- Email: [email protected]
Maladie de Gaucher de type 3, une maladie également de l’adulte ?
G Model REVMED-5509; No. of Pages 5
ARTICLE IN PRESS La Revue de médecine interne xxx (2017) xxx–xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Communication brève
Maladie de Gaucher de type 3, une maladie également de l’adulte ? Type 3 Gaucher disease, also an adult disease? A. Leurs a,b , A. Chepy a,b , C. Detonellaere a,b , L. Pascal b , P. Gallois c , T.-A.-C. Tran d , C. Caillaud e , P.-Y. Hatron a , C. Rose b,∗ a Service de médecine interne et d’immunologie clinique, centre national de références des maladies systémiques et auto-immunes rares, université de Lille, 2, hôpital Huriez, 59037 Lille cedex, France b Service d’onco-hématologie, centre de référence de Lille des maladies héréditaires du métabolisme (maladie de Gaucher adulte), groupement des hôpitaux de l’institut catholique de Lille, hôpital Saint-Vincent, université catholique de Lille, 59020 Lille cedex, France c Service de neurologie, groupement des hôpitaux de l’institut catholique de Lille, hôpital Saint-Vincent, université catholique de Lille, 59020 Lille cedex, France d Service d’ophtalmologie, groupement des hôpitaux de l’institut catholique de Lille, hôpital Saint-Vincent, université catholique de Lille, 59020 Lille cedex, France e Service de biochimie métabolomique et protéomique, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, hôpital universitaire Necker-Enfants-Malades, 75743 Paris, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Maladie de Gaucher de type 3 Mutation D409H
r é s u m é Introduction. – La maladie de Gaucher est une maladie de surcharge lysosomale due à un déficit enzymatique de la glucocérébrosidase. Le type 3, avec atteinte neurologique, peut présenter dans le cadre de la mutation D409H, un phénotype particulier. Observation. – Nous rapportons le cas d’une femme de 22 ans présentant une maladie de Gaucher. Malgré une amélioration sous enzymothérapie substitutive, il persistait des difficultés de communication, initialement attribuées à une barrière linguistique. Après bilan complémentaire, on évoquait une maladie de Gaucher de type 3 et le génotypage de la glucocérébrosidase mettait en évidence une mutation D409H à l’état homozygote. Conclusion. – Le phénotype clinique de cette mutation comprend une calcification des valves cardiaques, des opacités cornéennes, une atteinte de l’oculomotricité et une hydrocéphalie. De par sa sévérité initiale moindre et la survenue tardive des troubles neurologiques rendant son diagnostic plus difficile, cette forme de la maladie mérite à être connue dans les services de médecine adulte. ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS. © 2018 Societ ´ ´ Tous droits reserv es.
a b s t r a c t Keywords: Type 3 Gaucher disease D409H mutation
Introduction. – Gaucher disease is a genetic lysosomal storage disorder due to a glucocerebrosidase deficiency. Type 3, including neurological impairment, may have a specific phenotype in the context of the D409H mutation. Observation. – We report the case of a 22-year-old woman who presented with Gaucher disease. Enzyme replacement therapy by imiglucerase was followed by rapid clinical and biological improvement. However, communication difficulties, which were initially attributed to the language barrier, revealed neurological impairment. After complementary assessment, the diagnosis of type 3 Gaucher disease was suspected. Gene analysis of the glucocerebrosidase showed a homozygous D409H mutation.
∗ Auteur correspondant. Service d’hématologie clinique, centre de référence de Lille des maladies héréditaires du métabolisme (Maladie de Gaucher adulte), hôpital St-Vincent de Paul, université catholique de Lille, 59000 Lille, France. Adresse e-mail : [email protected] (C. Rose). https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.03.005 ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ ´ ´ 0248-8663/© 2018 Societ Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv es.
Pour citer cet article : Leurs A, et al. Maladie de Gaucher de type 3, une maladie également de l’adulte ? Rev Med Interne (2017), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.03.005
G Model REVMED-5509; No. of Pages 5
ARTICLE IN PRESS
2
A. Leurs et al. / La Revue de médecine interne xxx (2017) xxx–xxx
Conclusion. – This mutation results in calcified heart valves, corneal opacities, alteration of oculomotricity and hydrocephalus. The mild manifestation at onset and the late neurological involvement in the medical history make the diagnosis more difficult. This particular clinical phenotype deserves to be known in adult medicine departments. ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All © 2018 Societ rights reserved.
1. Introduction La maladie de Gaucher est une maladie de surcharge lysosomale à transmission autosomique récessive. Elle est due au déficit en glucocérébrosidase (ou en son activateur, la saposine C). Le déficit enzymatique empêche la dégradation du glucosylcéramide qui va progressivement s’accumuler au niveau des macrophages, les transformant en cellules de Gaucher. Le type 1 (non neurologique) est le plus connu en médecine adulte et le plus fréquent. Il associe la présence de cytopénies, d’une hépatosplénomégalie et d’une atteinte osseuse. Le type 2 est caractérisé par une atteinte neurologique néonatale très sévère avec une durée moyenne de survie de 11,7 mois [1]. Le type 3 est également une forme neurologique pédiatrique, méconnue des services de médecine adulte. Il touche en général l’enfant en bas âge, mais le diagnostic est parfois porté à l’âge adulte, une confusion étant possible avec une maladie de Gaucher de type 1 [2].
