaughn DE, Muchmore DB. Use of recombinant human hyaluronidase to accelerate rapid insulin analogue absorption: experience with subcutaneous injection and continuous infusion. Endocr Pract 2011;17:914-21. [13] Hompesch M, Muchmore DB, Morrow L, et al. Improved postprandial glycemic control in patients with type 2 diabetes from subcutaneous injection of insulin lispro with hyaluronidase. Diabetes Technol Ther 2012;14:218-24. [14] Morrow L, Muchmore DB, Ludington EA, et al. Reduction in intrasubject variability in the pharmacokinetic response to insulin after subcutaneous co-administration with recombinant human hyaluronidase in healthy volunteers. Diabetes Technol Ther 2011;13:1039-45. [15] Hompesch M, Muchmore DB, Morrow L, Vaughn DE. Accelerated insulin pharmacokinetics and improved postprandial glycemic control in patients with type 1 diabetes after coadministration of prandial insulins with hyaluronidase. Diabetes Care 2011;34:666-8.
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Les insulines ultra-rapides, et techniques pour accélérer l’action des insulines rapides Ultrafast insulin, and devices to accelerate the action of short-acting insulins
S. Halimi, N. Wion, A.-L. Coulon, P.-Y. Benhamou Pôle DigiDUNE Clinique d’endocrinologie-diabète-nutrition, Centre hospitalier universitaire de Grenoble ; Université Joseph-Fourier, Grenoble.
Résumé Il demeure indispensable de mieux couvrir les besoins prandiaux en insuline chez les sujets insulino-traités. Le développement des analogues de l’insuline à action rapide a représenté une avancée significative pour réduire les excursions glycémiques postprandiales, en regard des résultats obtenus avec les insulines humaines rapides, sans toutefois parvenir à une correction vraiment satisfaisante de ces glycémies. Il existe donc un réel besoin pour des insulines à action encore plus rapide (insulines ultrarapides [UFIS]), ayant une mise en action plus courte (< 20 min) et une durée d’action plus brève après leur injection sous-cutanée. Afin d’obtenir un tel résultat, de nombreuses techniques ont été développées depuis près de deux décennies (tableau I). Certaines comprennent un changement dans la formulation de l’insuline, sous la forme de dimères et monomères (société Biodel), ou par l’addition d’excipients qui permettent d’accélérer la diffusion d’insuline dans la peau (hyaluronidase recombinante), ou l’utilisation de techniques de réchauffement de la peau (InsuPatch®, InsuPad®, InsuLine Medical), ou par l’utilisation de nouveaux systèmes d’injection sous-cutanée (micro-aiguilles, « jet injection » [Insujet®]). Les autres voies d’administration d’insuline sont encore à l’étude : nasale, pulmonaire. Il reste à déterminer lequel de ces programmes de développement arrivera en premier sur le marché, quels en seront les bénéfices thérapeutiques, la sécurité d’emploi et le coût. In fine, surtout, quelle en sera la tolérance locale, et quel accueil leur réservera leurs utilisateurs potentiels ?
Mots-clés : Diabète – insuline – insuline ultrarapide – variabilité – glycémie postprandiale – hypoglycémie – pompe à insuline – sécurité – coût.
Summary
Correspondance Serge Halimi Pôle DigiDUNE Clinique d’endocrinologie-diabète-nutrition Pavillon les Écrins Centre hospitalier universitaire de Grenoble 38043 Grenoble cedex [email protected] © 2014 - Elsevier Masson SAS - Tous droits réservés.
There is a need for a better coverage of prandial insulin requirements, which remains insufficient. The development of insulin analogs, two decades ago, with a rapid-acting action (RAIAs) has represented a breakthrough for improving postprandial glycemic excursions in insulin treated patients with diabetes in comparison with previous regular human insulin, without reaching a satisfactory correction of these glycemia. Thus there is a real need for faster short acting insulin (i.e. ultrafast-acting insulins [UFIs]) with more rapid onset and shorter duration of action after subcutaneous injection and a lesser risk of hypoglycemia. For obtaining such results many techniques have been developed for nearly two decades (table I). Many options have been explored. Some include a change in the composition of insulin by adding excipients that allow to accelerate insulin diffusion in the skin (recombinant hyaluronidase), or to use new formulation of insulin, remaining in the form of dimers and monomers (Biodel), or by using new devices, warming the skin (InsuPatch®, InsuPad®, InsuLine Medical) or micro-needle and jet injectors (Insujet®) for subcutaneous injections or continuous subcutaneous insulin infusion (CSII). Finally alternative sites of insulin administration are still studied: nasal, pulmonary. It remains to determine which one of these programs will first arrive on the
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Dossier thématique Les insulines, demain market and what will be their safety and costs. Ultimately what will be the real benefit of these innovations for the patients, and their local tolerance and patients’ acceptance.
