Les risques viraux maîtrisés

Transfus Clin Biol2000 ; 7 : 24-9 0 2000 kditions scientifiques et medicales

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rkserv&

Confhence

Les risques viraux ma&is&s * F. Barin Unite’ de uirologie tmnsfisionnelle, 75015 Paris. France

lnstitut

national de la transfusion

sanguine, 6, rue Alexandre-Cabanel,

Re’sume’ La prkvalence des marqueurs viraux chez les donneurs de sang est en constante diminution depuis la mise en place, d&s leur disponibilitk, des techniques de depistage s&ologique. Ainsi, en 1998, les prkvalences pour 10 000 dons kaient respectivement de 0,17 pour le VIH, de 0,08 pour l’HTLV (en France mktropolitaine), de 2,23 pour 1’Ag HBs et de 2,52 pour le VHC. La prevalence est bien kvidemment plus klevke chez les nouveaux donneurs que chez les donneurs connus, deja sklectionnks par des dkpistages antkrieurs. En 1998, elle ktait cinq fois suphrieure pour le VIH (0,51 contre O,lO), environ 50 fois pour le VHC (13,36 contre 0,24) et environ 300 fois pour 1’Ag HBs (12,65 contre 0,04). Les questions qui demeurent concernent le risque residue1 attribuable SIdes dons infectieux non dktectables par les technologies actuelles. 11est clairement &abli que ce risque residue1 est reprksentk quasi exclusivement par des dons effect&s durant la fen@tre skrologique. Pour la periode 1996-1998, il etait de 1 /1350 000 dons pour le VIH, 0 pour l’HTLV, l/375 000 pour le VHC, et l/220 000 pour le VHB. Quelques cas exceptionnels de sujets (( immuno-silencieux )>, infect& par le VIH ou le VHC sans trace skrologique, ont et6 dkcrits dans la IitttSrature. Ces cas demeurent exceptionnels. Les premikes don&es de screening par dkpistage g&omique viral permettent de confirmer ces estimations de risque residue1 faible. La surveillance &pidGmiologique mokulaire des souches circulantes et l’kvaluation des reactifs de depistage ont mis en kvidence l’impact de la diversitg gknktique et antigknique sur l’efficacite des tests de depistage. Cet impact est particulikement marquk pour le VIH et le VHB. Les donnges rkcentes montrent l’importance de la surveillance de la distribution et de la diffusion des variants afin d/adapter les outils de dkpistage B I’kvolution de ces virus majeurs, et ainsi de maitriser les risques de leur transmission. Un certain nombre de virus

* Cette communication a et6 pr&ent& Lille, les 16 et 17 septembre 1999.

au 3e CongrPs

national

de s&wit6

transfusionnelle

et d’hknovigilance

qui s’est tenu Q

Les risques

viraux

maitris&

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(Xmineurs )Xleucotropes sont transmissibles par le sang. 11 s’agit notamment des virus de la famille des Herpesviridae (cytomegalovirus, EBV, HHV6, HHV7, HHV8) et du virus HTLV Lintroduction recente de la deleucocytation systematique est tres certainement un element important contribuant a la diminution du risque de leur transmission. La securite des produits stables repose sur les memes elements que celle des produits labiles mais egalement sur le procede de fabrication qui inclue des &apes de partition (elimination virale) et des &apes d’inactivation (chauffage, traitement solvant-detergent, etc.). Si les pro&d& de preparation des produits stables permettent de garantir la securite vis-a-vis des virus enveloppes, la recherche d’acides nucleiques de virus nus (parvovirus B19, HAV) sur pools contribue indeniablement a la maitrise du risque viral. 0 2000 kditions scientifiques et medicales Elsevier SAS risque residue1 / transfusion

/ virus

Summary The controlled viral risks. The prevalence of virological markers in blood donors has been continuously decreasing since the implementation, as soon as they were available, of serological screening methods. In 1998, the prevalences (per 10,000 donations) were 0.17 for antibody to HIV, 0.08 for antibody to HTLV, 2.23 for HBs Ag and 2.52 for antibody to HCV. The values are of course higher in new donors when compared to regular donors: approximately five-fold for HIV, 50-fold for HCV and :300-fold for HBs Ag. The remaining major questions concern the residual risk due to infectious donations which could escape the preventive measures. It seems evident that the major risk is imputable mainly to donations collected during the window period. During the 1996-1998 period, the residual risk for HIV was one out of 1,350,OOOdonations, 0 for HTLV, one out of 375,000 for HCV, and one out of 220,000 for HBV. A few cases of ‘immuno-silent’ patients have been reported. They remain exceptional. The first data collected after implementation of Nucleic Acid Technology (NAT) confirm the very low residual risk. The molecular epidemiology of the concerned viruses applied to the evaluation of screening assays highlighted the impact of the genetic diversity on the efficiency of these assays. This is particularly evident for HIV and HBV. The recent introduction of leucodepletion probably brought an important contribution in diminishing the risk of transmission of leucotropic viruses such as cytomegalovirus, Epstein-Barr viruses, human herpesviruses 6 and 7, and HTLV If the purification process of plasma derived medicinal products including inactivation procedures permits confidence in the elimination of infectivity due to enveloped viruses, the detection of nucleic acid sequences derived from naked viruses in plasma pools may greatly contribute to their safety. 0 2000 Editions scientifiques et medicales Elsevier SAS residual