2. Observation Nous rapportons le cas d’une patiente de 22 ans, qui présentait comme antécédents, des besoins transfusionnels dès la première année de vie sans étiologie retrouvée, une hépatosplénomégalie connue dès l’âge de 5, ans, une surdité de transmission sur une perforation tympanique bilatérale post-otitique à l’âge de 6 ans, une myopie et une chirurgie pour strabisme bilatéral (apparu à l’âge d’1 an) à l’âge de 14 ans. Il existait une consanguinité parentale (cousins). La patiente était issue d’une fratrie de quatre enfants : une sœur présentait une anémie avec des besoins transfusionnels réguliers, un frère avait une organomégalie et des besoins transfusionnels, deux autres sœurs étaient en bonne santé. D’origine algérienne, elle était en France depuis 5 mois. Elle ne parlait ni franc¸ais ni anglais, sa tante servait de traducteur à chacune de ses venues. Les différentes explorations réalisées jusqu’à son arrivée en France avaient permis d’évoquer une maladie de surcharge, mais sans qu’un diagnostic précis ait été porté. Elle consultait dans le service en mars 2015 pour ménométrorragies abondantes, présentes depuis 6 mois environ et récemment aggravées. L’examen clinique trouvait un strabisme, des douleurs osseuses diffuses modérées, un souffle cardiaque systolique sur l’ensemble des foyers auscultatoires et une hépatosplénomégalie volumineuse atteignant le pelvis. L’examen neurologique ne trouvait pas de déficit moteur ou sensitif, pas de syndrome cérébelleux ou vestibulaire. Les examens biologiques mettaient en évidence une anémie à 6,6 g/dL, un volume globulaire moyen à 82,3 fL, une leucopénie à 2,4 G/L, une lymphopénie à 0,9 G/L, une thrombopénie à 31 G/L, un TP à 68 %, un facteur V à 51 %, une ferritinémie à 63 ng/mL (normes : 11–306 ng/mL), un coefficient de saturation à la sidérophiline à 9,2 % (normes : 12–32 %), une C-reactive protein (CRP) à 3 mg/L, une enzyme de conversion de l’angiotensine augmentée à 146 UI/L (normes : 20–70 UI/L), une glucocérébrosidase effondrée à 4 nmol/h/mg (normes : 16–23 nmol/h/mg), une -galactosidase normale à 472 nmol/h/mg (normes : 235–597 nmol/h/mg), une chitotriosidase à 13 200 nmol/h/mL
Fig. 1. Radiographie de face de la partie distale du fémur droit de la patiente montrant une déformation en Erlenmeyer.
(normes : 10–100 nmol/h/mL) et un CCL18 (chemokine C–C motif ligand 18) à 850 ng/mL (norme inférieure à 80 ng/mL). Au myélogramme, on notait la présence de nombreux histiocytes typiques de cellules de Gaucher. Un scanner thoraco-abdomino-pelvien montrait l’absence d’anomalie sur le parenchyme pulmonaire, avec présence d’une splénomégalie de 170 × 60 × 320 mm (volume à 1693 cm3 ) et une hépatomégalie de 160 mm. L’échographie pelvienne ne trouvait pas de lésion utérine individualisable. Le ® FibroScan (élastographie impulsionnelle) mesurait une élasticité augmentée à 14,1 kPa témoignant d’une fibrose évolutive. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) osseuse du bassin et des membres inférieurs trouvait des arguments pour une infiltration médullaire sur une maladie de surcharge notamment au niveau vertébral et iliaque, et une déformation typique en Erlenmeyer des métaphyses fémorales distales (Fig. 1 et 2). Il n’y avait pas d’ostéonécrose ou de complication fracturaire. Le diagnostic de maladie de Gaucher était retenu et une enzymothérapie substitutive par imiglucérase à 60 UI/kg tous les 15 jours associée à une recharge martiale étaient débutées dès avril 2015. Le traitement permettait de corriger l’hémoglobine aux alentours de
Pour citer cet article : Leurs A, et al. Maladie de Gaucher de type 3, une maladie également de l’adulte ? Rev Med Interne (2017), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.03.005
G Model REVMED-5509; No. of Pages 5
ARTICLE IN PRESS A. Leurs et al. / La Revue de médecine interne xxx (2017) xxx–xxx
3
réparties sur l’ensemble de la cornée jusqu’au limbe (Fig. 4). L’examen du fond d’œil trouvait une tortuosité vasculaire. La papille optique était sans particularité. Une hydrocéphalie était décrite sur les imageries cérébrales. L’échographie cardiaque trans-thoracique mettait en évidence des remaniements valvulaires avec calcifications, la fraction d’éjection ventriculaire gauche était normale (insuffisance aortique et insuffisance mitrale de grade 1) (Fig. 5). Il existait également des anomalies à l’électroencéphalogramme avec la description d’activités paroxystiques plus ou moins dégradées en bouffées bi-hémisphérique parfois rythmiques favorisées par l’hyperpnée à type de pointes lentes (la stimulation lumineuse n’était pas activante).
Fig. 2. IRM du bassin et de la partie proximale des fémurs en coupe sagittale. Hyposignal osseux T1 en faveur d’une infiltration médullaire liée à la maladie de surcharge.
Fig. 3. Suivi des taux de CCL 18 et de chitotriosidase plasmatique après l’initiation de l’enzymothérapie par imiglucérase (60 UI/kg soit 3200 UI tous les 15 jours).