Key-words: Diabetes – insulin – ultra-fast insulin – variability – postprandial glycemia – hypoglycemia – continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) – safety – cost. Tableau I. Les approches en cours pour accroître la vitesse d’action des insulines rapides [selon 22]. Approches techniques • Application intradermique. • Accroître le débit sanguin local : – Chauffage au point d’injection • Élargir la surface de diffusion de l’insuline. • Injections intradermiques. • Adjonction de hyaluronidases. • Autres voies d’administration : – Pulmonaire – Spray nasal – Orale
Introduction Chez un sujet non diabétique, l’ingestion d’aliments active la sécrétion d’insuline très rapidement au niveau des cellules E des îlots de Langerhans, faisant suite à des mécanismes complexes, neuraux, hormonaux et métaboliques très fins, qui aboutissent à une variation glycémique très limitée. Contrairement à la sécrétion d’insuline inter-prandiale, surtout nocturne, qui est très modeste, la prise alimentaire est suivie d’une activation spectaculaire de cette sécrétion dont la dynamique est multipliée par 100, voire par 1 000, après une charge glucidique préparant l’organisme à l’afflux d’hydrates de carbone afin de stimuler le captage par le muscle et freiner la production hépatique de glucose (PHG) dès le début de la phase prandiale. On considère qu’après un repas mixte, 50 % de la concentration maximale d’insuline dans le sang est atteinte entre la 16e et la 18e minutes, et le pic d’insuline (Tmax) est atteint en 30 à 45 minutes [1]. Cette réponse rapide conduit à une très faible excursion glycémique, même après l’ingestion de forte quantité de glucides. Le freinage rapide de la PHG du foie joue un rôle déterminant dans cette homéostasie fine, et le fait que l’insuline du pancréas parvient au foie via la veine porte joue un rôle clé dans ce contrôle. Chez les sujets diabétiques, cette fine régulation est rompue. Chez les
Changement de formulation des insulines • Ajout d’excipients qui favorisent la présence de monomères et/ou dimères dans l’insuline injectée. • Ajout d’excipients qui augmentent le débit sanguin local. • Conception de nouvelles insulines analogues.
diabétiques de type 1 (DT1), l’absence de sécrétion d’insuline est totale. Chez les diabétiques de type 2 (DT2), la phase précoce de la sécrétion d’insuline est très modeste ou abolie. Dans les deux situations, sous traitement, les glycémies post-prandiales (GPP) sont beaucoup plus élevées que chez le sujet sain. Ceci tient à la dynamique de mise à disposition de l’insuline, puisque injectée par voie sous-cutanée, et ainsi n’emprunte pas de façon sélective la voie portale. Ceci a pour conséquence de rendre l’insulinothérapie très imparfaite quant au contrôle post-prandial, qui joue un rôle quelle que soit la qualité du contrôle glycémique et, certainement, d’autant plus que les glycémies basales (à jeun, inter-prandiales) sont bonnes et les taux d’HbA1c (< 8,5 %) sont modérément élevés [2]. Réduire les GPP est donc un objectif clé, d’autant que cette phase semble jouer un rôle important dans les complications du diabète et que, de plus, la variabilité glycémique est également un élément très discuté pour son rôle, tant dans les complications micro- que macrovasculaires [3].
L’insuline dans la peau La diffusion de l’insuline déposée dans la peau dépend de multiples facteurs. Après son dépôt dans la matrice
extracellulaire sous-cutanée, l’insuline voit sa diffusion modifiée par des macromolécules qui limitent sa migration vers le lit capillaire [4]. Pour rendre ce temps de diffusion suffisamment court, il convient d’agir sur plusieurs facteurs, rappelés dans le tableau II. On peut modifier l’insuline afin qu’elle soit biochimiquement plus vite disponible (libération rapide à partir d’hexamères ou disponibilité de dimères ou monomères d’emblée présents dans la préparation), ou par modification de l’interstitium afin d’accélérer la diffusion de l’insuline, etc. La mise sur le marché d’analogues rapides de l’insuline a déjà constitué un progrès par rapport aux insulines ordinaires humaines précédentes [5]. Mais, ils conservent la propriété de se constituer en hexamères en présence de zinc, qui est une forme plus stable pour sa conservation. Les proportions de mono- et di- et hexamères dépendent de différents facteurs, comme le pH. La vitesse de diffusion est inversement proportionnelle à la taille du dépôt (figure 1), donc de la dose et de la concentration de l’insuline injectée : U40 > U100 > U300 > U500 [1, 6, 7]. L’explication principale tient au fait que plus le dépôt d’insuline est volumineux, plus la surface en contact avec les capillaires est importante, et plus la résorption d’insuline est rapide [4]. Par ailleurs, les hexamères diffusent plus lentement vers le flux sanguin que les dimères et monomères, à cela s’ajoute les effets retardateurs que le tissu interstitiel exerce sur les multimères.