risk / transfusion

/ virus

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E Barin

En moins de deux decennies, d’enormes progres ont ete realises en s&mite virale transfusionnelle, permettant de maitriser le risque de transmission des virus majeurs, retrovirus humains (VIH et HTLV) et virus des hepatites B et C (VHB et VHC). Ces virus sont consider& comme majeurs du fait de leur pouvoir pathogene et de leur faible prevalence dans la population g&k-ale, par opposition a d’autres virus transmissibles par le sang consider& comme mineurs, car ubiquitaires et exprimant severement leur pouvoir pathogene uniquement dans certaines circonstances (immunodepression, grossesse, prematurite, etc.).

Tableau I. Prevalence de dons positifs pour les virus VIH, et les virus des hepatites B (Ag HBs) et C en 1998 (don&es INTS-AFS, 14 juin 19981; prevalences pour 10 000 dons. Nouueaux donneuvs Ag AC AC AC

HBs HCV VIH HTLV

Donnews CO?lllUS

Ensemble

0,04 0,24 0,lO 0

2,23 2,52 0,17 0,08

12,65 13,36 0,51 0,50

(metropole)

--(cVIH

Le risque de transmission virale est different en fonction de la nature du produit transfuse. 11y a en effet lieu de dissocier le risque lie aux produits labiles du risque lie aux produits stables. Le risque majeur est lie aux produits labiles du fait de l’absence de technologie permettant l’inactivation virale dans ce type de produits. La securite repose alors sur la fiabilite de l’entretien medical avec le donneur et sur la qualite des depistages. La prevalence des marqueurs viraux chez les donneurs de sang est en constante diminution depuis la mise en place, des leur disponibilite, des techniques de depistage serologique (figwe 2) 111.Ainsi en 1998, les prevalences pour 10 000 dons etaient respectivement de 0,17 pour le VIH, 0,08 pour 1’HTLV (France metropolitaine), de 2,23 pour 1’Ag HBs et de 2,52 pour le VHC (sources : Reseau national de Sante publique, Institut national de la transfusion sanguine, Agence francaise du sang). La prevalence est bien evidemment plus elevee chez les nouveaux donneurs que chez les donneurs connus, deja selectionnes par des depistages anterieurs (tableatl I). En 1998, elle etait cinq fois superieure pour le VIH (0,51 contre 0,101, environ 50 fois pour le VHC (13,36 contre 0,241 et environ 300 fois pour 1’Ag HBs (12,65 contre 0,04). Les questions qui demeurent concernent le risque residue1 attribuable a des dons infectieux non detectables par les technologies actuelles. 11est clairement etabli que ce risque residue1 est represente quasi exclusivement par des dons effect&s durant la

HTLV, InVS-

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HTLV

+

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Figure 1. Prevalence des dons positifs pour les virus les donneurs de sang en France, periode 1986-1998. donneurs ; B : donneurs connus.

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majeurs chez A : nouveaux

Les risques

fenetre serologique, contage et l’apparition en depistage.

periode comprise entre le du premier marqueur utilise

La connaissance de la duree de la fen&e serologique et de l’incidence de l’infection dans la population des donneurs a permis d’estimer ce risque residuel. Pour la periode 1996-1998, il etait de l/l 350 000 dons pour le VIH, 0 pour l’HTLV, l/375 000 pour le VHC, et l/220 000 pour le VHB [2]. Quelques cas exceptionnels de sujets , infect& par le VIH ou le VHC sans trace serologique, ont ete decrits dans la litterature. Environ une dizaine de cas d’infections symptomatiques a VIH sans detection d’anticorps ont ete rapport&. Cette particularite biologique, exceptionnelle, s’accompagne d’une symptomatologie evocatrice peu compatible avec le don de sang [3,4]. Deux cas de sujets <
viraux