12,5 g/dL avec une amélioration plus modeste de la thrombopénie à 50 G/L et une disparition du syndrome hémorragique utérin. On observait également une évolution favorable du taux plasmatique de CCL 18 et de chitotriosidase (Fig. 3). Cependant on notait des difficultés à la communication, initialement attribuées à la barrière de langue. Après un nouvel interrogatoire avec la famille, on apprenait que la patiente avait présenté des troubles de l’apprentissage scolaire dès l’âge de 4 ans, puis une déscolarisation à l’âge de 12 ans. Elle était analphabète sans trouble du langage ou des praxies. La marche était normale. Le bilan neuropsychologique mettait en évidence des troubles de la mémoire (notamment visuelle) associés à un trouble majeur de l’attention, des troubles dysexécutifs avec des persévérations motrices et un ralentissement psychomoteur. Le langage, les praxies et les gnosies, ainsi que le test du quotient intellectuel n’étaient pas réalisables en raison de la barrière de langue. L’examen neurologique plus orienté notait une discrète hypertonie extrapyramidale aux 4 membres, des réflexes ostéo tendineux polycinétiques avec un signe de Hoffman bilatéral. Malgré la chirurgie ophtalmologique réalisée dans l’adolescence, il persistait un strabisme bilatéral, avec limitation dans le regard vers le haut. Le diagnostic de maladie de Gaucher de type 3 était évoqué sur ces informations cliniques complémentaires et conforté par l’analyse en biologie moléculaire du gène GBA (codant la glucocérébrosidase) qui retrouvait une mutation D409H à l’état homozygote (c.1342G > C/c.1342G > C ou p.Asp448His/p.Asp448His). Celle-ci est très caractéristique (bien que rare) de certains types 3 et associée à des manifestations ophtalmologiques et cardiaques. L’examen en lampe à fente montrait des opacités stromales d’aspect blanc sale, occupant toute l’épaisseur du stroma en flocons de neige,
3. Discussion La maladie de Gaucher de type 3 est, tout comme la maladie de Gaucher de type 1, de présentation hétérogène. Elle est caractérisée par une atteinte viscérale comparable à celle du type 1, mais associée à une atteinte neurologique variable pouvant aller d’une simple ophtalmoplégie horizontale isolée à des formes sévères comme une épilepsie myoclonique progressive, une ataxie cérébelleuse ou une démence [2]. Le diagnostic est quasiment toujours porté en pédiatrie avec un âge médian au diagnostic de 1,7 an [3]. Les premiers symptômes neurologiques surviennent dans 47 % des cas avant l’âge de 2 ans [4]. La prise en charge est essentiellement pédiatrique tout comme le type 2. Les hématologues et les médecins internistes qui sont surtout confrontés au type 1 en matière de diagnostic, doivent connaître comme le souligne notre observation, la possibilité d’un diagnostic à l’âge adulte. De même, le pronostic des types 3 sous enzymothérapie substitutive a été globalement amélioré avec une survie à 5 ans de 92 % [2], ouvrant la possibilité de prise en charge d’enfants atteignant l’âge adulte. Peu de données existent dans la littérature sur les patients diagnostiqués après 18 ans. Parmi 562 patients inclus dans le registre franc¸ais des maladies de Gaucher, 18 étaient atteints d’un type 3, avec un âge médian de 19,6 années et un âge moyen au diagnostic égal à 1,5 ans [5]. Cependant, trois de ces patients avaient été diagnostiqués après 16 ans. Tout comme notre patiente, ils avaient présenté soit une atteinte neurologique discrète, soit un diagnostic moléculaire particulier ou avaient eu des difficultés d’accès au système de santé [3,4,6]. Au niveau génotypique, 80,7 % des patients atteints de maladie de Gaucher de type 3 présentent une homo ou une hétérozygotie pour la mutation L444P [3]. La mutation D409H ne représente par contre que 14,9 % des cas, dont seulement 5,4 % sont à l’état homozygote [5]. Il n’y a pas de corrélation précise entre le génotype et le phénotype dans la maladie de Gaucher, mais les mutations L444P et D409H (à l’état homozygote) sont généralement associées à des formes neurologiques. L’homozygotie pour la mutation D409H confère aux patients un phénotype très particulier associant à des degrés variables, une atteinte des nerfs crâniens, une atteinte cardiaque (sténose calcifiante de l’aorte), une hydrocéphalie et une atteinte cornéenne en plus des atteintes viscérales classiques de la maladie de Gaucher. Elle est réputée de meilleur pronostic et de diagnostic tardif [7,8]. Aussi, l’atteinte viscérale classique de la maladie de Gaucher ne semble pas toujours au premier plan [9]. Chez les patients homozygotes D409H, l’atteinte cardiaque se manifeste par une infiltration myocardique par les cellules de Gaucher, ainsi que par des calcifications de l’aorte et de ses valves (responsables de sténose) ainsi que des valves mitrales. Des calcifications carotidiennes ont également été décrites [10]. Une symptomatologie de syncopes à l’effort durant l’adolescence peut en être annonciatrice et un remplacement valvulaire peut être nécessaire [10].
Pour citer cet article : Leurs A, et al. Maladie de Gaucher de type 3, une maladie également de l’adulte ? Rev Med Interne (2017), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.03.005
G Model REVMED-5509; No. of Pages 5
ARTICLE IN PRESS
4
A. Leurs et al. / La Revue de médecine interne xxx (2017) xxx–xxx
Fig. 4. Examen ophtalmologique à la lampe à fente (œil gauche) : dystrophie caverneuse bilatérale avec dépôts cornéens blanchâtres typiques exclusivement rencontrés en cas d’homozygotie pour la mutation D409H.
Fig. 5. Échographie trans-thoracique cardiaque avec vue sur les valves aortique et mitrale (calcifications valvulaires avec insuffisance aortique et insuffisance mitrale de grade 1). A1 Valve aortique en coupe transversale. B1 Valve aortique en coupe 5 cavités. A2 valve mitrale en coupe transversale. B2 Valve mitrale en coupe 4 cavités.