Les analogues rapides de l’insuline actuels Les analogues rapides de l’insuline actuellement disponibles ont déjà, de par la modification de leur structure, tendance à se dissocier plus vite en dimères et monomères malgré leur forte concentration et ont déjà contribué à améliorer les GPP. Depuis plus de 10 années, ces nouvelles insulines sont sur le marché, trois en tout, lispro, asparte, glulisine, elles diffèrent peu en terme de pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamie (PD) [5]. Même si l’insuline glulisine se distingue par son absence de zinc, elle
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Les insulines ultra-rapides, et techniques pour accélérer l’action des insulines rapides
Tableau II. Facteurs connus pour influencer l’absorption et l’action des insulines injectées par voie sous-cutanée. Insuline • Dose. • Formes (mono-, di-, hexamères). • Solubilité. • Concentration. • Volume du dépôt. • Remise en suspension.
Sites
Facteurs locaux
• Sous-cutané versus intramusculaire. • Profondeur du dépôt. • Territoire injecté (membres versus abdomen, etc.). • Lipodystrophies.
• Température cutanée. • Exercice physique. • Massage local. • Hypoglycémie. • Tabagisme. • Dégradation locale de l’insuline.
ou en utilisant des systèmes d’injection élargissant la zone de diffusion (nouvelles micro-aiguilles, jet-spray), ou encore en co-administrant des enzymes qui modifient la matrice extracellulaire et facilitent la migration de l’insuline vers le lit vasculaire. Les techniques qui ne touchent pas à la formulation, à la structure intime de l’insuline, offrent l’avantage de moins de contraintes règlementaires et de développements de programmes pharmaceutiques moins complexes pour leur enregistrement. Restent à déterminer ensuite la tolérance de tous ces produits, leur innocuité à plus long terme, et enfin, leur acceptation par le patient.
Nouvelles formulation d’insulines rapides Il existe, aujourd’hui, plusieurs axes de recherches dans la mise au point d’insulines plus rapides que les analogues rapides de l’insuline déjà sur le marché.
Les excipients facilitant la dispersion des molécules d’insuline : les hyaluronidases
Figure 1. Vitesse d’absorption de l’analogue rapide de l’insuline (U40) selon la dose, et donc le volume du dépôt (pourcentage d’insuline restant au site d’injection, en heures après l’injection) [4].
est similaire, pour ses effets PK/PD, aux deux autres, et ces trois analogues rapides de l’insuline sont plus courts en durée d’action que les insulines rapides humaines. Si ces analogues rapides de l’insuline ont beaucoup apporté, surtout dans l’insulinothérapie du DT1 et de certains DT2, ils restent imparfaits et sont loin de mimer la nature, comme le montrent des études les utilisant dans des pompes à insuline externes, dans lesquelles le bolus prandial doit précéder d’au moins 20 minutes la prise alimentaire. Ceci expose, de fait, le sujet à des accidents hypoglycémiques, particulièrement en pédiatrie, tant il est difficile d’anticiper les apports alimentaires, comme les horaires, retard et impondérables de toutes sortes. À la vitesse de mise en jeu de l’action d’une insuline vraiment rapide, s’ajoute sa durée d’action, celle-ci, souvent trop
longue, peut exposer à des hypoglycémies tardives. Afin d’obtenir des insulines plus proches des besoins que nous venons d’expliciter, plusieurs voies de recherches sont entreprises depuis plusieurs années. On distingue, d’une part, les méthodes consistant à « modifier la structure de l’insuline », ou en y ajoutant des « excipients » favorisant la forme monomère dans la préparation, ou encore en modifiant la résorption dans le tissu sous-cutané (voie dite « de modification de la formulation »). D’autres voies sont plus mécaniques : voies d’administration alternatives qui sont à l’étude depuis plus d’une décennie : nasale, pulmonaire, et plus récemment des techniques qui accélèrent la diffusion du dépôt injecté, par exemple en chauffant la zone cutanée,
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Il s’agit là de l’une des pistes thérapeutiques actuelles la plus prometteuse, solidement établie et avancée dans le domaine qui nous intéresse ici [7-16]. On sait qu’il existe des barrières à la diffusion de l’insuline au niveau de la matrice extracellulaire du tissu sous-cutané, en particulier les hyaluronanes, gros polymères de glucides, qui constituent un pseudo-gel qui ralentit la diffusion vers le lit capillaire d’insulines, telles que les analogues rapides. L’adjonction de hyaluronidase recombinante humaine (rHuPH20, Halozyme Therapeutics) est un facteur de dispersion facilité déjà utilisé en divers domaines thérapeutiques [8]. Ceci permettrait, en particulier, la diffusion des fortes doses d’insuline, surtout nécessaires chez des sujets diabétiques obèses et/ou très insulino-résistants. Des études ont été menées chez l’humain, d’abord avec de l’insuline humaine ordinaire, puis de l’insuline lispro, enfin avec les deux autres analogues rapides : asparte et glulisine, co-injectées avec rHuPH20 [9-16]. Elles ont déjà montré que le temps nécessaire
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Dossier thématique Les insulines, demain pour atteindre le pic d’insulinémie peut être ainsi réduit de 50 %, donc aboutit à une modification favorable du PK (figure 2), et à une moindre variabilité, et ainsi, des PK/PD mieux adaptés aux besoins des patients [7-16]. Ceci s’accompagnerait d’une réduction des GPP et d’une tendance à moins d’hypoglycémies, chez des sujets ayant un DT1 comme chez ceux ayant un DT2. Des études préliminaires sont conduites avec cette insuline chez des sujets sous pompe à insuline externe [14, 15]. De plus larges études cliniques de long terme sont en cours [17] (NCT01194245 et NCT01194258, www.clinicaltrials. gov).