maitrish

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utilise. Lautre echantillon PCR VHC positif etait negatif en anticorps anti-VHC dans les differents tests etudies et presentait une activite ALAT normale. Un second prelevement effect& cinq semaines plus tard montrait une seroconversion, indiquant egalement, pour ce second cas, que le premier don avait ete effect& en periode d’incubation, durant la fenetre serologique. Aucun don n’a ete trouve positif en ARN VIH ou en ADN VHB en l’absence de marqueurs serologiques des virus correspondants. Ainsi, deux dons parmi 373 423 ont ete depistes car contenant de l’ARN VHC en l’absence d’anticorps correspondants, l’un d’entre eux &ant cependant anti-VHC positif avec un autre reactif que celui utilise en premiere intention et, de toute facon, ecarte du fait d’une valeur elevee des ALAT. Ainsi, la mise en place du depistage genomique viral a permis d’ecarter un don supplementaire VHC positif parmi environ 400 000 dons, en recherchant les genomes des trois virus VIH, VHC et VHB. Les donnees du depistage du genome du VHC sur les pools de plasmas destinees au fractionnement realise en France par le laboratoire francais du fractionnement et des biotechnologies confirment egalement ces prevalences faibles (quatre cas pour 1 500 000 dons ; valeurs en decembre 1998). La surveillance epidemiologique mokulaire des souches circulantes et l’evaluation des reactifs de depistage ont mis en evidence l’impact de la diversite genetique et antigenique sur l’efficacite des tests de depistage. Cet impact est particulierement marque pour le VIH et le VHB. C’est le manque de sensibilite de certains tests serologiques de depistage du VIH qui a en partie mobilise les recherches sur le VIH-1 groupe 0 [S]. Par ailleurs, les moins bonnes performances des reactifs de depistage des anticorps anti-VIH chez les patients infect& par des variants non-B du groupe M ont ete clairement demontrees [9]. Depuis quelques an&es sont egalement decrits des mutants du VHB echappant au depistage de l’antigene HBs. Les mutations impliq&es sont localisees au niveau du determinant majeur a de cet antigene [lo, 111. Ces donnees montrent l’importance de la surveillance de la distribu-

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F. Barin

tion et de la diffusion des variants afin d’adapter les outils de depistage a l’evolution de ces virus majeurs, et ainsi de maitriser les risques de leur transmission. Parmi les moyens permettant de diminuer le risque residue1 de transmission des virus majeurs, les alternatives suivantes peuvent etre evoquees : - mise en place du depistage genomique viral ; la faisabilite de cette alternative est actuellement a l’etude en France, sachant que les technologies actuelles ne sont pas applicables au depistage individuel ; - extension de la vaccination contre l’hepatite B dans la population g&&ale, assurant la protection des receveurs potentiels, voire vaccination contre l’hepatite B des receveurs ; les hypotheses non confirmees d’association de pathologies neurologiques a cette vaccination ont certainement retarde pour quelque temps sa generalisation ; - amelioration et extension des outils serologiques. Cela peut etre evoque avec l’apparition recente des trousses combinees de depistage de l’antigene p24 et des anticorps anti-VIH [121, et du developpement d’un test de depistage de l’antigene de capside du VHC. Un certain nombre de virus c( mineurs )) leucotropes sont transmissibles par le sang. 11 s’agit notamment des virus de la famille des Herpesviridae (cytomegalovirus, virus d’Epstein-Barr [EBV], HHV6, HHV7, HHVB) et du virus HTLV. Lintroduction recente de la deleucocytation systematique est t&s certainement un element important contribuant a la diminution du risque de leur transmission. Si l’impact a ete documente pour le cytomegalovirus et peut @tre theoriquement assure pour l’HTLV, trop peu d’elements permettent de juger de l’efficacite pour les autres virus herpes. Ainsi, pour le cytomegalovirus, Lau et al. ont documente une diminution d’au moins trois logs lors de la deleucocytation apres epreuve de surcharge par des cellules Jurkat infectees [13]. En 1995, Bowden et al. avaient montre l’efficacite equivalente de la deleucocytation et du depistage serologique pour la reduction de la transmission du cytomegalovirus [14].

L’incidence de la transmission du parvovirus B19 n’est que peu documentee 1151. La relative forte prevalence de la viremie parvovirale d&rite recemment au travers du screening des pools destines au fractionnement (1,7/10 000 dons) pourrait justifier la mise en place de recherches visant a mieux maitriser le risque de transmission de ce virus. La securite des produits stables repose sur les memes elements que celle des produits labiles mais egalement sur le pro&de de fabrication qui inclue des etapes de partition (elimination virale) et des &apes d/inactivation (chauffage, traitement solvant-detergent, etc.). Le procede de fabrication peut permettre de garantir une diminution tres significative du risque viral mais ne peut pas garantir une securite absolue, notamment vis-a-vis des virus nus dont certains sont particulierement resistants. En effet, les produits stables &ant prepares a partir de pools de nombreux dons presentent statistiquement plus de risques de contenir, au moins dans le pool initial, des particules virales. Si les procedes de preparation des produits stables permettent de garantir la securite vis-a-vis des virus enveloppes, la recherche d’acides nucleiques de virus nus (parvovirus B19, HAV) sur pools contribue indeniablement a la maitrise du risque viral. Si des progres considerables ont ete obtenus dans la maitrise du risque de transmission de virus connus, la vigilance doit rester la regle afin de maintenir, et si possible d’ameliorer, le niveau de securite atteint aujourd’hui. Cette vigilance passe notamment par la surveillance de la qualite optimale des outils de depistage utilises ainsi que de l’adaptation de ces outils aux variants circulants.

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