L’atteinte cornéenne est caractérisée par des inclusions cornéennes blanchâtres diffuses, définies comme petites, linéaires et situées volontiers dans les deux tiers postérieurs du stroma. Elles résulteraient de l’accumulation de glucosylcéramide dans les kératocytes. Leur association avec l’atteinte cardiaque et des muscles oculomoteurs semble être spécifique de la mutation D409H à l’état homozygote [11]. Par ailleurs, il existe également une hydrocéphalie, parfois communicante, révélée par des troubles neurologiques centraux et un retard mental [12]. Ainsi, la présence d’une atteinte viscérale de la maladie de Gaucher de type 1 associée à une atteinte cornéenne, valvulaire cardiaque, oculomotrice et à une hydrocéphalie est évocatrice d’une maladie de Gaucher de génotype homozygote pour la mutation D409H/D409H, d’autant plus que le cortège est diagnostiqué tardivement. Le cas de notre patiente démontre que cette forme rare de maladie de Gaucher peut être diagnostiquée à l’âge adulte, d’autant plus que les conditions environnementales ne permettent pas un accès optimal aux soins comme dans notre cas où les premières manifestations cliniques étaient
relativement précoces. Des examens simples (examen ophtalmologique à la lampe à fente, échographie trans-thoracique, imagerie cérébrale) permettent de redresser le diagnostic. La biologie moléculaire apporte une aide précieuse à la corrélation phénotype clinique/génotype. Comme chez notre patiente, l’enzymothérapie substitutive améliore l’atteinte hématologique et les cytopénies. Malheureusement, elle échoue à traiter les troubles neurologiques et cardiaques qui doivent bénéficier d’une surveillance spécifique [9].
4. Conclusion La maladie de Gaucher de type 3 est rare et quasiment toujours diagnostiquée en pédiatrie. La présente observation souligne que son diagnostic à l’âge adulte est possible, en rapport ici avec un retard d’accès aux soins et un génotype particulier homozygote pour la mutation D409H/D409H. En plus d’une atteinte calcifiante des valves cardiaques, des opacités cornéennes, une atteinte de l’oculomotricité et une hydrocéphalie en sont les signes
Pour citer cet article : Leurs A, et al. Maladie de Gaucher de type 3, une maladie également de l’adulte ? Rev Med Interne (2017), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.03.005
G Model REVMED-5509; No. of Pages 5
ARTICLE IN PRESS A. Leurs et al. / La Revue de médecine interne xxx (2017) xxx–xxx
cardinaux. L’enzymothérapie substitutive permet d’améliorer les anomalies hématologiques, mais malheureusement pas l’atteinte neurologique. Cette forme bien décrite, mais très rare, nécessite une surveillance adaptée en particulier sur le plan cardiaque et ophtalmologique. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Mignot C, Doummar D, Maire I, De Villemeur TB, French Type 2 Gaucher Disease Study Group. Type 2 Gaucher disease: 15 new cases and review of the literature. Brain Dev 2006;28(1):39–48. [2] Stirnemann J, Belmatoug N, Camou F, Serratrice C, Froissart R, Caillaud C, et al. A review of Gaucher disease pathophysiology, clinical presentation and treatments. Int J Mol Sci 2017;18(2). [3] El-Beshlawy A, Tylki-Szymanska A, Vellodi A, Belmatoug N, Grabowski GA, Kolodny EH, et al. Long-term hematological, visceral, and growth outcomes in children with Gaucher disease type 3 treated with imiglucerase in the International Collaborative Gaucher Group Gaucher Registry. Mol Genet Metab 2017;120(1–2):47–56.
5
´ [4] Tylki-Szymanska A, Vellodi A, El-Beshlawy A, Cole JA, Kolodny E. Neuronopathic Gaucher disease: demographic and clinical features of 131 patients enrolled in the International Collaborative Gaucher Group Neurological Outcomes Subregistry. J Inherit Metab Dis 2010;33(4):339–46. [5] Stirnemann J, Vigan M, Hamroun D, Heraoui D, Rossi-Semerano L, Berger MG, et al. The French Gaucher’s disease registry: clinical characteristics, complications and treatment of 562 patients. Orphanet J Rare Dis 2012;7:77. [6] Detollenaere C, Benghergbia M, Brassier A, de Villemeur TB, Amsallem D, Berger M, et al. Type 3 Gaucher disease, diagnostic in adulthood. Mol Genet Metab Rep 2017;13:1–2. [7] Abrahamov A, Elstein D, Gross-Tsur V, Farber B, Glaser Y, Hadas-Halpern I, et al. Gaucher’s disease variant characterised by progressive calcification of heart valves and unique genotype. Lancet Lond Engl 1995;346:1000–3. [8] Horowitz M, Zimran A. Mutations causing Gaucher disease. Hum Mutat 1994;3(1):1–11. [9] Michelakakis H, Skardoutsou A, Mathioudakis J, Moraitou M, Dimitriou E, Voudris C, et al. Early-onset severe neurological involvement and D409H homozygosity in Gaucher disease: outcome of enzyme replacement therapy. Blood Cells Mol Dis 2002;28:1–4. [10] Kör Y, Keskin M, Bas¸pinar O. Severe cardiac involvement in Gaucher type IIIC: a case report and review of the literature. Cardiol Young 2017;27:1426–9. [11] Guemes A, Kosmorsky GS, Moodie DS, Clark B, Meisler D, Traboulsi EI. Corneal opacities in Gaucher disease. Am J Ophthalmol 1998;126:833–5. [12] Cindik N, Ozcay F, Süren D, Akkoyun I, Gökdemir M, Varan B, et al. Gaucher disease with communicating hydrocephalus and cardiac involvement. Clin Cardiol 2010;33:E26–30.