Adjonction d’excipients qui potentialisent la cinétique d’absorption Deux voies au moins sont à l’étude, mais nous disposons d’assez peu de détails à leur propos : – l’une est menée par le laboratoire Novo Nordisk, avec NN1218, basé sur l’insuline asparte [18], qui serait en essais cliniques de phase 3 ; – l’autre l’est par une compagnie française, établie sur le Biopôle de Lyon, qui utilise un polymère qui aboutit à des complexes solubles d’insuline humaine de résorption facilitée plus stable (plateforme Biochaperone Adocia), qui permet d’obtenir une insuline humaine, dite HinsBet, aussi rapide que l’analogue asparte, avec une moindre variabilité [19].
Adjonction d’excipients favorisant le maintien de l’insuline sous forme de monomères L’adjonction d’acide éthylène-diamine tétra-acétique disodium (Na-EDTA) qui est un chélateur du zinc, et celle d’acide citrique, accélèrent la dissociation des hexamères d’insuline humaine en dimères et monomères après injection sous-cutanée. Le zinc est, en effet, un stabilisant majeur des hexamères d’insuline. Le rôle de l’acide citrique est complémentaire, puisqu’il masque les charges de surfaces des monomères et en facilite ainsi l’absorption [21]. Ces excipients ont été jugés sûrs et sont approuvés par la Food and Drug Administration (FDA), aux États-Unis. Cette formulation, BIOD-095 (VIAJect®), est proposée par la société américaine Biodel. Des études cliniques ont été menées avec cette formulation d’insuline humaine titrée à 25 U/ml. Elle serait deux fois plus rapide que l’insuline humaine rapide (Tmax 60 ± 43 versus 120 ± 70 min, respectivement) et un peu plus rapide que les analogues rapides de l’insuline. Mais, l’on sait que la faible concentration de l’insuline est un facteur de résorption plus rapide. Toutefois, des formulations à 100 U/ml seraient tout aussi efficaces, et mieux tolérées, car les premiers essais faisaient état de douleurs et réactions au point d’injection (volume et acidité) [7, 21]. Néanmoins, la tolérance locale restant assez médiocre, peut-être du fait de la chélation de calcium au niveau sous-cutané, entraînant de possibles changement de dépolarisation des nerfs
Glulisine + rHuPH20 Glulisine seule
Lispro + rHuPH20 Lispro seule
sensitifs locaux. C’est pourquoi des préparations à base de Ca-EDTA, BIOD-100 à BIOD-107 ont été développées, elles seraient mieux tolérées, tout en conservant une pharmacocinétique favorable. Puis, l’adjonction de calcium (BIOD-125), ou de sulfate de magnésium au Na-EDTA (BIOD-123), semble avoir permis une meilleure maîtrise du problème de la douleur. Par la suite, Biodel a utilisé comme base, non plus des insulines ordinaires humaines, mais des analogues rapides, lispro, asparte et glulisine, et adjoint les mêmes excipients (Na-EDTA et citrate) aboutissant aux BIOD-200 et BIOD-300. Il a été constaté un effet significatif sur la PK des deux premiers, lispro et asparte, surtout de l’asparte, et non de la troisième, la glulisine, dont on sait qu’elle ne contient pas de zinc et n’est logiquement pas affecté par un chélateur du zinc. Il s’agit ici d’études menées sur l’animal, le porc [détails in 22]. Dans l’état actuel des recherches de la société Biodel, les formulations BIOD-123 et BIOD-125 semblent les plus prometteuses en termes de PK/PD, d’excursions des GPP, de risque hypoglycémique et en regard de leur tolérance cutanée.
Les méthodes mécaniques agissant au niveau sous-cutané Il est également possible d’accélérer la diffusion de l’insuline par d’autres approches : le chauffage de la peau, ou l’application intra-dermique de l’insuline.