Pour citer cet article : Leurs A, et al. Maladie de Gaucher de type 3, une maladie également de l’adulte ? Rev Med Interne (2017), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.03.005
ARTICLE IN PRESS La Revue de médecine interne xxx (2017) xxx–xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Communication brève
Maladie de Gaucher de type 3, une maladie également de l’adulte ? Type 3 Gaucher disease, also an adult disease? A. Leurs a,b , A. Chepy a,b , C. Detonellaere a,b , L. Pascal b , P. Gallois c , T.-A.-C. Tran d , C. Caillaud e , P.-Y. Hatron a , C. Rose b,∗ a Service de médecine interne et d’immunologie clinique, centre national de références des maladies systémiques et auto-immunes rares, université de Lille, 2, hôpital Huriez, 59037 Lille cedex, France b Service d’onco-hématologie, centre de référence de Lille des maladies héréditaires du métabolisme (maladie de Gaucher adulte), groupement des hôpitaux de l’institut catholique de Lille, hôpital Saint-Vincent, université catholique de Lille, 59020 Lille cedex, France c Service de neurologie, groupement des hôpitaux de l’institut catholique de Lille, hôpital Saint-Vincent, université catholique de Lille, 59020 Lille cedex, France d Service d’ophtalmologie, groupement des hôpitaux de l’institut catholique de Lille, hôpital Saint-Vincent, université catholique de Lille, 59020 Lille cedex, France e Service de biochimie métabolomique et protéomique, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, hôpital universitaire Necker-Enfants-Malades, 75743 Paris, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Maladie de Gaucher de type 3 Mutation D409H
r é s u m é Introduction. – La maladie de Gaucher est une maladie de surcharge lysosomale due à un déficit enzymatique de la glucocérébrosidase. Le type 3, avec atteinte neurologique, peut présenter dans le cadre de la mutation D409H, un phénotype particulier. Observation. – Nous rapportons le cas d’une femme de 22 ans présentant une maladie de Gaucher. Malgré une amélioration sous enzymothérapie substitutive, il persistait des difficultés de communication, initialement attribuées à une barrière linguistique. Après bilan complémentaire, on évoquait une maladie de Gaucher de type 3 et le génotypage de la glucocérébrosidase mettait en évidence une mutation D409H à l’état homozygote. Conclusion. – Le phénotype clinique de cette mutation comprend une calcification des valves cardiaques, des opacités cornéennes, une atteinte de l’oculomotricité et une hydrocéphalie. De par sa sévérité initiale moindre et la survenue tardive des troubles neurologiques rendant son diagnostic plus difficile, cette forme de la maladie mérite à être connue dans les services de médecine adulte. ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS. © 2018 Societ ´ ´ Tous droits reserv es.
a b s t r a c t Keywords: Type 3 Gaucher disease D409H mutation
Introduction. – Gaucher disease is a genetic lysosomal storage disorder due to a glucocerebrosidase deficiency. Type 3, including neurological impairment, may have a specific phenotype in the context of the D409H mutation. Observation. – We report the case of a 22-year-old woman who presented with Gaucher disease. Enzyme replacement therapy by imiglucerase was followed by rapid clinical and biological improvement. However, communication difficulties, which were initially attributed to the language barrier, revealed neurological impairment. After complementary assessment, the diagnosis of type 3 Gaucher disease was suspected. Gene analysis of the glucocerebrosidase showed a homozygous D409H mutation.
∗ Auteur correspondant. Service d’hématologie clinique, centre de référence de Lille des maladies héréditaires du métabolisme (Maladie de Gaucher adulte), hôpital St-Vincent de Paul, université catholique de Lille, 59000 Lille, France. Adresse e-mail : [email protected] (C. Rose). https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.03.005 ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ ´ ´ 0248-8663/© 2018 Societ Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv es.
Pour citer cet article : Leurs A, et al. Maladie de Gaucher de type 3, une maladie également de l’adulte ? Rev Med Interne (2017), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.03.005
G Model REVMED-5509; No. of Pages 5
ARTICLE IN PRESS
2
A. Leurs et al. / La Revue de médecine interne xxx (2017) xxx–xxx
Conclusion. – This mutation results in calcified heart valves, corneal opacities, alteration of oculomotricity and hydrocephalus. The mild manifestation at onset and the late neurological involvement in the medical history make the diagnosis more difficult. This particular clinical phenotype deserves to be known in adult medicine departments. ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All © 2018 Societ rights reserved.
1. Introduction La maladie de Gaucher est une maladie de surcharge lysosomale à transmission autosomique récessive. Elle est due au déficit en glucocérébrosidase (ou en son activateur, la saposine C). Le déficit enzymatique empêche la dégradation du glucosylcéramide qui va progressivement s’accumuler au niveau des macrophages, les transformant en cellules de Gaucher. Le type 1 (non neurologique) est le plus connu en médecine adulte et le plus fréquent. Il associe la présence de cytopénies, d’une hépatosplénomégalie et d’une atteinte osseuse. Le type 2 est caractérisé par une atteinte neurologique néonatale très sévère avec une durée moyenne de survie de 11,7 mois [1]. Le type 3 est également une forme neurologique pédiatrique, méconnue des services de médecine adulte. Il touche en général l’enfant en bas âge, mais le diagnostic est parfois porté à l’âge adulte, une confusion étant possible avec une maladie de Gaucher de type 1 [2].
2. Observation Nous rapportons le cas d’une patiente de 22 ans, qui présentait comme antécédents, des besoins transfusionnels dès la première année de vie sans étiologie retrouvée, une hépatosplénomégalie connue dès l’âge de 5, ans, une surdité de transmission sur une perforation tympanique bilatérale post-otitique à l’âge de 6 ans, une myopie et une chirurgie pour strabisme bilatéral (apparu à l’âge d’1 an) à l’âge de 14 ans. Il existait une consanguinité parentale (cousins). La patiente était issue d’une fratrie de quatre enfants : une sœur présentait une anémie avec des besoins transfusionnels réguliers, un frère avait une organomégalie et des besoins transfusionnels, deux autres sœurs étaient en bonne santé. D’origine algérienne, elle était en France depuis 5 mois. Elle ne parlait ni franc¸ais ni anglais, sa tante servait de traducteur à chacune de ses venues. Les différentes explorations réalisées jusqu’à son arrivée en France avaient permis d’évoquer une maladie de surcharge, mais sans qu’un diagnostic précis ait été porté. Elle consultait dans le service en mars 2015 pour ménométrorragies abondantes, présentes depuis 6 mois environ et récemment aggravées. L’examen clinique trouvait un strabisme, des douleurs osseuses diffuses modérées, un souffle cardiaque systolique sur l’ensemble des foyers auscultatoires et une hépatosplénomégalie volumineuse atteignant le pelvis. L’examen neurologique ne trouvait pas de déficit moteur ou sensitif, pas de syndrome cérébelleux ou vestibulaire. Les examens biologiques mettaient en évidence une anémie à 6,6 g/dL, un volume globulaire moyen à 82,3 fL, une leucopénie à 2,4 G/L, une lymphopénie à 0,9 G/L, une thrombopénie à 31 G/L, un TP à 68 %, un facteur V à 51 %, une ferritinémie à 63 ng/mL (normes : 11–306 ng/mL), un coefficient de saturation à la sidérophiline à 9,2 % (normes : 12–32 %), une C-reactive protein (CRP) à 3 mg/L, une enzyme de conversion de l’angiotensine augmentée à 146 UI/L (normes : 20–70 UI/L), une glucocérébrosidase effondrée à 4 nmol/h/mg (normes : 16–23 nmol/h/mg), une -galactosidase normale à 472 nmol/h/mg (normes : 235–597 nmol/h/mg), une chitotriosidase à 13 200 nmol/h/mL
Fig. 1. Radiographie de face de la partie distale du fémur droit de la patiente montrant une déformation en Erlenmeyer.
(normes : 10–100 nmol/h/mL) et un CCL18 (chemokine C–C motif ligand 18) à 850 ng/mL (norme inférieure à 80 ng/mL). Au myélogramme, on notait la présence de nombreux histiocytes typiques de cellules de Gaucher. Un scanner thoraco-abdomino-pelvien montrait l’absence d’anomalie sur le parenchyme pulmonaire, avec présence d’une splénomégalie de 170 × 60 × 320 mm (volume à 1693 cm3 ) et une hépatomégalie de 160 mm. L’échographie pelvienne ne trouvait pas de lésion utérine individualisable. Le ® FibroScan (élastographie impulsionnelle) mesurait une élasticité augmentée à 14,1 kPa témoignant d’une fibrose évolutive. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) osseuse du bassin et des membres inférieurs trouvait des arguments pour une infiltration médullaire sur une maladie de surcharge notamment au niveau vertébral et iliaque, et une déformation typique en Erlenmeyer des métaphyses fémorales distales (Fig. 1 et 2). Il n’y avait pas d’ostéonécrose ou de complication fracturaire. Le diagnostic de maladie de Gaucher était retenu et une enzymothérapie substitutive par imiglucérase à 60 UI/kg tous les 15 jours associée à une recharge martiale étaient débutées dès avril 2015. Le traitement permettait de corriger l’hémoglobine aux alentours de
Pour citer cet article : Leurs A, et al. Maladie de Gaucher de type 3, une maladie également de l’adulte ? Rev Med Interne (2017), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.03.005
G Model REVMED-5509; No. of Pages 5
ARTICLE IN PRESS A. Leurs et al. / La Revue de médecine interne xxx (2017) xxx–xxx
3
réparties sur l’ensemble de la cornée jusqu’au limbe (Fig. 4). L’examen du fond d’œil trouvait une tortuosité vasculaire. La papille optique était sans particularité. Une hydrocéphalie était décrite sur les imageries cérébrales. L’échographie cardiaque trans-thoracique mettait en évidence des remaniements valvulaires avec calcifications, la fraction d’éjection ventriculaire gauche était normale (insuffisance aortique et insuffisance mitrale de grade 1) (Fig. 5). Il existait également des anomalies à l’électroencéphalogramme avec la description d’activités paroxystiques plus ou moins dégradées en bouffées bi-hémisphérique parfois rythmiques favorisées par l’hyperpnée à type de pointes lentes (la stimulation lumineuse n’était pas activante).
Fig. 2. IRM du bassin et de la partie proximale des fémurs en coupe sagittale. Hyposignal osseux T1 en faveur d’une infiltration médullaire liée à la maladie de surcharge.
Fig. 3. Suivi des taux de CCL 18 et de chitotriosidase plasmatique après l’initiation de l’enzymothérapie par imiglucérase (60 UI/kg soit 3200 UI tous les 15 jours).