Asparte + rHuPH20 Asparte seule
Figure 2. Effet de l’adjonction de hyaluronidases : (rHuPH20) à des analogues rapides de l’insuline : accélération de leur pharmacocinétique. Avec rHuPH20 l’exposition à l’insuline dans la première heure est accrue de 191 %, 229 %, et 246 % vs contrôle glulisine, lispro etasparte, respectivement (toutes comparaisons p < 0,0001) [10].
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Les insulines ultra-rapides, et techniques pour accélérer l’action des insulines rapides
Accroître le flux sanguin cutané par chauffage de la peau On sait, depuis plusieurs années, que comme une plus faible concentration d’insuline (U40 > à U100), l’augmentation de la chaleur locale cutanée peuvent accélérer la résorption de l’insuline injectée préalablement [7]. Ce phénomène est souvent rapporté par les patients euxmêmes dans les suites d’un sauna [23], d’une douche ou d’un bain chauds, voire en ambiance tropicale. Le groupe israélien InsuLine Medical Ltd, développe depuis plusieurs années un système de patch chauffant, InsuPatch®, au travers duquel l’injection d’insuline rapide peut être effectuée (figure 3) et, par ailleurs, InsuPad®, un système de chauffage en couronne au lieu d’implantation d’un cathéter de pompe à insuline externe (figure 4). Des études ont rapporté une réduction de 42 % du Tmax de l’insuline, et une baisse significative des GPP, chez
des sujets DT1 sous pompe à insuline, lorsque la température locale est portée à 38,5 °C durant 30 minutes, et ce, avec des bolus d’analogues asparte et lispro administrés juste avant une prise alimentaire [24]. Ces données très encourageantes resteraient néanmoins insuffisantes quoique ce soient les meilleures obtenues avec l’ensemble des méthodes développées dans cet article. La FDA, aux États-Unis, a ainsi retardé son approbation, en avril 2013, pour des raisons de sécurité et de niveau de preuve d’efficacité jugées insuffisants.
Application intradermique de l’insuline
Figure 3. InsuPatch® (InsuLine Medical), système de chauffage cutané pour schéma de pluri-injections d’analogues rapides prandiales [24].
Plusieurs groupes industriels, comme Becton Dickinson (BD), par exemple, développent actuellement de microaiguilles qui pénètrent les couches les plus superficielles de la peau, le stratum corneum et l’épiderme, ce qui permet d’apporter l’insuline au niveau d’une zone riche en capillaires dont la paroi est plus fine que ceux situés plus profondément et aux vaisseaux lymphatiques du derme facilitant l’absorption de protéines de petite taille comme l’insuline [25-28]. Ces aiguilles sont courtes (1,25 à 1,75 mm) et de faible diamètre (260 μm) (figure 5). Avec un tel dispositif intradermique les Tmax d’insulines rapides ordinaires ou d’analogues rapides (lispro) sont réduite de 28-44 % versus injection sous-cutanée [25]. Une étude pilote montre des effets sur les GPP qui atteignent la significativité [26]. Plusieurs études de phase 3 sont en cours. D’autres groupes développent aussi des micro-aiguilles, en verre de borosilicate de 900μm de diamètre et des études pilotes ont été menées
Figure 4. InsuPad ® (InsuLine Medical), système de chauffage cutané pour cathéter de pompe à insuline [24].
Figure 6. Deux systèmes de multi-aiguilles de très faible dimension pour injection intradermique.
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Figure 5. Micro-aiguille pour injection intradermique (comparée à une aiguille à insuline habituelle).
chez quelques sujets DT1 avec un net raccourcissement du temps nécessaire à atteindre le pic d’insulinémie (Tmax 27 versus 57 minutes) avec un effet glycémique favorable, mais peu significatif [27]. Des systèmes d’injection par des plaques comportant de multiples micro-aiguilles (figure 6) sont à l’étude, tant pour l’administration de vaccins, que de médicaments comme l‘insuline [28]. Des données, publiées en 2013, avec un système d’aiguilles permettant une plus large dispersion du volume injecté, semblent prometteuses [29].
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Dossier thématique Les insulines, demain
Administration d’insuline sur des surfaces sous-cutanées plus larges : « jet injection » Il s’agit d’injecter l’insuline à travers la peau dans le tissu sous-cutané à l’aide d’un propulseur à une vitesse très élevée (> 100 m/s), sans pénétration dans les muscles sous-jacents, et ainsi de disperser l’insuline dans un volume de tissu plus grand que l’insuline injectée avec une aiguille traditionnelle. Il ne s’agit pas d’une approche nouvelle, puisque nous avons connu de tels dispositifs dès les années 1960, surtout destinés aux patients ayant la phobie des injections, et que la première publication à ce propos remonte à 1947 [30]. Des travaux plus récents semblent démontrer un bénéfice de 50 % sur les paramètres habituellement étudiés versus injection sous-cutanée traditionnelle [31]. Néanmoins, cette approche nécessitant une très maîtrise du geste par le patient, il n’est pas certain que les nouveaux dispositifs connaîtront plus de réussite que les anciens.