12,5 g/dL avec une amélioration plus modeste de la thrombopénie à 50 G/L et une disparition du syndrome hémorragique utérin. On observait également une évolution favorable du taux plasmatique de CCL 18 et de chitotriosidase (Fig. 3). Cependant on notait des difficultés à la communication, initialement attribuées à la barrière de langue. Après un nouvel interrogatoire avec la famille, on apprenait que la patiente avait présenté des troubles de l’apprentissage scolaire dès l’âge de 4 ans, puis une déscolarisation à l’âge de 12 ans. Elle était analphabète sans trouble du langage ou des praxies. La marche était normale. Le bilan neuropsychologique mettait en évidence des troubles de la mémoire (notamment visuelle) associés à un trouble majeur de l’attention, des troubles dysexécutifs avec des persévérations motrices et un ralentissement psychomoteur. Le langage, les praxies et les gnosies, ainsi que le test du quotient intellectuel n’étaient pas réalisables en raison de la barrière de langue. L’examen neurologique plus orienté notait une discrète hypertonie extrapyramidale aux 4 membres, des réflexes ostéo tendineux polycinétiques avec un signe de Hoffman bilatéral. Malgré la chirurgie ophtalmologique réalisée dans l’adolescence, il persistait un strabisme bilatéral, avec limitation dans le regard vers le haut. Le diagnostic de maladie de Gaucher de type 3 était évoqué sur ces informations cliniques complémentaires et conforté par l’analyse en biologie moléculaire du gène GBA (codant la glucocérébrosidase) qui retrouvait une mutation D409H à l’état homozygote (c.1342G > C/c.1342G > C ou p.Asp448His/p.Asp448His). Celle-ci est très caractéristique (bien que rare) de certains types 3 et associée à des manifestations ophtalmologiques et cardiaques. L’examen en lampe à fente montrait des opacités stromales d’aspect blanc sale, occupant toute l’épaisseur du stroma en flocons de neige,
3. Discussion La maladie de Gaucher de type 3 est, tout comme la maladie de Gaucher de type 1, de présentation hétérogène. Elle est caractérisée par une atteinte viscérale comparable à celle du type 1, mais associée à une atteinte neurologique variable pouvant aller d’une simple ophtalmoplégie horizontale isolée à des formes sévères comme une épilepsie myoclonique progressive, une ataxie cérébelleuse ou une démence [2]. Le diagnostic est quasiment toujours porté en pédiatrie avec un âge médian au diagnostic de 1,7 an [3]. Les premiers symptômes neurologiques surviennent dans 47 % des cas avant l’âge de 2 ans [4]. La prise en charge est essentiellement pédiatrique tout comme le type 2. Les hématologues et les médecins internistes qui sont surtout confrontés au type 1 en matière de diagnostic, doivent connaître comme le souligne notre observation, la possibilité d’un diagnostic à l’âge adulte. De même, le pronostic des types 3 sous enzymothérapie substitutive a été globalement amélioré avec une survie à 5 ans de 92 % [2], ouvrant la possibilité de prise en charge d’enfants atteignant l’âge adulte. Peu de données existent dans la littérature sur les patients diagnostiqués après 18 ans. Parmi 562 patients inclus dans le registre franc¸ais des maladies de Gaucher, 18 étaient atteints d’un type 3, avec un âge médian de 19,6 années et un âge moyen au diagnostic égal à 1,5 ans [5]. Cependant, trois de ces patients avaient été diagnostiqués après 16 ans. Tout comme notre patiente, ils avaient présenté soit une atteinte neurologique discrète, soit un diagnostic moléculaire particulier ou avaient eu des difficultés d’accès au système de santé [3,4,6]. Au niveau génotypique, 80,7 % des patients atteints de maladie de Gaucher de type 3 présentent une homo ou une hétérozygotie pour la mutation L444P [3]. La mutation D409H ne représente par contre que 14,9 % des cas, dont seulement 5,4 % sont à l’état homozygote [5]. Il n’y a pas de corrélation précise entre le génotype et le phénotype dans la maladie de Gaucher, mais les mutations L444P et D409H (à l’état homozygote) sont généralement associées à des formes neurologiques. L’homozygotie pour la mutation D409H confère aux patients un phénotype très particulier associant à des degrés variables, une atteinte des nerfs crâniens, une atteinte cardiaque (sténose calcifiante de l’aorte), une hydrocéphalie et une atteinte cornéenne en plus des atteintes viscérales classiques de la maladie de Gaucher. Elle est réputée de meilleur pronostic et de diagnostic tardif [7,8]. Aussi, l’atteinte viscérale classique de la maladie de Gaucher ne semble pas toujours au premier plan [9]. Chez les patients homozygotes D409H, l’atteinte cardiaque se manifeste par une infiltration myocardique par les cellules de Gaucher, ainsi que par des calcifications de l’aorte et de ses valves (responsables de sténose) ainsi que des valves mitrales. Des calcifications carotidiennes ont également été décrites [10]. Une symptomatologie de syncopes à l’effort durant l’adolescence peut en être annonciatrice et un remplacement valvulaire peut être nécessaire [10].
Pour citer cet article : Leurs A, et al. Maladie de Gaucher de type 3, une maladie également de l’adulte ? Rev Med Interne (2017), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.03.005
G Model REVMED-5509; No. of Pages 5
ARTICLE IN PRESS
4
A. Leurs et al. / La Revue de médecine interne xxx (2017) xxx–xxx
Fig. 4. Examen ophtalmologique à la lampe à fente (œil gauche) : dystrophie caverneuse bilatérale avec dépôts cornéens blanchâtres typiques exclusivement rencontrés en cas d’homozygotie pour la mutation D409H.
Fig. 5. Échographie trans-thoracique cardiaque avec vue sur les valves aortique et mitrale (calcifications valvulaires avec insuffisance aortique et insuffisance mitrale de grade 1). A1 Valve aortique en coupe transversale. B1 Valve aortique en coupe 5 cavités. A2 valve mitrale en coupe transversale. B2 Valve mitrale en coupe 4 cavités.