Les aiguilles à gicleur Il s’agit d’une aiguille disposant de 14 petits trous dans la paroi, mais qui est scellée à sa pointe [32}. Les résultats obtenus avec une insuline Actrapid® étaient certes prometteurs, mais n’ont pas eu de suite publiée depuis 1992 [33, 34].
Nouveaux analogues rapides de l’insuline D’autres pistes sont explorées comme des insulines monocaténaires, qui sont plus stables et résistantes au phénomène de formation de fibrilles, offrant surtout un potentiel important pour une utilisation en pompes à insuline par voie sous-cutanée [35].
Les voies d’administrations alternatives Elles sont développées, avec des espoirs et des déboires, depuis de nombreuses années !
Voies nasales et pulmonaires • On citera les voies nasales, sprays, pulmonaires, sur le point d’arriver sur le marché, puis abandonnées, orales, et enfin, péritonéales, comme celles
développées par certaines firmes, tel le système Accu-Chek® Diaport (Roche Diabetes Care) [36-43]. • Certaines insulines administrées par voie pulmonaire sont arrivées jusqu’au stade de l’approbation par la FDA et l’Agence européenne du médicament. – Il en a été ainsi pour l’insuline Exubera® (Pfizer), mais qui n’est finalement restée sur le marché nord-américain que quelques mois, ou n’a pas été mise sur le marché en Europe, du fait de forte réticences des patients comme des prescripteurs [36]. – Novo Nordisk a aussi développé un système (AERx ® iDMS, pour insulin Diabetes Management System), qui délivre de minuscules gouttelettes par voie pulmonaire, mais son développement a été interrompu pour diverses raisons, dont des hypoglycémies nocturnes fréquentes [37]. – Enfin, la firme américaine MannKind, utilisant la technologie Technosphere® [43], continue ses recherches dans ce domaine ; cette firme a déposé le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché pour son insuline inhalée par voie pulmonaire (Afrezza®) à plusieurs reprises auprès de la FDA,
depuis avril 2009, mais sans succès. Les microparticules, sous forme de poudre, qui sont délivrées par un système très peu encombrant (de format inférieur à un stylo à insuline), ont une taille 1 à 5 μm, et permettent d’atteindre les alvéoles avec une large et rapide diffusion sur cet immense surface que constitue le système pulmonaire. La firme rapporte des effets pharmacologiques meilleurs que ceux de l’insuline rapide ordinaire, Tmax de 12 à 17 min pour des doses de 25 à 100 U, avec une biodisponibilité de l’insuline de 20 à 25 %. Plusieurs essais de phase 3 sont en cours [38].
Les insulines orales Elles constituent certainement l’approche la plus attendue par les patients insulino-traités, mais elles se heurtent à des obstacles importants, puisque l’insuline – en tant que protéine – est détruite lors de son passage digestif par des enzymes protéolytiques (pepsine et trypsine). Il est possible de protéger l’insuline des attaques enzymatiques de diverses manières (mucines et autres emballages protecteurs), et plusieurs insulines orales sont en développement, comme l’insuline IN-105, qui s’appuie
Les points essentiels • Les analogues rapides de l’insuline ont constitué un progrès par rapport aux insulines rapides humaines. • Mais le contrôle des glycémies post-prandiales reste insuffisant, les délais d’injection avant le repas, le risque hypoglycémique demeurent, du fait d’une cinétique assez éloignée de la physiologie, mise en action insuffisamment courte, pic d’action après 1 heure et durée d’action un peu longue, surtout pour les fortes doses. • Le devenir du dépôt d’insuline dans le tissu sous-cutané est essentiel, et très variable selon les types d’insulines et les patients. • Le besoin d’insulines à action plus rapide et plus courte est une réalité : pédiatrie, insulinothérapie fonctionnelle, sujets obèses, pompes externes. • Il n’est pas exclu que la venue prochaine sur le marché de biosimilaires des analogues rapides de l’insuline joue également un rôle. • Les solutions passent par les formulations d’insuline apportant des dimères ou monomères de diffusion plus rapide, des excipients (hyaluronidase recombinante) accélérant la diffusion dans le tissu sous-cutané, des systèmes de chauffage local de la peau, d’injection plus superficielle (intradermique), sur de plus larges surfaces (plaques d’aiguilles, micro-aiguilles, aiguilles à gicleur). • Les voies alternatives d’administration sont encore à l’étude, malgré leur faible acceptation par les patients et prescripteurs (nasale, pulmonaire), mais des voies orales sont prometteuses. • Resteront à déterminer les réels bénéfices, la tolérance locale, l’acceptabilité, la sécurité et le coût des ces solutions.