L’atteinte cornéenne est caractérisée par des inclusions cornéennes blanchâtres diffuses, définies comme petites, linéaires et situées volontiers dans les deux tiers postérieurs du stroma. Elles résulteraient de l’accumulation de glucosylcéramide dans les kératocytes. Leur association avec l’atteinte cardiaque et des muscles oculomoteurs semble être spécifique de la mutation D409H à l’état homozygote [11]. Par ailleurs, il existe également une hydrocéphalie, parfois communicante, révélée par des troubles neurologiques centraux et un retard mental [12]. Ainsi, la présence d’une atteinte viscérale de la maladie de Gaucher de type 1 associée à une atteinte cornéenne, valvulaire cardiaque, oculomotrice et à une hydrocéphalie est évocatrice d’une maladie de Gaucher de génotype homozygote pour la mutation D409H/D409H, d’autant plus que le cortège est diagnostiqué tardivement. Le cas de notre patiente démontre que cette forme rare de maladie de Gaucher peut être diagnostiquée à l’âge adulte, d’autant plus que les conditions environnementales ne permettent pas un accès optimal aux soins comme dans notre cas où les premières manifestations cliniques étaient
relativement précoces. Des examens simples (examen ophtalmologique à la lampe à fente, échographie trans-thoracique, imagerie cérébrale) permettent de redresser le diagnostic. La biologie moléculaire apporte une aide précieuse à la corrélation phénotype clinique/génotype. Comme chez notre patiente, l’enzymothérapie substitutive améliore l’atteinte hématologique et les cytopénies. Malheureusement, elle échoue à traiter les troubles neurologiques et cardiaques qui doivent bénéficier d’une surveillance spécifique [9].
4. Conclusion La maladie de Gaucher de type 3 est rare et quasiment toujours diagnostiquée en pédiatrie. La présente observation souligne que son diagnostic à l’âge adulte est possible, en rapport ici avec un retard d’accès aux soins et un génotype particulier homozygote pour la mutation D409H/D409H. En plus d’une atteinte calcifiante des valves cardiaques, des opacités cornéennes, une atteinte de l’oculomotricité et une hydrocéphalie en sont les signes
Pour citer cet article : Leurs A, et al. Maladie de Gaucher de type 3, une maladie également de l’adulte ? Rev Med Interne (2017), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.03.005
G Model REVMED-5509; No. of Pages 5
ARTICLE IN PRESS A. Leurs et al. / La Revue de médecine interne xxx (2017) xxx–xxx
cardinaux. L’enzymothérapie substitutive permet d’améliorer les anomalies hématologiques, mais malheureusement pas l’atteinte neurologique. Cette forme bien décrite, mais très rare, nécessite une surveillance adaptée en particulier sur le plan cardiaque et ophtalmologique. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Mignot C, Doummar D, Maire I, De Villemeur TB, French Type 2 Gaucher Disease Study Group. Type 2 Gaucher disease: 15 new cases and review of the literature. Brain Dev 2006;28(1):39–48. [2] Stirnemann J, Belmatoug N, Camou F, Serratrice C, Froissart R, Caillaud C, et al. A review of Gaucher disease pathophysiology, clinical presentation and treatments. Int J Mol Sci 2017;18(2). [3] El-Beshlawy A, Tylki-Szymanska A, Vellodi A, Belmatoug N, Grabowski GA, Kolodny EH, et al. Long-term hematological, visceral, and growth outcomes in children with Gaucher disease type 3 treated with imiglucerase in the International Collaborative Gaucher Group Gaucher Registry. Mol Genet Metab 2017;120(1–2):47–56.
5
´ [4] Tylki-Szymanska A, Vellodi A, El-Beshlawy A, Cole JA, Kolodny E. Neuronopathic Gaucher disease: demographic and clinical features of 131 patients enrolled in the International Collaborative Gaucher Group Neurological Outcomes Subregistry. J Inherit Metab Dis 2010;33(4):339–46. [5] Stirnemann J, Vigan M, Hamroun D, Heraoui D, Rossi-Semerano L, Berger MG, et al. The French Gaucher’s disease registry: clinical characteristics, complications and treatment of 562 patients. Orphanet J Rare Dis 2012;7:77. [6] Detollenaere C, Benghergbia M, Brassier A, de Villemeur TB, Amsallem D, Berger M, et al. Type 3 Gaucher disease, diagnostic in adulthood. Mol Genet Metab Rep 2017;13:1–2. [7] Abrahamov A, Elstein D, Gross-Tsur V, Farber B, Glaser Y, Hadas-Halpern I, et al. Gaucher’s disease variant characterised by progressive calcification of heart valves and unique genotype. Lancet Lond Engl 1995;346:1000–3. [8] Horowitz M, Zimran A. Mutations causing Gaucher disease. Hum Mutat 1994;3(1):1–11. [9] Michelakakis H, Skardoutsou A, Mathioudakis J, Moraitou M, Dimitriou E, Voudris C, et al. Early-onset severe neurological involvement and D409H homozygosity in Gaucher disease: outcome of enzyme replacement therapy. Blood Cells Mol Dis 2002;28:1–4. [10] Kör Y, Keskin M, Bas¸pinar O. Severe cardiac involvement in Gaucher type IIIC: a case report and review of the literature. Cardiol Young 2017;27:1426–9. [11] Guemes A, Kosmorsky GS, Moodie DS, Clark B, Meisler D, Traboulsi EI. Corneal opacities in Gaucher disease. Am J Ophthalmol 1998;126:833–5. [12] Cindik N, Ozcay F, Süren D, Akkoyun I, Gökdemir M, Varan B, et al. Gaucher disease with communicating hydrocephalus and cardiac involvement. Clin Cardiol 2010;33:E26–30.
Pour citer cet article : Leurs A, et al. Maladie de Gaucher de type 3, une maladie également de l’adulte ? Rev Med Interne (2017), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.03.005