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Les insulines ultra-rapides, et techniques pour accélérer l’action des insulines rapides
Conclusion
déjà sur des études prometteuses parues et en cours, montrant un bon contrôle des GPP chez des sujets atteints d’un DT2 [39], ou l’insuline 4-CNAB, qui aurait un meilleur profil que l’insuline ordinaire humaine [40].
Voilà plus d’une décennie que des travaux sur les insulines ultrarapides ont été entrepris. Au stade actuel, il est difficile de prédire combien de temps prendra leur arrivée sur le marché. Selon l’avancement des travaux et des démarches règlementaires, les deux programme les plus avancés concernent les formulations d’insulines des firmes Biodel (BIOD-VIAJect®) [21] et MannKind (Afrezza®) [38] et le système de chauffage InsuPatch®/ InsuPad® [24, 46]. Pour beaucoup de ces programmes de recherche, des essais cliniques plus rigoureux sont nécessaires afin de véritablement apprécier les bénéfices de ces nouvelles formulations, en particulier quant à l’état glycémique existant avant l’injection d’insuline prandiale et la réalisation de repas standardisés. On pourrait aussi espérer des études comparatives entre ces nouvelles formulations ou systèmes d’injection, mais, ne rêvons pas, la chance que ce type d’études se fasse est quasi-inexistante, et un tel risque n’est jamais pris par les industriels. Les études sur le risque hypoglycémique et la variabilité glycémique sont également très attendues, et manquent encore. Enfin, les indications thérapeutiques des différentes insulines rapides : analogues rapides déjà disponibles, différentes formulations ou techniques d’administration à venir, pourraient différer selon l’âge, la typologie (indice de masse corporelle, besoins en insuline, épaisseur du pli cutané, rythme de vie, etc..) des sujets diabétiques. Restera à définir, enfin, la tolérance locale et générale, la sécurité d’emploi et le coût de ces nouvelles approches, des paramètres particulièrement pris en considération aujourd’hui. Enfin, la préférence des patients irait certainement aux insulines libérées en fonction de la glycémie, dites « insulines intelligentes », qui font l’objet d’une mise au point dans ce dossier thématique [49]. Mais, leur mise au point semble très délicate, et leur introduction sur le marché bien lointaine.
Insulines ultrarapides : quels besoins non couverts ? La venue sur le marché d’analogues rapides de l’insuline a constitué un réel progrès par rapport aux insulines rapides humaines qui les avaient précédées. Leur pharmacocinétique, quoique meilleure, laisse toutefois à désirer puisque leur arrivée dans le torrent sanguin prend plus de 15 à 20 minutes, que le pic (Tmax) n’est atteint qu’en 60 minutes après l’injection et un effet glycémique maximum atteint en 90-120 minutes, couvrant ainsi de façon imparfaite les GPP. De plus, leur durée d’action reste un peu longue, et susceptible de favoriser des hypoglycémies à distance du dernier repas. En somme, qu’attendre des insulines « ultrarapides » en développement ? • Les patients sont souvent amenés à réaliser l’injection environ 20 minutes avant le repas lorsqu’ils utilisent les insulines analogues rapides actuelles. Un temps plus réduit entre l’injection et le repas serait une contribution importante à la qualité de vie et à la sécurité de tout sujet sous insuline dans de multiples situations, surtout avec la progression des repas pris hors du domicile (restaurant, cantine, restauration rapide, ambulatoire). • Le développement de l’insulinothérapie fonctionnelle basée sur une titration de la dose de l’insuline pré-prandiale en fonction de la quantité de glucides anticipée du repas à venir. La disponibilité d’insulines ultrarapides contribuerait à cette approche. • La durée d’action totale des analogues rapides de l’insuline est plus longue en cas de fortes doses, de l’ordre de 6 à 8 heures (effet de volume), les exposant à des hypoglycémies dans la fin d’après-midi, ou par cumul de doses entre celle injectée le matin et celle injectée au déjeuner. • Chez les sujets diabétiques obèses, la résorption de l’insuline, lente comme rapide, pose des problèmes du fait
d’une cinétique modifiée par les fortes doses nécessaires et la qualité du tissu sous-cutané. Les options sont, d’une part, des insulines plus concentrées (mais ceci accroît la durée d’action) ou, d’autre part, des insulines ultrarapides, des micro-aiguilles ou, enfin, en utilisant des voies autres que cutanée (pulmonaire, nasale). • La variabilité des glycémies est un enjeu important, et plusieurs de ces nouvelles insulines en développement semblent la réduire. Elles doivent donc être également jugées sur ce critère. • L’usage des pompes à insuline souscutanée (CSII), qui n’utilisent que de l’insuline rapide, souffre de ces cinétiques un peu lentes des analogues de l’insuline, et bénéficierait grandement de nouvelles insulines plus rapides et plus courtes, surtout dans la perspective de la « boucle fermée ». • En pédiatrie, l’attente de telles insulines ultrarapides est forte, du fait de caractéristiques spécifiques aux jeunes patients DT1 et aux besoins non couverts, même après la disponibilité des analogues rapides de l’insuline : une forte activité physique et peu prévisible,
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mais pluriquotidienne, des besoins alimentaires en quantité et horaires très variables, et un impact de la phase pubertaire. L’essai Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) était basée sur l’usage d’insulines rapides humaines, les adolescents qui avaient été inclus dans cette étude eurent de moins bons résultats que les adultes, et 50 % de plus d’hypoglycémies [44]. En somme, pour les diabétologues pédiatres, l’attente d’insulines plus adaptées est donc forte, en schéma pluri-injections, tout comme sous pompe à insuline [45]. Les travaux sont en cours, les plus avancés concernent le chauffage du site d’injection, avec des données très récentes encourageantes [46, 47]. • Enfin il ne faut pas exclure que ces recherches visent à mettre sur le marché de nouvelles insulines au moment où la plupart des analogues rapides de l’insuline vont voir leur brevet expirer, avec la venue certaine et imminente sur le marché de biosimilaires [48]. Déclaration d’intérêt Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt en lien avec le contenu de cet article.
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Dossier thématique Les insulines, demain Références [1] Jensen SS, Jensen H, Cornett C, et al. Insulin diffusion and self-association characterized by real-time UV imaging and Taylor dispersion analysis. J Pharm Biomed Anal 2014;92:203-10. [2] Monnier L, Colette C, Boniface H. Contribution of postprandial glucose to chronic hyperglycaemia: from the “glucose triad” to the trilogy of “sevens”. Diabetes Metab 2006;32(Spec N°2):2S11-6. [3] Guerci B, Sauvanet JP. Subcutaneous insulin: pharmacokinetic variability and glycemic variability. Diabetes Metab 2005;31(4 Pt 2):4S7–4S24. [4] Lehman ED, Tarin C, Deutsch T. Incorporating a generic model of subcutaneous insulin absorption into the AIDA v4 diabetes simulator: 2. Preliminary bench testing. J Diabetes Sci Technol 2007;1:780-93. [5] Holleman F, Hoekstra JB. Insulin lispro. N Engl J Med 1997;337:176-83 [Erratum in: N Engl J Med 1997;337:176-83]. [6] Brange J, Ribel U, Hansen JF, et al. Monomeric insulins obtained by protein engineering and their medical implications. Nature 1988;333:679-82. [7] Sindelka G, Heinemann L, Berger M, et al. Effect of insulin concentration, subcutaneous fat thickness and skin temperature on subcutaneous insulin absorption in healthy subjects. Diabetologia 1994;37:377-80 [8] Frost GI. Recombinant human hyaluronidase (rHuPH20): an enabling platform for subcutaneous drug and fluid administration. Expert Opin Drug Deliv 2007;4:427-40. [9] Bookbinder LH, Hofer A, Haller MF, et al. A recombinant human enzyme for enhanced interstitial transport of therapeutics. J Control Release 2006;114:230-41. [10] Morrow L, Muchmore DB, Hompesch M, et al. Comparative pharmacokinetics and insulin action for three rapid-acting insulin analogs injected subcutaneously with and without hyaluronidase. Diabetes Care 2013;36:273-5. [11] Muchmore DB, Vaughn DE. Accelerating and improving the consistency of rapid-acting analog insulin absorption and action for both subcutaneous injection and continuous subcutaneous infusion using recombinant human hyaluronidase. J Diabetes Sci Technol 2012;6:764-72. [12] Vaughn DE, Muchmore DB. Use of recombinant human hyaluronidase to accelerate rapid insulin analogue absorption: experience with subcutaneous injection and continuous infusion. Endocr Pract 2011;17:914-21. [13] Hompesch M, Muchmore DB, Morrow L, et al. Improved postprandial glycemic control in patients with type 2 diabetes from subcutaneous injection of insulin lispro with hyaluronidase. Diabetes Technol Ther 2012;14:218-24. [14] Morrow L, Muchmore DB, Ludington EA, et al. Reduction in intrasubject variability in the pharmacokinetic response to insulin after subcutaneous co-administration with recombinant human hyaluronidase in healthy volunteers. Diabetes Technol Ther 2011;13:1039-45. [15] Hompesch M, Muchmore DB, Morrow L, Vaughn DE. Accelerated insulin pharmacokinetics and improved postprandial glycemic control in patients with type 1 diabetes after coadministration of prandial insulins with hyaluronidase. Diabetes Care 2011;34:666-8.
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